Impuls İdarəetmə Bozukluklarının Nörobiyoloji ve Genetiği: Narkotik Bağımlılık İlişkisi (2008)

Get:

mücərrəd

giriş

ICD və Addiction

ICD-lər bir impulsiv-kompulsif spektr boyunca uzanmaq üçün hipotez qoyulmuşdur [4obsesif-kompulsif (OC) spektr bozukluklarını təmsil edən [5, 6]. ICD'li şəxslər təkrarlanan davranışlarla məşğul olurlarsa da, tez-tez güclü əlaqəli çağırışlar ilə davranışlar çox vaxt xoşagəlməz və ya egosyntonikdir, əksinə, OC pozuqluğunda (OKB) təkrarlanan davranışlar və ya rituallar ümumiyyətlə egodistonikdir [7, 8]. ICD'li şəxslər, ümumiyyətlə, dözümsüzlük tədbirləri və sensasiya axtarışı kimi əlaqəli konstruktorlar üzərində yüksək hesab olunurlar, buna baxmayaraq OKB olan şəxslər zərərin qarşısının alınması tədbirləri üzrə yüksək səviyyədədirlər [8-12]. PG kimi ICD-lər üçün diaqnostika meyarları, maddənin asılılığına görə, tolerantlıq, geri çəkilmə, təkrarlanmaq və ya çıxmaq üçün təkrarlanan uğursuz cəhdlər və fəaliyyət göstərən əsas həyat sahələrinə müdaxilə ilə bağlı xüsusi meyarlar ilə üst-üstə düşür [1]. Aşağıda qeyd edildiyi kimi, ICD və maddə asılılığı arasında çox nörobiyoloji və genetik oxşarlıqlar vardır. Beləliklə, ICD-lər "davranışçı addictions" hesab edilə bilər"[13-16].

Addiction: Bir Baxış

Bağımlılığın inkişafı və saxlanmasının nörobiyoloji əsaslarının geniş tədqiqatı aparılmışdır ([17-19]). Bağımlılığın ortaya çıxan görünüşləri mükafat əsaslı öyrənmə prosesləri ilə keçidlərin adi / kompulsif əlaqə səviyyələrinə keçirilməsi ilə gücləndirilməsi vasitəsi ilə dərman və ya davranış əldə etmə ehtimalını ehtiva edir [19].

Narkomaniya prosesinin erkən mərhələlərində tövsiyə kondisioneri vacibdir. "Yeni mükafatların öyrənilməsi prosesi və motivasion sərtliyini qazanma prosesi" kimi təyin olunan iştahlı kondisioner, asılılıq prosesləri ilə vaxtında sıx bağlı olan kondisyonlu ətraf mühitin stimullarını ehtiva edir [20]. Bu kondisioner prosesində vacib olan bir neçə neyroanatomik strukturlar arasında amigdala ehtiva edir. Bu, emosional əhəmiyyətə malikdir və öyrənilmiş assosiasiyaların motivasiyalı və digər nöqtəli stimullar arasında vacibdir [17, 21], heyvan tədqiqatlarında gözlənilən nəticəni kodlaşdırmaq üçün təklif edilən və bazolateral amigdala (BLA) ilə güclü anatomik əlaqələr vasitəsilə amigdala birləşmə öyrənməsini asanlaşdıra bilən orbitofrontal korteks (OFC) və əvvəlki cingulate korteks (ACC) ayrı-seçkilik öyrənmə və idrak nəzarəti ilə əlaqələndirilmişdir [22]. Bu prosesdə əhəmiyyətli olan əlavə strukturlar hipotampusun motivasiya stimullarına aid bağlamsal yaddaş və hipotalamik və septal nüvəli, cinsi sürücülər və qidalanma qabiliyyəti kimi ibtidai motivasion davranışlarla əlaqəli informasiyanı təmin edən [23, 24]. Birlikdə, bu və əlaqəli strukturlar motivasiya olunmuş davranışlarda nişanlanmanın əsasını təşkil edən nörokimya meydana gətirir. Təcrübəli davranışlar asılılıq prosesinin irəliləməsi zamanı asılılıqla əlaqəli olanlara getdikcə daha çox bağlı olduqları üçün, bu bölgələrin strukturunda və funksiyalarında dəyişikliklər ICD-lər üçün əhəmiyyətli olan davranışlarda həddindən artıq həssaslığa kömək edə bilər.

Kondisioner və asılılıqda da vacibdir, bir qabıq və bir nüvədən ibarət olan nucleus accumbens (NAcc). Ventral tegmental sahə ilə qarşılıqlı innervasiya vasitəsilə qabığın motivasiya motivasiyasını modullaşdırmaqda vacibdir, halbuki əsas motivasiya ilə bağlı hadisələri / kondensasiya edilmiş gücləndirməni nəzərdə tutan stimullara cavab olaraq öyrənilmiş davranışların ifadə olunması ilə daha çox məşğul olur [17, 19]. Dipaminergik proqnozları olan amigdalaya, NAcc və prefrontal korteksə (OFC və ACC-ni ehtiva edən PFC) olan ventral tegmental sahə (VTA), fasik dopamin (DA) sintezi ilə öyrənilmiş dərnəkləri motivasiya halında hadisələri ilə asanlaşdırır [25, 26]. Dopaminergik nöronlar, ehtimal ki, gözlənilən mükafatlar meydana gəlmədikdə dorsal medial talamus (habenula) vasitəsilə inhibe edilir [27, 28]. Bağımlılığın sonuncu mərhələlərində, ventral striatumun vərdiş formalaşmasında uzun müddətə tətbiq olunan dorsal striatumu əhatə edən sxemlərə daxil olan kortikostriatal dövrlərdən davranış sürətinə keçidinə üstünlük verilməsi təklif edilmişdir (aşağıda bax) [29, 30].

