Yaddaş və asılılıq sinir dövriyyəsi və molekulyar mexanizmləri paylaşdı. (2004)

Şərhlər: Tədqiqatda deyildiyi kimi, bağımlılıklar normal beyin prosesində dəyişikliklər ehtiva edir. Buna görə də narkotik və davranış asılılığı eyni dövrədə (medial ön beyin paketi) eyni böyük dəyişikliklərə səbəb olur.

Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

mənbə

Psixiatriya və Nöroloji Tədris Proqramı, Wisconsin-Madison Tibb Məktəbi Universiteti, 6001 Araşdırma Parkı Bulvarı, Madison, WI 53719, ABŞ. [e-poçt qorunur]

mücərrəd

Ötən on il ərzində mühüm konseptual irəliləyiş narkotik maddə asılılığı prosesinin təbii mükafat öyrənmə və yaddaş ilə bağlı nöral plastisiyanı ilə ziddiyyətli birliyin payı olduğunu anladı. Dopamin, glutamat və onların hüceyrə və genomik hədəflərini əhatə edən əsas mexanizmlər bu tədqiqat sahəsində diqqət mərkəzində olmuşdur. Korteks, limbik sistem və bazal ganglionun müxtəlif bölgələrində geniş yayılmış bu iki nörotransmitter sistemi motivasiya, öyrənmə və yaddaşda əsas inteqrativ rol oynayır və bu da adaptiv davranışı modulyasiya edir. Bununla yanaşı, bir çox narkotik istifadəsi bu yollara dəqiq təsir göstərir və motivasiya şəbəkələrində dayanıqlı hücum dəyişikliyinə səbəb ola bilər, beləliklə maladaptiv davranışlara səbəb olur. Mövcud nəzəriyyələr və tədqiqatlar bu mövzuda inteqrativ bir sistem perspektivindən nəzərdən keçirilir və dopamin D-1 və glutamat NMDA sinyalizasiya, instrumental öyrənmə və narkotik nüvəsi tənzimləməsinin hücresel, molekulyar və davranış aspektlərinə xüsusi diqqət yetirilir.

Əsas mətn

giriş

İnsanlar təkamül tariximizin bir nöqtəsində psixoaktiv dərmanlardan istifadə etməyə başladılar. Coca bitkisinin istifadəsi ən azı 7000 ildən sonra izlənilə bilər və araqogen sübut var ki, arakolin (arcolin olan bir muskarinik agonisti) 11,000 il əvvəl Taylandda və 13,000 il əvvəl Timor (Sullivan və Hagen, 2002). Həqiqətən, bitki alkaloidləri və beyin nörotransmitterləri arasında yaxın bir təkamül əlaqəsi var; həm onurğalıların və həm də onurğasızların sinir sistemləri bitki mənşəli narkotik maddələrinin strukturuna diqqət yetirən kimyəvi transmitterlər və reseptorları ehtiva edir. Kannabinoidlər, nikotin, kokain və opiatlar bu birləşmələri xüsusi olaraq bağlayan beyin zülal substratlarında hərəkət edir; Spirt də bu substratları dolayı təsir göstərir. İnsanlarda bu və digər sui-istifadə maddələri müsbət emosiya və ya zövq hisslərini doğurur və narahatlıq və depressiya kimi mənfi emosional vəziyyətləri aradan qaldırır (Nesse və Berridge, 1997). Lakin həssas fərdlərdə psixoaktiv dərmanların təkrar istifadəsi narkotik asılılığı davranışına nəzarətin itirilməsi və ciddi mənfi nəticələrlə xarakterizə olan asılılıq və asılılıq riskini daşıyır Koob et al. 2004 və Volkow və Fowler 2000. Bağımlılığın bulmacası klinisyenlerin, psixoloqların və farmakologların bir çox onilliklər ərzində diqqətini çəkmişdir, ancaq son illərdə molekulyar, bilişsel və davranışlı nevrologiyada böyük irəliləyişlər bu problemə yaxınlaşmaq üçün bütünlüklə bir çərçivə yaratmışdır.

Yəqin ki, ən əhəmiyyətli konseptual irəliləyiş asılılıq prosesi təbii mükafat öyrənmə və yaddaşı ilə əlaqəli nöral plastisitə ilə bənzərliklərə üstünlük verir. Xüsusilə, dopamin, glutamat və onların hüceyrə və genomik hədəflərini əhatə edən əsas hüceyrə mexanizmləri həm mükafatla əlaqəli öyrənmə, həm də asılılıq sahələrində sıx araşdırma mərkəzidir. Korteks, limbik sistem və bazal ganglionun bir çox bölgəsində geniş yayılmış bu iki nörotransmitter sistemi motivasiya, öyrənmə və yaddaşda əsas bir inteqrativ rol oynayır. Hal-hazırda dopaminergik və glutamateriq sistemlərin, xüsusən dopamin D-1 və glutamat vasitəsilə əlaqələndirilmiş molekulyar siqnalizasiyaya N-metil-D-aspartat (NMDA) və α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionik turşusu (AMPA) reseptorları intrasellular transkripsiya və translational cascades indüksiyasında kritik bir hadisədir. gen ifadəsi və sinaptik plastisitə, neyron şəbəkələrinin yenidən qurulması və nəticədə davranış. Normal olaraq beyin, canlılığı artıran orqanizmlərdə cavabları optimallaşdırmaq üçün bu mexanizmləri istifadə edir; qida harada və ya hansı şərtlərdə tapıldığını və ya təhlükə ilə qarşılaşdığını və müvafiq olaraq davranış hərəkətlərini dəyişdirməyi öyrənmək üçün yüksək uyğunlaşır. İstifadənin bir çox dərmanları bu yolları dəqiqləşdirir və əsasən, çox uzun müddətli, hətta daimi, motivasiya şəbəkələrində dəyişikliklər yarada bilər, beləliklə, xəstəlik davranışlarına yol açır Berke və Hyman 2000, Hyman və Malenka 2001, Kelley və Berridge 2002 və Koob və Le Moal 1997.

Bu baxımdan, əsasən, dopaminergik və glutamateriq nöronal şəbəkələrə və onların qarşılıqlı təsirlərinə diqqət yetirmək niyyətindəyəm. Mən ilk növbədə bioloji motivasiya problemini və onun neyron əsasları problemini təkamül baxımından nəzərdən keçirərək, plastisiyaya uyğun molekulyar sistemlərin erkən filogenetik inkişafını vurğulayıram. Sonra dopamin və glutamat kodlu sistemlərdə sinaptik plastisitə və adaptiv motor öyrənmə ilə bağlı araşdırma aparılır. Nəhayət, mən bu tapıntıları istifadəyə qarşı narkotiklərlə əlaqəli işlərlə əlaqələndirirəm, yaddaş və asılılıq arasında ortaq mexanizmlər ilə paralellik yaradıram. Aydınlatıcı təməl mexanizmlərə əlavə olaraq, iştahı motivasiya sistemlərində plastisitə işi insan sağlamlığı üçün əhəmiyyətli təsirə malikdir. Xəstəliklərin (bağımlılığı) və ən mühüm təbii mükafatımızdan, yeməklərdən (piylənmədən) azaldılması, etiologiyaya görə açıq-aydın əlaqələndirilməmiş olsa da, birlikdə 21 əsrdə inkişaf etmiş insan cəmiyyətlərinə üz tutan ən əhəmiyyətli ictimai səhiyyə problemlərini təşkil edir.

Motivasiya Sistemlərində Plastisitə üçün Təkamül Çərçivəsi

Yaddaş və asılılıq arasındakı əlaqəni anlamaq üçün ilk növbədə dərman istifadəsini və geniş bir təkamül baxımından fəaliyyət göstərən sistemləri nəzərdən keçirmək faydalıdır. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, bəzən təkamül inkişafında Sapiens Homo, fərdlər və mədəniyyətlər gündəlik həyatda narkotik və spirt istifadəsini birləşdirməyə başladılar. Bu davranışlar, ehtimal ki, yemək zamanı yabanı bitkilərdə təsadüfən birləşməyə məruz qalmışdır. Məsələn, arxeoloji sübutlar göstərir ki, Avstraliya ərazisindəki aborigenler kolonistlərin gəlməsindən on minlərlə il əvvəl yerli nikotin tərkibli bitkilərdən istifadə etmişlər (Sullivan və Hagen, 2002)və Cənubi Amerikanın Andean vilayətindəki yerli xalqlar 7000 il əvvəl becərmədən əvvəl coca bitkisini yaxşı istifadə etdilər (Schultes, 1987). Fructivore omurgalılar milyonlarla il ərzində, kuşlar və məməlilər tərəfindən yetişdirilən meyvələrdə aşağı səviyyədə istehlak etmişlər və alkoqollu içkilər 6000 il ərzində insan cəmiyyətləri tərəfindən becərilmişdir (Dudley, 2002). Aydındır ki, istifadəsi və ya məqsədəuyğun olaraq becərilməsi ilə qarşılaşdığına görə, psixoaktiv preparatlar bu maddələri əldə etmək üçün bu davranışlarda təkrarlanacaqdır. Təkamülçülər kimi xidmət edən narkotiklər qeyri-adi insan fenomeni deyil. Sıçanlar, siçanlar və qeyri-humanist primatlar kimi bir çox növ birbaşa spirt, heroin və digər opiatlar, kannabinoidlər, nikotin, kokain, amfetamin və kofein kimi insanların istifadə etdiyi və ya istifadəsi olan ən çox dərmanları özləri idarə edəcəkdir. Heyvanlar, bu birləşmələrin intravenöz infuziyası əldə etmək üçün bir qolu basaraq, məsələn, bir əməliyyat reaksiyasını yerinə yetirəcək və bəzi hallarda (kokain kimi) dərmanı digər əhəmiyyətli mükafatları görmədən, özünü idarə edəcəkdir qida və su kimi Aigner və Balster 1978 və Bozarth və Wise 1985. Qeyd edək ki, 5-gündüz siçovul qişası morfinlə əlaqəli odunları üstün tutmağı öyrənir (Kehoe və Blass, 1986); hətta kerevitlər psixostimulyatorlara müsbət bir yer göstərməkdədirlər (Pansepp və Huber, 2004). Bütün bu nümunələrdə, öyrənmək meydana gəlmişdir - orqanizm, ehtimal ki, narkotik maddənin bəzi mükafat dəyərini, ya da daha doğrusu, indükləyən dövlətin dəyərini əks etdirən davranışa uyğunlaşdığını göstərir. Bu davranışçı tapıntılar təkcə filanda dərman vasitələrinə daxil olmaq üçün mükafat verən ümumi kimyəvi və molekulyar substratların olduğunu, həm də narkotik maddələrin orqanizminin qarşılıqlı təsirinin kritik xüsusiyyət olduğunu bildirir. Niyə belədir?

