Heyvan Modellərindən Endophenotiplərə qədər Kompulsif və Dürtüsel Davranışların Səbəbi: Bir Xülasə Baxış (2010)

mücərrəd

GİRİŞ

Dürtüsel və ya kompulsiv xüsusiyyətlərə malik hərəkətlər xüsusi olaraq yaradıcılığa və dözümlülüyə və ümumiyyətlə adaptiv insan davranışına kömək edə bilərsə, dürtüsel və ya məcburi davranışın nizamsız tənzimlənməsi mənfi nəticələrlə əlaqəli ola bilər və zehni pozğunluğun inkişafında bir funksiyaya sahib ola bilər. Dürtüsellik 'impulsiv fərd və ya digərləri üçün bu reaksiyaların mənfi nəticələrini nəzərə alaraq daxili və xarici stimullara sürətli, planlaşdırılmamış reaksiyalara meyl' olaraq təyin edilə bilər (Chamberlain və Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Əksinə, kompulsivlik, qəbul edilən mənfi nəticələrin qarşısının alınması üçün funksional dəyərsizləşmələrə gətirib çıxara bilmək üçün adi və ya stereotipi şəkildə xoşagəlməz təkrarlanan hərəkətləri yerinə yetirməyə meyllidir (WHO, 1992; Hollander və Cohen, 1996; Chamberlain et al, 2006b). Bu iki konstruksiya, diametrik olaraq əksinə və ya alternativ olaraq, oxşar olduğu kimi baxıla bilər, hər birində impuls kontrinin bir disfunksiyası nəzərdə tutulurol (Stein və Hollander, 1995). Hər potensial, motorun və ya bilişsel cavabların diqqətini, qəbulunu və koordinasiyasını da əhatə edən geniş nöral proseslərdə dəyişiklik ehtiva edir.

Nöroanatomik modellər, nörotransmitterlər tərəfindən diferensial şəkildə modulyasiya edilmiş ayrı, lakin əlaqəli 'kompulsiv' və 'impulsiv' kortiko-striatal dövrələrin mövcudluğunu təmin edir (Robbins, 2007; Brewer və Potenza, 2008). Kompulsif dövrdə bir striatal komponent (caudate nucleus) kompulsiv davranışları idarə edə bilər və bir prefrontal komponent (orbitofrontal korteks, OFC) onların üzərində inhibitor nəzarət edə bilər. Eynilə, impulsiv dövrə, bir striatal komponent impulsiv davranışları və inhibitory nəzarət göstərmək bilər prefrontal komponenti (ön singulat / ventromedial prefrontal korteks, VMPFC) idarə edə bilər (ventral striatum / nüvə shell accumbens).

Beləliklə, bu modeldə bu davranışları idarə edən ən azı iki striatal neyron dövriyyəsi (bir kompulsif və bir impulsiv) və bu davranışları dayandıran iki müvafiq prefrontal dövrə var. Prefrontal komponentlərdə striatal komponentlər və ya anormalliklər (ehtimal ki, hipoaktivlik) içərisində hiperaktivlik, alt komponentdən asılı olaraq, impulsiv və ya kompulsiv davranışların aparılması üçün artan avtomatik tendensiya ilə nəticələnə bilər. Kortiko-striatal sxemlər daxilində digər mümkün anormallıqlar (məsələn, mükafatların azaldılması üçün striatal aktivləşdirmə ilə bağlı) həmçinin mükafatla əlaqəli davranışlarda iştirak edərkən göründüyü kimi impulsiv və ya kompulsif davranışlara kömək edə bilər. Bu patologiyalar bu xüsusi funksiyalara daxil olan bilik performansının və / və ya bu neyron sistemlərdəki fəaliyyəti ölçən funksional görüntüləmə tədqiqatları ilə tədqiq edilə bilər. Bu funksional sistemlər arasında üst-üstə düşür, belə ki, impulsiv dövrdə problem kimi başlayan kompulsiv dövrdə və əksinə bir problem kimi başa düşə bilər ki, təklif olunan impulsiv-kompulsif diatez modelinə kömək edə bilər. Hollander və Wong (1995) (Brewer və Potenza, 2008).

Dürtüsel və kompulsif davranışların, ən azı fenotipik əsaslarla, əsas və ən zərər verən maddə kimi göründüyü müəyyən zehni xəstəliklər mövcuddur. Hal-hazırda bir neçə DSM-IV-TR (APA) diaqnostik kateqoriyasında təsnif edilən bu çox yüksək irsi xəstəliklər arasında obsesif-kompulsif bozukluk (OKB), bədən dismorfik bozukluğu, Tourette sindromu, trixotillomaniya, diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik bozukluğu (DEHB), patoloji qumar, və maddə bağımlılığı (SA). Maraqlıdır ki, autizm həm kompulsiv davranışla (üç əsas simptom sahəsindən biri kimi) həm də impulsiv davranışla (əlaqəli simptom sahələrindən biri kimi) xarakterizə olunur.

Ənənəvi olaraq, kompulsiv və impulsiv pozğunluqlar bir ölçünün əks uclarında nəzərdən keçirilmişdir; birincisi zərər verməmək istəyi, ikincisi mükafat axtarma davranışı ilə idarə olunur. Bununla birlikdə, tərcümə işlərindən alınan konvergent sübutlar, ehtimal ki, fronto-striatal dövrələrin 'yuxarıdan aşağıya' kortikal nəzarətindəki uğursuzluqlar və ya alternativ olaraq striatal dövrə içərisindəki həddindən artıq aktivlik nəticəsində ortaya çıxan davranış disinhibisiyasına qarşı ortaq bir meylin, həm impulsiv həm də kompulsif pozğunluqları dəstəklədiyini göstərir. . Beləliklə, qütb əksləri əvəzinə, kompulsivlik və dürtüsellik, hər biri bu pozğunluqlar arasında fərqli dərəcələrə səbəb olan ortogonal əsas amilləri təmsil edə bilər.

Bu xəstəliklərin bir çoxu eyni şəxsdə və ya ailələr daxilində kümelenmə ilə birgə meydana çıxırlar, ümumi patofizioloji mexanizmlərinHollander et al, 2007b). Bundan əlavə, bəzi xəstəliklər arasında müalicə-cavabda üst-üstə düşən bir sübut var. OKB tipik olaraq serotonin geri alma inhibitorlarına (SRIs, klomipramin və selektiv Sİİlər, SSRI'lar) və antipsikotik vasitələrlə birlikdə SSRI-lərə qarşılıq verirFineberg et al, 2005). Antipsikotiklər, Tourette sindromunun birinci dərəcəli müalicəsini təmsil edir və bu səbəbdən SSRİ-lərlə birləşmələrinin tic ilə əlaqəli OKB-də daha yüksək effektivlik göstərməsi maraqlıdır (Bloch et al, 2006). Otistik xəstəliklərlə əlaqədar kompulsiyalar həmçinin aşağı doz SSRI və antipsikotiklərə (Kolevzon et al, 2006). Trikotillomaniya İİİ və antipsikotiklərə cavab verə bilər, baxmayaraq ki, nəzarət edilən işlərdə təsdiq edilməlidir (Chamberlain et al, 2007d). Digər tərəfdən DEHB, noradrenergik geri alma inhibitorlarına, eləcə də dopaminergik maddələrə (məsələn amfetamin), patoloji qumar və maddə istifadəsi pozğunluğuna cavab verə bilər, həmçinin opiate antagonistlərə müalicəvi cavabpivəbişirən et al, 2008).

