Adolesan gəmiricilərdə mükafatın nörəvi emalı (2014)

Dev Cogn Neurosci. November 2014 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

mücərrəd

Yeniyetmələrin mükafat emalındakı immaturiyaların zəif qərar qəbul etməsinə və asılılıq və psixiatrik xəstəliklərin inkişafına həssaslığın artmasına səbəb olduğu düşünülür. Çox az şey məlumdur; lakin, yeniyetmənin beyninin mükafatlandırma prosesi necə qurulması haqqında. Mükafat emalının mövcud mexaniki nəzəriyyələri böyüklər modellərindən irəli gəlir. Burada yeniyetmənin beyninin mükafat və mükafatla əlaqəli hadisələrə necə reaksiya verdiyini anlamağa yönəlmiş son araşdırmanı nəzərdən keçiririk. Bu işin kritik bir cəhəti, yetkin yaşlı siçovulların yetkinlərə bənzər davranışlarını nümayiş etdirdikləri təqdirdə, yaşla bağlı fərqlərin çox beyin bölgələrində mükafatlandırma ilə əlaqəli hadisələrin neyron emalında aşkar olmasıdır. Bunlara, orbitofrontal korteks və dorsal striatumdakı yetkin və yetkin siçovullar arasında mükafat emalındakı fərqlər daxildir. Təəccüblüdür ki, inkişaf araşdırmalarının mərkəzində olan ventral striatumda minimal yaşla bağlı fərqlər müşahidə olunur. Yetkinlik dövründə təsirlənmiş davranış xüsusiyyətləri, məsələn, dürtüsellik, risk alma və davranış rahatlığı üçün bu fərqlərin təsirlərini müzakirə etməyə davam edirik. Birlikdə bu iş, mükafatlandırılan sinir fəaliyyətinin yaş funksiyası olaraq fərqləndiyini və böyüklərdəki affektiv emal ilə ənənəvi olmayan dorsal striatum kimi bölgələrin yeniyetmələrdə mükafat emalı və psixiatrik zəiflik üçün kritik ola biləcəyini təklif edir.

KEYWORDS:

Yetkin; Dopamin; Elektrofiziologiya; Siçovul; Mükafat; Striatum

Highlights

  • Yetkinlərin beyin prosesləri böyüklərdən fərqli olaraq mükafatlandırır.

  • Bu fərqlər davranış yaş qrupları arasında oxşar olduqda da baş verir.

  • DS mükafat fəaliyyətindəki əhəmiyyətli inkişaf fərqlərinin yuvası idi.

  • Təəccüblüdür ki, fərqlər VS-də deyildi

  • Bu fərqlər yeniyetmənin psixi zəifliyinə təsir göstərə bilər.

1. Giriş

Psixiatrik pozğunluqlarla əlaqədar cari araşdırma erkən aşkarlanmağa və müalicəyə güclü bir vurğu verdi. Şizofreniya, əhval pozğunluqları və asılılıq əlamətləri ilk dəfə yetkinlik dövründə özünü göstərir (Adriani və Laviola, 2004, Casey və digərləri, 2008, Schramm-Sapyta və digərləri, 2009 və Mitchell və Potenza, 2014). Buna görə, gəncləri bu pozğunluqlara yüksək həssas edən bioloji və ekoloji risk faktorlarını izah etmək çox vacibdir. Belə mexanik bilik, xəstəliyin ortaya çıxmasının qarşısını almaq və ya qarşısını almaq üçün müdaxilələrin inkişafı üçün lazımdır.

Beyinin inkişafı və xəstəliyi ilə bağlı əvvəllər aparılan klinik tədqiqatlar əvvəlcə reseptor səviyyəsində morfoloji dəyişiklikləri və ya dəyişiklikləri qiymətləndirmişdir. Bu tədqiqatlar, yeniyetmələrin biologiyası və davranışları haqqında kritik məlumatlar verdi. Ancaq davranış zamanı neyron fəaliyyətinin real vaxt dinamikası haqqında az məlumat var. Bu məlumat, disfunksiyalı neyron şəbəkə fəaliyyətinin xəstəliyin etiologiyasına mühüm bir töhfə verdiyini düşünən son nəzəriyyələr baxımından xüsusilə aktualdır (Uhlhaas və Minger, 2012 və Moghaddam və Wood, 2014). Həssas şəxslərdə davranışla əlaqəli neyron şəbəkə fəaliyyətinin necə dəyişdirildiyini tam anlamaq üçün əvvəlcə fərdi neyron və sinir ansambllarının sağlam yeniyetmələrdə və yetkinlərdə baş verən hadisələri necə kodladığını başa düşməliyik.

Yetkinlik dövründə təsir, motivasiya və motivasiya emalındakı dəyişikliklər, yüksək riskli şəxslərdə şizofreniya və digər psixiatrik xəstəliklərin proqnozlaşdırılan ilk müşahidə olunan davranışlardandır (Ernst və digərləri, 2006, Gladwin et al., 2011 və Juckel et al., 2012). Bu həssas inkişaf dövründə simptomların inkişafını başa düşmək üçün, yeniyetmələrin mükafat emalının altındakı əsas sinir mexanizmlərini kəmiyyətcə qiymətləndirmək lazımdır. Yetkinlik dövrünə aid siçovullardan istifadə edərək laboratoriyamızda toplanan son məlumatlar, mükafatlandırılmış neyron fəaliyyətində yaşla bağlı fərqləri göstərir. Bu fərqlər (1) ölçülə bilən davranış, yetkin və yetkin subyektlər arasında ekvivalent olduqda və (2) neyron fəaliyyətinin əsas səviyyələri yaş qrupları arasında bərabər olduqda da özünü göstərir. Beləliklə, mükafatlandırılmış neyron fəaliyyət bəzi hallarda xəstəliyə erkən həssaslığın göstəricisi olaraq davranış motivasiyasından və ya əsas fəaliyyətdən daha təsirli ola bilər. Bu araşdırmada, bir beyin bölgəsində bir siçovul modelindən əldə edilən yeniyetmələrin mükafat emal məlumatlarını ümumiləşdiririk və bu fərqlərin yetkin yaşdakı davranış və xəstəliklərə qarşı təsirini müzakirə edirik.