Təşviq edici hadisələr və ya dərmanların beynində plastisiteyi necə dəyişdirdiyini düşünmədən əvvəl iki əhəmiyyətli yerdən başlayaraq faydalıdır. Birincisi, beyində spesifik və filogenetik cəhətdən qədim motivasiya sistemi mövcuddur və uyğunlaşma və sağ qalmağı təmin etmək üçün milyonlarla il boyunca təkamül dövründə inkişaf etmişdir. Motivaziyanın ilkin kökləri bakteriyalarda, yer üzündəki ən erkən həyat şəklində də müşahidə edilə bilər. Misal üçün, E. coli bakteriyaların şəkər kimi qidalandırıcı və qıcıqlanan və toksinlərdən uzaqlaşdıran kompleks genetik maşınları var Adler 1966 və Qi və Adler 1989. İkincisi, bu sistemlər ətraf mühitin xəbərdarlıqlarının, yəni məlumatın qəbul edilməsi ilə məşğul olurlar və beləliklə, müvəqqəti, güclü sürücülər və davranış sürətləndirən xüsusi təsirli dövlətləri (müsbət və ya mənfi emosiyalar) meydana gətirirlər. Pozitiv emosiyalar ümumiyyətlə orqanizmi potensial faydalı mənbələrlə əlaqələndirməyə xidmət edir: yeyinti, su, ərazi, çiftleşmə və digər sosial imkanlar. Mənfi emosiyalar, orqanizmin təhlükədən qorunmasına xidmət edir, əsasən mübarizə və ya uçuş cavablarını və ya itaətkar davranış və ya çəkilmə, ərazinin və ya qohumunun qorunması və ağrıdan qaçınılması kimi digər müvafiq müdafiə strategiyalarını təmin etməkdir. Mavi sistemlər, siqnallar üçün xarici və daxili (bədən) dünyaya nəzarət edir və bu emosiyanın axmasına və axmasına nəzarət edir. Bundan əlavə, motivasion dövlətlərin yaradılması və plastisiyanın başlanması üçün kimyəvi və molekulyar imza (məsələn, monoaminlər, G proteinlə əlaqəli reseptorlar, protein kinazları, CREB) əksər hallarda təkamül boyunca yüksək dərəcədə mühafizə olunur (Kelley, 2004a).

Xüsusi məqsədi Motivasiya Sistemləri

İlk quruluşa gəldikdə, onurğalı beyin çiftleşme, sosial ünsiyyət və yem alma kimi xüsusi məqsədlər üçün uyğunlaşdırılmış bir çox seçmə sistemlərdən ibarətdir. Onurğasız beyində müvafiq sistemlər mövcuddur. Motivasiya sistemlərinin təşkili üçün neyroanatomik bir çərçivə son zamanlarda geniş şəkildə inkişaf etdirildi və "davranış nəzarət sütunları" (Swanson, 2000). Swanson, hipotalamusa çox yaxşı müəyyən edilmiş və bir-birindən çox əlaqəli nüvə qrupları təklif edir və onun brainstem uzantıları sağkalım üçün zəruri olan xüsusi davranışların hazırlanması və nəzarətinə ayrılmışdır: spontan lokomotor davranış və kəşfiyyat, ingestive, müdafiə və reproduktiv davranışlar. Hipotalamusun xilas olunduğu kronik transeksiya olan heyvanlar, az miqdarda yemək, içmək, reproduk və müdafiə davranışlarını göstərə bilər, buna baxmayaraq, əgər beyin hipotalamusun altından keçərsə, heyvan yalnız bu modellərin hərəkət nümunələrini, beyində. Anaların cinsi fərqliliyinə və reproduktiv davranışına yönəldən anaların cinsi steroidlərindən ayrılan siçovul qişasında siqnal çağırışları olan opioidlərdən fərqli olaraq fərdi və növlərin sağalmasını optimallaşdırmaq üçün bir çox kompleks neyrokimyəvi, anatomik və hormonal kodlu sistemlər mövcuddur. Beləliklə, aclıq, susuzluq, cinsiyyət, təcavüz, hava, su, sığınacaq və ya əraziyə olan tələbat, orqanizmi əsas yaşamasına yönəlik stimulları axtarmaq üçün tələsdirmək üçün xüsusi motivasion dövlətlərdir.

Motivasiya sistemləri təsirli vəziyyətlərdə hərəkətə keçən, həssas vəziyyətdə olanlar tərəfindən aktivləşdirilir

Ancaq bu dövlətlər hər zaman aktiv deyil (nəfəs istisna olmaqla); yalnız xüsusi şərtlərə, vəziyyətlərə və ya ehtiyaclara cavab olaraq motivasion sxemlər istifadə edilərək, ikinci yerə gətirib çıxara bilərlər ki, bu yollar xüsusi ətraf mühit (daxili və ya xarici) stimul və ya sensor vəziyyətləri ilə aktivləşdirilir və gücləndirilir və enerji ilə təmin edilir təsir or emosiya. Motivasiya "potensial"Davranış nəzarəti sisteminə qurulan davranış üçün (Buck, 1999). Duygusal və ya təsirli dövlətlərdir oxuyub aktivləşdirildikdə bu xüsusi təyinatlı sistemlərin, yəni təzahür potensialın. Məsələn, bütün orqanizmlər təhlükə və ya təhlükə qarşısında qorxudan davranışlar üçün instinktiv, daxili mexanizmlərə malikdir; təhlükə mövcud olduqda sistemlər aktivləşir və növ növlərinin müdafiə davranışları baş verir. Beləliklə, sızma, təcavüz və özünümüdafiə üçün neyron və kimyəvi sistemlər mövcuddur, lakin bu, normal şərtlərdə, yalnız normal vəziyyətdədirlər və ya "hərəkətdən çıxdılar" (söz emosiyasının latın kökü). Bu premise bağımlılığı anlamaq üçün vacibdir, çünki sui-istifadə dərmanları emosiyaya qısa təsirli təsirlər göstərir (məsələn, heroin və ya kokainə səbəb olan eforiya, alkoqol və ya benzodiazepinləri endişəsizləşdirən nikotinin diqqətini yaxşılaşdırır), ancaq əlavə olaraq uzun müddətli dərin neyrostatik təsirlərə malikdir əsas motivasion sistemlərin istirahət vəziyyəti və onların narazılığa həssas olması. Bu fikirlərin şematik bir görünüşü də müzakirə edilir Nesse və Berridge (1997) şəklində göstərilir Şəkil 1.

Yaddaş və Bağımlılıkta Beyin Cərgəsi

Əvvəlki hesabı motivasiya və duyğuları təlqin edən və bu şəbəkələr daxilində funksiya və uyğunlaşma (plastisitə) hüceyrə və hüceyrə içi molekulyar sinyal ilə effektiv olan xüsusi beyin şəbəkələri olduğunu göstərir. Son onilliklərdə bu şəbəkələrlə bağlı məlumatlar onların funksional quruluşu, bağlanma, nörokimyəvi və nörohumoral inteqrasiya, molekulyar biologiya və idrak və davranışdakı rolu ilə bağlı ətraflı anlaşma baxımından sürətlə inkişaf etmişdir. Bu bölmənin məqsədi şüurun öyrənilməsi və narkomaniyaya yayılmaqda olan beyin bölgələrinə və yollarına xüsusi diqqət yetirməklə, bu şəbəkələrin əsas elementləri və əsas təşkilatı ilə bağlı çox qısa bir tərif verməkdir. Məqsədli davranışla əlaqəli anatomiyanın bir sıra daha ətraflı dərin baxışları mövcuddur ki, bunun üçün oxucu daha ətraflı məlumat və beynin neyroarxitekturunun nəzəri təsirlərinə istinad olunur Risold et al. 1997 və Swanson 2000. Əsas mövzuda təkamül yolu ilə kortikomatalostriatal dövranın anatomik və molekulyar kompleksliyini mütərəqqi artıraraq, daha çox nəzarət və sabit telli hipotalamik-brainstem sxemləri ("davranışçı nəzarət sütunları" və ya xüsusi təyinatlı sistemlər) ilə daha mürəkkəb qarşılıqlı əlaqələri təmin edir. Korteks və striatum kimi əlaqəli sahələrin zəngin plastisiyası sayəsində məməlilər qeyri-adi çevik motivasiyalı davranışa malikdirlər və bunun kimi təkamül yan təsiri kimi bu sistemləri aktivləşdirən dərmanlara çox həssas olurlar. Şəkil 2 bu neyron sistemlərinin bir diaqramını təmin edir.

Subkortikal Xüsusi Məqsədli Sistemlər və Genişləndirilmiş Neokorteks Arasında qarşılıqlı Əlaqə

Bu motivasiya davranışının əsas modeli bu hipotalamal sistemlərə daxil olan əsas girişlərin, digər əsas beyin bölgələri ilə bağlı təşkilatın xüsusiyyətlərini və hədəflərini qiymətləndirməkdir (bax. Şəkil 2). Yuxarıda göstərildiyi kimi, motivasiya-emosional sistemlər xüsusi siqnallar - enerji çatışmazlığı, osmotik balansızlıq, kofe endikasları, təhdid edən stimullar - sistemə zərbə vuran və müəyyən beyin yollarında aktivliyin başlamasına (eləcə də sona yetirilməsinə) səbəb olur. . Yüksək məməlilərdə sensor sistemlərdən gələn sinir və kimyəvi siqnallar anatomik və neyroendokrin marşrutlar vasitəsilə bir çox yollarla davranış nəzarət sütununa çatır. Bununla yanaşı, davranışçı nəzarət sütunu üçün ikinci kritik əhəmiyyətli bir giriş, hipokampus, amigdala, prefrontal korteks, striatum və pallidum kimi sahələrdən kütləvi birbaşa və dolayı afferentlər daxil olmaqla, beyin korteksidir. Bu girişlər vasitəsilə motivasion əsas cerebral korteksin yüksək kompleks hesablama, bilişsel və birləşmə qabiliyyətlərinə çıxış əldə edir. Məsələn, hipokampus birləşən yaddaş şəbəkələrində mühüm rol oynayan beyin strukturu, yeni ekoloji məlumatın kodlaşdırılması və konsolidasiyası və ətraf mühitin stimulları arasında əlaqəli məlumatların öyrənilməsində (Morris və s., 2003). Subikulumdan alınan hipokampal giriş, yeməkdə iştirak edən sütunun kaudal aspektini innervasiya edir və naviqasiya strategiyalarını idarə etmək üçün əsas məkan məlumatı təmin edir; yer hüceyrələri mamilyar gövdələrin bölgələrində, habelə hipokampus, anterior talamus və striatum Blair et al. 1998 və Ragozzino et al. 2001. Amigdalanın mükafat qiymətləndirmə və öyrənmədə rolu Kardinal et al. 2002 və Schoenbaum et al. 2000xüsusilə lateral və bazolateral aspektlərdə (ön cəbhədəki birləşmə korteksi ilə sıx bağlı olan) hipotalamusun içərisində əsas hipotalamus, əsas mükafat və həvəsləndirici inteqrativ node təsir edə bilər. Həqiqətən, son dövrlər bu fikirləri dəstəkləmişdir; amigdalo-lateral hipotalamik yolun sökülməsi hər seqmentdə qida qəbulunu ləğv etmir, lakin öyrənmə və ya sensor tövsiyələrə əsaslanan qida müqayisəli dəyərinin incə qiymətləndirilməsini dəyişir (Petroviç və al., 2002). Bizim son işlərimizdən birində, amigdalanın inaktivasiyası striatal-hipotalamik dövriyyə vasitəsi ilə süni davranışların ifadə edilməsini maneə törədir (Will və ark., 2004). Prefrontal korteks də motivasiya şəbəkəsinin mühüm bir hissəsidir, icra funksiyalarının vasitəçiliyi, iş yaddaşını və cavab təlimatını; bir çox digər kortikal bölgələrlə kütləvi qarşılıqlı əlaqələrə əlavə olaraq, hipotalamusa da geniş proqnoz verir (Floyd et al., 2001). Hipotalamo-beyinstem yollarının təsirinə əlavə olaraq, bu əsas kortikal bölgələrin hamısı - hipokampus, amigdala və prefrontal korteks-proyekti, əsas nörotransmitter kimi glutamat istifadə edərək striatuma geniş yayılıb Şəkil 2). Thalamus həmçinin bütün neokorteks və striatum üçün sıx glutamat kodlu proqnozlar göndərir. Bütün bu bölgələrdə yüksək səviyyədə glutamat reseptorlarının əsas subtipləri - NMDA, AMPA / kainat və metabotropik reseptorlar vardır. Aktivliyə bağlı olaraq, glutamat kodlu sinaptik modifikasiya sinir sistemində uzun müddətli plastisiyanın əsas modelidür (Malenka və Nicoll, 1999)bu kompleks şəbəkələrdə glutamaterjik aktivliyin şəffaf şəkildə şəbəkənin və orqanizmin davranışını aşağıdakı kimi işıqlandıracağını təəccüblü deyil.