Striatumu diqqət mərkəzində istifadə edərək, hipokampus, VTA (həmçinin amigdalanın mərkəzi nüvəsindən daxil olan) və PFC, "keçidlər" şərtlərinə uyğun olaraq, NAcc qabığında iştahın kondisionerinin başlaması üçün bir model yarana bilər BLA və PFQ girişləri vasitəsilə NAcc nüvəsində möhkəmləndirilməsi və nəhayət, sensorumotor kortekslərdən və septal hipotalamus kimi digər bölgələrdən giriş vasitəsilə dorsal striatumda vərdiş formalaşmasına qədər inkişaf edir [19, 23]. Bu keçişlər sırasıyla striatumun limbik, birləşmə və sensorimotor bölgələrini əhatə edir (bax rəqəm 1A). Dorsal striatum və globus pallidus (NAcc nüvəsindən daxilolma vasitəsilə) talamusa təsir edir və sonra kortik strukturlara qidalanır. Bu anatomik çərçivədə ICD-lərin genetikası və nevrobiologiyası nəzərdən keçirilir. Əlavə olaraq, asılılığın müxtəlif mərhələlərində neyrokimyəvi və nörotransmitter tutulmalarında çoxlu örtüşmə olmasına baxmayaraq, bu sistemlər yuxarıda göstərilən keçid dövrünün asılılığının formalaşmasına paralel bir şəkildə təqdim olunur.

  

Şəkil 1

a: Brain dövriyyəsi asılılığa aiddir. PFC = prefrontal korteks, VTA = ventral tegmental sahəsi, SN = əsasən nigra, NAcc = nüvəli accumbens, OFC = orbitofrontal korteks

Əlilliyi və ICD-lərin əhalinin genetikası

Əslində genlər asılılıq prosesinə ilk qatqı təmin edirlər, çünki normal davranış prosesləri üçün başlıca zəiflikləri müəyyən edirlər. ICD-lərin genetik tədqiqatları digər asılılıqlara oxşarlıqları göstərir [31]. Ailə və əkiz epidemioloji tədqiqatlar, genetik töhfələrin maddə asılılığı riskində dəyişikliklərin xNUMX% -ə qədər olduğunu hesabladı [32, 33]. PG üçün də möhkəm genetik töhfələr tapılmışdır. Vyetnam Era İkiz (VET) reyestrindən məlumatları istifadə edərək, PG-də DSM-III-R simptomologiyası üçün məsuliyyətin 35% və 54% arasında genetik faktorlar hesablanmışdır [34]. Hicivabilitasiyanın dərəcəsi maddə istifadə iğtişaşları da daxil olmaqla digər psixiatrik pozğunluqlara bənzərdir: eyni nümunədə, narkotik asılılığına qarşı riskdə varyansın 34% -i genetik amillərə aiddir [35]. MYP qeydiyyatı üzrə bir araşdırma PG və alkoqolun ömür boyu tarixi strukturlaşdırılmış müsahibə ilə qiymətləndirilmiş və PG üçün ekoloji və genetik risklərin alkoqol bağımlılığı ilə bölüşdürülməsini ölçmüşdür. Müəlliflər subklinik PG (12-20% genetik və 3-8% ətraf mühitə) riskinin əhəmiyyətli bir hissəsinin alkoqol riskinə məruz qaldığını aşkar etdilər [36]. Eyni əhalinin sonrakı bir araşdırmasında, Slutske və həmkarları PG və antisosyal davranış arasında əhəmiyyətli bir əlaqəni tapdılar, bu birləşmə əsasən genetik faktorlar ilə izah edildi [37]. Bu araşdırmalar PG kimi ICD'lerin alkoqol bağımlılığı və antisosyal davranışlarla əlaqəli olduğunu və dürtüsellik (aşağıya bax) kimi ümumi əsas yollar ilə əlaqələndirilə bilər. İlkin məlumatlara baxmayaraq, bu məlumatlar narkomaniya ilə əlaqədar olaraq, genetik faktorların ICD-nin patofizyolojisinə əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərdiyini göstərir. ICD-lərdə nəzərdə tutulmuş nörotransmitterlərə aid olan xüsusi genetik töhfələr aşağıda təsvir edilmişdir.

Dürtüsüzlük

ICD'ler və maddə bağımlılığı da daxil olmaqla, bir çox psixiatrik pozğunluqlar üçün impulsivlik mövcuddur [38]. Bağımlılıq prosesində dürtüsellik dərman təcrübəsi kimi erkən mərhələlərə də kömək edir. Trait dürtüselliyin bir çox hissəsi var; bir tədqiqat dörd komponenti müəyyən etdi (təcili, başlanğıc olmaması, əzmkarlıq və istəmə olmaması [39üç elementə (Barratt Dürtüsellik Ölçeği, idrak, motor və planlaşdırma komponentlərinə və Eysenck dürtülük şkalasına venturesomenessə, impulsivliyə və empati sahələrə ayrılır)40, 41]). Moeller və həmkarları dürtüselliyini "bu təzyiqin dürtüsel fərdlərə və ya başqalarına mənfi təsirləri ilə əlaqədar olaraq, daxili və ya xarici stimullara sürətli, plansız reaksiyalara uyğun bir meyl kimi təyin etdilər [42Birlikdə bu məlumatlar impulsivliyin kompleks, çoxtərəfli bir quruluş olduğunu göstərir. İnsan və heyvan araşdırmalarından alınan məlumatlar bir çox beyin bölgəsi və nörotransmitter sistemlərinin addiction prosesində dürtüsel davranışlara qatqı təmin etdiyini göstərir [32, 43].