2. Yetkinlərin mükafat emalı bir çox bölgədəki böyüklərdən fərqlənir

Bu nəzərdən keçirilməyə yönəldilmiş texnika, birdən çox neyronun nöronal fəaliyyətini heyvanlarda davranışda real vaxtda ölçülə biləcəyi tək bir hücrədənkənar qeyddir.Sturman və Moghaddam, 2011b). Bu üsul üçün, çox telli elektrod serialları xüsusi beyin bölgələrinə yerləşdirilir və elektrik siqnalları gücləndirilir və yüksək keçid neyronal fəaliyyətini, məsələn fəaliyyət potensialı və ya yerli sahə potensial salınımlarını təcrid etmək üçün süzülür (Buzsaki, 2004, Sturman və Moghaddam, 2011b və Wood et al., 2012). Oyaq hərəkətli yeniyetmələrin siçovullarında sinir fəaliyyətinin ölçülməsi çətin bir işdir, çünki yeniyetmənin pəncərəsi yalnız doğuşdan sonrakı günlər 28-55 arasında olur (Mızrak, 2000). Elektrod implantasiyası əməliyyatı, bərpa və ev şəraitində qalma vaxtı nəzərə alındıqdan sonra qısaca qalan vaxt pəncərəsi elektrofiziologiya ilə mürəkkəb davranış paradiqmalarının istifadəsinə mane olur. Buna görə, yetkin yaşlı siçovullarda mükafat emalını ölçmək üçün uzun məşq vaxtı tələb etməyən davranış tapşırıqlarından istifadə edilməlidir. Laboratoriyamız, siçovulların burunları tək şəkər lövhəsi almaq üçün yandırılmış bir limana soxmağı öyrəndiyini, neyron aktivliyi isə xüsusi beyin bölgələrinə yerləşdirilən elektrod massivlərindən qeyd edildiyini öyrənən bir mükafatlandırılmış bir instrumental vəzifədən istifadə edir (Əncir 1). Vacibdir ki, tapşırıq əsas komponentlərinin öyrənilməsi və performansının böyüklər və yeniyetmələr arasında müqayisə oluna bilməsi üçün tapşırıq kifayət qədər sadədir (Sturman və digərləri, 2010), beləliklə, nöronal fəaliyyətdəki hər hansı fərqlər, qruplar arasında davranış asimmetrinin məhsulu deyil, mükafat emal fərqlərini göstərir. Bu davranış hadisələrinin hər biri, ikinci dərəcəli uzun müvəqqəti qətnamə ilə sinir fəaliyyətinin ölçüləri ilə sinxronizasiya edilə bilər. Bu işin variantlarını istifadə edərək, yetkin və cavan siçovullarda orbitofrontal korteksdən, dorsal və ventral striatumdan və ventral tegramal bölgədən qeyd etdik. Daha sonra mükafat emalındakı bu fərqlərin yetkinlik dövründə müşahidə olunan mükafatla əlaqəli bilişsel xüsusiyyətlər, o cümlədən impulsivlik, risk götürmə və davranış rahatlığı ilə necə əlaqəli ola biləcəyini müzakirə edirik.

  • Tam ölçülü şəkil (57 K)

  • Fig. 1. 

     

    (A) Vahid bir elektrofizyoloji, mükafatlandırma ilə əlaqəli davranış zamanı oyanmış yeniyetmə və yetkin siçovullarla aparıldı. Siçovullar mikrodalğalı seriallarla implantasiya edilmiş və burun tökmə portu, şəkər pellet mükafatlarını verən yemək çubuğu və mükafatın mövcudluğunu siqnal vermək üçün istifadə olunan bir işıq lampası ilə təchiz olunmuş bir əməliyyat kamerasına yerləşdirilmişdir. Qeyd etmək lazımdır ki, replikanın şəxsiyyəti hər ikisindən ibarət bir işıq, ton və ya mürəkkəb bir replika idi. (B) İşlənmiş instrumental tapşırıqlar, bir burun tıxacının (hərəkətin) göstərilməsi pellet mükafatına səbəb olan işığı işıqlandırma ilə başladı. Siçovul mükafat topladıqdan sonra dəyişkən bir sınaq müddəti başladı, sonra növbəti sınaq başladı. (C) Bu istilik sahəsi fərdi neyronların mükafatla əlaqəli bir hadisəyə tipik reaksiyasını nümayiş etdirən nümunə məlumatlarını göstərir. Neyronların bir hissəsi hadisə (ətraf) ətrafındakı artan atəş sürətini nümayiş etdirir, digərləri hadisə zamanı (yuxarı) basdırılmış atəş sürətini göstərir, digərləri isə cavabsızdırlar (orta).

2.1. Prefrontal korteks

Prefrontal korteks (PFC) yeniyetməlik dövründə əhəmiyyətli bir inkişaf keçir və bu inkişaf yeniyetmələrin davranış meyllərinə, xüsusən həvəsləndirilmiş davranışları tənzimləmək və maneə törətmək qabiliyyətinə təsir etmişdir (Brenhouse et al., 2010, Geier və s., 2010, Sturman və Moghaddam, 2011a və Ernst, 2014). PFC, yetkinlik yaşına çatmayanların davranışları və xəstəliklərə qarşı həssaslığı üçün fərqli təsirləri olan bir çox funksional olaraq fərqli bölgələrə bölünür. Orbitofrontal korteks (OFC), həssas bölgələrdən giriş alan və limbik bölgələrlə geniş bağlı olan yanal prefrontal-kortikal bölgədir.Qiymət, 2007 və Rolls və Grabenhorst, 2008). Buna görə, OFC, təltifetmə və aversiv nəticələrin fiziki tərəflərini emosional məlumatlarla birləşdirmək və bu davranış məlumatlarını davranış qaydaları üçün istifadə etmək üçün idealdır. OFC-də neyron aktivliyi mükafatlandırılan nəticələrin təqdimatı ilə əlaqələndirilmişdir (van Duuren et al., 2007, Balleine və digərləri, 2011 və Schoenbaum et al., 2011) və impulsiv davranışın bir çox cəhətində tətbiq edilmişdir (Berlin et al., 2004, Winstanley et al., 2010 və Zeeb et al., 2010), yetkinlik dövründə insanlarda və siçovullarda yüksək olan (Yaşıl et al., 1994, Adriani və Laviola, 2003, Burton və Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater və digərləri, 2012 və Mitchell və Potenza, 2014). Çünki OFC (digər prefrontal bölgələr ilə birlikdə) insan yeniyetmələrində inkişaf etməmiş olduğu göstərilmişdir (Sowell və digərləri, 1999 və Galvan və digərləri, 2006), OFC mükafat emalında yaşla bağlı fərqləri araşdırmaq üçün məntiqi hədəfdir.