Bu dövrələrə xas olan plastisiyaya əlavə bir əsas komponent dopamindir (DA). Dopaminerjik neyronlar orta beyində, ventral tegmental nahiyə və substantia nigra içərisindədir. Aksonlarını medial ön beyin paketindən keçirir və yuxarıda işlənmiş sistemlər daxilində geniş bölgələri - ilk növbədə striatum, prefrontal korteks, amigdala və hipokampus. Dopaminerjik qəbuletmə və DA siqnalının hüceyrədaxili təsiri, G zülalı ilə əlaqəli DA reseptorlarının iki əsas alt növü, D-1 ailəsi (D-1 və D-5) və D-2 ailəsi (D-2/3 və D-4). Bu ön beyin bölgələrini innervasiya edən serotonin və norepinefrin kimi digər aminlərin də açıq şəkildə sinaptik plastisiyada mühüm rolu var; Bununla birlikdə, əsas asılılıq və motivasiya nəzəriyyələrinin inkişafı dopamin roluna söykəndiyindən bu müzakirə bu sistemin glutamat ilə qarşılıqlı əlaqəsi ilə məhdudlaşacaqdır. Mövcud mübahisəyə aid əlavə bir kritik struktur xüsusiyyəti, eyni dendritik sümüklərdə yaxınlıqda dopaminerjik və glutamaterjik terminalların kolokalizasiyasıdır. Sesack və Pickel 1990, Smith və Bolam 1990 və Totterdell və Smith 1989. Striatal orta şüurlu nöronda bu tənzimləmənin bir nümunəsi göstərilir Şəkil 3.

Kortikal və striatal bölgələrdə hüceyrə plastisitəsi potensialı brainstem və hipotalamik sistemlərə nisbətən çox genişlənir. Həqiqətən, gen ifadəsi nümunələri evrimsel inkişafda bu genişlənməni ortaya qoyur. Protein kinazları, CREB, dərhal erkən genlər və postsinaptik sıxlıq zülallarını kodlayan kimi plastisite ilə əlaqəli genlər, kortikostriatal dövrlərdə zənginləşdirilir. Bizim materialdan bir nümunə, göstərilmişdir Şəkil 4, diensefalik strukturlarla müqayisədə korteks və striatumun genin protein məhsuluna zəngin olduğunu göstərir zif268 (O da məlum NGFI-A), glutamat və dopaminin vasitəçiliyi olan plastisitə ilə əlaqəli ola bilən bir transkripsiya faktoru Keefe və Gerfen 1996 və Wang və McGinty 1996. Beləliklə, phylogenetically ən son inkişaf etmiş və genişləndirilmiş beyin bölgəsi (neocortex) ata-baba davranışçı nəzarət sütunları ilə ünsiyyət və təsir etmək və təcrübə əsasında kompleks hücresel plastisiyaya malikdir.

Terimin mənşəyi ortaya çıxdıqca motivasiya nəticədə davranış hərəkətlərinə səbəb olmalıdır. Bu sistemlərin motor çıxışları otonik çıxış (ürək atış hızı, qan təzyiqi), viskeroendokrin çıxışı (kortizol, adrenalin, cinsi hormonlarının sərbəst buraxılması) və ya somatomatik çıxış (məsələn, lokomotiv, instrumental davranış, üz / şifahi cavablar, müdafiə və ya çiftleşmiş duruşlar). Kontekstə bağlı motivasiyalı davranışların koordinasiya edilmiş ifadəsi zamanı bu effektiv sistemlərin müxtəlif kombinasiyaları istifadə olunur. Həqiqətən, bütün davranış nəzarət sütunları birbaşa bu motor effektor marşrutlarına layihələr (bax Şəkil 2). Lakin məməlilərdə şüurlu, hərəkətlərin könüllü şəkildə idarə olunması, əsas sensor-refleksiv şəbəkələrdə kortikal sistemlərin üst-üstə çıxması ilə mümkündür. Bundan əlavə, beyin yarımkürələri və motor effektiv şəbəkələri arasında geniş qarşılıqlı əlaqə mövcuddur. Davranışçı nəzarət sütunlarının təşkili üçün əlavə bir əsas prinsipi onlar kütləvi şəkildə layihələndirilməsidir geri sfera korteksinə / könüllü nəzarət sisteminə, dorsal talamus vasitəsilə doğrudan və ya dolayısı ilə Şəkil 2 Risold et al. 1997 və Swanson 2000. Məsələn, demək olar ki, bütün hipotalamus dorsal talamusa proqnoz verir ki, bu da öz növbəsində neokorteks bölgələrini genişləndirir. Bundan əlavə, son zamanlar xarakterizə edilən nöropeptid kodlu sistemlər, lateral hipotalamusa daxil olan orexin / hipokretin və melanin konsentrə hormon ehtiva edən hüceyrələrin (indokrin, enerji tarazlığı və otonom bölgələrə səmərəli çıxışı olan) birbaşa neokorteksdə geniş yayılmış bölgələrə proqnozlaşdırdığını, amigdala, hippocampus və ventral striatum kimi davranış dövlət tənzimlənməsi və arousal üçün çox vacib ola bilər Baldo və digərləri. 2003, Espana et al. 2001 və Peyron et al. 1998. Şəkil 5 hipotalamal olaraq innervasiya edilmiş önbaxan bölgələrinin nümunələrini göstərir (Baldo və al., 2003). Serebral yarımkürələrə aid bu qidalandırıcı hipotalamik proqnoz yuxarıda hazırlanmış anlayışları öyrənmək üçün son dərəcə əhəmiyyətli anatomik bir faktdır ki, assosiasiya və bilişsel kortikal sahələrin əsas motivasion şəbəkələrə səmimi daxil olması emosiyaların yaranmasına və ya "motivasiya potensialının" təzahürünə imkan verir. Beləliklə, primat beyinində filogenetik olaraq köhnə davranışçı nəzarət sütunları ilə dil və bilik kimi daha yüksək səviyyəli yüksək səviyyəli proseslər arasındakı bu qarşılıqlı qarşılıqlı motivasiya vəziyyətlərinin nəzarəti üçün iki yollu bir caddəni təmin etmişdir. Yalnız könüllü motor hərəkətləri, qərar qəbul etmə və icra funksiyasını idarə etmə sxemləri əsas sürücüləri təsir və modullaşdırmaqla mümkün deyil, lakin əsas motivasion şəbəkələrdəki fəaliyyət həssas proseslərə emosional rəng vermək və onları şüurlu ağıl üçün asanlıqla əldə edilə bilməyəcək şəkildə yanlışlaşdıra bilər. Varkən və avtomat mexanizmləri vurğulayan bəzi bağımlılık nəzəriyyələrində ortaya çıxan bu fikir (məsələn, Everitt et al. 2001 və Tiffany və Conklin 2000), insan motivasion sürücüləri, o cümlədən asılılığı ilə bağlı olanları anlamaq üçün əsas ola bilər.

Dopamin- və Glutamatla Müəyyən edilmiş Plastisitə: Hüceyrədən Davranışa

Dopamin və glutamat kodlu siqnalların hüceyrə və molekulyar səviyyədə inteqrasiyasının kortikostriatal şəbəkələrdə uzunmüddətli plastisiyanı və mükafatla əlaqəli öyrənmənin əsas amilidir. Həqiqətən, əsas amil modeli, dopaminergik və glutamateriqik siqnalların (məsələn, striatum içərisində orta ölçülü sünbül neyronları və ya korteks içərisində piramidal hüceyrələr) hüceyrələri birləşən öyrənmə proseslərində təsadüf dedektorları kimi hərəkət etdiyini göstərir Berke və Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds və Wickens 2002 və Sutton və Beninger 1999. Beləliklə, glutamat kortiko-kortikal, kortikostriatal və thalamokortik sistemlərdə nisbətən xüsusi sensor, motor və mnemonik informasiyanı kodlarkən, dopamin nöronları isə qlobal mənada gözlənilməz, mükafatlandırıcı və ya ətraf mühitdə baş verən hadisələrə cavab olaraq düşünülür Horvitz 2000 və Schultz 2002. Bu sistemlərin hər ikisinin əlaqələndirilmiş siqnalları sinaptik konfiqurasiyaları formalaşdırmaqda və neytral ansamblların fəaliyyətində dəyişiklikdə əhəmiyyətli rol oynayır.

Hüceyrə dəlilləri

Əvvəlcə dorsal və ventral striatum və prefrontal korteksdə tədqiq olunan model sistemlərində dopamin girişinin, xüsusilə də D-1 reseptorlarının stimullaşdırılması, nöronal excitability, membran potensial salınımları və gələn həyəcan siqnallarının yanaşma əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir ki, konvergent sübut var. Pyramidal və orta spiny nöronlar qeyri-adi, qeyri-xətti dövlət keçidləri; normal olaraq çox əsasən K tərəfindən idarə olunan çox mənfi istirahət membran potensialı ilə susdurulub⁺ cərəyanlar ("aşağı dövlət"), onlar dövriyyəni daha depolarize "yüksəliş dövlətinə" keçirlər və onlar fəaliyyət potensialını yarada bilərlər (Wilson və Kawaguchi, 1996). Hüceyrə atəş və mühərrik çıxış bölgələrinə əlaqəli siqnalların ötürülməsi üçün lazım olan bu qədər dövlətlər serebral korteks və talamusdan O'Donnell və Grace 1995 və Wilson 1995. Bu keçişlər, sistem sabitliyi və informasiya axınının qapalı olması üçün həm də kritikdir; korteksdən kütləvi həyəcan verici giriş potensial güclü içəri düzəldən potasyum cərəyanlar olmadan toksik olardı; həqiqi, həssas həyəcan siqnallarının toplanması hal-hazırda ən uyğun olan xüsusi giriş seçilməsinə imkan verir. Dəyişən AMPA və NMDA vasitəçiliyi ilə qarşılıqlı olaraq, dopamin bu seçmə prosesini modullaşdırır və onun postsinaptik təsirləri əsasən mövcud membran potensialından asılıdır. Məsələn, D-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi iki əsas postsynaptik təsirə malikdir və həmçinin seçilmiş kortikostriatal ansamblın gücləndirilməsi və yeni adaptiv davranışın təşviqi üçün hücresel plastisiyaya zəruri görünür. Bu necə baş verir?