Dopamin, dürtüsellik və ICD

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, dopamin asılılıq prosesində, eləcə də sonrakı baxımdan erkəndir. Dopaminergik sistemlər impulsivliyə və ICD-lərə təsir göstərmişdir. Amfetamin kimi psixostimulyantlar dopamine və digər biyogenetik sistemlərə təsir göstərir və diqqət mərkəzində olan impulsivliyə malik olan bir pozğunluq həssaslığı hiperaktivitesi pozuqluğu (DEHB) üçün effektiv müalicədir. NAcc DA sisteminin tənzimlənməsi ADHD-də tətbiq olunub [44]. Dopaminergik sistemlər də asılılıq proseslərinə qatqı təmin edir. Duraksallaşdıqca D2 reseptorunun mövcudluğu detoksifikasiyadan bir neçə ay sonra kokain istismarçılarına da bildirilmişdir və bu mövcudluğu sindirek girus kimi digər beyin bölgələri arasında OFC-də azalmış metabolizm ilə əlaqələndirilmişdir [18, 45]. Striatal DA D2 reseptorunun mövcudluğunun aşağı səviyyəli ölçüləri qeyri-asılı olmayan subyektlərdə mövcudluğu aşağı D2 reseptorunun mövcudluğunun asılılığa zəmanət verməsi ilə bağlı hipotezi dəstəkləyən metilfenidat preparatını sevindiricidir [46]. Yüksək impulsiv siçovulların ventral striatumunda dəstəkdə, D2 reseptorlarının mövcudluğunu azaldıb (ehtimal ki, azalmış DA azadından daha çox reseptor sayının azalması ehtimalı səbəbindən) və bu mövcudluq intravenöz kokain özünü idarəsinin yüksək dərəcələrini proqnozlaşdırdı [47]. Striatumdakı aşağı D2 reseptorlarının mövcudluğu da maymunlar tərəfindən sonradan artan kokainlərin özünü idarə etməsini proqnozlaşdırdı [48]. Dəyməzlik və ICD ilə əlaqəli bu tapıntıların dərəcəsi birbaşa yoxlama tələb edir.

DA qumar təltif və ya gücləndirici vasitəçiliyi vasitəçilik edə bilər və DA DA PG [49]. Patogen qumarbazların CSF-də DA-nın azalmış səviyyələri və artmışdır metabolitləri olan 3,4-dihidroksifenilasetik turşusu (DOPAC) və homovanilik turşusu (HVA)50bu bulgular CSF axını sürətini düzəldərkən artdığına baxmayaraq [51]. Amfetamin, vesikulyar tükənmə, geri alınma inhibisyonu, DA sintezinin artırılması və monoamin oksidaz (MAO) inhibisyonu vasitəsilə ekstrasellüler katekolamin və 5-HT konsentrasiyalarını artıran bir dərman [52] problemli qumarbazlarda qumar davranışları üçün cross-primes, lakin problemli içicilərdə spirtli istifadə üçün deyil [53]. Bu nəticələr PG-nin patofizyolojisində DA-nın (və / və ya digər aminergik yolların) oxşar fəaliyyət mexanizmləri olan dərmanlar kimi rol oynayırlar (bu, kokain üçün amfetamin), digər dərmanların yenidən bərpası üçün baş verə bilər [54, 55].

Bir neçə hesabat PG və digər ICD davranışı ilə Parkinson xəstəliyində (PD) DA agonist istifadə ilə əlaqədardır və cinsiyyət və yemək sahələrində [56-60]. ICD formasında göstərilən və qiymətləndirilən 272 PD xəstələrinin son dövrlərdə PG və digər ICD'lərlə DA agonistləri arasında güclü birliklər aşkar etdi [61]. PD başlanmasından əvvəl bir ICD tarixi bir ICD ilə əlaqəli idi. Gündəlik levo-dopa ekvivalentliyi dozaları İCD olan xəstələrə nisbətən daha yüksək idi. PG-nin ömürlük yayılması üçün göstərilən PD ilə 297 xəstələrinin perspektivli bir işi DA agonist istifadə və PG [62]. Agonist alt tipli birləşmə müşahidə edilməməsinə baxmayaraq, eyni zamanda levodopanın tətbiq olunduğu birləşmə müşahidə olunmuşdur və bu, ümumi doz effekti və ya levodopanın priming təsiri olduğunu göstərir [62]. Beləliklə, mövcud məlumatlar DA agonistlərinin, xüsusilə də ICD-lər üçün təhlükə altında olan şəxslərin PG və digər ICD-lərlə əlaqələndirilməsini, DA sistemini ICD ilə birləşdirməklə əlaqələndirir.

Genetik tədqiqatlar bir neçə genin impulsivliyə və bağımlılığa, DA D4 reseptorunuDRD4) və DA transporter (SLC6A3) [32, 63, 64DEHB yüksək irəliləyir, genetik töhfələrlə xəstəlik riskinin təxminən 80% -ni təşkil edir və DEHB ilə əlaqədar ən çox təsirlənmiş genetik varyantlar arasında DRD4 və SLC6A3 varyantlar [65]. DRD5 kimi digər DA genləri də DEHB ilə əlaqələndirilmişdir [65]. İki tədqiqat polimorfizmlərin birləşməsini tapdı DRD4 PG ilə [66, 67]. Bundan əlavə D2A1 D2 reseptorunun alleli narkotik maddə istifadəsi, kompulsif yemək və siqaretə aiddir [63, 68] və PG olan subyektlərdə yoxlamaya nisbətən iki misli yüksək tezlikdə aşkar edilmişdir [69]. Yuxarıda göstərilən məlumatlar genetik predispoziyalar və funksional məhsullar, İP-lərin impulsiv komponentlərinə və digər asılılıqlara dopaminergik töhfələr vasitəsilə də gəlir. Bununla birlikdə, bu məlumatları təkrarlamaq və genişləndirmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var, xüsusən də DA-nın dürtüsellik ölçüsü və ya nəzəri cəhətdən əlaqəli konstruksiyalara dair DA-lərini tədqiq edən tədqiqatlar DA gen variantları ilə əlaqələrində müxtəlif nəticələr göstərmişdir [70].