Yalnız klinik məlumatlardan istifadə edərək səbəb və nəticə aidiyyəti, mürəkkəb zehni pozğunluqlar daxilində meydana çıxan əlaqəli simptom sahələrinin çoxluğu ilə qarışdırıla bilər. Həqiqətən də, bu pozğunluqlar qrupu xeyli fenotipik heterojenlik və üst-üstə düşmə ilə xarakterizə olunur. Məsələn, bəzi autizm xəstələrində DEHB və ya kompulsif davranış əlamətləri görülmür, digərlərində DEHB, digərlərində OKB və digərlərində OKB-yə bənzəməyən təkrarlanan motor davranışları göstərilir. Translational tədqiqat əsas mexanizmlər baxımından araşdırır və beləliklə zehni pozğunluğun spesifik tərəflərini hərəkətə gətirən sinir töhfələrini təyin edə bilər. Endofenotiplər ölçülə bilən, irsi xüsusiyyətlərdir, nəzəri cəhətdən klinik fenotip ilə xəstəliklərə həssaslıq genotipi arasında ara vəziyyətdədir. Bu cür 'ara fenotiplər', klinik olaraq ifadə edilən davranışlardan daha çox polijenik zehni xəstəliklər üçün genetik risklə daha birbaşa əlaqəli olduğu fərz olunur (Gottesman və Gould, 2003; Chamberlain və Menzies, 2009). Endofenotipik xəstəlik modelləri, kompleks beyin xəstəliklərinin genetik əsasını anlayışımıza və bu səbəblə diaqnostik təsnifata məlumat verməyə kömək edə bilər. Hal-hazırda impulsiv və kompulsif bozukluklar fərqli DSM-IV kateqoriyalarında təsnif edilir. Amerika Psixiatriya Assosiasiyası yaxın gələcəkdə DSM-V revizyonu üçün OKB, narahatlıq pozuqluğu və impuls-nəzarət iğtişaşlarının (ICD)Fineberg et al, 2007a), bu xəstəliklərin təməl mexanizmlərini nəzərdən keçirmək zamanlıdır.

Bu povest nəzəriyyəsində dürtüsel və kompulsiv hərəkətlərlə bağlı impulsiv və kompulsif bozukluk nümunələrinə aid olan neyron və nöropsikoloji mexanizmlərini nəzərdən keçiririk. Son zamanlar nəşr olunan və hələ nəşr edilməyən translational tədqiqatlardan, insan endofenotipik araşdırmalarından və Birləşmiş Krallıq və ABŞ-dakı öz vahidlərimizdən davam edən işlər daxil olmaqla, klinik müalicə proseslərindən ibarət geniş bir sıra tamamlayıcı məlumatdan müvafiq tapıntılar toplayırıq. Bizim analizimiz, OFC-dən medial striatuma (caudate nucleus) paralel, funksional segregativ, kortiko-striatal neyro proqnozlarının tədqiqi, kompulsiv fəaliyyəti aparmağı təklif etmiş və ön sinturadan / VMPFC-dən ventral striatuma (nüvəli akumbens qabığı) təklif olunmuşdur dürtüsel fəaliyyəti sürətləndirmək və aralarındakı qarşıdurma (Robbins, 2007; Brewer və Potenza, 2008) (Şəkil 1).

 

Şəkil 1

Kompulsivliyə və impulsivliyə: namizədi neyron prosesləri, ruhi xəstəliklərə kömək edir. Dürtüsel və kompulsif bozuklukların polar qarşılıqlı düşüncələrə baxmayaraq, fronto-striatal neyron dövrələrin kortikal nəzarətində baş verən uğursuzluqlar ...

Bu məlumatlardan istifadə etməklə biz aşağıdakı məsələləri həll etməyə çalışırıq: (i) kompulsivlik və dürüstlük bu xəstəliklərə nə dərəcədə təsir edir; (ii) onlar birgə və ya ayrı neyron dövrəyə nə dərəcədə bağlıdırlar; (iii) vasitəçilik edən monoaminergik (iv) impulsiv və ya kompulsiv davranış komponentlərinin klinik müalicəyə aid proqnostik dəyərləri var və (v) bu məlumatları tam uyğunlaşdıran birləşdirici ölçülü model varmı? Biz də sahəni ən səmərəli şəkildə inkişaf etdirə biləcək gələcək tədqiqatlar üçün perspektivlərə diqqət yetiririk.

İMZALANDI VƏ TƏHLÜKƏSİZLİK ŞƏXSLƏRİ MODELLƏRİ

Məqsədli nörokognitiv testlər, farmakoloji maddələrinin faydalı klinik təsirlərini göstərən və klinik nəticələrin proqnozlaşdırılması üçün mexanizmləri aydınlaşdırmaq üçün potensialı saxlayır (Chamberlain et al, 2007e; Brewer və Potenza, 2008). Həssas və domenə xüsusi nörokognitiv tapşırıqların istifadə edilməsi, dürtüsüzlük və kompulsivlik fərd və təcrübəli heyvanlarda ayrı-ayrı və nicorozensial nörobiyoloji baxımından xüsusi sahələrə bölünmüş ola bilər, fronto-striatal circuitry'ninWinstanley et al, 2006).

Dəyişiklik bir və ya daha çox fərqli nörokognitiv mexanizmlərdən əldə edilə biləcəyini göstərir. Bunlar stop siqnal reaksiya müddəti (SSRT) vəzifəsi ilə ölçülmüş güc qabiliyyətli motor disinibiyasına meyllidirAron və Poldrack, 2005), hüceyrənin sağ alt frontal (RIF) korteksinin və onun subkortikal əlaqələrinin aktivləşdirilməsi yolu ilə insanlarda vasitəçilik etmişdir (Rubia et al, 2003) və norepinefrin tərəfindən siçovulların və insanlarda modulyasiya edilmişChamberlain et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), lakin serotonin deyil (Clark et al, 2005; Chamberlain et al, 2006d). Digər bir aspekt, ehtiraslı serotonerjik modulyasiya altında orbitofrontal və əlaqəli kortikal dövriyyə vasitəsi ilə vasitəçilik edən qərarların qəbul edilməsi və ya qumar məsələləri ilə mübarizə aparan Cambridge Gambling Task (CANTAB) kimi qüsurlu vəzifələrlə ölçülmüş, xoşagəlməz uzunmüddətli nəticələrə baxmayaraq,Rogers et al, 1999b) və birgə dopaminergik və serotonerjik nəzarət altında subkortikal dövrə (Winstanley et al, 2006). Üçüncü bir komponent seçmə seçimini etməzdən qabaq Yoxlama Görev (məsələn,Clark et al, 2006) və ehtimal ki, 5-Choice Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Cədvəl 1).

 

Cədvəl 1

Nörokognitiv Etki Alanlarına Göre Dürtüsellik ve Kompulsiflik Bölünmesi: Görevler ve Sinir / Nörokimyasal İlişkiler

Kompulsivlik bəlkə də daha yaxşı başa düşülür. (İ) bərpa öyrənmənin (yəni xüsusi geri dönüşüm təlim vəzifələri ilə ölçülmüş mənfi rəylərdən sonra davranışı uyğunlaşdırma qabiliyyəti) və (ii) qeyri-ölçülü (ED) nəzərəçarpan müəyyən dəyişikliklər hər birinin öz ifadəinəGün et al, 1996; Clarke et al, 2005). Hər iki çatışmazlıq bilişsel bükülməzlik tədbirlərini təşkil edir, lakin hər biri ayrı neyron dövriyyəsi ilə səciyyələnir.

Reversal öyrənmə növlər arasında OFC (lakin dorsolateral prefrontal korteks, DLPFC deyil) lezyonlar tərəfindən pozulmuşdurGün et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). İnsanda, OFC geri tərtib öyrənmə zamanı seçicidirHampshire və Owen, 2006). Əksinə, lateral PFC pozğunluqları primatlarda ED-nin dəyişməsini pisləyir (Gün et al, 1996) və insanlarda vəzifənin icrası ikitərəfli ventrolateral prefrontal korteksin (VLPFC) selektiv aktivasiyasıHampshire və Owen, 2006) (Cədvəl 1).