Fərdi neyronlarda vəzifə fəallaşan fəaliyyəti ölçmək üçün vahid bir hücrədənkənar qeyd istifadə edildi. Yetkinlərdə mükafat alınması zamanı OFC populyar neyronal aktivlik azaldı (Əncir 1B). Bunun əksinə olaraq, yetkinlik yaşına çatmayanların OFC aktivliyi axtarış zamanı artırıldı (Sturman və Moghaddam, 2011b). Fəaliyyətdəki bu dərin fərq qruplar arasındakı oxşar atəş dərəcəsinə və mükafat çatdırılmasına səbəb olan instrumental fəaliyyətin icra mərhələsində müqayisə olunan neyron inhibisyonuna baxmayaraq meydana gəldi. Bu məlumatlar OFC-də mükafat emalının, əsas neyron aktivliyi və davranış qruplar arasında ekvivalent olmasına baxmayaraq, yaşla bağlı fərqlərin təsirli bir biomarkeri ola biləcəyini göstərir.

Əsas atəş atəş dərəcəsi yaş qrupları arasında eyni olsa da, atəş nümunələrinin alternativ təhlili daha çox fərqlilikləri aşkar etdi. Yetkinlik yaşına çatmayan OFC, normallaşdırılmış dəyişkənliyin ölçüsü verən və ross sınaq mübahisəsi ilə sınaq aralığı ilə hesablana bilən fano faktoru tərəfindən qiymətləndirildiyi kimi, bir çox sınaq zamanı atəş sürətində böyüklərə nisbətən artan dəyişkənliyi göstərdi (Churchland et al., 2010). Bu dəyişkənlik mükafatla əlaqəli hadisələrin səmərəsiz neyron kodlaşdırılmasının göstəricisi ola bilər, çünki sünbül dəyişkənliyi sünbül sahələri ardıcıllığı ilə təsirli bölgələrarası rabitəni sarsıdır (Fries, 2005 və Churchland et al., 2010). Əhəmiyyətli olan bu tapıntı, yaş qrupları arasında və bəlkə də sağlam nəzarət və xəstə və ya risk altında olan xəstələr arasında sinir emalındakı funksional fərqləri aşkar etmək üçün sadə atəş dərəcəsindən kənar tədbirlərin görülməsinin zəruri ola biləcəyini göstərir.

OFC təcili mükafat / məmnuniyyət üçün üstünlük olaraq təyin olunan impulsiv seçimdə modulyator rol oynayır (Winstanley, 2007). Yetkin insanlar və siçovullar, yetkin insanlara və siçovullara nisbətən dərhal ləzzət almağa üstünlüklərini artırdılar və bu, yeniyetmələrin narkotik istifadəsi və zərərli davranışlarında tətbiq edilmişdir (Adriani və Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater və digərləri, 2012, Mitchell və Potenza, 2014 və Stanis və Andersen, 2014). İmpulsiv qərar vermə bir neçə psixiatrik pozğunluqla əlaqələndirilir (Bechara et al., 2001, Ahn və digərləri, 2011 və Nolan et al., 2011) və həm narkotik istifadəsi, həm də uzun müddət sui-istifadəyə məruz qalmasının nəticəsidir.Simon və digərləri, 2007, Perry və s., 2008, Anker və digərləri, 2009, de Wit, 2009 və Mendez et al., 2010). Beləliklə, aberrant impulsiv tənzimləmə ilə əlaqəli psixi zəifliyi olan şəxslərin narkotikdən sui-istifadə etməsi ehtimalı yüksək olan və sonra xasiyyət impulsivliyini artıran vəziyyət inkişaf edə bilər (Garavan və Stout, 2005 və Setlow və digərləri, 2009). Məlumatlarımız göstərir ki, impulsivlikdəki yaş fərqləri qismən OFC-də neyron emal fərqləri ilə əlaqədar ola bilər, çünki OFC mükafatlandırma ilə əlaqəli gecikmələr haqqında məlumatı kodlaşdırır (Roesch və Olson, 2005 və Roesch və digərləri, 2006). Vəziyyət icrası zamanı (fano faktoru ilə qiymətləndirildiyi kimi) və yeniyetmənin OFC-də müşahidə olunan hiperaktiv mükafatlandırılmış reaksiya zamanı çox dəyişkən neyron emal, buna görə mükafatla əlaqəli hadisələrin qeyri-sabit nümayəndəlikləri ilə əlaqəli ola bilər. Müşahidəmiz, hərəkətlər və nəticələr arasında uzun gecikmələri aradan qaldırmaq üçün bir suboptimal qabiliyyət, OFC neyronları ilə əlaqəli bir funksiya ilə də əlaqəli ola bilər (Roesch və digərləri, 2006). Bu, öz növbəsində dərhal təxirə salınmış ləzzətlərin davamlı seçimini asanlaşdıracaqdır.