Birincisi, D-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi həm K ilə mühüm qarşılıqlı əlaqələrə malikdir⁺ kanalları və L tipli Ca²⁺ kanallar. D-1 aktivləşdirməsi K'yi artırır⁺ istirahət potensialının yaxınlığında cərəyanlar, həyəcan səmərəliliyinin boğulması (Pacheco-Cano və digərləri, 1996). Ancaq daha çox depolarize vəziyyətdə olan ölkələrə D-1 stimullaşdırılması əks təsir göstərir; o artır L tipli Ca-nin genişləndirilməsi ilə həyəcan vericidir²⁺ cərəyanlar (Hernandez-Lopez və digərləri, 1997). Striatum və korteksdə bir sıra tədqiqatlar göstərir ki, dopamin D-1 reseptorlarının aktivasiyası NMDA-nin uyarılmış həyəcanlarını artırır Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey və Lacey 1997 və Wang və O'Donnell 2001. Prefrontal korteksdə (PFC) edilən bir araşdırmada Seamans və həmkarları D-1 agonistlərinin eksitatör postsinaptik cərəyanın davamlı (NMDA vasitəsi ilə) komponentlərini seçici şəkildə artırdığını göstərdilər; bu neyromodülatör mexanizm işləyən yaddaş üçün vacib olan fəaliyyət nümunələrinin saxlanılmasında əsas ola biləcəyini təklif edirlər (Seamans və digərləri, 2001). DA siqnallarının dövlətləri təmin etmək və qurmaqda təsirli rol oynadığına dair əlavə sübutlar var. Məsələn, prefrontal nöronlardakı dövlətlərə keçidlər D-1 antagonistinin tətbiqi ilə bloklanır (Lewis və O'Donnell, 2000); Striatal neyronlarda oxşar nəticələr müşahidə edildi (Qərb və Grace, 2002).

Bir sistem yanaşmasının elektrofizyoloji metodologiyalara, həm dilim işində, həm də in vivo modellərdə inteqrasiyası motivasiyanı bağlayan yollarda plastisiyanlıq və öyrənmə mükafatından çox şey ortaya çıxdı. Son on ildən etibarən striatal hüceyrələrə kortikal girişlərin stimullaşdırılması stimullaşdırma parametrlərinə, striatal bölgəyə və müxtəlif sinaptik şəraitlərə görə LTP və ya MM-yə uyğundur. Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 və Reynolds və Wickens 2002. Məsələn, striatal dilimlərdə LTP dopamin D-1 aktivləşdirmə ilə uyğundur girişi temporal təsadüfindən asılıdır Kerr və Wickens 2001 və Wickens et al. 1996. Hipokampal və ya amigdala afferentlərin ventral striatuma stimullaşdırılması uzunmüddətli plastisiyanı (Mulder və s., 1997)və bu girişlər arasında əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlər və ya qapılar arasında dəlil var (Mulder və s., 1998). Floresko və həmkarları D-1 və NMDA reseptorlarının bu prosesdə iştirak etdiyini göstərdilər Floresco et al. 2001a və Floresco et al. 2001b. Jay və iş yoldaşlarının işləri D-1 və NMDA-nın asılı sinyalləşmə və əlaqəli intraselluler hadisələrin sistem plastisiyasında rolunu daha da vurğulayır; məsələn, hipokampal prefrontal sinapslarda uzunmüddətli potensiasiya DA D-1 və NMDA reseptorlarının, həmçinin PKA-nı ehtiva edən intrasellüler cascades Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 və Jay et al. 1998. Həqiqətən, hipokampus ventral striatum içərisində sinaptik inteqrasiyanın təyin edilməsi üçün həlledici bir bölgə ola bilər, çünki ventral striatal neyronlarda vəziyyətin qorunması (və buna görə də sünbül atəşi) vacibdir. Goto və O'Donnell, ventral hipokampus və ventral striatum arasında sinxron aktivliyin müşahidə olunduğunu bildirdilər. (Goto və O'Donnell, 2001) və prefrontal və digər limbik (məsələn, amigdala, hipokampus, paraventricular talamus) girişləri arasında sinaptik yaxınlaşmanın temporal təşkilinin təhlili giriş seçimi və təsadüf aşkarlanması üçün sübut edir (Goto və O'Donnell, 2002). Birlikdə qəbul edilən bu təsirli neyrofizioloji məlumatlar, kortikotalamik striatal şəbəkələrdə çox nöqtələrdə DA-və glutamatla əlaqəli siqnalların sinaptik inteqrasiyasının yeni öyrənməni əks etdirən sinir aktivləşdirmə nümunələrinin formalaşmasında iştirak etdiyinə dair güclü dəstək verir.

Molekulyar və Genomik yanaşmalar

DA və glutamat siqnallarının ekstrakselulyar əlaqələndirilməsi neyron şəbəkələrin yenidən konfiqurasiyasına imkan verirsə, bu siqnal, müəyyən genlərin tənzimlənməsində və cərəyanın yeni protein sintezində siklus AMP və protein kinazları kimi hüceyrə siqnal transdüksiyon molekullarının fəaliyyətində əks olunmalıdır sinapsız. Bu cür fəaliyyət əlbəttə ki, öyrənmə və yaddaş üçün əsasdır və son illərdə bir çox əla xülasə verilmişdir (məsələn, Abel və Lattal 2001, Kandel 2001 və Morris və ark. 2003). Burada kortikostriatal şəbəkələrdə uyğunlaşma ilə əlaqəli ola biləcək transkripsiyaya və tərcümədə DA- və glutamata bağlı dəyişikliklərin nümunələrinə xüsusi diqqət yetirmək istərdim. Ventral və dorsal striatumda korteks və spiny neyronlarda piramidal hüceyrələrin dendritik spinləri sinaptik modifikasiyanın əsas sahəsi hesab olunur (bax: Şəkil 3). Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, dopaminergik və glutamateriqik aksonlar bir-birinə yaxın olan eyni dendritik dayaqlar üzərində birləşir Sesack və Pickel 1990, Smith və Bolam 1990 və Totterdell və Smith 1989. Uzunmüddətli plastisiyaya səbəb olan stimullaşdırma reaksiyalarına əsaslanan əsas intrasellular biokimyəvi tapıntılar yaxşı hazırlanmışdır. Glutamat sinapsındakı fəaliyyət AMPA reseptorlarının və geriliyinə bağlı NMDA reseptorlarının aktivləşdirilməsini nəzərdə tutur və NMDA kanalları vasitəsilə kalsiumun əsas axınıdır. Dopamin D-1 və D-2 (G protein coupled) reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqələr vasitəsilə cAMP ifadəsini tənzimləyir. Bu müxtəlif ikinci elçi PKA, PKC, CaMK və ERK / MAP / RSK kinazları, bir-biri ilə qarşılıqlı olan, kalsium axını nəzarət edən və CREB kimi əsas transkripsiya elementləri ilə birləşən çox kinaz yollarını aktivləşdirir. CREB-in fosforlaşması bir çox genlərdə çox sayda cavab elementlərinə bənzər CREB nəticələrinə gətirib çıxarır və nəticədə bəziləri aşağıda müzakirə olunan bir çox sinaptik proteinlərin gen ifadəsini və sintezini meydana gətirir. CREB, assotsiativ öyrənmə ilə əlaqəli bir təsadüf dedektoru üçün maraqlı bir namizəddir, çünki həm də kalsium və PKA tərəfindən tənzimlənir, çünki glutamat və dopamin siqnallarını (Silva və al., 1998). Hüceyrəli protein DARPP-32 və əsas hədəflərindən biri olan protein fosfataz-1 (PP-1) də bir çox hüceyrə hüceyrəli efektorların fosforilyasiya vəziyyətinin əhəmiyyətli tənzimləyicisidir (Greengard və ark., 1998). Sinaptik plastisitədə erkən bir hadisə dərhal erkən genlərin və geniş yayılmış şəkildə yayılmış transkripsiya amillərinin c-fos, c-jun, NGFI-B, homer1A, ania 3, qövsvə zif268 (NGFI-A, krox-24). Bu genlərin bir çoxunun indeksasiyası NMDA və / və ya DA D-1 asılılığı göstərilmişdir. Məsələn, CREB-in fosforilasiyası və erkən müdaxilən genlərin induksiyası NMDA və / və ya D-1 antagonistləri tərəfindən bloklanır Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner və Kitai 2000, Steward və Worley 2001b və Wang et al. 1994. Beləliklə, dopaminergik və glutamat-tənzimlənən biokimyəvi yolların çoxu aydınlaşdırılıb (məsələn, Şəkil 3), baxmayaraq ki, bu mexanizmlərin sabit sinaptik dəyişikliklərə çevrilməsi və davranışa dəyişikliklər hələ də məlum deyil.

Heyecanlı son tapıntılar bu çətin boşluqları aradan qaldırmaq üçün araşdırma üçün yeni istiqamətləri verir. Bunlardan bəziləri glutamat və D-1 reseptorları arasında yeni qarşılıqlı əlaqələrə yönəldilir. Məsələn, neyron içərisində konvergent siqnallara əlavə olaraq, D-1 və NMDA reseptorları arasında birbaşa fiziki qarşılıqlı əlaqələr var. Hippokampal dokuda son araşdırmalar NMDA reseptorlarının funksiyasını tənzimləyən fərqli protein-protein qarşılıqlı təsirləri göstərir. NMDA reseptorunun NR1-1a və NR1A alt birləşmələri ilə əlaqəli D-2 reseptorunun karboksil quyruğunun xüsusi bölgələri Lee və ark. 2002 və Pei et al. 2004. Bu qarşılıqlı D-1 reseptorlarının artması plazma membranının yerləşdirilməsinə imkan verir və DA sərbəstliyi ilə artan plastisiyaya potensial əsas verir. Bu fikirə görə, kültürlü striatal nöronlarda NMDA reseptorunun aktivləşdirilməsi hüceyrənin içərisindən dendritik dayaqların plazma membranına D-1 (lakin D-2) olmayan reseptorların yenidən bölüşdürülməsinə səbəb olur, adenilat siklaz fəaliyyətində funksional bir artımla nəticələnir (Scott və al., 2002). Əlbəttə ki, əksinə, ən az AMPA reseptorları üçün doğru ola bilər; D1 reseptorlarının kültürlü nüvədə accumbens neyronların stimullaşdırılması səthi AMPA (gluR1) reseptor ifadəini artırır (Chao və digərləri, 2002), PKA-dan asılı bir prosesdir (Mangiavacchi və Wolf, 2004).