5-HT mexanizmləri ilə bərpa tədqiqatını bağlayan əhəmiyyətli sübutlar var, o cümlədən kemiricilərdə (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), qeyri-insan primatları (Clarke et al, 2004, 2005; Seyrçi et al, 2009) və insanları (Park et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) farmakoloji, neyrokimyəvi və diet manipulyasiyalarına əsaslanaraq, rhesus maymunlarda genetik polimorfizmlərin sübutu (Izquierdo et al, 2007). Ümumiyyətlə, beyin serotoninin azaldılması, xüsusilə OFC kimi xüsusi bölgələrdə (məs Clarke et al, 2004), bərpa öyrənməni pozur. 5-HT-2A reseptor antagonistinin sistemli tətbiqi də məkan bərpa öyrənmələrinə (Boulougouris et al, 2008). 5-HT6 reseptor antagonisti də siçovulların hər iki tərəfindəki öyrənmə və diqqətli dəyişməni artırmaq üçün göstərilmişdir (Hatcher et al, 2005). Lakin, triptofan tükənməsindən sonra, insanların əksəriyyətində (əksər hallarda) bərpa tədqiqatına təsirləri tapmaq üçün bəzi uğursuzluqlar olmuşdurTalbot et al, 2006) və siçovulların (van der Plasse və Feenstra, 2008) və siçovulların serotonin nəql edən çatışmazlığı da sadə səthi bərpa etməyəcək (Homberg et al, 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPES MÜQƏDDƏS YÜKLƏYƏCƏKDİR

5-HT reseptorlarının çoxluğu müəyyənləşdi ki, xüsusi ligandların inkişafı davam edir. Heyvan və insan tədqiqatlarından ilkin sübutlar kompulsiv davranışlarda 5-HT2 reseptorları üçün funksiyanı nəzərdə tutur. 5-HT2C reseptorları olmayan transgenik siçanlar OKB üçün məqbul bir model təşkil edən kompulsiv davranış nümunələrini inkişaf etdirir (Chou-Green et al, 2003). Lakin, bu genetik hazırlıqdan digər məlumatlarla əldə edilmiş məlumatların, məsələn, transgenik preparatın müəyyənləşdirilməmiş inkişaf etmiş kompensasiya prosesləri səbəbindən əldə edilmiş məlumatların aşkar bir uyğunsuzluğu var, çünki son farmakoloji məlumatlar 5-HT2C reseptorunun aktivləşdirilməsinin artan kompulsivliyə bağlı olduğunu göstərir. Beləliklə, OK-lərin ödüllendirilmiş T-labirent alternativ siçovul modelində, Tsaltas et al (2005) güclü 5-HT2C agonist təsiri olan qarışıq serotonin agonistinin m-klorofenilpiperazin (mCPP) artırılmış cavabdehliyin davamlılığı və ya kompulsivliyi, bir SSRI (fluoksetin) ilə kronik müalicə olsa da, bir benzodiazepin ya da desipramin deyil, mCPP'nin təsirini ləğv etdi. 5-HT1B reseptor agonisti naratriptan ilə çağırış 5-HT2C reseptoru üçün xüsusi funksiyanı təklif edən, bu model çərçivəsində kompulsivliyə təsir göstərməmişdir, bu da kronik SSRI müalicəsi ilə aşağı tənzimlənə bilər. OKB xəstələrində, mCPP ilə kəskin farmakoloji problem OKB simptomologiyasını daha da artdı (Hollander et al, 1991b). Bu effekt də fluoksetinlə əvvəlcədən müalicə ilə zəiflədi (Hollander et al, 1991a) və klomipramin (Zohar et al, 1988). Bundan əlavə, bu məlumatlara uyğun olaraq, Boulougouris et al (2008) bir 5-HT2C reseptor antagonistinin geri dönüş öyrənməsini yaxşılaşdırdığını təsbit etdi. Digər tərəfdən, prefrontal 5-HT2A reseptorlarının aktivləşdirilməsi SSRI'lərin antipompulsif təsirini təmin etmək üçün təklif edilmişdir (Westenberg et al, 2007). İkinci nəsil antipsikotiklər şizofreniya xəstələrində kompulsif davranışları daha da gücləndirə bilər və bu, güclü 5-HT2A antagonizmasıPoyurovski et al, 2008), baxmayaraq ki, dopamin (DA) reseptor antagonizmi digər mümkün mexanizmi təmsil edir. Bundan əlavə, ikinci və birinci nəsil antipsikotiklər OKB-larda SSRI ilə birləşdikdə klinik effektivliyi göstərir (Fineberg və Gale, 2005), bəlkə də frontal korteks ərzində DA fəaliyyətini artırmaqla (Denys et al, 2004).

İXTİSASİYA VƏ TƏHLÜKƏSİZLİKİN FARMAKOLOGİYA DİFERANSİYASI; RƏSMİ LİĞANDLAR

Heyvan modellərində 5-HT2A və 5-HT2C reseptor antagonistlərinin dürtüsellik və kompulsivlik tədbirlərinə təsirləri arasında maraqlı bir ayrışma müşahidə edilmişdir. 5-CSRTT-də 5-HT2C reseptor antagonistinin (SB24284) sistemli tətbiqi 5-dihidroksitriptaminin intraserebroventrikulyar tətbiqi nəticəsində yaranan qlobal 5,7-HT tükənməsindən sonra müşahidə olunan təkmilləşdirilmiş impulsivliyi daha da gücləndirdi; duşmazlıqda oxşar SB24284 ilə əlaqəli şam-əməliyyatlı sıçanlardaWinstanley et al, 2004). Əksinə, selektiv bir 5-HT2A reseptor antagonistinin (M100907) sistemli tətbiqi qarşı-qarşıya olan hərəkətlərə, həm şam-istifadəsində, həm də 5-HT-tükənmiş sıçanlarda dürtüselliyin aradan qaldırıldı. 5-HT2A və 5-HT2C reseptor antagonistlərinin bu ziddiyyətli təsirləri narkotiklərin infuzionları tərəfindən nüvəli akumbenslərə məcbur edildi, amma mPFC-ə toxunmamış heyvanlardaCottrell et al, 2008). Lakin, 5-CSRTT varyasyonlarında, 5-HT2A reseptor antagonistinin intra-mPFC infüzyonundan sonra impulsivliyə əhəmiyyətli dərəcədə azalma aşkar edilərdi. Sonuncu nəticələr, Lister başlıqlı siçovulların əhalisinin mPFC-də ən böyük konsentrasiyası olan 5-HT olan ən dürtülü heyvanların olduğunu fərz etmə müşahidələrinə uyğundur; fərdi fərqlərin və regional spesifikliyin 5-HT və davranış disinhibası arasında əlaqələr.

Mərkəzi 5-HT manipulyasiyalarının impulsivliyə təsiri diqqətli funksiyalar üzərində hərəkətlərinə bəzi təzadlar yaradır per se 5-CSRTT-də. Dürtüsel davranış gücləndirildikdə bir neçə sənədlər ya təsirə məruz qalmamış, ya da diqqətəlayiq həssaslığın artması ilə müşahidə olunur (Harrison et al, 1997) və ya sistematik və ya intra-PFC 5-HT2A reseptor antagonistləri ilə müalicədən sonra ketanserin və ya M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), həmçinin 5-HT1A reseptor agonisti 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Bu tapıntılar impulsiv davranış və nəzərəçar funksiya üzərində nəzarətin yalnız bu test vəziyyətində sərbəst birləşdirildiyini və DEHB kimi sindromlarda iki arasında sadə bir əlaqə olmadığını göstərən fərziyyəyə uyğun gəlir.