Yaşla bağlı fərqlər, davranış planlaşdırması və əks əlaqə, diqqət və cavab inhibisyonunda tətbiq olunan medial PFC-nin infralimbik və prelimbik bölgələrində də müşahidə olunur (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross və Coutureau, 2003, Magno et al., 2006, Peters və ark., 2008, Burgos-Robles et al., 2013 və Pezze et al., 2014). Yetkin heyvanların davranışında bu bölgələrdə neyron aktivliyi hələ qeydə alınmamış olsa da, dərhal erkən genləri müəyyən etməklə mükafat emalının inkişaf əlaqələri aşkar edilmişdir. Eroinin özünü idarə etməsindən sonra, yeniyetmələr, böyüklər ilə müqayisədə prelimbik və infralimbik kortekslərdə Fos müsbət neyronlarında gərginliyin artdığını göstərdilər, bu da dərman mükafatı axtararaq azyaşlı medial PFC aktivləşməsinin azaldığını göstərir (Doherty et al., 2013). Nikotinlə əlaqəli fəaliyyətlərin hesabatları böyüklər medial PFC ilə müqayisədə Arc ya da artan artım və ya yeniyetmədə cfosdakı oxşar dəyişiklikləri göstərən bir-birinə ziddir (Leslie və ark., 2004 və Schochet et al., 2005). Nəhayət, kokain ifrazı yeniyetməlikdə olan PFC-də c-fos ifadəsinin artmasına səbəb oldu (Cao və s., 2007). Bu tədqiqatlar faydalı məlumatlar verdiyinə baxmayaraq, həm dərman həm də dərman vasitəsinin sinir emalının birbaşa ölçülməsi, yeniyetmənin medial PFC-də təbii mükafat yetkinlik yaşına çatmayan medial PFC funksiyası haqqında müvəqqəti olaraq müəyyən məlumatlar verəcəkdir.

Yetkinlik dövründə prelimbik korteks zirvələrində dofamin reseptoru ifadəsi (Andersen və digərləri, 2000). Xüsusilə D1 dopamin reseptorları yeniyetmənin motivasiyalı davranışı ilə əlaqələndirilmişdir. Yetkin yaşlı siçovullar, böyüklərdəki siçovullarla müqayisədə narkotiklə əlaqəli fəndlərə artan həssaslığı nümayiş etdirir (Leslie və ark., 2004, Brenhaus və Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 və Kota et al., 2011); yeniyetməlik prelimbik korteksində D1 reseptorlarının bloklanması bu istəklərə həssaslığı azaldır (Brenhouse et al., 2008). Bundan əlavə, yetkinlərin prelimbik korteksində reseptivləşdirilmiş yeniyetmənin davranış meylləri, o cümlədən impulsivlik və narkotiklə əlaqəli həssaslığa artan həssaslıq (D1 reseptorları)Sonntag et al., 2014). D1 reseptor manipulyasiyası da yetkinlərdə yetkinlərə nisbətən amfetaminə qarşı davranış həssaslığını daha çox dərəcədə modulyasiya edir (Mathews və McCormick, 2012).

2.2. Striatum

Yetkinlik dövründə sinir inkişafı striatumda davam edir (Sowell və digərləri, 1999, Ernst və digərləri, 2006, Casey və digərləri, 2008, Geier və s., 2010 və Somerville et al., 2011). Striatum öyrənmə, mükafat emalı və hərəkət ilə əlaqədardır və şizofreniya və asılılıq da daxil olmaqla psixiatrik xəstəliklərə güclü təsir göstərmişdir (Kalivas və Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 və Horga və Abi-Dargham, 2014). Həm ventral, həm də dorsal striatum, orta beyindən sıx dopaminergik proqnozlar alır və dopamin ötürülməsinin yetkinlik və yeniyetməlik arasında fərqliliyi dəfələrlə göstərilib (Adriani və Laviola, 2004, Volz et al., 2009 və McCutcheon et al., 2012). Yetkin və yetkin gəmiricilər arasındakı striatumdakı neyroanatomik və farmakoloji fərqləri izah edən heyvan modellərindən bir çox məlumat var (Andersen və digərləri, 1997, Bolanos et al., 1998 və Tarazi və digərləri, 1998), sinir fəaliyyətindəki yaşla bağlı fərqləri izah edən əhəmiyyətli dərəcədə az məlumatlar var. İnsan yetkinlik yaşına çatmayan subyektlərdə görülən neyron görüntüləmə işlərinin əksəriyyəti motivasiya, öyrənmə və replika işlənməsində olan ventral striatuma (VS), xüsusən də nüvələrin böyüməsinə (NAc) yönəldilmişdir (Robbins və Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst və digərləri, 2006, Galvan və digərləri, 2006, Geier və s., 2010 və Hart et al., 2014). Ancaq öyrənmə, fəaliyyət seçimi və vərdiş formalaşması ilə əlaqəli olan dorsal striatum (DS)Packard və White, 1990, Balleine və digərləri, 2007 və Kimchi et al., 2009), inkişaf fərqlərinin bir yuvası kimi əsasən diqqətdən kənarda qalmışdır. Hər iki striatal bölgədəki mükafat işlənməsinin neyron əlaqələrini ölçmək və müqayisə etmək üçün, laboratoriyamız, hədəf yönəldilmiş davranış zamanı həm DS, həm də NAc-da olan tək vahid hüceyrədənkənar fəaliyyətini qeyd etdi.

Bir az təəccüblü olsa da, NAc-da işlənmiş fəaliyyət böyüklər və yeniyetmələr arasında siçovullar arasında ciddi şəkildə fərqlənmədi (Sturman və Moghaddam, 2012). Sağlam yaşla bağlı fərqlər, lakin DS-də müşahidə edildi. Yetkin neyronlar mükafat axtaran bir hərəkətə başlamazdan əvvəl aktivləşdirilmiş, halbuki yetkin neyronlar fəaliyyət başa çatdıqdan sonra cavab verməmişdir (Əncir 1B). DS-dəki yetkin neyronlar da mükafat alınmazdan əvvəl aktivləşdirilmiş, böyüklərdəki neyronlar isə mükafatla mane olmuşdur (Əncir 1B). Bu, yeniyetmənin beyinin DS dövriyyəsini həm əvvəllər, həm də mükafat alma zamanı böyüklərdən daha yüksək dərəcədə işə cəlb etdiyini nümayiş etdirdi.