NMDA-D-1 qarşılıqlı təsirlərindən irəli gələn translational dəyişikliklərə dair əlavə fikir dendritik sinaptik sahələrdə proteinlərin sintezi və postsinaptik sıxlıq zülallarının təşkil edilməsi ilə təmin edilə bilər. Dendritik olaraq hədəflənmiş mRNA'lar üzərində çox maraqlı işlər görülmüşdür qövs (fəaliyyəti tənzimləyən sitoskeletal protein) və CaMKII (Steward və Schuman, 2001). Qövs mRNA seçməli olaraq son dövrlərdə aktivləşdirilmiş sinaptik sahələrə yönəldilmiş erkən reaksiya genidir və tərcümə olunan və postsinaptik sıxlıq kompleksinə (Steward və Worley, 2001a). Bu selektiv aktivləşdirmə və hədəf NMDA reseptorları antagonistlərinin yerli infuziyası ilə bloklanır (Steward və Worley, 2001b). Bu səbəbdən Arc, NMDA reseptoruna fiziki olaraq bağlı olan və dendritik belin nəzarəti ilə yeni dəyişmiş sinapsların funksiyası və iskeleinə qatqı təmin edən bir çox proteindən (məsələn, PSD-95, Shank, Homer, bir neçə) biri kimi görünür formalaşma (Sheng və Lee, 2000).

Adaptiv Davranış, Öyrənmə və Mükafat: Dendritlərdən Qərar qəbuluna qədər

Sonrakı sual, glutamat-dopaminin qarşılıqlı təsirlərindən asılı olan bu hüceyrə və molekulyar hadisələrin öyrənməni əks etdirən davranış hərəkətlərində dəyişikliklərə səbəb ola biləcəyinə yönəlib. Müxtəlif təhsil və yaddaş növlərinin hücum əsasında böyük bir ədəbiyyat olmasına baxmayaraq, bu müzakirə məqsədləri üçün məqsədli instrumental tədrisə yönəlmişəm. Bir orqanizmin pozitiv bir nəticəni əldə etmək üçün yeni bir motor reaksiyası öyrənən instrumental öyrənmə (ac olduğunda qida alımı, təhlükə və ya ağrı qarşısını almaq), davranış uyğunlaşma ən ibtidai formalarından biridir Dickinson və Balleine 1994 və Rescorla 1991. Həqiqətən, hətta Aplysia Öyrənilən instrumental reaksiyanı cəlb etmək üçün təlim ola bilər; Dopamin bu cavanın formalaşmasında maraqlıdır (Brembs və ark., 2002). Reaksiya öyrənmə hərəkətin nəticəsi və ya məqsədi ("mükafat") arasında bir ehtimalla bilik inkişafı (və ya idrak nümayəndəliyi) tərəfindən vasitələnir. Çox empirik iş heyvanların hədsiz məlumatları inkişaf etdirdiyini və həddən artıq dəyişikliklərə, motivasion dövlətlərə, gücləndiriciin hazırkı və keçmiş dəyərinə olan dəyişikliklərə həssas olmağı və s. Colwill və Rescorla 1990 və Dickinson və Balleine 1994. Pul mükafatı ilə əlaqəli olan Pavlovian istəkləri, stimulları və ya kontekstləri də instrumental öyrənməyə güclü təsir göstərir Kardinal et al. 2002 və Rescorla 1991. Rescorla, instrumental öyrənmə, cavab və ya fəaliyyət, nəticə və ya mükafat və mükafatla əlaqəli olan stimul və ya kontekstdə iştirak edən üç əsas elementin bir-biri ilə bütün ikili birlikləri paylaşmasını təklif edir. İkili birliklər stimulun reaksiya-nəticə əlaqəsi ilə əlaqəli olduğu daha mürəkkəb ierarxik nümayəndəliklərə çevrilə bilər (bax. Şəkil 6).

Bu cür təlimlər əvvəlcədən stokastik proseslərdən yaranan davranışları seçici şəkildə gücləndirən bir sistem tələb etməlidir; hərəkətlərin adaptiv dəyəri bu davranışlara aid olan dövrlərdə sinaptik dəyişikliklərlə (neyron "dəyər sistemləri" [Friston və ark., 1994]). Sinir şəbəkə nəzəriyyəsi və hesablama modelləşdirilməsi bu möhkəmləndirmənin öyrənilməsi probleminə toxundu. Süni gücləndirici öyrənmə (RL) sistemləri, zamanla gücləndirici hadisələrin meydana gəlməsini maksimize etmək məqsədi ilə davranışlarını düzəldir Barto 1995 və Sutton və Barto 1981. RL modelləri nəticələri qiymətləndirən və davranışın "yaxşılığını" maksimuma çatdırmaq üçün şagirdin fəaliyyətini tənzimləməsini təmin edən cavabdan asılı olan rəylərdən istifadə edir. Barto qeyd edir ki, belə bir sistem təxirə salındığı kimi dərhal nəticələrini də qiymətləndirməli və “hərəkətin dolaşıq dolaşıqlığı və zamanla ortaya çıxan nəticələri ilə” məşğul olmalıdır. Buna “müvəqqəti kredit atama problemi” deyilir. Sinir şəbəkəsində “aktyor-tənqidçi” arxitekturası adlandırılan “tənqidçi” (kontekstə və motivasion vəziyyətə daxil olan) “aktyora” davranış nəticəsi ilə bağlı rəy verir və aktyorun ağırlıqlarını təyin edir. dərhal əvvəlki hərəkətlər. Bu anlayışla yaxından əlaqəli, möhkəmləndirilmə öyrənmə temporal fərq fərdi alqoritmini istifadə edən riyazi modellərdir (Sutton və Barto, 1998). Heyvanın öyrənilməsi zamanı dopaminergik nöronların davranışını hesablamaq üçün təklif olunan bu modeldə Schultz 2002 və Schultz et al. 1997, öyrənmə əsas gücləndiricilərin gözlənilməzlik dərəcəsindən asılıdır. Şəbəkələr real vaxtda bir "proqnozlaşdırma səhvini" kodlaşdırırlar ki, bu da bir reinforcer və onun proqnozlaşdırılması faktiki arasındakı fərqə əsaslanır; Hadisənin tamamilə proqnozlaşdırıldığı və səhv müddəti sıfır olduqda daha çox öyrənmə baş verir. Model həm Pavlovian, həm də instrumental və ya davranışçı öyrənməyə tətbiq olunur (Schultz və Dickinson, 2000). Sonuncu vəziyyətdə davranış hərəkətləri gözlənilməz hadisələr (məsələn, təsadüfi lever mətbuat və gözlənilməz qida pelleti) ilə bağlı qiymətləndirilir və sonrakı proqnozlar və işləməni dəyişən proqnozlaşdırma xətası hesablanır. Möhkəmləndirmənin öyrənilməsinə uyğun olan bir şəbəkə ayrıca, sinxronların səmərəli yollarla dəyişə bilməsi üçün, Hebbian öyrənmə mexanizmindən istifadə edərək, pre-və postsinaptik fəaliyyətin mobil funksiyalarda uzun müddətli dəyişikliklərə təsir göstərməsini birləşdirir. Bir neçə hesablama modeli, striatal orta spiny nöronlara glutamateriqik presinaptik giriş, kalsiumda postsinaptik artım və bir kortikostriatal şəbəkə daxilində dəyişən sinapslar üçün əsas kimi dopamin siqnalının dəqiq vaxtı daxil olmuşdur Kotter 1994, Pennartz 1997 və Wickens və Kötter 1995.

Kortikostriatal şəbəkələr həm anatomik, həm də molekulyar arxitekturası baxımından yuxarıda hazırlanmış adaptiv motor təliminin tələblərinə cavab vermək üçün gözəl hazırlanmışdır. Həqiqətən, prefrontal korteks, striatum, amigdala və dorsal və ventral striatumun cəlb edilməsi sisteminin instrumental öyrənməyə iştirak etdiyindən çox təcrübəli sübutlar mövcuddur. Biz bu bölgələrin əksəriyyətində glutamat və dopaminin vasitəçiliyi olan siqnalların yeni mühərrik öyrənmələri üçün lazım olan adaptasiya üçün vacib olduğunu göstərdik. İstifadə etdiyimiz modeldə, ac heyvanlar sukroz topakları əldə etmək üçün sadə bir qolu mətbuat tapşırığı öyrənməlidirlər Andrzejewski et al. 2004 və Pratt və Kelley 2004. Xüsusilə, heyvanın operativ otaqda sıx kəşfiyyatla məşğul olduğu erkən tədris dövrü ilə maraqlanırıq (bu işin hazırda hazırladığı versiyasında, artıq bu təsadüfi, gözlənilməz sükroz pelesi olan bu kamerada təcrübəyə malikdir) təqdim olundu). Bu dövrdə siçovul aqressiv vəziyyəti və təsadüfi mükafatın aktivləşdirici təsirləri səbəbindən motivasiya və motivasiya ilə hərəkət edir (sniffs, rears, ambulates, burun-pokes, əslində, "yeməklər"). Mükafat təqdimatında təsadüfi bir qolu mətbuat; bu təsadüfi cütlüklərin bir çoxundan sonra siçovulların qolu mətbuatı təkrar etməyə başlayır. Fərdi siçan üçün fövqəladə nümayəndəliyin kifayət qədər tez inkişaf etməsinə baxmayaraq (bu, bir neçə gün təlim keçə bilər), davranışın sürəti və effektivliyi nisbətən yavaş şəkildə əldə edilir; bir neçə gün ərzində heyvan öz performansını və təzyiqlərini yüksək dərəcədə artırır (bax Şəkil 7).