Bu dərmanların kompulsivlik tədbirlərinə təsirlərini nəzərə alaraq əlavə bir mürəkkəblik elementi tətbiq olunur. OFC-nin zədələnməsinə həssas olan sadə bir serial tipli geriqalma testi (Boulougouris et al, 2007), 5-HT2C reseptor antagonizmi (sistemli idarəetmə ilə istehsal olunmuş) asanlaşdırıldı bərpa öyrənmə. M1000907, onu pozan əks təsir göstərdi (Tsaltas et al, 2005). Təmizləmə baxımından bu, dürtüsellik tədbirləri üçün tapılan şeyin əksinədir. 5-HT2C antagonisti ilə müalicədən sonra bərpa tədqiqatının oxşar əlamətləri OFC-də (Boulougour, Glennon, Robbins, nəşr olunmamış nəticələr)Cədvəl 2).

 

Cədvəl 2

5-HT2C və 5-HT2A Reseptor Antagonistlərinin Dəyməzlik və Kompulsivliyin Rat Modellərinə Fərqli Təsirləri

Maşın mexanizminin dəqiq şəkildə açıqlanmasından asılı olmayaraq, bu məlumatlar bu dürtüsellik və kompulsivliyin bu formalarını farmakolojik olaraq ayırır, onlar bilməzlər Davamlı maneə törətmək prosesinə hinge. Dissociasiya növlərinin, dərmanların və ya istifadə edilən reseptor antagonistinin dozası və ya istifadə olunan motivasiya forması baxımından asanlıqla izah edilə bilməz; onlar vəzifəyə asılı olmalıdırlar, çünki hər iki tapşırıq effektiv performans üçün reaksiyanı qadağan etməlidir. Beləliklə, biz nəticəyə gəldik ki, tapşırıqla məşğul olan proseslərin digər aspektləri var, bu da onları fərqləndirir. Bu nəticələr də impulsivliyin və kompulsivliyin funksional olaraq ayrı və qarşılıqlı şəkildə məhv olduğunu, impulsiv-kompulsif diatez modelinə kredit dəstəyi (Hollander və Wong, 1995). Onlar da impulsivliyin və kompulsivliyin selektiv 5-HT2 reseptor ligandları ilə ayrılması və bu agentlər üçün yeni klinik tətbiqlərdə ipucu verə bilərlər. Lakin, bu məlumatların OFC-də 5-HT tükənməsinin marmoset maymunlarında əyani obyektin geri alınması öyrənilməsini pozduğuna dair ardıcıl tapıntıya necə uyğun gəldiyini həll etmək vacibdir (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Bundan əlavə, bu zahirən əks təsirlər ayrı neyron yollarla vasitəçiliyin olması ehtimalı ilə güman edilir: HNUMX-HT25A reseptorları tərəfindən zəngin bir şəkildə innervasiya edilən və təsirli təsir göstərən infralimbic VMPFC (5 sahəsi) proqnozları ilə dürtüsellik vəziyyətində tənzimləmə, nüvənin akumbensinin qabığına doğru (Vertes, 2004) və kompulsiv halda, OFC və kaudat nüvəsi (ya da sıçanda dorsomedial striatum) (Schilman et al, 2008).

NEUROPSİKOLOJİ MƏSULİYYƏTLƏRİ İSTİFADƏ EDƏN İMPULSİV VƏ TƏHLÜKƏSİZLİK VƏZİFƏLƏRİNİN TƏQDİMATI

İmpulsif və kompulsif bozukluklar adətən təkrarlanan düşüncələri və ya davranışları gecikdirmək və ya inhibe etmək üçün nisbətən azalıb bir qabiliyyəti ehtiva edir. Beləliklə, qeyri-münasib davranışı maneə törətmək və ya inkar etmək problemləri həm impulsiv, həm də kompulsiv simptomologiyanıChamberlain et al, 2005; Stein et al, 2006). DEHB, SSRT (məsələn, SSRT (məsələn, SSRT)Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Atomoksetin və metilfenidat kimi idrak artırıcı maddələrin idarəsi ADHD olan böyüklərdəki simptomları yaxşılaşdırır və SSRT çatışmazlığını yaxşılaşdırır, ehtimal ki, artan noradrenergik (və ya ehtimal dopaminerjik) nörotransmissionChamberlain et al, 2007a).

OKB xəstələrində aparılan tədqiqatlarda EDRT pozuntuları və ED-dəyişmə vəzifələrində aşağı performans göstərilmişdir (Chamberlain et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), həm də impulsiv və kompulsif töhfələrə gətirib çıxarır. OKB probandalarının təsirsiz birinci dərəcəli qohumları SSRT və ED-dəyişmə vəzifələrindəki oxşar qiymətlərin payını (Chamberlain et al, 2007c) və buna görə də OKB simptomlarının olmamasına baxmayaraq, motor dözümlülük və bilişsel bükülməzlik səviyyələrini nümayiş etdirirlər. OKB-dən fərqli olaraq, trichotillomania ilə bənzər bir nörokognitiv test batareyasının tətbiqi, motor inhibisyonunda daha çox fokus və selektiv pozğunluq göstərmişdir, onun DSM-IV təsnifatına uyğun olaraq ICD (Chamberlain et al, 2006b, 2007b). Unmedicated trichotillomania olan bütün beyindəki MRI, sol kostan və çox kortikal bölgələrdə boz rəngli sıxlığı artırdıChamberlain et al, 2008b). Striatal bölgələrdə artan boz maddə də Tourette sindromu (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) və OKB (Menzies et al, 2008a). Digər tərəfdən, Tourette sindromu olan xəstələrin bilişsel çeviksizliyi paylaşdıqları və qərar qəbul etmə tapşırıqlarında OKB xəstələrindən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox pozulduqları, ancaq motor inhibisyonu mövzusunda daha az pozulduqları aşkar edildi (Watkins et al, 2005), Tourette'li yeniyetmələri araşdıran başqa bir iş, qumar tapşırığındakı nəzarətlə müqayisədə zəif mükafat öyrənmə sübutu tapmadığına baxmayaraq (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) Tourette sindromlu 30 uşağın SSRT-dəki nəzarətlə müqayisədə performans kəsiri göstərə bilmədi.

OKB içərisində kompulsif və dürtüsel cavab verən qarşılıqlı təsir, dürtüselliyin normal olaraq kompulsivliyə səbəb olub-olmadığını və beləliklə, patoloji kompulsivliyin olmadan motor impulsivliyi. Əgər belədirsə, hansı pozğunluqlar 'təmiz' kompulsivliyi göstərə bilər? OKB ilə müşayiət olunan obsesif-kompulsiv şəxsiyyət pozuqluğu olan fərdlər xüsusilə ED dəyişikliyi sahəsində artan dəyərsizləşmə göstərdi. Bu tapıntı həddindən artıq idrak və davranış çeviksizliyi ilə xarakterizə olunan, lakin təkrarlanan davranışları (yəni vəsvəsələr və ya məcburiyyətləri) əhatə etməyən obsesif-kompulsiv şəxsiyyət pozuqluğunun klinik təqdimatı ilə uyğundur. Beləliklə, obsesif-kompulsiv şəxsiyyət pozğunluğu prototipik-kompulsiv bir xəstəlik təşkil edə bilər (Fineberg et al, 2007b). Müvəkkil olmayan OCPD olan fərdlərdən istifadə edən təsdiqləyici işlər məmnuniyyətlə qarşılanacaqdır.