Yetkin DS neyronları mükafatlara hiper reaksiya göstərsə də, bu bölgədəki böyüklər ilə müqayisədə amfetaminlə hərəkətə gətirilmiş dopamin sərbəst buraxılır. DS-də amfetamin ilə hərəkətə gətirilmiş dopamin effluksiyasının aşağı səviyyəsi, lakin böyüklər ilə müqayisədə yeniyetmələrin siçovullarının NAc deyil (Matthews və digərləri, 2013). Maraqlıdır ki, yetkin DS ilə müqayisədə yeniyetmədə inkişaf etmiş dopamin effluksına səbəb olan kokain və metilfenidat kimi təsirli inhibitorlar rolunu oynayan dopaminergik dərmanlarla da əks təsir müşahidə edilmişdir (Walker və Kuhn, 2008 və Walker və digərləri, 2010). Amfetamin ilə olduğu kimi, bu yaşa aid kokain təsiri NAc'dan daha çox DS-də daha aydın olmuşdur (Frantz və digərləri, 2007 və Walker və Kuhn, 2008). DS dopamin sərbəst buraxılması arasındakı bu fərq, dopamin neyronlarında azaldılmış dopamin ehtiva etməsi, dopamin sintezini (məsələn, amfetamin) sinapsda dopamin saxlayan dərmanlardan daha çox dərəcədə təsir edən dərmanlara təsir göstərə biləcəyi üçün təməl dopamin mövcudluğu funksiyası ola bilər. kokain kimi). Buna görə, dopamin sintezi ilə məşğul olan bir ferment olan tirozin hidroksilaz, yetkin DS-də azaldı, lakin NAc deyil (Matthews və digərləri, 2013). Evoked-dopamin nörotransmisiyasındakı bu azalma, dopamin əsaslı nigra pars compacta-dan yaranan DS-yə qarşı proqnozunu verir (Ungerstedt, 1971 və Lynd-Balta və Xəbər, 1994), yetkinlik dövründə hipoaktiv ola bilər. Dopamin striatumdakı orta spiny neyronlara maneə törətmiş bir təsir göstərir (Kreitzer və Malenka, 2008). Yeniyetməlik DS-də hipoaktiv bir dopamin nörotransmesi, buna görə də DS nöronlarında müşahidə edilən inkişaf etmiş mükafatlandırılmış fəaliyyətimizə kömək edə bilər. Dopamin proqnozlarından yetkin DS-yə qədər gələcək tədqiqatlar birbaşa bu mexanizmi həll edəcəkdir.

Striatumun ənənəvi olaraq dəyəri və mükafatlara həvəsləndirilməsi ilə əlaqəli sahəsi VS-dir (Robbins və Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper və Knutson, 2008 və Flagel və digərləri, 2011). Buna görə, yeniyetmələr xəstəliyi və davranış zəifliyi ilə bağlı bir çox nəzəriyyə, mükafatla əlaqəli beyin dövranının mükafatla əlaqəli motivasiyalı davranışına və məsuliyyətinə bağlıdır (Bjork et al., 2004, Galvan və digərləri, 2006, Geier və s., 2010 və Van Leijenhorst və digərləri, 2010). Əvvəlki məlumatlar, əksinə, yaşa görə fərqliliklərin DS-də daha yüksək ola biləcəyini göstərir (Sturman və Moghaddam, 2012 və Matthews və digərləri, 2013). Bunlar yetkinlik yaşına çatmayanların davranış və xəstəlik həssaslığında inkişaf edən VS rolunu maneə törətməsə də, DS-nin yetkinlərin davranış meyllərində də əhəmiyyətli bir rol oynaya biləcəyini düşünür.

DS öyrənmə və lokomotiv davranışının fiziki təzahürü ilə çox əlaqəlidir (Robbins və Everitt, 1992, Packard və Knowlton, 2002 və Gittis və Kreitzer, 2012). Xüsusilə DS-nin dorsomedial striatumu (DMS) və ya assosiativ striatum bölgəsi hərəkətləri mükafatlandırılan nəticələrlə əlaqələndirməkdədir, çünki DMS-nin zədələri məqsədyönlü davranışın öyrənilməsini və ifadə etməsini ləğv edir (Yin və Knowlton, 2004 və Ragozzino, 2007) və DMS fəaliyyəti də çevik cavab nümunələrinin kodlaşdırılmasında tətbiq edilmişdir (Kimchi və Laubach, 2009). Əksinə, dorsolateral striatum (DLS) konsolidasiya və adət davranışının ifadəsi ilə iştirak edir, bu müddət ərzində hərəkətlər artıq nəticələrin təqdimatından asılı deyildir (Yin və digərləri, 2004 və Yin və digərləri, 2009). Yeniyetmənin neyronal fəaliyyəti və dopamin ifrazatı bu araşdırmada ətraflı izah edilmişdir (Sturman və Moghaddam, 2012 və Matthews və digərləri, 2013) hər ikisi DMS-də lokallaşdırılmış, bu bölgənin yetkinlərin davranış fenotipi və xəstəlik həssaslığı baxımından inkişafındakı əhəmiyyətini vurğulamışdır. Bu düşüncəyə uyğun olaraq, yetkinlər və yeniyetmələrin siçovulları arasında instrumental davranışda bir neçə fərq müşahidə edildi, yeniyetmələrdə instrumental davranışdakı fərqlər, o cümlədən iştahaaçma motivasiyasında fərqlər, azalma, azalmış reaksiya inhibisyonu və hərəkətdəki dəyişikliklərə uyğunlaşma qabiliyyəti pozuldu. nəticə şərti (Friemel və digərləri, 2010, Sturman və digərləri, 2010, Andrzejewski et al., 2011, Mızrak, 2011, Burton və Fletcher, 2012 və Naneix et al., 2012). Bundan əlavə, yeniyetmələr dayanma siqnalından sonra müvafiq cavabı tez bir zamanda başlatma qabiliyyətini nümayiş etdirirlər (Simon və digərləri, 2013), DMS-nin zədələnməsindən sonra müşahidə olunan təsirə bənzəyir (Qartal və Robbins, 2003).