Dopaminergik tənzimləmə və ICDs: γ-aminobütirik turşusu (GABA) və glutamat üçün rollar

γ-aminobütirik turşusu (GABA) beyində əsas inhibitor nörotransmitterdir. Glutamatdakı sinir terminallerinde enzim glutamat dekarboksilaz tərəfindən sintez edilir. GABA və dopaminergik sistemlər arasında anatomik və funksional birləşmə sübutları, habelə GABAerjik sistemlərin maddə istifadəsi pozuntularına modulyasiya təsirlərinin artırılması [71]. Məsələn, tiyagabin, əsasən nöbet müalicəsi üçün istifadə edilən bir GABA geri alma inhibitoru, kokain bağımlılığında ilkin təsir göstərmişdir [72] və dürtüsel təcavüzün nəzarətində kömək göstərdiyi bir vəziyyət hesabatında var [73]. GABA'nın eksitatör nörotransmiteri və prekürsoru olan glutamat, həmçinin ICD-lərin yanaşmalarında da iştirak etmişdir.

Preklinik tədqiqatlarda NAcc daxilində glutamat səviyyələri mükafatlandırma davranışına vasitəçilik edir [74]. Sistein / glutamat antiporterlərindən qeyri-funkulyar glutamatın çıxarılması NAcc-da ekstrasellüler glutamatın əsas mənbəyidir; glutamat qrupu 2 / 3 metabotropik glutamat reseptorlarının stimullaşdırılması yolu ilə vesikulyar glutamat və dopaminin sərbəstliyini modullaşdırır [75, 76]. Bir sistein preparatı olan N-asetilsistein (NAC) glutamatın ekstraselüler səviyyələrini artırır, bəlkə də inhibitor metabotropik glutamat reseptorlarının stimullaşdırılması vasitəsilə glutamatın sinaptik sərbəstliyini azaldır. Həm kokain bağımlılığında ilkin təsir göstərmişdir [77] və PG [78]. Birlikdə tutulan bu məlumat, maddə və davranış həssaslığında glutamateriq və GABAerjik sistemlər üçün mümkün rolları təklif edir.

Serotonin, Dürtüsellik və ICD

DA, GABA və glutamat kimi serotonin (5-HT) üçün dözümlülük, ICD və narkomaniyaya dəstək verilir. Serotonerjik nöronlar layihəsi hipokampus, frontal korteks və amigdala kimi bölgələrə beyin boyunca dorsal raphe nüvəsini təşkil edir. Heyvan modellərində 5-HT forebraininin dözümlü seçimə gətirib çıxardığı göstərilmişdir, dolayı 5-HT agonist fenfluramin belə davranışı azaldır [79, 80]. Əlavə olaraq, siçovulların sümüklərinin zədələnməsi təcili mükafatlar üçün müvəqqəti üstünlük verir [81]. Nisbətən müstəsna olmayan 5-HT antagonistlərinin özünü idarə edən seçimi təşviq etdiyi göstərilir [82]. Xüsusi serotonin sistemi komponentləri üçün bir rol 5-HT-də daha çox motor impulsivliyinin aşkarlanması ilə dəstəklənir_1B knock-out siçanlar [83]. 5-HT səviyyələrini azaldan triptofan tükəndirilməsi (cerebrospinal maye (XSUM) 5-HT metabolitlərində birgə azalma ilə), insanlarda insan impulsivliyini artırır (davamlı performans testi - eyni cütlər) [84, 85]. Ailənin alkoqolizm tarixinə malik olan subyektlərdə triptofanın tükənməsi davranış inhibisyonunu azaldır (Stop Task), lakin gecikmənin diskontlaşdırmasına təsir etmir [84]. 5-HT metabolitinin 5-hidroksiindolasetik turşusu (5-HIAA) aşağı səviyyələri impulsiv xüsusiyyətləri olan şəxslərdə aşkar edilmişdir [86, 87] və erkən başlayan alkoqolizm [64]. CSF 5-HIAA-nın aşağı səviyyələri də primatlarda risk alma davranışları ilə əlaqələndirilmişdir; məsələn, maymunlarda daha uzun sıçrayan maymunlar [88]. Birlikdə götürülən bir çox xətt dəliliyi dürtüselliyə vasitəçilik edən 5-HT üçün rolunu dəstəklədir, amma dürtüselliyin müəyyən aspektlərinə təsir edən xüsusi 5-HT sistem komponentlərini müəyyənləşdirmək üçün daha çox tədqiqat lazımdır.

5-HT sistemləri ICD-lərdə tətbiq edilmişdir. PG'li kişilere qarşı CSF numunelerinde 5-HT ya da 5-HIAA'da anlamlı bir farklılık göstermediği halde [50, 89, 90], 5-HIAA səviyyələri PG-lə olanlarda, tapma müddətini nəzarət edərkən (PG qrupunda artmışdır)51]. Trazodonun bir metaboliti qismən bir agonist kimi çıxış edən və xNUMX-HT reseptorları (xüsusilə də 5-HT5c, əhval-ruhiyyənin, narahatlıq davranışının və neyroendokrin funksiyasının vasitəçiliyində iştirak edən) yüksək affinliyinə malik olan metaklorofenilpiperazin (m-CPP)91]). M-CPP administrasiyası davranış "yüksək" və prolactin səviyyələrini artırmağı bildirir (postsynaptic 5-HT_{1A / 2A / 2C} reseptorları) PG olmayan subyektlərdə PG olmadan nəzarət subyektləri ilə müqayisədə [92]. Bu subyektiv müdaxilə antisosyal şəxsiyyət pozğunluğu da daxil olmaqla, dürtüsel və ya kompulsif davranışların görüldüyü digər xəstəliklərdəki məlumatlara bənzəyir [93], sərhəddə şəxsiyyət pozuqluğu [94], kokain asılılığı [95], spirtli sui-istifadə və ya asılılıq [96].