NEUROKOGNİTİST ENDOFENOTİP, OKB və BİRİ

Nörokognitiv tapşırıqlar olduqca xüsusi nöropsikoloji sahələri müəyyən etmək üçün istifadə oluna bilərsə, tamamlayıcı neyroimaging anatomik substratları və nöral sxemləri bir xəstəlik üçün genetik risk altına alanları görselleştirmek üçün istifadə edilə bilər. Nörokognitiv və struktur MRG parametrlərini birləşdirərək, bütöv bir beyin çox dəyişkən analiz (qismən ən kiçik kvadratlar, McIntosh və Lobaugh, 2004) və yeni bir permütasiya testi, Menzies et al (2007a) bir çox anatomik bölgədə dəyişiklik ilə əlaqəli olan bir motor-inhibə vəzifəsi (SSRT) üzrə performans üzrə ailə təsiri müəyyən edilmişdir. Həm OKB xəstələri və onların təsirsiz birinci dərəcə qohumlarıdır SSRT-nin uzun müddət gecikməsindən indeksləşdirilmiş və indiyədək uzun gecikmə ilə endeksli pozulmuş motorlu inhibitor nəzarəti, OFC-də və RIF korteksində (mütləq OKB və SSRT-də aktivləşdirmə sahələri ilə əlaqəli sahələr) azalmış və gri-maddə həcminin artması ilə əlaqələndirilmişdir striatum, sinqulasiya və parietal korteks sahələri. Bu nəticələr ilk struktur MRI endophenotip mediatlaşdırıcı familial və bəlkə genetik, OKB ilə bağlı dürtülük üçün iddia edir. Gələcək araşdırmalar, həssaslıq allellərinin aşkar edilməsi üçün klassik birliyin dizaynına alternativ olaraq, aralıq fenotiplərdəki dəyişkənliyə dair xüsusi genetik təsiri test edə bilər.

SSRT ilə müqayisədə, xəstəliyin qeyri-spesifik motor dürüstlük problemi olan tapıntılar belə bir endopenotipin OKB ilə məhdudlaşmadığını ehtimal edir, amma digər xəstəliklər içərisində və bəlkə də xaricində impulsiv kompulsif bozukluklarla əlaqəli ola bilər spektr. Məsələn, DEHB olan şəxslər və onların yaxınları motor-inhibə vəzifələrində pozulmuş görünürlər (Crosbie və Schachar, 2001), ancaq ADHD üçün ailə riskinə malik olanlar üçün anatomik pozğunluqların korrelyasiya olub-olmaması hələ də aydın deyil və ya OKB üçün ailə riskli insanlar ilə fərqlənir.

Korteksin frontal sahələrində azalmış boz rəngli maddə həcmləri və striatumda artan həcmlər arasındakı qarşılıqlı korrelyasiya erkən funksional görüntüləmə tədqiqatlarından əldə edilən ampirik OKB modelləri ilə rezonasiyadır (Baxter et al, 1987) və daha sonra struktur və funksional MRİ tədqiqatları (nəzərdən keçirmək üçün, Menzies et al, 2008a). OKB ailə üzvləri arasında diffuziya tensorlarının görüntülenmesini istifadə edərək, sonrakı bir araşdırmadan əldə edilən ilk nəticələr (Menzies et al, 2008b) OKB xəstələrinə aid olan əvvəlki bir işin nəticələrinə uyğun olaraq sağ medial frontal (anterior cingulate cortex, ACC) və sağ inferior parietal (parietal korteks) zonaları daxil olmaqla tamamlayıcı beyin sahələrində ağ-maddə anomaliyaları aşkar edilmişdirSzeszko et al, 2005). Lakin, bu işi təsirsiz OKB ailə üzvlərinə daxil etməklə genişləndirməklə, biz bu nəticələrə OKB (mümkün olan beyaz maddə endopenotipləri kimi təklif etdik)Menzies et al, 2008b).

OKB olan hastalarda yapısal beyin anormalliklerinin yanı sıra, bu amaç için uyarlanmış fMRI paradigmalarını kullanarak fronto-striatal devrelerin işlevsel bütünlüğünü araştırmaya başlamıştır. Bir fMRI bilişsel esneklik paradigması kullanılarak, OKB olan hastalar ve birinci dereceden etkilenmemiş olan hastaların yanıtların geri alınması esnasında bilateral yanal OFC'nin aktivasyonu yetersiz kaldığı gösterilmiştir; onlar da ED trend səviyyələrində dəyişkənlik dövründə PFK-nın yanal aspektlərini alt-üst etmək istəmişdilər (Chamberlain et al, 2008a).

Bu tapıntılar birlikdə neyro görüntüləmə üsullarının OKB üçün zəngin namizəd endofenotipləri mənbəyi təmin edə biləcəyini göstərir. Nəticələr, striatal vasitəçiliyi olan davranışların yuxarıdan aşağı kortikal inhibisyonunun uğursuzluğunu ifadə edən nəzəriyyələrlə uyğundur. OKB-ni xarakterizə edən özünəməxsus obsesif ruminasiyalar və kompulsif ritualların təsirlənməyən ailə üzvləri arasında bölüşdürülən sərt və qadağan olunmuş davranışlara qarşı daha ümumi meyllərlə müşayiət olunduğunu təklif edirlər. Beləliklə, 'idrak inhibisyonu və elastikliyindəki' çətinliklər, OKB simptomlarının inkişafına səbəb ola bilər. Gələcək işdə bu yanaşmanın impulsiv-kompulsiv spektrdə olan digər xəstəliklərə uğurla ümumiləşdirilib-etdirilməməsi araşdırılmalıdır. İddiaçı endofenotiplərin klinik aktuallığı, əlamət markerlərini OKB probandları ilə bölüşən təsirsiz qohumların OKB ilə əlaqəli olmayan nəzarətlərdən fərqlənə biləcəyini (və necə) müəyyən etmək üçün əlavə araşdırma tələb edir. Ətraf mühit faktorlarının genetik cəhətdən həssas olan insanlarda OKB yarada biləcəyi və müalicələrin xəstəliyin başlanğıcını dəyişdirməyə kömək edə biləcəyi və ya necə kömək edə biləcəyi mexanizmləri yaxşılaşdırılmış bir anlayışa ehtiyac var.

İCDS VƏ MÜKAFAT MODELLƏRİ

OKB kimi kompulsiv xəstəliklərdən fərqli olaraq, patoloji qumar kimi bəzi ICDlər uzun müddətli mənfi nəticələrə baxmayaraq qısa müddətli məmnuniyyətlə seçilir. Berlin et al (2008) seçilmiş nöropsikoloji batareyada patoloji qumar ilə olan və olmayan şəxsləri müqayisə edənBerlin et al, 2008). Barratt Dürtüsellik Ölçeği kimi özünü göstərən dürtüsellik tədbirlərinə daha yüksək dərəcədə qatılan patoloji qumarçılığı olan şəxslər, orta səviyyədə nəzarətlə müqayisədə orta səviyyədə daha sürətli subyektiv bir zaman hissi keçirdilər və prefrontal olaraq əks etdirilən hesab edilən frontal davranış anketində - kortikal disfunksiya. Patoloji qumar mövzusu da Ayova Gamble Görevindəki dezavantajlı qərarlar verdi (Bechara et al, 1994) və OFC / VMPFC bölgəsini əhatə edən prefrontal dövriyyəni nəzərdə tutan icra planlaşdırma çatışmazlığı (məsələn, CANTAB-ın Cambridge subtestsinin Spatial Planlaşdırma və Corablar üzrə). OKB-dən fərqli olaraq (Watkins et al, 2005; Chamberlain et al, 2006b), patogen qumarda müəyyən dəyişikliklər edilməmişdir. Bununla birlikdə, digər tədqiqatlar göstərir ki, patoloji qumar hesabına sahib olan şəxslər kompulsivlik və ya zərərin qarşısını almaq üçün müəyyən tədbirlər üzərində yüksək səviyyədədirlər və dözümsevərlik və kompulsivlik tədbirləri vaxt keçdikcə dəyişə bilər (məsələn, müalicə zamanıPotenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Bu bulgular dürtüsellik və kompulsivliyə diametrik olaraq qarşı çıxmadığını və bir quruluşun müvəqqəti dinamik şəkildə keçə biləcəyi bir quruluş üstünlüyünü göstərən spesifik xəstəliklər ilə kompleks, ortoqonal münasibətlərin payı olduğunu göstərir.