Yetkin DMS-dən fərqli olaraq, DLS-də inkişaf fərqlərinin olması daha az aydındır. Məqsəd yönəlmiş davranışın ifadəsi zamanı hərəkətlər əvvəlcə nəticələrin təmsil olunması ilə sıx bağlıdır. Həddən artıq təlim keçdikdən sonra, nəticələrin təmsil olunması daha az təsirlənir və daha avtomatlaşdırılmışdır ("adi") (Dickinson, 1985). Bu vərdiş öyrənmə ilə əlaqəli plastiklik DLS-də baş verir (Yin və digərləri, 2009, Balleine və O'Doherty, 2010 və Thorn et al., 2010) və məqsədyönlü şəkildə adi davranışa keçid DS-də dopamin ötürülməsi ilə qismən vasitəçilik edilir (Packard və White, 1991 və Belin və Everitt, 2008). Yetkinlərdə və yetkin siçovullarda vərdiş formalaşmasının inkişafı ilə bağlı ziddiyyətli məlumatlar mövcuddur. Yetkin yaşlı siçovullar fövqəladə vəziyyətdəki dəyişikliklərə reaksiya verə bilmədiklərini, həmçinin möhkəmləndirici devalvasiya tapşırığında vərdiş halının artdığını göstərir (Naneix et al., 2012 və Hammerslag və Gulley, 2014). Yetkinlərə nisbətən tapşırıq dizaynına və parametrlərinə əsaslanaraq, yetkin yaşlı siçovullarda davranış sərtliyinə və ya çevikliyinə dair dəlillər mövcuddur (Leslie və ark., 2004, Newman və McGaughy, 2011 və Snyder və digərləri, 2014). Daha mürəkkəb vəzifələr ardıcıl olaraq yeniyetmələrdə daha çox rahatlıq səviyyəsini verir. Standart iki seçim dəsti dəyişkən dizayndan daha çox idrak yükü tələb edən dörd seçimli bir dönüş tapşırığı, yetkin siçanlara nisbətən yeniyetmədə daha çox rahatlıq aşkar etdi (Johnson və Wilbrecht, 2011). Bundan əlavə, son məlumatlar göstərir ki, bir işarənin iştirakı ilə bir hərəkəti dayandırmağı öyrəndikdən sonra, yeniyetmələr siçovulları mükafatı yanaşma davranışının artması ilə qiymətləndirildiyi kimi mükafatı qabaqcadan xəbərdar edən bir Pavlov şərtləndirilmiş stimul olaraq bu işarəni daha sürətli əldə edirlər. Bu, ergenlərin əvvəlcədən gözə çarpan bir işarənin dəyərini sürətlə tənzimləyə biləcəyini təklif etdi (bu, ümumiyyətlə əvvəllər mükafatlandırılmamış bir işarəyə dəyər qoymağı əhatə edən tapşırıqlardan fərqlənir). Laboratoriyamızda aparılan son bir sınaq, siçovulları ələ alınmış bir instrumental paradiqmada öyrətməklə işarələrin şəxsiyyətindəki dəyişikliklərə uyğunlaşma qabiliyyətini sınadı və bu müddət ərzində 10 saniyəlik bir işarə (işıq və ya ton) təqdim edildi və burun yanan bir limana girdi. qida qranulunun çatdırılması. Bu tapşırıqda böyüklər və yeniyetmələr arasında düzgün cavablarda heç bir fərq müşahidə edilmədi (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / yaş qrupu; Əncir 2). Bu təcrübənin ikinci mərhələsində, instrumental replika 10 s Pavlov işarəsinə modal olaraq dəyişdirildi. İstiqamət-nəticə münasibətindəki dəyişiklikdən sonra, yeniyetmələr bu işarənin əsnasında, pişik zamanı yemək çuxurunda sərf olunan vaxtla qiymətləndirildiyi kimi, Pavlovian yanaşma səviyyəsini yetkinlərdən daha yüksək göstərdi (F(1,12) = 6.96, p = .023; Əncir 2). Bir nəzarət təcrübəsində, yetkin və yetkin siçovullar, bu effektin Pavlovian kondisionerini öyrənmək və ya yerinə yetirmək üçün ümumi bir fərqlə əlaqəli olmadığını ifadə edərək, bərabər nisbətdə bir roman süjetinə Pavlovian yanaşmasını əldə etdilər (F(1,12) = .26, p = .62). Buna görə bu məlumatlar, bir işarənin instrumental bir kontekst içərisində bir dayanma və ya getmək siqnalı rolunu oynadığında, replika nəticəsi münasibətlərindəki dəyişikliklərin, yetkin siçovulların, yetkinlərdən daha tez çevik şəkildə əldə edə biləcəyini göstərir. Yeniyetmənin beyninin bu xüsusiyyəti, əvvəllər gözə çarpan işarələrin və ya mühitlərin dəyərindəki dəyişikliklərə yetkin bir beyindən daha təsirli bir şəkildə uyğunlaşmasına imkan verəcəkdir. Bu maraqlı bir tapıntıdır, çünki yeniyetmələr üzərində aparılan tədqiqatların çoxu uyğunlaşmamış davranışlara yönəldilir, davranış esnekliğinin ümumiyyətlə üstünlüklü bir xüsusiyyət olduğu irəli sürülür.

  • Tam ölçülü şəkil (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Yetkin və yetkin yaşlı siçovullar replika təqdimatından sonra mükafat üçün bir vasitəçi hərəkət etməyi öyrəndi. (B) Eyni repue bir Pavlovian bir replikaya köçürüldü, bu müddətdə mükafat artıq cavabdan asılı deyildi, lakin həmişə replika sona çatdıqda təslim edildi. Yetkin yaşlı siçovullar, böyüklərdən daha tez bir Pavlovian reaksiyasını (replikada gözlənilən mükafatı gözləyən qidaya sərf olunan vaxt olaraq təyin olunur) əldə etdilər.