Farmakoloji problemlərlə yanaşı, genetik tədqiqatlar həm dürtüsellik, həm də ICD-lərdə 5-HT sisteminə təsir göstərmişdir. A TPH1 (1-HT istehsalında dərəcəsi məhdudlaşdıran addım üçün enzimi kodlayan triptofan hidroksilaz) gen variantının CSF-də azalmış 5-HIAA və intensiv zorakı cinayətkar cinayətkarların intihar davranışı ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir [97]. Digər serotonerq genləri də impulsivliyə və maddə asılılığına bağlıdır və bunlara daxildir SERT (SLC6A4) Və MAOA [32]. İnsan serotonin taşıyıcı geninin promotor bölgəsində bir polimorfizm (SLC6A4) Proteinin qısa və uzun formalarını kodlaşdırma (funksional az protein istehsal edən qısa variant) psixopatolojinin bir sıra ölçüləri ilə əlaqələndirilmişdir: nevrotik, narahatlıq və depressiya [98-102], daha yeni edilən araşdırmalar bu birliklərin güc və ya etibarlılığı ilə bağlı suallar verdi [103-105]. SLC6A4 dəyişikliyin ICD'ler arasında bir dernek olaraq iştirak etdiyi bildirildi SLC6A4 qısa allel və PG, lakin qadınlar deyil [106]. Nəhayət, subyektlərin kiçik nümunələrini əhatə edən tədqiqatlar serotonin və monoamin oksidaz genləri və PG, kompulsif satın alma və trichotillomania kimi ICD-lər arasında əlaqə saxlayıb [107-109]. Daha böyük nümunələri və diqqətli (məsələn, diaqnostik) qiymətləndirmələrdən istifadə edən əlavə tədqiqatlar geniş ICD-lərin genetikasını araşdırmağa kömək edəcəkdir.

Serotonerqik agentlərin müalicə işi ICD-lərin müalicəsində effektivliyi ilə bağlı qarışıq nəticələr vermişdir [110-113]. Selektiv serotonin geri alma inhibitorlarının (SSRI) plasebo-kontrollü, randomizə edilmiş klinik sınaqları (RCT) qarışıq nəticələrə gətirib çıxardı, bəzi RCT'lər plaseboya üstün təsir göstərdilər [114, 115] və digərləri [116, 117]. Çox tədqiqat dərman və plasebo ilə müalicə edilən qruplarda müalicənin erkən dövründə klinik inkişafı göstərdi. Bu mənfəətlər aktiv dərmanlara xüsusi mənfəət deyil, müalicə və ya plasebo müdaxiləsi təklif edir, baxmayaraq ki, bəzi tədqiqatlardakı qruplar arasında daha sonra fərqlənmə effektiv dərman effektləri göstərir. Trikotillomanın bir çox tədqiqatında fluoksetinin və plasebo müalicələrinin arasında əhəmiyyətli bir fərq gözləməmişdir [111]. 28 homoseksual kişilərdə kompensiv cinsi davranışları olan citalopram və plaseboda təsadüfi bir araşdırmada, 12 həftəlik müalicədən sonra qruplar arasında kompulsiv cinsi davranış tədbirlərində heç bir fərq görülməmişdir, baxmayaraq ki, aktiv dərmanla əlaqəli cinsi sürüşmədə əhəmiyyətli bir azalma olmuşdur [118]. Kompulsif alış müalicəsində iki paralel kol, fluvoksamin nəzarətli tədqiqatlar, aktiv dərman və plasebo arasında heç bir fərq göstərmir [119, 120], lakin yeddi həftə açıq-etiket sitalopramın izlənilməsi və təqribən doqquz həftə randomizasiyanın tədqiqi plasebo ilə müqayisədə aktiv dərmanda yaxşılaşdığını göstərdi [121]. Bir olgu sunumu eskitalopramın ve SSRI'nın problemli internet kullanımının tedavisinde etkinliğini önerdi, lakin bu bozukluğun tedavisinde (ve teşhisinde) effektivlik üçün daha çox çalışmalar yapılmalıdır [113]. Birlikdə götürülən tapıntılar SSRI-lərin ICD-lərlə işləyən bəzi şəxslər üçün işlədiyini, lakin başqalarına aid olmadığını göstərir. Bu tapıntılar xüsusi mülahizələrin seçilməsinə köməkçi ola biləcəyini (məsələn, narahatlıq və ya depressiya kimi genetik xüsusiyyətlər və ya birgə meydana gələn xəstəliklər)122].

Yuxarıda təsvir olunduğu kimi, impulsivlik həm ICD, həm də maddə asılılığına kömək edir. Dürüstlüyün bilikli funksiyaların aspektləri üçün olduğu kimi, fərdi İKT və maddə asılılığına da xüsusi töhfələr verə bilər [123]. Ayrıca dürtüsellik kimi, ICD'ler ve madde bağımlılıkları arasında benzerlikler, karar verme ve strese cavab verme kimi diğer alanlarda mövcuddur ve bu alanlar aşağıda sayılır.

Risk-Qiymətləndirmə Qiymətləndirilməsi, Qərar vermə və Ventral Prefrontal Korteks (PFC)

Bir davranış birləşmə öyrənməsinin başlanğıc mərhələsindən kənara çıxdıqdan sonra onun icrasına nəzarət icraatı getdikcə daha vacib olur. PFQ-lərin bölgələri impuls nəzarətinin və asılılığın pozulmasında qərar qəbul etməyə kömək edir. OFC mükafat stimullarının nisbi dəyərini kodlaşdırır [124, 1255-HT sistemi ilə vasitəçilik edən bir prosesdir. OFK, amygdala kimi aşağı beyin bölgələrində birləşən kodlaşdırmanın yenilənməsini təşviq edərək bilişsel esnekliği asanlaşdırır [126]. Əlavə olaraq, inferior frontal girus / dorsolateral PFC diqqət, dərmanlar / davranışlar haqqında düşünmək kimi müdaxilə məlumatlara qarşı durmağın qabiliyyətinə səbəb olur [127]. Əhatə edilmiş ventromedial PFC (vmPFC), o cümlədən OFC, emal və proqnozlaşdırmağı mükəmməlləşdirir [128, 129]. VMPFC lezyonları olan mövzular planlaşdırmada xarakterik çatışmazlıqları göstərir, əksər hallarda dəfələrlə mənfi nəticələrə səbəb olan qərarlar qəbul edir [130]. Bundan əlavə, bu mövzular da uzun müddətli qazancla əlaqəli kiçik bir dərhal mükafat və aralıq dərəcədə cəzanı araşdırmaq məqsədilə hazırlanmış, Iowa Gambling Task (IGT) müddətli zərər [131].