Bu erkən tədris dövründə selektiv NMDA antagonisti AP-5-nun müəyyən kortikolimbik sahələrə (nüvəli akumbens nüvəsi, bazolateral amigdala və medial prefrontal korteks daxil olmaqla) infüzyonu siçovulların cavab vermə ehtimallarının öyrənilməsini qabiliyyətini pozduğunu və ya aradan qaldırdığını təsbit etdik Kelley 2004b və Kelley et al. 2003. Diqqətlə, eyni sıçanlarda bu cür infüziyalar, bir dəfə onlar dərman müalicəsi olmadan öyrədildikdə öyrəndiklərini öyrənirlər (çox yerlərdə) davranışa heç bir təsir göstərmirlər. Məkan davranışı və təcavüzkar öyrənmə həmçinin nüvəli akumbenslər içərisində glutamat reseptorlarının aktivləşdirilməsini də əhatə edir De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 və Smith-Roe və al. 1999. Aləti davranışının əldə edilməsi DA D-1 reseptor aktivasiyasından asılıdır və əlavə məlumatlar, akumbens nüvəsində, prefrontal korteksdə və bəlkə də digər bölgələrdə D-1 və NMDA reseptorlarının aktivləşdirilməsinin təsadüfi aşkarlanmasının öyrənilməsini tələb edir Baldwin et al. 2002b və Smith-Roe və Kelley 2000. AMPA və muscarinik reseptor funksiyasına müdaxilə edən dərmanlar da çoxlu kompleks siqnalların plastisiyanı idarə etmək üçün qarşılıqlı təsir göstərdiyini öyrənirlər (PJ Hernandez et al., Pratt və Kelley, 2004a). Hücre içi siqnallara gəldikdə, son məlumatlar həmçinin, PKA və de novo protein sintezi üçün nüvəli akumbenslərdə rol oynayır Baldwin et al. 2002a və Hernandez et al. 2002. Qeyd edək ki, motor korteksində protein sintezinin blokadası ehtiyat öyrənmələrinə heç bir təsiri yoxdur, lakin sessiyalarda instrumental motor bacarıqlarının yaxşılaşmasına təsir göstərir (Luft və ark., 2004). Dopamin və glutamat sistemlərinin koordinasiyalı hərəkətləri bu müxtəlif forebrain bölgələrində fərqli rol oynaya bilər (məsələn, amigdala hipokampusdan və ya akumbens nüvəsindən fərqli informasiya növlərini işləyəcəkdir), son tədqiqatlarda maraqlı fikirlər təklif edilmişdir. Məsələn, mükafatla əlaqəli olan Pavlovian kontekstli istəkləri davam edən davranışı aktivləşdirmək və tənzimləməkdə güclü təsir göstərir Corbit et al. 2001, Dayan və Balleine 2002 və Dickinson və Balleine 1994. NMDA reseptorlarının mühafizəsi nüvəli akumbens cəbhəsində Pavlovian yanaşma davranışının alınmasını maneə törədir (Di Ciano və ark., 2001), bu bölgədə NMDA reseptorunun aktivləşdirilməsi, yanaşma reaksiyalarına nəzarəti əldə etmək üçün ciddi istəklər üçün vacibdir. Maraqlıdır ki, bu işdə bir DA antagonisti də yanaşma öyrənməsini kəskin şəkildə pozdu və AMPA antagonisti öyrənilən cavabın icrasına təsir etdi. Alıcılar içərisində losyonlar və dopamin tükənməsi də öyrənilən yanaşma davranışını ləğv edir Parkinson et al. 1999 və Parkinson et al. 2002. Bu iş, erkən stimul stimullu (Pavlovian) dərnəklərinin gələcək müsbət nəticələrə gətirib çıxara biləcək instrumental reaksiyaların istehsalına təsir göstərdiyini və bu təsirin DA və glutamatın amygdalo-accumbens yolunda aktivliyini tələb etdiyini göstərir (Kardinal və ark., 2002).

Operativ otaqda davranışın mikro strukturunun öz analizi da glutamat və ya dopamin antagonistləri tərəfindən öyrənilən pozuntuların baş verdiyi davranış mexanizmləri ilə əlaqələndirir (PJ Hernandez et al., PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , mücərrəd, həcmi 29). Instrumental tədqiqat zamanı qolu basaraq ölçmə ilə yanaşı, biz də burun boşluğunu ərzaq qabına yazırıq - əslində qida əldə etmək üçün lazımsız bir cavabı, həm də yüksək dərəcədə və ya "təsadüfi mükafat" şəraitində böyük dərəcədə artmışdır. Biz bu cavabı ilk dəfə bir neçə iclasda təhlil etdik və hadisələrin vaxtaşırı əlaqələndirilməsini (burun soxmaq, qolu basmaq, mükafat vermək) möhürləyən kompüter proqramını istifadə etdik. Çünki (daha son sınaqlarda, məsələn, Pratt və Kelley, 2004) biz bütün heyvanların bu 2 gün ərzində təsadüfi olaraq təslim edilən pelletləri "pulsuz" almaq və ən çox heyvanların hələ də leverage mətbuatını öyrənmədikləri üçün, bu iclaslar, mükafatın təslimini əhatə edən davranışın müvəqqəti təşkilini ölçmək üçün imkan yaradır əvvəllər və ya erkən instrumental öyrənmə zamanı. Gözlənildiyi kimi Şəkil 8AP-5 təsiri altına gələn heyvanlar, narkotik maddəni və nəzarət qrupları arasında reinforcer sıxlığı bərabər olduqda belə burun boşluğunun kəskin şəkildə aşağı salındığını göstərdi. Bundan əlavə, əgər reinforcer çatdırılması və burun-poke arasındakı gecikmə ölçülürsə və gücləndirici yalnız təslim edildikdən sonra baş verə biləcəyi bir burun əmələ gəlməsi ehtimalı varsa, biz NMDA reseptor blokadası ilə sürətləndirən heyvanların davranışında fərqli fərqlər tapırıq. Bu siçovulların paltarları almaq üçün gecikmələr təxminən üç dəfə artırdı və güclü bir təslim sonrası burun soxulmasının baş verəcəyini ehtimalı azaltdı. Bununla yanaşı, digər tədqiqatlar qeyri-tarama kontekstlərində, ya da qida qəbuluna və ya yemək davranışının hər hansı bir aspektinə ümumi motor fəaliyyətinə təsir göstərmir Kelley et al. 1997 və Smith-Roe və al. 1999və dərmanla müalicə olunan siçovullar həmişə tapdıqdan sonra pelleti istehlak edirlər. Beləliklə, ümumi motivasiya və ya motor pozuntuları bu profil üçün hesabat verə bilməz. DA D-1 antagonisti burun boşluğunu da azaldıb, lakin daha az dərəcəyə çatdı və gecikmələrə və ehtimallara təsir göstərmirdi (məlumat göstərilmir). Bu profil akumbensdə NMDA reseptorları üzərində işləyən glutamat siqnallarının məhsuldarlıq cavablarının çıxışını və sürətini artırmaq üçün vacib ola biləcəyini göstərir müəyyən motivasion və kontekstli şərtlər altında. Bu cavabların nəticəsi məhdud bir vaxt pəncərəsindən yüksək olduqda, mükafatla nəticələnən təsadüfi qolu basma ehtimalı daha yüksəkdir. AP-5 təsiri altında, siçovullar, həyəcanverici qida qranullarının təqdim olunmasına baxmayaraq, qolu basaraq və ya burun yandırmaq üçün daha az cəhd göstərir. Dəqiq mexanizmlər hələ bəlli olmasa da, bir şəkildə AP-5 mükafat çatdırılması ilə heyvanın hərəkətləri arasında assosiativ proseslərin baş verməsinin qarşısını alır. Striatal onurğa nöronlarının kritik səviyyədə yem cavablarının və buna görə mükafat cavab cütləşmələrinin istehsalı üçün NMDA-nın vasitəçiliyi vəziyyətinə keçməlidir. DA (hər gözlənilməz mükafatla birlikdə mərhələli olaraq sərbəst buraxılan), şübhəsiz ki, bu erkən əldə etmə dövründə iştirak edir; məlumatlarımıza əlavə olaraq, Wickens və həmkarları, elektrik beyin stimullaşdırılması üçün bir qol-press cavabının alınmasının kortiokostriatal sinapsların DA stimullaşdırılması ilə gücləndirilməsi ilə sıx əlaqəli olduğunu tapdılar və belə bir mexanizmin mükafatın inteqrasiyası üçün açar olduğunu təklif etdilər. kontekstdən asılı reaksiya ehtimalları və davranış hərəkətlərinin qərəzliliyi Reynolds et al. 2001 və Wickens et al. 2003.

Biz və başqalarımız bu yaxınlarda mükafat öyrənmənin erkən mərhələlərində erkən cavab reaksiyalarının və ya postsinaptik sıxlıq zülallarının nə ilə məşğul olacağının araşdırılmasına başlamışlar. Məsələn, Kelly və Deadwyler bunu göstərir qövs kortikolimbik şəbəkələrdə bizim kimi bir instrumental tapşırıq əldə edərkən güclü şəkildə yüksəlir Kelly və Deadwyler 2002 və Kelly və Deadwyler 2003və biz də bunu tapırıq qövs, homer1Avə zif26 (NGFI-A) Cortical və striatal sahələrdə instrumental tədrisin erkən mərhələsində upregulated olunur (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci, Abstract, Volume 30) ( Şəkil 8). Yaxınlıqda əlaqəli təhsil növlərinə dair dəstəkləyici sübutlar Everitt və indulgencesini nümayiş etdirən həmkarları tərəfindən təmin edilir zif268 motivasiya baxımından müvafiq kontekstlərdə kortikolimbik-striatal şəbəkələrdə Hall və digərləri. 2001, Thomas et al. 2002 və Thomas et al. 2003. Sürpriz, yenilik və ya gözlənilməz hadisələr yeni öyrənmə mərhələsini təyin edən hesablama anlayışına uyğun olaraq, qövs və homer1A yeni bir ətraf mühitin araşdırılmasından sonra hipokampus və korteks şəbəkələrində güclü şəkildə düzəldilmişdir (Vazdarjanova et al., 2002)hələ də leyten mətbuatını öyrənməmiş, təsadüfi ərzaq pelleti təqdimatını yaşayan və güclü kəşfiyyat reaksiyaları ilə məşğul olan heyvanlar arasında hətta bu heyvandarların həddini aşaraq bu genləri aşkar etdiklərini izah edə bilərik. Bu genlərin əksəriyyətinin fəaliyyət göstərməsinin ifadəsi NMDA aktivasiyasına asılı olduğu göstərilmişdir Sato et al. 2001, Steward və Worley 2001b və Wang et al. 1994bu tapıntılar, digər öyrənmə növləri kimi, instrumental yaddaşın formalaşması, çoxlu beyin bölgələrində dərhal erkən gen ifadəsinin fəaliyyətə bağlı olmasını tələb edir və bu da öz növbəsində sinaptik və şəbəkə modifikasiyalarına kömək edə bilər.

Dopamin və glutamatla başlayan plastiklik: narkotik və asılılıq

Yuxarıda qeyd olunan hesabatda kortikolibik-striatal şəbəkələr içərisində glutamat-dopaminin qarşılıqlı təsirləri və bu qarşılıqlı təsirlərin hüceyrə və molekulyar nəticəsi ağrısız instrumental öyrənmədə mühüm rol oynayır. Bu hipotezi dəstəkləmək üçün ötən onillikdə çox sübutlar qeydə alınıb. Bağımlılığı ilə bağlı bu hipotezin bir uzadılması, asılılıq potensialına malik narkotiklər, normal gücləndirmənin öyrənilməsində vacib olan bu eyni yolları və mexanizmlər vasitəsilə təsirlərini göstərməkdir və bu xüsusiyyət addictive davranışları yaratmaq qabiliyyətinə əsaslıdır. Araşdırmanın bu iki sahəsi, öyrənmə və yaddaşın nörobiyolojisi və asılılığın nörobiologiyası, hər bir sahənin digərini məlumatlandırmaqdan çox faydalanmışdır. Son illərdə bu fokusla asılılıqla bağlı bir sıra əla baxışlar olmuşdur (məsələn, Berke və Hyman 2000, Kardinal və Everitt 2004, Di Xiara 1998, Hyman və Malenka 2001 və Ağ 1996). Bu araşdırmanın məqsədi üçün, nisbətən sonrakı kəşflər nümunələrinə diqqət yetirmək və əvvəllər təklif olunan bəzi fikirlərlə əlaqələndirmək istərdim.