Xülasə edilmiş məlumatlar, yeniyetmələrin siçovulları əvvəllər böyüklərdən daha çevik mənalı olan məqamlar və nəticələr arasındakı əlaqələri kodlaşdıra biləcəyini göstərir (Simon və digərləri, 2013; Əncir 2) və ya daha yüksək idrak yükü olan vəziyyətlərdə (Johnson və Wilbrecht, 2011). Mükafatla əlaqəli hadisələr zamanı yeniyetmə DMS-də müşahidə olunan hiperhəssaslıq (Sturman və Moghaddam, 2012) davranış strategiyalarını dəyişdirmək üçün artan qabiliyyəti təşviq edə bilər (Kimchi və Laubach, 2009). Adi davranışın öyrənilməsi və ifadəsi ilə məşğul olan yetkin DLS-dən qeyd etmək, bu bölgənin böyüklər ilə müqayisədə hipoaktiv olub-olmadığını müşahidə etmək maraqlı olardı. Narkotik maddəni axtaran davranış, narkotik istifadəsi və bağımlılığın mənfi nəticələrinə daha az həssas olduğundan, sürətlənmiş vərdişlərin formalaşması bağımlılığı təşviq etmək təklif olunur. (Everitt et al., 2008 və Hogarth et al., 2013). Beləliklə, inkişaf edən DS'nin vərdişlərin formalaşmasında rolunun davamlı olaraq öyrənilməsi yeniyetmələrin narkotik asılılığının artması baxımından olduqca aktualdır.

Həm DS, həm də VS riskli qərar vermə ilə məşğul olurlar (Kardinal, 2006, Simon və digərləri, 2011, Kohno və digərləri, 2013 və Mitchell və digərləri, 2014), etibarlı mükafatlar üzərində riskli bir üstünlük olaraq təyin olunur. Riskli davranış yeniyetmənin əlamətidir və narkotik istifadəsi ilə əlaqədardır (Bornovalova et al., 2005 və Balogh et al., 2013). Bundan əlavə, riskli qərar vermə siçovul modelindən son sübutlar, yeniyetmələrdə riskli davranışların kokainin özünü idarə etməsini proqnozlaşdırdığını göstərir (Mitchell və digərləri, 2014), yeniyetməlik dövründə narkotik istifadəsi və asılılıq həssaslığını asanlaşdıra bilər (Adriani və Laviola, 2004, Merline et al., 2004 və Doremus-Fitzwater və digərləri, 2010). Hər iki striatal bölgədə dopamin reseptoru səviyyəsinin azaldılması siçovullarda riskli qərarların qəbul edilməsinin daha yüksək səviyyədə olacağını proqnozlaşdırır və selektiv dopamin agonistlərinin ya sistemli, ya da yeniyetməli striatuma yerli infuziya riskli davranışı azaldır (Simon və digərləri, 2011 və Mitchell və digərləri, 2014). Buna görə, yetkin yaşlı siçovullar DS-də azaldılmış dopamin cavabdehliyini və TH ifadəsini nümayiş etdirir (Matthews və digərləri, 2013) yeniyetmənin riskli davranışı üçün qismən bir mexanizm təqdim edə bilər. Riskli qərar qəbulu da neyronal fəaliyyət və OFC-dopamin reseptoru ilə əlaqədardır (Eshel və s., 2007, Van Leijenhorst və digərləri, 2010, Simon və digərləri, 2011 və O'Neill və Schultz, 2013). Həm OFC, həm də DS-də hiperaktiv mükafat cavablarının olması mümkündür (Sturman və Moghaddam, 2011b və Sturman və Moghaddam, 2012) yeniyetməlik dövründə həddindən artıq və bəzən səhvən riskli qərar qəbulu ilə əlaqədardır. Bu dövrənin daha da öyrənilməsi, bağımlılık, şizofreniya və depressiya da daxil olmaqla, yetkinlik dövründə ortaya çıxan riskli davranış ilə xarakterizə edilən xəstəliklərin erkən mərhələləri üçün maraqlı məlumatlar və terapevtik seçimlər verə bilər (Ludewig et al., 2003, Bornovalova et al., 2005 və Taylor Tavares et al., 2007).

2.3. Ventral tegramal bölgə

Dopamin neyronları, xüsusən ventral tegramal bölgədə (VTA) lokallaşdırılmışlar mükafat emalı, assosiativ öyrənmə və bağımlılığın, əhval pozğunluqlarının və şizofreniyanın patofizyolojisi ilə məşğul olurlar (Wise və Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Müdrik, 2004, Sesack və Grace, 2010 və Howes və digərləri, 2012). Dopamin sistemi yeniyetmələrin davranışları və xəstəlik zəifliklərində tətbiq edilmişdir (Luciana və digərləri, 2012, Matthews və digərləri, 2013 və Niwa et al., 2013) və böyüklər və yeniyetmələrdə dofamin ötürülməsi və VTA fəaliyyətinin aspektləri fərqlidir (Robinson et al., 2011, McCutcheon et al., 2012 və Matthews və digərləri, 2013). Bundan əlavə, VTA-dakı dopamin neyronları, yetkinlik dövründə inkişaf edən bölgələrdə prefrontal korteks və ventral striatum. Yetkinlərə nisbətən yetkin VTA neyronlarının mükafatla əlaqəli hadisələri necə inkişaf etdirməsi haqqında az şey məlumdur. Yetkin və yeniyetməlik siçovullarında VTA neyronlarının hüceyrədənkənar fəaliyyətinin son əvvəlcədən qeydə alınması bu neyronların oxşar bazal atəş dərəcəsinə və mükafatla əlaqəli istəklərə cavab verdiyini göstərir (Kim və Moghaddam, 2012) və bu və digər, dopaminergik bölgələrdə yetkinlərin mükafat emalını qiymətləndirəcək işlər davam edir.