Maddə istifadəsi pozuqluğuna məruz qalmış şəxslər adətən IGT-də zədələnmiş performansı göstərirlər [132] və bu pis performans vmPFC və digər kortikal bölgələrə azalmış qan axını ilə əlaqəli olmuşdur [133-136]. PG'li şəxslər də IGT-nin nəzarətinə nisbətən dezavantajlı olaraq seçir [12, 137]. PG-lə sahib olan şəxslər nəzarət predmeti ilə müqayisədə gecikmiş fasilələrdən sonra ("gecikdirmə diskontlaşdırma") sözügedən yüksək pul mükafatlarının dərhal verildiyi pul vəsaitləri daha asan seçirlər [138]. Miqdarların maddə istifadəsi pozğunluqları olan PG-lərdə müvəqqəti dərəcədə mükəmməl endirim göstəricisi hər bir xəstəliyə bir qatqı və ya sinergetik modada təsir edən mexanizmlərlə uyğunlaşır [138]. VMPFC sisteminin disfunksiyası, narkotik maddə asılılığında olduğu kimi, PG və nəzarət subyektləri arasında davranışlarda bu fərqlərə kömək edə bilər. VMPFC-nin aktivliyinin azalması qumar tapşırıqlarının təqdim edilməsində PG subyektlərində müşahidə edilmişdir [9], Stroop rəngli söz müdaxiləsi vəzifəsinin icrası [139] və süni qumar [140]. Bu son tədqiqatda, vmPFC aktivləşdirilməsi PG subyektləri arasında qumar şiddəti ilə əlaqəli olub. Birlikdə bu məlumatlar PG-də vmPFC üçün mühüm rol oynayır. Gələcək tədqiqatlar bu tapıntıların digər ICD-lərə yayılması dərəcəsini aydınlaşdırmağa kömək edəcəkdir.

Maddə asılı şəxslər OFC-də anormalliklər göstərirlər. OFC-yə zərər verən şəxslərə bənzər, stimulant asılılığı olan subyektiv seçim qərarını seçməzdən əvvəl daha uzun müzakirə etməklə sub-optimal qərar qəbul edir [141]. OFK və cingulyasiya girusunun aktivləşməsi azalmışdır, kronik kokain istifadə ilə əlaqələndirilmişdir [142]. Rəngarəng bir dərman preparatında zəif performans Stroop vəzifəsi, kokain bağımlısı şəxslərdə OFC'nin hipoaktivasiyası ilə əlaqələndirir [142]. Birlikdə götürülmüş bu məlumatlar, qərarların qəbul edilməsində PFK-lərin əhəmiyyətli olduğunu göstərir.

Qərar qəbul etmə, Dürtüsellik və Amigdala

Amigdala funksiyası qərarların qəbul edilməsi və dürtüselliyə əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərir. Amigdala, raphe və VTA-dan serotonerqik və dopaminergik daxil olur və onun aktivasiyası glutamata səbəb olan stimullaşdırma və GABA vasitəçiliyi ilə maneə törətməsi ilə tənzimlənir [143, 144]. Amigdala emosional reaksiyaların emalında və yaddaşında iştirak edir. Somatik marker fərziyyəsinə əsasən (qərara əsasən, homeostasis, duyğu və emosiya tənzimləyən neytral substratlara əsaslanır) stimullara təsirli cavablar hipotalamus və digər otonomik brainstem nüvəsi kimi viseral motor strukturları vasitəsilə uyğundur [127]. Amigdala, qərarların qəbul edilməsində vmPFC / OFC ilə birlikdə işləyir, hər bölgə ayrı bir şəkildə qatqı təmin edir. Kemirgenlerde BLA'nın eksototoksik lezyonları gecikmeli bir takviyedici vəzifədə dürtüsel seçimdir [145]. İnsanlarda vmPFC zərərli subyektlər və amygdalar zərərli subyektlər həm İGT-də qərarların qəbul edilməsində çatışmazlıqları nümayiş etdirir [146]. Ancaq ikitərəfli amygdalar lezyonları olan kəslərdə böyük miqdarda pul vəsaitlərinə və ya itkilərə görə cərrahi müdaxilələr (dərinin ötürülməsi ilə ölçülür); əksinə, bu cavablar vmPFC zədələnmiş xəstələrdə pozulub [146]. Lakin, anticipatory IGT performansında dəri keçiricilik cavabları fərqli bir nümunə göstərir: vmPFC zərər göstərib subyektləri, amygdalar zərərli olanlar isə normal cavab verirlər. Birlikdə anormal amigdala-ventral striatum fəaliyyətinin bu əlamətdarlıq addictive proseslərdə impulsivliyə təsir göstərə bilər, ehtimal ki,148]. Narkomaniyalı kişilərdə, şişirdilmiş otonomik cavablar narkotik maddələri ilə tetiklenir [149]. Anormal amygdalar fəaliyyəti 5-HT genlərində genetik varyantlardan təsirlənə bilər [100]. ICD-lərdə amigdalanın rolu birbaşa araşdırılmamışdır.