Hüceyrə və molekulyar yanaşmalar

Şüurlu dərmanların glutamata və dopamin siqnallarına dərin təsiri olduğunu inandırıcı sübutlar var. Bu fokusun əksər hissəsi amigdala və hipokampus kimi digər sahələrdə də araşdırılsa da, nüvə adaptoru, prefrontal korteks və ventral tegmental bölgədə, asılılıqla əlaqəli nöral dəyişikliklərə aid olan əsas bölgələrdə olmuşdur Everitt et al. 1999 və Vorel et al. 2001. Xroniki və ya təkrar istifadəyə məruz qalmanın dopaminerjik və glutamaterjik sinapslarla əlaqəli sinaptik zülalları əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirdiyini göstərən çox sayda iş var; burada yalnız bir neçə nümunə veriləcəkdir. İstismar dərmanlarının G zülalı vasitəçiliyi siqnalına təsirli təsir göstərdiyi və bu şəkildə neyronun bir çox hüceyrə xaricindəki qıcıqlanmaya cavabını dəyişdirə biləcəyi yaxşı təsbit edilmişdir. (Hyman, 1996). Bowers et al. AGS3, G protein siqnalizasiyasının bir aktivatorunun kronik kokain müalicəsinin kəsilməsindən sonra prefrontal korteks və nüvəli akumbenslərdə mütəmadi olaraq upregulated olduğunu göstərir (Bowers və digərləri, 2004). Qeyd edək ki, bu dəyişikliklər kokain müalicəsinin kəsilməsindən sonra prefrontal korteksdə 2 aya qədər davam etmişdir. Onlar da AGS3-ə qarşı antisensin PFC-yə infeksiya etdiyini aşkar etdilər ki, kokain-axtarış davranışını bərpa etdi. Əlavə G protein tənzimləyiciləri ailəsində, RGS, kokain üçün də göstərildi Bishop et al. 2002 və Rahman et al. 2003. Bu işlər göstərir ki, hüceyrə siqnallarının erkən dövrlərində və ya aşağı axın biyokimyəvi kaskadların "ağacları" da sui-istifadə edən molekulların dərmanları dəyişir. Xroniki dərman müalicəsinin digər uzunmüddətli təsirləri arasında deltaFosB və onun aşağı səviyyəli hədəfi CdK5 Bibb et al. 2001 və Nestler et al. 1999. Əvvəllər göstərilən Homer1 proteinlərinin plastisitdə postsynaptik sıxlıq kompleksi üçün əhəmiyyətli olduğunu göstərən göstərilmişdir ki, kokain (Ghasemzadeh et al., 2003). İlginç bir fikir, Homer zülallarının kalsiyum siqnalının intensivliyini G protein ilə birləşdirilmiş reseptorlara "tənzimləmək" və Ca²⁺ RGS zülalları vasitəsilə salınımlar (Shin və s., 2003). Daha zərif bir araşdırma göstərir ki, kritik sinaptik iskele şəklində olan PSD-95-də davamlı azalma kronik müalicə olunan siçanlarda kronik müalicə ilə müalicə olunmuşdur - müalicə dayandırıldıqdan sonra 2 aydan gec olmayaraq (Yao və digərləri, 2004). Bu siçanlarda prefrontal-akumbens glutamateriqik sinapslarda sinaptik plastisitə (LTP) gücləndirilmişdir və PSD-95-ın davamlı aşağı tənzimlənməsi asılılıqda müşahidə olunan uzunmüddətli uyğunlaşmalara kömək edə bilər. Qeyri-adi bir şəkildə narkotikə tək təsir göstərə biləcək bir təsir ola bilər; kokain, amfetamin, nikotin, morfin və ya etanolun (eyni zamanda stresə tək təsir göstərməsi) tək bir məruz qalması dopamin hüceyrələrində AMPA cərəyanlarının uzun müddətli potensiasiyasına səbəb olmuşdur Saal et al. 2003 və Ungless et al. 2001, VTA-da GABAergik sinapslarda uzunmüddətli depressiya müşahidə edilərkən, etanol (Melis və ark., 2002). Accumbens və hipokampal sinaptik plastisitə THC-yə bir təsirlə dəyişdirildi (Mato et al., 2004). Birlikdə aparılan bu tədqiqat qrupu (kiçik bir seçimi təmsil edən) motivasiya və öyrənmə üçün əhəmiyyətli olan bölgələrdə postsinaptik sıxlıq içərisində olan bir çox sinyalizasiya zülalının uzun müddətli şəkildə xroniki (və ya hətta kəskin) məruz qalma ilə əsaslı şəkildə dəyişdiyini göstərir dərmanlara. Bu zülalların bir çoxu əvvəllər qeyd edildiyi kimi həm sinaptik, həm də yaddaş sistem modellərində əhəmiyyətli olmaq üçün qurulmuşdur.

Öyrənmə və motivasiya üçün vacib olan beyin sahələrində uyğunlaşma, xüsusi vəziyyətlərdə və ya kontekstlərdə (həm emosional, həm də ekoloji) bir maddənin təkrar özünü idarə etməsinə cavab olaraq, asılılığın əsas xüsusiyyətinin dəyişdirildiyini və ya yeni öyrənmənin olduğunu göstərir. Həqiqətən, bağımlılığın əsas nəzəri hesabları öyrənmə və yaddaş sistemlərinin "patoloji cəhətdən təxrib edildiyini" və bu dəyişmənin nəzarət etmək çətin olan kompulsiv vərdişlərə gətirib çıxardığını göstərir (Everitt və s., 2001) ya da bu cür sistemlərin qeyri-adi bir şəkildə həssas olduğu, müxtəlif dərmanla əlaqəli istəkləri və ya emosional vəziyyətləri (Robinson və Berridge, 2001). Bağımlılığın səbəbi və ya izahı, şübhəsiz ki, çox mürəkkəb və multifaktöryel sübuta gələrsə də, narkotik maddə axtaran və ya narkotik maddələri olan paradiqmalardan istifadə edərək son məlumatların bir sıra bu ümumi fikirləri qətiyyətlə dəstəkləyir. Bu baxımdan əhəmiyyətli bir irəliləmə, dərmanla əlaqəli istəklər, stress və ya dərmanın özü heyvanların cavab verməsi üçün istifadə edilən heyvanların cavablandırılması üçün istifadə edilən bərpa dərmanı axtaran modellərin istifadəsi olmuşdur. gücləndirici (Şaham et al., 2003). Bu paradiqma, narkotik maddələrdən qaçma dövründən sonra relapsın modelləşdirilməsi təklif olunur. Nüvə aromensiyaları içərisində glutamat (və dopamin) sərbəst dərman vasitəsi axtarış davranışı zamanı artır və bu bölgəyə daxil olan glutamat antaqonistləri narkotik maddə axtarmağı qadağan edən kokainin astarlanmasına səbəb olur (Cornish və Kalivas, 2000). Narkotik vasitələrdən istifadə edilmədiyi müddətdə ekstrasellüel glutamat içərisində ən az bir artım mənbəyi prefrontal korteks (McFarland və digərləri, 2003). Yenə də təkrarlanan kokain, davranış həssaslaşması ilə əlaqəli akumbens nüvəsində yüksək səviyyədə glutamata səbəb olur (Pierce və ark., 1996). Wolf və iş yoldaşları kokainlə əlaqəli (hətta təkrarlanmayan stimullar) təkrarlanan stimulun nüvə adapterlərində artmış glutamat səviyyələrini aşkar etdiyini (Hotsenpiller və digərləri, 2001). Dopaminin və xüsusilə D-1 reseptorlarının rolu da təklif edilmişdir. Məsələn, dərmanla əlaqəli istəklərin təqdim edilməsi cavab verməyi söndürən heyvanlara cavab vermənin (narkotik vasitələrin axtarışı) bərpa olunmasına gətirib çıxara bilər; bu bərpa D-1 reseptorunun aktivləşdirilməsindən asılıdır Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 və Xroyan et al. 2003. Qarışqalar və ya basolateral amigdalana qarşı antagonistlərin tökülməsi də kokain axtarışını azaldır və ya ləğv edir Anderson et al. 2003 və və s. 2001və çox yaxın bir iş zərif bir şəkildə göstərir ki, bazolateral amigdala və AMMA reseptorları ilə akumbens nüvəsi ilə DA reseptorlarının eyni vaxtda aktivləşdirilməsi narkotik maddə ilə əlaqəli stimulun nəzarəti altındakı kokainin istifadəsi üçün tələb olunur (Di Ciano və Everitt, 2004). 100 ms intervalında DA sərbəstliyini nümunə ala bilən yeni bir sürətli scan cyclic voltammetry texnisini istifadə edərək bəzi yeni maraqlı məlumatlar kokain axtarışında artan dopaminin salınması üçün birbaşa dəlilləri göstərir. Kokainlə əlaqəli ipuçları, heyvanların DA-da kokain çatdırdıqları ilə əlaqələndirildiyi heyvanlar arasında sürətli yüksəlməyə səbəb oldu (Phillips və digərləri, 2003). Bu qrup həmçinin təbii mükafat (sukroz) axtarma ilə bağlı olaraq subekond dopamin azadlığına çox oxşar bir profil göstərmişdir; sükrozla əlaqəli istəklər də sürətlə azad olundu (Roitman və digərləri, 2004). Bu tədqiqatlar təbii və dərman mükafatlarının altında yatan plastik dəyişikliklər arasında daha çox ümumi cəhətləri göstərir. Nəhayət, həssaslaşdırma modelləri ilə işləmək, əvvəllər xroniki stimulyatorlara məruz qalmağın siçovulların dərmana özünə inyeksiya üçün işləmək istəklərini artırdığını göstərir. (Vezina və digərləri, 2002)uzunmüddətli molekulyar və hüceyrəli dəyişikliklərin dərman üçün motivasiya və bəzi hallarda təbii mükafatların motivasiyası (Fiorino və Phillips, 1999).

Yuxarıdakı müzakirələr əsasən stimulantlarla nümunələrə baxarkən, alkoqol, nikotin və opioidlər kimi digər istifadəsi maddələrinin də DA və glutamateriq sistemlərində açıq hüceyrə effektləri olduğunu nəzərə alsaq vacibdir. Həm glutamat, həm də dopamin sistemlərinin nikotinin kəskin və uzun müddətli təsirlərinə Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder və McGhehee 2000 və Pontieri et al. 1996 və alkoqol Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 və Maldve et al. 2002.