Hollander et al (2007a) klinik, bilişsel və funksional görüntüləmə vəzifələrinin batareyasını istifadə edərək patoloji qumar (əsasən dürtüsel) və OKB və autizm (əsasən kompulsiv) xəstəliklərdən ibarət olan üç yaş qrupu və cinsi əlaqəli fərdləri müqayisə etdi. Fronto-striatal dövranı aktivləşdirən reaksiya-inhibə vəzifələrinin (go / no-go) yerinə yetirilməsi zamanı bütün üç spektr-pozuqluq qrupları sağlam idarələrlə müqayisədə ACC-in dorsal (bilişsel) və ventral (emosional) bölgələrində anormal fMRI aktivliyini göstərdi . Dörd qrup arasında əhəmiyyətli bir fərqlilik olmadı. Bununla birlikdə, qrup qrupları arasında edilən analizlər sağlam xəstələrə nisbətən üç xəstə qrupunda azalmış dorsal ACC aktivliyini göstərdi. Beləliklə, cavab inhibisyonu zamanı həm kompulsif, həm də impulsif bozukluklar, bu xəstəliklər arasında motorik davranışları düzgün maneə törətməməyə kömək edə biləcək azalmış dorsal ACC aktivasiyası ilə xarakterizə edilmişdir.

Ventral ACC-in fərdi aktivləşdirmə nümunələri dürtüsellik və ya kompulsivlik tədbirləri ilə əlaqəli olduqda, qrup arasında fərqlərin pozulması xüsusi oldu. Patoloji qumar qrupu daxilində artmış ventral ACC / ventral striatum aktivasiyası artan impulsiv mükafat axtarış davranışının klinik tədbirləri ilə müsbət əlaqələndirdi (TCI İmpulsivity və Total Harm Avoidance, NEO-FFI Extraversion, Total Time Estimation və Iowa Gambling Task ). Bundan əlavə, ventral ACC-də (25 sahəsi) artan aktivləşdirmə qumarbazları kognitiv set-dəyişmə (ID / ED mərhələləri tamamlanmış) vəzifələri üzrə aşağı kompulsivlik skorlarını göstərdi. Əksinə, otistik (kompulsif) qrupda artmış ventral ACC / ventral striatum aktivliyi şiddətinin artması ilə əlaqədardır kompulsif ventral ACC (25 sahəsi) eyni sahələrində artan aktivasiya, artırılmış kompulsivliyə (ID / ED sürüşmə ümumi səhvləri düzəldilib) və Time Estimation tapşırığında dürtüsellik azaldılıb.

Bu 'ikiqat ayrılma' patoloji qumar və autizmdə, davranış inhibisyonu zamanı ventral kortikostriatal yollardakı nöromodulyasiya təsirindəki üstünlük fərqlərini göstərir ki, bu da patoloji qumarda ilk növbədə impulsivliyi və autizmdə kompulsivliyi təhrik edə bilər. 5-HT2C və 5-HT2A reseptor antagonistlərinin 5-CSRTT-də impulsivlik və kompulsivlik (məkan ardıcıl geri öyrənmə) ilə əks təsirlərini göstərən başqa yerlərdə təsvir olunan siçovulların məlumatlarını da xatırladır (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007), Həmçinin Carli'nin ikiqat ayrılmaz tapıntıları et al5-HT1A agonistinin infralimbik bölgəyə infuziyası impulsiv cavab verməyə təsir etmədən perseverativ davranışı azaltmışdır (5-CSRTT), əks təsirə malik olan bir 5-HT2A reseptor antagonistiChambers et al, 2004). Birlikdə bu məlumatlar eyni neyron dövrə insan davranışının impulsiv və ya kompulsif aspektlərini idarə edə biləcəyini və VMPFC (5-HT5A) və OFC (2-HT5C) və dorsal ACC çatışmazlıqlarında 2-HT alt tiplərinin hərəkət edə biləcəyini göstərir. əsasən impulsiv (patoloji qumar) və kompulsiv (OKB, otizm) pozğunluqlarında cavab inhibisyonunun olmaması.

MÜKAFAT, İSTİFADƏ VƏ DA

Mezolimbik sistemdə DA yolları mükafat və möhkəmləndirmənin əhəmiyyətli bir funksiyasıdır (Müdrik, 2002). İmpuls nəzarətinin pozulmasında, respondentlərin inhibisyonu zamanı ventral ACC aktivliyinin artması mükafat axtarma davranışının artırılması ilə bağlı ola bilər. İlkin nəticələr göstərir ki, patoloji qumarbazlar TCI mükafatından asılılıq inventarına görə sağlam nəzarətdən daha az həssasdırlar və stimullaşdırmanın daha yüksək səviyyələrinə (yenilik axtarmağa) qoşulurlarBerlin et al, 2008). Patoloji qumarla mübarizə aparan subyektlərin digər tədqiqatları, xüsusilə də şişkin vəziyyətlərdə və idrak-nəzarət təcrübələrində, xüsusilə ventral tərkibində ACC-ın nisbətən azaldılmış aktivasiyasını tapdılar (Potenza et al, 2003a, 2003b). Kompulsif bozukluklara bağlı olaraq reaksiya-inhibisyon vəzifələri zamanı artmış ventral ACC aktivasiyası və ID / ED mərhələlərində artmış kompulsiflik və düzəliş edilmiş ümumi səhvlər arasında pozitiv korrelyasiya OKB-nin mesolimbik DA modelinə uyğun olaraq nisbətən kəsirdən artan dopaminergik aktivliyi əks etdirə bilər (Joel, 2006).

Hipotetik olaraq, mezolimbik DA yollarının aralıq və təkrar stimullaşdırılması mükafat sistemini 'həssaslaşdıra bilər və mükafat axtararkən artmağa səbəb ola bilər (Robinson və Berridge, 1993zəif prefrontal-korteks vasitəsi ilə inhibitor nəzarəti ilə birləşirsə DA ilə əlaqəli və görünən dəlilləri motivli davranışları asanlaşdıra bilər. Həddindən artıq DA sərbəst buraxılması və stimullaşdırılması DA mağazalarını tükəndirə bilər və anhedoni və depressiyaya yol aça bilər (Koob və Le Moal, 1997). Həqiqətən, maddə asılısı olanlarda, mesolimbik / mesokortikal DA sisteminin elektrofizyolojik qeydlər və vivo ilə mikrodializ, dərman qəbulu artdıqdan sonra güclənir. Bu, DA çatışmazlığını 'doldurmaq' üçün daha güclü mükafatlar axtarmağa təşviq (məcburiyyət) yarada bilər. Xroniki kokain istifadəçilərində azalmış striatal D2 kimi reseptorların PET görüntüləmə ilə nümayişi (Volkow et al, 1999) DA sərbəst buraxılması təkrar stimullaşdırılması sonra bir tənzimlənmiş DA sistemi hipotezi ilə uyğun olaraq, əziyyətlə yüksək postsynaptic DA konsentrasiyaları cavab olaraq aşağı tənzimlənməsi təklif edir. Beləliklə, artan ventral ACC aktivliyinə gətirib çıxaran və daha çox mükafat axtaranMüdrik, 2002) nəticələnən DA çatışmazlığını bərpa etmək üçün artan mükafat stimullaşdırılması səviyyəsinə doğru kompulsiv bir vasitə kimi sona bilər. Bu kompulsif sürət, orbitofrontal, ventromedial prefrontal və ACC (Adinoff, 2004). Lakin, bu hipotezin spesifik ICD-lərə aid olduğu dərəcədə birbaşa istintaq tələb olunur.