Habit formalaşması

Bir davranış fəal təlimdən adi cavablara keçid olaraq, PFC və ventral striatumun dorsomedial striatum / kaudata və daha sonra dorsolateral striatum / putamen (daha çox sensorimotor cortico-bazal ganglion şəbəkəsinə daxil olan birləşdirici kortiko-bazal ganglion şəbəkəsindən nəzarət növlərinə keçir. görmək Şəkil 1b) [29]. Davranışların kənarlaşması dorsolateral PFC və caudate-dən putamen və motor kortekslərindən aktivləşməsini azaldır [150, 151]. Bağımlılıkta, maymunlarda təkrarlanan kokain özünü idarəetmə ventral striatumun dorsal striatumun cəlb edilməsinə aktivləşdirilməsi ilə bağlıdır [152]. Davranış adi hala gəldikdə, kondisyonlu stimullar, asılılıq prosesinin mühüm komponentləri məqsədli fəaliyyətdən daha çox vərdiş reaksiyalarını gücləndirməyə meyllidirlər [153]. Bu diferensial reaksiyanın təsiri ilə NAcc tərəfindən dolayı yolla VTA / substantia nigra ilə sonrakı sensorimotor şəbəkəsinə sonrakı dopaminergik girişlə təsir göstərə bilər [154]. Dorsal striatumda qarışıq DA reseptor antagonisti alfa-flupentiksl infüzyonu, NAcc əsasına daxil edilməmiş, asılılıq heyvan modellərində axtarışda olan kokaini azaldır [155]. D2 DA reseptorlarının aşağı tənzimlənməsi insan kronik kokain ifrazçıları ilə aparılan müşahidələrlə uyğun olaraq ilk olaraq kokain çəkən maymunlarda ventral və sonra dorsal striatumda müşahidə olunmuşdur [156, 157].

ICD'lər vərdiş formalaşması baxımından təsvir edilmişdir [158]. Narkomaniya ilə əlaqədar olaraq, bu xəstəliklərdə striatal dövranın disregulasiyası nəzərdə tutulur. Məsələn, süni qumar oynayan bir işdə, PG olan şəxslər nəzarət obyektlərinə nisbətən striatal aktivasiyadan fərqli olaraq fərqləndilər və aktivasiya qumar şiddətinə aid idi [140]. İlkin məlumatlar qumar oyunlarında striatal funksiyaya oxşar olaraq da PG-də və kokain içindəki kokain cravinglərində çağırır [159]. Bu anatomik fərqin funksional əhəmiyyəti əlavə istintaq tələb etsə də, tənzimləyici subyektlərlə müqayisədə trikotillomanı olan subyektlərdə nisbətən azaldılmış südamenal həcm müşahidə olunmuşdur [160]. Bu məlumatlardan məqsəd, hədəf yönəldilmiş hərəkətlərin maddə asılılığına məruz qalan şəxslərdə müşahidə olunan oxşar üsulla, fəal təlimdən ICD-lərdə daha qeyri-işlevli, vərdişlərə əsaslanan cavablara keçid oluna bilər.

Stressin təsiri və ICD

Stressli hadisələr və psixoloji narahatlıq tez-tez opiat və kokain asılılığına malik olan şəxslər arasında narkotik maddənin köçürülməsinə kömək edir [161, 162]. Preklinik sübutlar göstərir ki, kəskin stres amfetaminlər kimi dərmanların özünü idarəedilməsində artmağa gətirib çıxarır [163], kokain [164, 165] və spirt [166, 167]. Stress ilə əlaqəli mexanizmlər, həssaslıqların və onların yayılmasının xroniki xəstəliklər kimi qurulmasında vacibdir [168]. Stresə məruz qalma, dərman vasitələrinə bənzər bir artım meydana gətirir [169]. Psikostimulantlar kimi bir çox sui-istifadə etmə [170-172] və spirt [173] stress dövrə və HPA oxunu aktivləşdirin. Kemirgenlərdə opioidlər HPA eksenini stimullaşdırır, lakin əks təsirlər insanları da əhatə edən primatlarda ("174]). Bundan əlavə, benzodiazepinlər insanlarda HPA aktivliyini azaltmaq üçün göstərilmişdir [175] HPA ekseninin aktivləşdirilməsi qarşılıqlı olaraq mesolimbik dopamin ötürülməsini artırdıqca, stresə məruz qalmaq stresin narkotik axtarış davranışını artırdığı ümumi neyron substrat təmin edə bilər [169]. Stress ilə əlaqəli stimullar, məsələn, dayanıqlılıq və ayaqqabılar NAcc DA azadını artırır [176, 177]. Müalicə ilə məşğul olan asılı fərdlərdə stress ilə bağlı fərah paradiqmalar striatumu aktivləşdirir və anterior sindromda aktivləşdirməni azaldır. Bu bulgular prefrontal disfunksiyaya və vərdiş dövrünün asılılığına birbaşa qoşulmaqda stressin rolunu göstərir [178]. Bu dəyişikliklərin impulsivliyə və / və ya dezavantajlı qərar vermə ilə bağlı olması daha çox araşdırma tələb edir [179].

ICD'li şəxslərin tədqiqatları bu xəstəliklərdə stress yollarının iştirakına dair müxtəlif nəticələrə gətirib çıxardı [180]. Məsələn, kortikotropin azad edən hormon (CSH) BOS səviyyələri PG-lərdə nəzarətdə olanlarla müqayisədə fərqlənmədi [89]. Kortizolda müvəqqəti artımlar kumarlardan qaçqınların araşdırmalarında nəzərə çarpırdı, problemli kumarbazlarla isə nəzarətə bənzər bir bənzərlik göstərən [181-183]. Erkən yaşayan travma kimi stressli həyat hadisələri, PG-də narkotik asılılığına bənzər kimi təsirlənmişdir [177]. Birlikdə bu məlumatlar stres və stress yollarının ICD'lerin patofizyolojisine qatqı verdiyi dəqiq mexanizmləri araşdırmaq vacibdir.