Münasib konstruksiya, dərman yığıcı və mükafat

Son on il ərzində narkotik maddənin kondisionerləşdirilməsini idarə edən Pavlovanın kondisioner proseslərinin neyro əsaslarının analizi və narkotik maddə kondisionerləri modellərinə çox diqqət yetirilmişdir. Bu sahə erkən klinik müşahidələrdən asılıdır ki, narkotik maddələrlə əlaqəli kontekstli istəklərdən asılı olmayaraq, O'Brien və s. 1992 və Wikis 1973. Əvvəllər narkotik maddə ilə əlaqəli olan ətraf mühitə aid istəklər təkrarlanmada güclü göstəricilər ola bilər (Stewart və ark., 1984). Həqiqətən də, opioid və kokain asılılarının bərpası ilə bağlı tədqiqatlar, fizioloji müşayiət edən dəyişən duygusal vəziyyətin narkotiklə əlaqəli tapşırıqlarla ortaya çıxdığını göstərir. Məsələn narkotik maddələri ilə əlaqəli ipuçları (heroin paraphernalia, "pişik" ritualları, alqı-satqı videoları) ürək dərəcəsi və qan təzyiqi kimi fərdi ehtiyat hissləri kimi avtonom reaksiyalara gətirib çıxara bilər. Childress və digərləri. 1986 və Sideroff və Jarvik 1980. Nitotin və alkoqol asılılığının şərtləri ilə şərtli otonomik cavablar da sənədləşdirilmişdir Kaplan et al. 1985, Lüdviq et al. 1974 və Droungas et al. 1995. Daha son illərdə, neyroimaging tədqiqatlar, narkotik maddələrlə əlaqəli maddələrə məruz qaldıqda, beyin aktivləşdirmə modellərini əhəmiyyətli dərəcədə göstərir. tədqiqatların əksəriyyəti prefrontal korteks və amigdala kimi əlaqəli dövrə üçün kritik rol oynayır (baxır, bax. Goldstein və Volkow 2002, Jentsch və Taylor 1999 və London və digərləri. 2000). Məsələn, funksional MRI tədqiqatları kokain istifadəsində kokain istəklərinə məruz qalmanın amigdala və prefrontal kortikal bölgələrin özlemini və aktivləşdirilməsini ortaya qoyduğunu bildirir (Bonson və ark., 2002) və regional serebral qan axını istifadə edərək oxşar bir tədqiqat amigdala və sindiret korteksində aktivliyini göstərdi Childress və digərləri. 1999 və Kilts və ark. 2001. Bu cür tədqiqatlar göstərir ki, insanlarda insanlar üçün intensiv proseslər və narkomaniya və ya istəkləri əks etdirən xüsusi motivasion vəziyyətlərin stimulusun törədilməsi aktivləşdirmə addictive prosesinin əsas komponentləridir.

Heyvan modellərindən istifadə edərək son dövrdə işləyən dərmanlar və ətraf mühitin birləşən cütləşmələri motivasiya və öyrənmə üçün vacib olan beyin sxemlərini dəyişən məsələsinə də toxundu. Robinson və iş yoldaşları narkotiklərin həssaslaşmasının davranış və molekulyar göstəricilərinə ətraf mühit yeniliyinin və kontekstinin modulyativ güclü təsirlərini göstərmişlər Anagnostaras və Robinson 1996, Badiani et al. 1997 və Badiani et al. 1998. Bu qrup yaxınlarda amfetamin induksiyasını göstərmişdir qövs Striatum və prefrontal korteksdə ev cage ilə müqayisədə nisbətən yeni bir mühitdə daha çox dərəcədə ifadə (Klebaur və s., 2002). Əvvəllər, postsynaptik sıxlıqda plastisitasiya və dəyişikliklər ilə bağlı olaraq ələ alınmış bu gen, prefrontal korteks və striatumda spirt meydana gəlməsinə səbəb olan dərmanların meydana gəlməsində potensial dəyişikliklərə səbəb ola bilər və bu, narkotik müalicəsinin dayandırılmasından sonra 3 aydan (Li və digərləri, 2003).

Öz işimiz kortikolimbik sxemlərdə erkən cavab və plastisiyaya aid olan genlərdə kontekst ilə bağlı dəyişikliklərə yönəlib. Biz və digərlərimiz siçovulların narkotiklə əlaqəli mühitə təsiri c-fos bu beyin bölgələrində ifadə. Məsələn, morfin-cütləşdirilmiş ipuçları (həmçinin şərtli lokomotor aktivasiyaya səbəb olur) medial prefrontal, ventrolateral orbital və sincap korteksində ən güclü Fos protein ifadəini verir; bu induksiya əvvəllər morfin müalicəsinə bənzər və veriliyin olmayan bir kontekstə məruz qalan heyvanlarda xüsusi bir kontekstə aiddir Schroeder et al. 2000 və Schroeder və Kelley 2002. Kontekstə xüsusi c-fos prefrontal bölgələrdə induksiya kokain, amfetamin, nikotin, pivə və yeməkli qida üçün göstərilmişdir Franklin və Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 və Topple et al. 1998. Bu yaxınlarda biz bu fenomeni sıçanlarda nikotin administrasiyası ilə daha ətraflı şəkildə araşdırmağa başlamışıq, qövs (CA Schiltz et al., CA Schiltz və s., 2003, Soc. Neurosci, özet, həcmi 29). Bütün siçovullara fərqli mühitlərdə nikotin və şoran verildi. Test günündə, heyvanların yarısı onların nikotin-cütləşdirilmiş mühitinə və yarısını salin-cütləşdirilmiş mühitə daxil etdi. Nikotinlə əlaqəli ipuçları güclü şəkildə inkişaf etdirildi qövs prefrontal korteksdə deyil, geniş yayılmış sensorimotor kortikal bölgələrdə də ifadə edilir (bax Şəkil 9). PFK narkotik maddələrlə əlaqəli ipuçlarının davranışa təsiri üçün vacib olduğunu düşündüyünə əsasən, medial PFK-nin lokal inaktivasiyası kokain cue ilə bağlı kondisyonlaşdırılmış davranış aktivliyini tamamilə maneə törədir (Franklin və Druhan, 2000b).

Erkən müdaxilənin gen indüksiyasiyasının bu profili plastisit və konsolidasiya prosesləri üçün normal olan kortikal şəbəkələrin təkrarlanan dərman kontekstində cütləşmələrlə dəyişdirildiyini göstərir. Genin induksiyasının heyvanlarda nə olduğu aydın deyil, amma insan təcrübəsi paradiqmalarında neyrok aktivasiya tez-tez istək və dərmanla əlaqəli düşüncələrlə əlaqələndirilir. Yəqin ki, bu gen aktivasiyası "uyğunsuzluq", mükafatı (dərman, yemək) öngörən ipuçlarının mövcud olduğu bir gözlənilməz hadisədir, lakin birincil mükafat təqib etmir. Nəfəs alma və uzun müddət kəsilməmişdən sonra aylar və ya illər baş verə bilər ki, bu zəifliyə gətirib çıxara biləcək beyində çox sabit, bəlkə də daimi dəyişikliklər baş verər. Prefrontal korteks inhibitor nəzarəti, qərar qəbul etmə və emosional tənzimləməni əhatə edən çoxlu bilişsel funksiyalar üçün vacibdir, çünki bir çox insanlar bu beyin bölgəsində neyromolekulyar dəyişikliklərin inkişaf etmiş dövlətlər ilə müşayiət olunan nəzarəti itirməsinin mərkəzi ola biləcəyini fərz etmədi Jentsch və Taylor 1999, London və digərləri. 2000 və Volkow və Fowler 2000. Yenidoğanda, fərdlər, köhnə həll və gələcək mənfi nəticələrə dair aydın biliklərə baxmayaraq, rasional bir seçim etməyəcəklər. "Uyuşturucu xatırlatmaları" kimi xidmət edən xarici tövsiyələrlə qarşı-qarşıya gələn şəxslər şərtli otonik cavablar və güclü ehtiraslar yaşayır. Prefrontal kortikal funksiya qlobal hüceyrə və molekulyar sinyal anomaliyaları ilə pozulursa, mövzunun bu duyğuların üzərində olduğu könüllü nəzarət dərəcəsi çox böyük zərər görə bilər. Həqiqətən də, mühüm bir idrak modeli, narkotik maddələrin alınması ilə əlaqədar düşüncələrin və davranışların o qədər avtomatlaşdırılmış hala çevrildiyini və onların yaradılmasının və performansının kiçik könüllü nəzarət altında olmasını təmin edir (Tiffany və Conklin, 2000).

Sintez və nəticələr

Bu baxımdan, təbii mükafat öyrənmə prosesləri və sui-istifadəsi ilə paylanan əsas mexanizmlər təkamül və inteqrativ neyron sistemlər çərçivəsində nəzərə alınmışdır. Neurokimyəvi kodlu beyin sxemləri uyğunlaşma davranışını yönəltmək və fitness və sağ qalmağı maksimum dərəcədə inkişaf etdirmək üçün kritik substratlar kimi xidmət etmək üçün inkişaf etmişdir. Məməlilərdə motivasiya-emosional sistemlərin inkişafı milyonlarla, hətta milyardlarla il əvvəlki orqanizmlərin davranışlarında molekulyar köklərə malikdir. Bu sistemlər heyvanlara resursların mövcudluğunu artırmaq üçün stimul tapmağa imkan verir (ərzaq, çiftleşmə imkanları, təhlükəsizlik, sığınacaq) və təhlükə qarşısını almaq və yırtıcılara qarşı müdafiə etmək. Bu dövrənin əsas xüsusiyyətləri, ən azı memeli beyinlərdə, hipotalamus və brainstem və yüksək dərəcəli kortikostriatal və limbik strukturlar daxilində əsas motivasion sistemlər arasında qarşılıqlı və feedforward əlaqələrdir. Kortik və subkortikal şəbəkələr arasında bu cür cross-talk, filogenetik cəhətdən daha yeni beyin bölgələri arasında intim əlaqəni təmin edir, kompleks idrak, öyrənmə və plastisiyanı təmin edir, sağalma davranışlarını inkişaf etdirmək üçün mövcud olan əsas motivasion sistemlərlə təmin edilir. Nörokimyəvi və hüceyrələrarası molekulyar kodlaşdırma bu şəbəkələrdə qeyri-adi bir spesifiklik, rahatlıq və plastisitə verir. Bu sxemlər içərisində plastisitə, ən azı qismən, glutamat və dopaminin vasitəçiliyi ilə sinyalizasiya və onun hüceyrə və genomik nəticələri təsadüfən aşkar edilərək vasitəçilik edir. Motivasiya-emosional sistemlər ümumiyyətlə davranış və öyrənmədə yüksək funksional və adaptiv rol oynayırlarsa, onlar asılılıq halında xəsarətli yollardan təsirlənə bilər. Gələcək tədqiqatlar, şübhəsiz ki, beyin mükafat dövriyyəsinin kimyəvi, genetik və təşkilati xarakterini və onun asılılığa dəyişdirilməsini dərinləşdirir.

Copyright © 2004 Cell Press. Bütün hüquqlar qorunur.