İNHİBİTARİ NƏZARƏT, MÜKAFAT və DA MEKANİZMALARININ İNTEGRƏMƏSİ

Kompulsivlik və dürüstlük modelləri cavab inhibisyonunu tənzimləyən aspektləri tənzimləyən VMPFC / OFC bölgələrində 5-HT (2A, 2C) reseptor fəaliyyəti arasında bir tarazlıq yaradır və ventral hipotezlərdə ventral ACC-i ventral striatum / nüvə adapensləri ilə mükəmməlləşdirən və gücləndirən davranış. DA nörotransmitasiyası, xüsusilə də fasik sürgün, çekirdek akumbensində mükafat axtarışı və möhkəmləndirilməsi ilə əlaqələndirilmişdir (Schultz, 2002). Mərkəzi dopaminergik fəaliyyətdə, geri dönüş öyrənilməsində və mükafatın azaldılmasında azalma ilə nəticələnən gözlənilməz cəza (pul itkisi) təklif edilmişdirSəmimi et al, 2007). Levo-dopa və pramipeksol (D2 kimi bir DA reseptor agonisti) daxil olmaqla pro-dopamanerjik dərmanlar, Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə geri çevrilmənin gözlənilməz cəza və ICD-lərin dəyişdirilməsi ilə əlaqələndirilir (Cools, 2006; Soğular et al, 2006). Pramipeksol ayrıca sağlam iştirakçılarda mükafatla əlaqəli davranış əldə etməməsi ilə əlaqədardır, fasik DA siqnalının mükafatlandırmaya gətirib çıxaran gücləndirici tədbirlər ilə əlaqəli olduğunu göstərən məlumatlarla uyğun gəlir (Pizzagalli et al, 2008). Lakin digər məlumatlar göstərir ki, pramipeksol, sağlam yetkinlərə tətbiq edildikdə, davranış dürtüsüzlüyünü, kompulsivliyini və ya təxirə salınan diskontlaşdırma, risk alma, reaksiyaya qarşı inhibə və ya davamlılıqHamidoviç et al, 2008). Bundan başqa, DAzeptlərin D2 kimi reseptor ailəsində olan antagonist xassələri olan bir olan olanzapin patoloji qumar ilə mübarizə aparan iki nəzarətli sınaqda plasebo üstünlüyünü göstərməmişdir (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008) və digər bir D2-kimi antagonist, haloperidol, patoloji qumar ilə qumarla əlaqəli motivasiya və davranışları artırmaqZack və Poulos, 2007). Radioligand tədqiqatları patoloji qumar patofizyolojisindeki D3 və D2 reseptorlarının potensial funksiyalarını aydınlaşdırmaq üçün vacibdir və bu tədqiqatlar mövcud reseptorlara aid olanları qəbul edənlər tərəfindən çətinləşir.

Bu tapıntıları nəzərə alaraq, patoloji qumar kimi xüsusi psixiatrik xəstəliklərə aid olduğu üçün dürtüsellik, kompulsivlik və DA funksiyası arasında əlaqəni daha yaxşı anlamaq üçün daha çox araşdırma aparmaq lazımdır. İmpulsif və ya kompulsif bozukluklar, mesolimbik DA çatışmazlığından potensial olaraq çıxara bilər. Bununla belə, D2-kimi antagonistlər bəzi (OKB), lakin impulsiv və / və ya kompulsiv xüsusiyyətləri ilə xarakterizə edilən digər (patoloji qumar) xəstəliklər deyil, terapevtik fayda göstərirlər. Rezistorlara özgü serotonerjik və dopaminerjik ligandları istifadə edərək, xüsusi impulsiv və kompulsif bozuklukları olan insan subyektlərində ventral və dorsal striatal dövriyyənin hər ikisinin sınanması bu şərtləri anlamaqda mühüm addım olacaqdır. 5-HT2A və 2C antagonistlərinin DA dövriyyəsindəki ötürülməsinə təsiri araşdırmaq xüsusi maraq doğurur. Bu araşdırmalar, patoloji qumar və SA'lar kimi impulsiv və kompulsif xüsusiyyətləri paylaşan xəstəliklərin iştirak etdiyi tədqiqatlar arasında azalmış ventral striatal və VMPFC aktivasiyası kimi aspektlərə əlavə fikir verə bilərReuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Kompulsivliyin əvvəlcədən müəyyənləşdirilməsi (mənfi nəticələrin qarşısının alınması üçün adi və ya stereotipi şəkildə təkrarlanan hərəkətlər etmək meylini) və mövcud tərifi (çəkilmə kimi sürpriz şəraitin aradan qaldırılması) konseptual şəkildə əlaqələndirilir. Məsələn, narkotik maddələrinə aid alışqanlıqlara cavab vermək, avtomatik olaraq potensial olaraq çirkin çəkilmə sindromunu gözləyən və əslində baş verməzdən öncə bir mexanizm kimi qəbul edilə bilər. Data bu daha əvvəl nəzərdən keçirildiyi kimi, bu adi öyrənmə mexanizmlərini (ya da kompulsivliyi) dorsal striatumun hissələri (məsələn, kaudat) bağlayır. İndi son dəlillər dorsal striatumu (onun arxa hissəsi) təcavüzkar motivasion öyrənmə ilə əlaqələndirir (Seymur et al, 2007). Beləliklə, nöral baxımdan, sübutlar bu iki kompulsivlik anlayışı arasında bir üst-üstə düşməni dəstəkləyir.

DƏYƏRLİK VƏ 'DAVRANIŞ' BAĞLILIQLARI

Patoloji qumar və SA'lar bir çox xüsusiyyətləri paylaşır. Bozukluklar tez-tez ortaya çıxır və simptom profilləri, cinsi fərqliliklər, təbii tarixlər və ailə prinsipləri (Grant və Potenza, 2006). Patoloji qumar və SA iş qabiliyyətinin zəif ölçüləri ilə əlaqələndirən mükafat-diskontlaşdırma vəzifələrinə yüksək səviyyədə dürtüsellik göstərir (Bechara, 2003) və pis müalicə nəticəsi (Krishnan-Sarin et al, 2007) SA ilə fiziki şəxslər üçün və beləliklə, patoloji qumar və digər ICD'lerin proqnostik dəyəri ola bilər. Nörokognitiv və fMRI məlumatları patoloji qumar və SA-lərin oxşar tədqiqat edən neyrokimyəvi maddələrlə əlaqəli olduğunu göstərir, burada nəzarət subyektləri ilə müqayisədə, ventral striatum və VMPFC-nin nisbətən azaldılması mükafat emalında və digər paradiqmalardaPotenza et al, 2003a, 2003b). Ödəmə zamanı ventral striatumun anormal fMRI aktivasiyası SA ilə fiziki şəxslərin ailələrində müəyyən edilmiş və bu hipotez patoloji qumar problanlarının qüsursuz qohumlarında birbaşa müayinə tələb edilməsinə baxmayaraq, asılılıq pozuntuları üçün namizəd funksional endopenotipi təmsil edə bilər.

Patoloji qumar və SA-da dözümlü adi cavab verən zaman daha kompulsif bir davranış modelinə keçə bilər və qonşu paralel və getdikcə dorsal, kortiko-striatal loopların mütərəqqi cəlb edilməsinin spiralləşmə üsulu ilə meydana gəldiyiBrewer və Potenza, 2008) primatta müəyyənləşdirilmiş striatoqo-nigrostriatal circuitry-i tamaşaya düzəltməyi xatırladırLynd-Balta və Xəbər, 1994) və gəmirici (Belin et al, 2008ventraldan dorsal striatuma keçid proseslərinin xəritəsini göstərən motivasiya davranış modelləri. Müvəqqəti, uzunmüddətli tədqiqatlar, bu dəyişikliklərdən sonra fərdlər içərisində məlumatlı və klinik cəhətdən müvafiq olacaqdır. Opioid antagonistlərlə patoloji qumarla mübarizə aparan şəxslərin müalicəsində perspektivli tədqiqatlar (pivəbişirən et al, 2008) yalnız OKB-dən patoloji qumar oynayır, nalokson kimi opioid antagonistlərin OKB-ni pisləşdirmək üçün göstərildiyiInsel və Pickar, 1983), həmçinin digər əlaqəli ICD-lərdə opioid antagonistləri üçün terapevtik funksiyanı da təklif edir (Qrant et al, 2007).