Opioids, Stress və ICDs

Opioidlər ikincil internoreonlarda μ opioid reseptorlarını aktivləşdirərək VTA-da mesolimbik DA yollarını modullaşdırırlar və hiperpolarizasiyaya səbəb olurlar və əsas nöronlara (dopaminergik çıxış neyronları) GABA susuzluğunun artmasına səbəb olurlar.184]. Bununla belə, primer nöronlardakı opioid reseptorlarının aktivləşdirilməsi onların birbaşa inhibisyonuna səbəb olur [185]. Bu yaxınlarda opioid reseptorunun aktivləşdirilməsi (κ vs μ) hədəf proqnozlarına (NACC vs BLA) bağlı olaraq, mesolimbik nöronları fərqləndirən şəkildə göstərmişdir [186]. İdeojen opioid sistemi, həm μ və κ opioid reseptorları vasitəsi ilə, tonik olaraq HPA oxunu inhibə edir və atipik məsuliyyət asılılığa səbəb olur [32]. Bu hipotezi dəstəkləyən, mu opioid reseptor geninə malik olmayan siçan (OPRM1) morfin analjezi və ya yerin üstünlüyünü göstərmir [187].

Polimorfizmlər OPRM1 endorfinlərə fərqli bağlama ilə bağlıdır (məsələn, üç dəfə daha böyük bir bağlanma və onun G proteini birləşən daxili içində düzəldən potasyum kanalının aktivləşdirilməsi ilə bir reseptor üçün A118G variant kodları [188]). A118G variant opioid asılılığı ilə əlaqələndirilmişdir [32] və bu variant ilə substansiyalar alkoqol bağımlılığının müalicəsi üçün naltreksona daha yaxşı cavab verdilər [64, 189]. Kappa opioid reseptor geninin bağırsaqları (OPRK1) və endogen ligand prekürsörünün, prodinorfinin təşviqçi bölməsi də opiata asılılıq və digər addictions [33].

Qumar və ya əlaqəli davranışlar endogen opioid β-endorfinin yüksək qan səviyyəsi ilə əlaqələndirilmişdir [190]. Hərəkət mexanizmini nəzərə alaraq [191] və spirt və opiat asılılığının müalicəsində effektivlik [192], opioid reseptor antagonistləri ICD'lerin müalicəsində müayinə olunmuşdur. Naltrekson PG-in birdəfəlik tədqiqatında plasebo üstünlüyünü göstərdi [193və uzun müddət fəaliyyət göstərən opioid antaqonist Nalmefene PG'li subyektlərin böyük bir cüt-korlu, çox mərkəzli bir işində plasebo üstünlüyünü göstərdi [194]. Naltrekson kompulsiv cinsi davranış hallarının araşdırılmasında fayda göstərdi [195] və ergen cinsi cinayətkarların açıq-etiketli sınaqları [196]. Naltrekson kompulsif alışda ilkin effektivliyi göstərmişdir [121]. Bu məlumatlar göstərir ki, opioid sistemləri həm kimyəvi, həm də davranışlı asılılıqlarda vacibdir. Opioidlərin bir çox neyron şəbəkələrə və stressə bağlı yollara təsir etdiyinə görə, gələcək tədqiqatlar, ehtimal ki, ICD-larda fəaliyyətin dəqiq mexanizmlərini müəyyənləşdirəcəkdir.

Nəticələr və gələcək istiqamətlər

Dürtüsellik və ICD-nin nörobiologiyasına dair hazırlanan məlumatlar narkotik maddələrdən asılılığı ilə paralel olaraq gəlir. Çox az tədqiqat ICD'yi narkotik maddə bağımlılığı ilə müqayisə etsə də (və ən çox mövcud araşdırmalar PG'yi araşdırdı), genetik, davranış və müalicə məlumatları, davranışçı addictions yaradılması və saxlanılması çox nörotransmitter sistemləri və nöronlu dövrlər aiddir. Bu inkişaflara baxmayaraq, mübahisələr xüsusi ICD'lerin nosoloji və əsas patofizyolojisi ilə bağlıdır.

Endofenotiplər xəstəliklərin etiologiyasını dərk edir və bu məlumatlar xəstəliklərin təsnifatını məlumatlandırır. Depressiya və şizofreniya kimi psixiatrik pozğunluqların endofenotipik baxışları ortaya çıxır [197, 198]. Endofenotiplər "qeyri-mümkün gözlə görülə bilən ölçülə bilən komponentlərdir" və təbiətdə nöropsikoloji, endokrinoloji, idrak, neyroanatomik və ya biokimyəvi ola bilər. Endofenotiplər, psixiatriyada təbiətdə heterojen olan diaqnostik kateqoriyalara deyil, xüsusi bioloji xüsusiyyətlərə diqqət yetirərək, xəstəlik proseslərinin əsasını təşkil edən genetik faktorları anlayırlar [198]. ICD-lərin təbiəti və xarakteristikası kimi daha çox bilinir, onların əsas komponentlərinin endofenotipik görünüşləri ortaya çıxa bilər. Məsələn, dürtüsellik, stresə bağlı differensial endokrin reaksiyalar və ya onların komponentləri PG, digər ICD və maddə asılılığı üçün əhəmiyyətli endopenotipləri təmsil edə bilər. Endofenotiplərin müəyyənləşdirilməsi xəstəliklərin alt siniflərini (genetik əsaslı və başqa cür), nəticədə xarakterizə edilən xüsusiyyətləri, diaqnozu və optimal müalicəni fərqləndirməlidir. Bənzər endofenotipik tədbirlərdəki dəyişikliklərin ICD və maddə asılılığı üçün simptomların yaxşılaşmasına müşayiət olunması gözlənilir. Klinik cəhətdən vacib olan endophenotiplər bu xəstəliklərin heyvan modellərini inkişaf etdirməyə kömək edə bilər ki, bu da nəticədə ICD və maddə asılılığının etiyolojisini anlamaqda, daha effektiv profilaktik strategiyaların hazırlanmasına və davranış və farmakoloji müalicələrinin optimallaşdırılmasına kömək edəcəkdir.

Minnətdarlıq

Dəyişikliklər

References