2.4. Mükafat emal dövrə xülasəsi

Yetkinlər, böyüklər ilə müqayisədə inkişaf etmiş impulsiv davranış, risk alma, davranış qabiliyyəti, narkotik və mükafat axtarır və davranış rahatlığı nümayiş etdirir. Yuxarıda ətraflı məlumat verildiyi kimi, vahid bir elektrofizyoloji, bu davranış meylləri ilə əlaqəli olan mükafat emalındakı yaşla bağlı fərqləri aşkar etdi. Yetkinlər həm OFC, həm də DS-də yetkinlərə nisbətən mükafatlandırmaq üçün hiper aktivləşmə nümayiş etdirirlər (Əncir 3). OFC birbaşa DS-yə, ən azı yetkin gəmiricilərdə layihələndirir, bu da yetişməmiş OFC-DS bağlantısının da bu müşahidə olunan təsirlərə töhfə verə biləcəyini göstərir. (Berendse və digərləri, 1992 və Reep et al., 2003). Substantia nigra-dan DS-yə proyekt edən Dopaminergik neyronlar (Voorn et al., 2004) və bu neyronlardakı həddən artıq mükafatlandırılmış fəaliyyət yetkinlik dövründə hiperaktiv DS mükafat emalına kömək edə bilər. Amfetamin təsirindən sonra DS-də müşahidə olunan azaldılmış dopamin effluxu, bu neyronların böyüklər ilə müqayisədə həqiqətən hiperaktiv ola biləcəyini göstərir, baxmayaraq ki, bu funksional fərqi təsdiqləmək üçün əlavə təcrübələr lazımdır. Densiasiya nigra'dan ən güclü dopaminergik giriş alan DLS-də mükafatlandırılmış fəaliyyət (Groenewegen, 2003 və Voorn et al., 2004), həm də böyüklər və yeniyetmələr arasında fərqlilik ehtimalı var, çünki davranış vərdişlərinin inkişafı ömrü boyu dəyişir (Johnson və Wilbrecht, 2011, Newman və McGaughy, 2011, Simon və digərləri, 2013 və Snyder və digərləri, 2014).

  • Tam ölçülü şəkil (25 K)
  • Fig. 3.   

    Yetkin beyin üçün dəyişdirilmiş mükafat dövrəsi. Ümumi "mükafat sxemləri" nin əlaqələri qara rəngdə təsvir olunur və nüvələrin böyüməsi (NAc), ventral tegramal bölgə (VTA) və medial prefrontal korteks (mPFC) daxildir. Yetkinlərdə tapdığımız tapıntılar, qırmızı rəngdə təsvir edilən tamamlayıcı mükafat emal yolunu müəyyənləşdirir. Dopaminin, əsas nigra (SNc) səbəb olan dorsal striatumun (DS) proqnozlarının yeniyetmələrdə hipoaktiv ola biləcəyini tapırıq (Matthews və digərləri, 2013) orbitofrontal korteks (OFC) və yeniyetmələrin DS neyronları böyüklər ilə müqayisədə mükafata qarşı həssasdır (Sturman və Moghaddam, 2011a, Sturman və Moghaddam, 2011b və Sturman və Moghaddam, 2012). Digər tərəfdən, NAc dopamin sərbəst buraxılması və mükafatlandırılan fəaliyyət və ventral tegramal bölgədə (VTA) dopamin neyronlarının ilkin atəşi böyüklər və yeniyetmələr arasında müqayisə edilə bilər (Kim və Moghaddam, 2012 və Matthews və digərləri, 2013).

Maraqlıdır ki, VS yeniyetmələrin davranış zəifliyi modellərində önəmli amil olmasına baxmayaraq, NAc mükafat emalında ciddi yaş fərqləri müşahidə edilmədi (Ernst və digərləri, 2009 və Geier və s., 2010). Yaş qrupları arasındakı bu oxşar sinir fəaliyyəti, NAc-da dərmanla ortaya çıxan dopamin effluxunda yaşla əlaqədar fərqlərin olmaması barədə məlumatlara uyğundur (Frantz və digərləri, 2007 və Matthews və digərləri, 2013), NAc'dakı dopamin reseptorlarının ifadəsi ilə bağlı araşdırmalar bir-birinə zidd olsa da (Teicher və digərləri, 1995 və Tarazi və Baldessarini, 2000). NAc mükafat emalında fərqlərin olmaması, inkişaf edən yeniyetmə NAcın davranış və psixopatoloji zəifliklərə təsirini maneə törətmir; Yeniyetməlik dövründə motivasiya proseslərində müşahidə olunan fərqlər (Mızrak, 2011) DS və PFC bölgələrindəki funksional sinir fəaliyyətindən NAc'a nisbətən daha çox yarana bilər. Birlikdə bu tapıntılar, yeniyetmələr üçün ənənəvi beyin mükafat dövriyyəsinin dəyişdirilməsini təklif edir (Əncir 3).

3. Nəticə

Burada nəzərdən keçirilmiş tapıntılar gələcək yeniyetmələrin tədqiqatlarını iki şəkildə məlumatlandırır: (1) təməl fəaliyyət və ya mükafat proqnozlaşdırma istəkləri kimi sensor stimullara reaksiya, mükafat müddətində neyron emalından daha az təsirlənmiş və ya daha az təsirlənmişdir. Beləliklə, mükafat reaksiyasına diqqət motivasiya və təsir pozğunluqlarına qarşı erkən həssaslıq üçün ideal biomarker təmin edə bilər. (2) Yetkinlərdə mükafat emalı ilə əlaqəli olmayan bölgələrdə sağlam neyron cavablar müşahidə edildi. Beləliklə, motivasiyalı davranışın dinamik dövranı, bizim yetkin modellərimizdən fərqli ola bilər və mükafat emalı ilə klassik əlaqəsi olmayan kortikal və bazal ganglia bölgələrini əhatə edir. Gələcək DS kimi bölgələrə vurğu bu dinamik dövrə haqqında məlumatımızı və təhlükəli şəxslərdə xəstəlik həssaslığına verdiyi töhfəni artıra bilər.

Maraqların toqquşması

Müəlliflər bildirirlər ki, heç bir münaqişələr yoxdur.

Təşəkkürlər

Bu iş dəstəkləndi DA 035050 (NWS) Və MH048404-23 (BM).

References

  •  
  • Müxbir müəllif: Pittsburgh Universiteti, Nevrologiya kafedrası, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, Amerika Birləşmiş Ştatları. Tel .: + 1 412 624 2653; faks: + 1 412 624 9198.