YENİ NEURAL HEDGE

Dürtüsellik və kompulsivliyin nevrologiyasını və yeni müalicələrin inkişaf etdirilməsi potensialını tam olaraq anlamaq üçün bu məqalədə müzakirə olunan sinir dövrələrinin kənarında, insula kimi digər sinir quruluşlarını da daxil etməyimiz lazım ola bilər. Verilər, insulanın 'şüurlu' çağırışları əlaqələndirmək üçün əhəmiyyətli olduğunu göstərir. Məsələn, insultdan sonra insulanın zədələnmələri siqaretin sürətli dayandırılması ilə əlaqələndirilir (Naqvi et al, 2007). Ətrafdakı işarələrə və ya geri çəkilmə, stres və ya narahatlıq kimi homeostatik vəziyyətlərə məruz qalma, insulada şüurlu şəkildə qəbul edilən 'çağırışlara' çevrilən 'interoseptiv' təmsilçiliyi aça bilər. İnsula impulsivlik, kompulsivlik və inhibitor nəzarətdə adı çəkilən yuxarıda qeyd olunan sinir sistemlərinə anatomik və funksional olaraq bağlıdır. Şübhəsiz ki, izolyasiya siqnalları (ətraf mühitdən və ya daxili orqanlardan) 5-HT 2C-yə ötürərək impulsivlik və kompulsivlik mexanizmləri ilə qarşılıqlı əlaqədədir. vs Prefrontal korteksdə 5-HT 2A reseptorları. Beləliklə, insula vasitəsilə vasitəçilik edən interoseptiv siqnallar, bir tərəfdən, impulsivliyi və ya kompulsivliyi idarə edən sinir dövrələrini həssaslaşdıra bilər. Digər tərəfdən, insula aktivliyi prefrontal korteksin inhibitor nəzarət mexanizmlərini 'qaçıraraq' diqqət, düşünmə, planlaşdırma və qərar qəbul etmə proseslərini alt-üst edə bilər. uzaq bir hərəkətin mənfi nəticələrini öngörmekten və istiqamətində dərman vasitəsi kimi mükəmməl stimulları axtarmaq və satın alma planlarını hazırlayırNaqvi et al, 2007).

NƏTİCƏ

Ona görə də motivasiya edən suallar: (i) kompulsivlik və impulsivliyin bu xəstəliklərə nə dərəcədə təsir göstərdiyini, (ii) onlar birgə və ya ayrı neyron dövrəyə nə dərəcədə bağlı olduqlarını, (iii) vasitəçilik edən monoaminergik mexanizmlərin nə olduğunu, iv) impulsiv və ya kompulsiv davranış komponentlərinin müalicə ilə əlaqəli hər hansı bir proqnostik dəyəri var və (v) məlumatlara uyğun birləşdirici ölçülü model varmı? Mövcud sübutlara əsasən, dözümsüzlük və kompulsivlik hər birinin çoxölçülü və dəzgahlı və kompulsif xəstəliklərdən bir hissəsini təşkil edir, baxmayaraq ki, xəstəliklər üst-üstə düşür, həm də ayrı profillər göstərir. Bəzi xəstəliklər üçün məlumatlar tantalizingly natamam qalır baxmayaraq, nəzərdən keçirilir bütün bozukluqların bilişsel və görüntüleme tədqiqatlarında, kortikosteroid neyrokimyəvi tənzimləyici aspektləri tənzimləyən aspektləri ərzində ümumi uğursuzluqlar müşahidə edilmişdir. Trikotillomaniya RIF korteksində və onun kortikoskortik əlaqələri içərisində motor-impuls idarəsi və disfunksiyasız bir pozuqluq halında dura bilər, patoloji qumar isə, xüsusilə də, VMPFC-ni əhatə edən qeyri-kafi qərar qəbuledici və qeyri-normal ventral kortiko-striatal dövrə ilə bağlı dürtüselliklə əlaqələndirilir və SA ilə daha yaxından tanış olan ventral striatum. Yüksək səviyyədə mükafatla əlaqəli dürüstlük SA'lar üçün zəif müalicə nəticəsi ilə əlaqəli və patoloji qumar və digər ICD'lər üçün proqnostik əhəmiyyətə malik ola bilər. Otizmlə meydana gələn kompulsif davranışlar ventral mükafat dövründə oxşar anomaliyaları ilə əlaqələndirilir. Digər tərəfdən OKB, motorlu impulsivliyi və kompulsivliyini göstərir, ehtimal ki, OFC-caudate circuitinin pozulması, həmçinin VLPFC, RIF korteks, sinqulasiya və parietal əlaqələri. Bu xəstəliklər üçün əlaqəli serotonin, DA və noradrenalin proqnozları hələ də tamamilə xarakterizə olunan digər modellər funksiyalarına, eləcə də digər sistemlərə malik ola bilər. Vaxt keçdikcə dürüstlük kompulsivliyə və əksinə çevrilə bilər.

Beləliklə, şəkil əks qütbləri zəbt edən dürtüsellik və kompulsivlik ilə sadə bir xətti diatezdən uzaq görünür və 'model', ehtimal ki, bu sxemlər və pozğunluqlar arasında dəyişkən şəkildə ifadə olunan çoxsaylı, ortoqonal olaraq əlaqəli diatezlərin qarışıq bir qarşılıqlı təsirini ehtiva edir. Dürtüsel və kompulsif pozğunluqlar gözə çarpan dərəcədə heterojendir, dürtüsellik və kompulsivliyin tərəflərini bölüşür və zaman keçdikcə daha da mürəkkəbləşir və beləliklə ayrılması daha çətindir. Məsələn, impulsiv və asılılıq yaradan xəstəliklər üçün mükafata dözümlülük inkişaf edə bilər və davranışlar narahatlığı azaltmaq üçün bir metod olaraq davam edə bilər (yəni daha məcbur olurlar). Məcburi pozğunluqlar üçün, mənfi uzunmüddətli nəticələrinə baxmayaraq (yəni daha impulsiv şəkildə idarə olunurlar) baxmayaraq, təkrarlanan davranışların özlərinin zamanla gücləndirici hala gəlməsi mümkündür. Bu pozğunluqların namizəd endofenotipik markerlərin razılaşdırılmış bir batareyası ilə xəritəyə salınması bir-birləri ilə münasibətlərini daha da aydınlaşdıra bilər və tamamlayıcı təcrübəyə sahib mərkəzlər daxilində gələcəkdə əməkdaşlıq edəcək tədqiqat müəssisələri təşviq edilməlidir. Kompleks qarşılıqlı təsirlər kimi 'üçbucaqlı' yanaşmalar vasitəsilə adekvat araşdırmaq üçün yeni yanaşmalara ehtiyac ola bilər. Bu baxımdan, neyro görüntüləmə məlumatlarında beyin funksional sistemlərini müəyyənləşdirmək üçün, məsələn qismən ən kiçik kvadratlar metodu (bu da çoxsaylı davranış və görüntüləmə dəyişənlərinin araşdırılmasına imkan verir) bu sahədə gələcək prosedurlar kimi əhəmiyyətli potensiala sahib ola bilər. Siçovullar üçün nəzərdə tutulmuş eyni tapşırıqlarda transgenik siçan preparatlarının istifadəsi ilə kompulsiv və impulsiv davranışların idarə edilməsində iştirak edən reseptor mexanizmlərinin parçalanması və (məsələn, 5-CSRTT və geri çevrilmə öyrənmə) və 5- Yeni farmakoloji ligandlardan istifadə edən HT reseptorları.

Minnətdarlıq

Dəyişikliklər

References