Şərhlər: Ən yaxşı tədqiqatçılardan birinin təbii qazanc və asılılıqların necə üst-üstə düşdüyünü izah edən bir araşdırması.
Tam Tədqiqat: Asılılıq gətirən dərmanlarla əlaqəli təbii mükafatların nevrologiyası
Neuroscience jurnalı, 1 May 2002, 22 (9): 3306-3311; Ann E. Kelley1 və Kent C. Berridge2
+ Müəllif üzvləri
1 psixiatriya şöbəsi, Viskonsin Universiteti-Madison Tibb Məktəbi, Madison, Viskonsin 53719 və
2 Psixologiya şöbəsi, Michigan Universiteti, Ann Arbor, Michigan 48109-1109
giriş
Asılılıq verən dərmanlar beyin mükafatlandırma sistemlərində hərəkət edir, baxmayaraq ki, beyin dərmanlara deyil, qida və cinsiyyət kimi təbii mükafatlara cavab verir. Təbii mükafatlara uyğun cavablar yaşamaq, çoxalma və fitness üçün təkamül baxımından vacib idi. Təkamül taleyinin süqutunda insanlar bu sistemi süni şəkildə dərmanlarla necə stimullaşdırmağı kəşf etdilər. Mükəmməl mükafat verən sinir sistemlərinin və asılılıq dərmanları təsir edən sistemlərin bir çox molekulyar xüsusiyyətləri, Drosophilae dən siçovullara qədər olan növlər arasında qorunur və dopamin (DA), G-zülallar, protein kinazları, amin nəql edənlər və transkripsiyası amillərini əhatə edir. cAMP cavab elementi bağlayıcı protein (CREB). Təbii beyin mükafatlandırma sistemlərini daha yaxşı başa düşmək, asılılığın neyron səbəbini anlayışını artıracaqdır.
Gücləndiricilər, sürücülər və təşviqetmə sistemləri
Bu sahənin son onilliklərdə konseptual olaraq necə keçdiyini düşünmək əvvəlcə faydalıdır. Duyğular müşahidə olunmaz olsa da, bir çox obyektiv ifadələr və emosional stimullara davranış, fizioloji və sinir cavabları təkamül yolu ilə seçilmişdir. Heyvanlarda və insanlarda bu obyektiv cavabların araşdırılması beyin mükafatlandırma funksiyasına qiymətli pəncərələr təqdim edir. Erkən sürücü nəzəriyyələri, aclıq və susuzluq hallarının birbaşa həssas vəziyyət olaraq hərəkətə gətirdiyini və gücləndiricilərin sadəcə stimul-cavab (S-R) vərdişlərini gücləndirərək və ya operant cavab emissiyası ehtimalını artıraraq bu halları azaltdıqlarını söylədi. Mükafatlar indi hedonik stimul kimi ən az əhəmiyyətli rol oynayır və bu, sadəcə vərdiş gücləndiricisi kimi deyil, motivasiya və məqsədyönlülük göstərən neyron təmsilçiliyinə səbəb olur. Fizioloji sürücülük halları təşviq motivasiyasında vacib rol oynayır, lakin ilk növbədə müvafiq mükafatın qəbul edilmiş hedonik və təşviqedici dəyərini artırmaqla; məsələn, yemək ac olduqda daha dadlı olur, susuz olduqda içmək və s. Bəlkə də təəccüblüdür ki, hətta dərman mükafatı və geri çəkilmə, dərman qəbul edən davranışı, ilk növbədə, sadə aversiv sürücüler (Stewart and Wise, 1992) vasitəsilə deyil, stimullaşdırıcı modulyasiya prinsipləri ilə stimullaşdırır. Buna görə, mükafatların həvəsləndirici xüsusiyyətlərinin neyron əsaslarını başa düşmək üçün təsirli nevrologlara aiddir.
Mesocorticolimbic dopamin: zövq, möhkəmləndirmə, mükafat proqnozu, stimul cəsarət və ya nədir?
Mükəmməl emalın, ventral tegramal bölgədə (VTA) DA neyronlarını və nüvələrin böyüməsini (NAc), amigdala, prefrontal korteks (PFC) və digər beyin bölgələrini əhatə edən mezokortikolimbik DA sistemlərindən asılı olduğu çoxdan məlum olmuşdur. Böyük səylər bu sistemin hansı funksiyaya kömək etdiyini təyin etməyə çalışdı. Mezokortikolimbik DA mükafat stimullarının ləzzətinə vasitəçilik edirmi? Bu əvvəlcə təklif edilmişdir, çünki mezokortikolimbik sistemlər bir çox təbii və dərman mükafatı ilə aktivləşdirilir və onların blokadası əksər gücləndiricilərin davranış effektivliyini pozur (Wise, 1985). Mezokortikolimbik proqnozlar əvəzinə mükafatların yaranacağını öyrənir və proqnozlaşdırırmı? Bu nüfuzlu assosiativ fərziyyə, DA neyronlarının, əvvəlcədən proqnozlaşdırılan hedonik mükafatların deyil, mükafatların olacağını söyləyən istəklərə cavab verdiyinə dair dəlillərə əsaslanmışdı. Mezokortikolimbik DA sistemləri, mükafatların və istəklərin neyron nümayəndəliklərinə aid olan təşviq cəsarətinə vasitəçilik edir və bu onların “istədiyi” məqsəd kimi qəbul edilməsinə səbəb olur? Bu stimullaşdırıcı "istəyən" fərziyyə, mezolimbik DA'nın hedonik təsiri vasitə etməsi və ya şirin mükafatlar üçün "bəyənməsi" və ya eyni mükafat əldə etməsi üçün əsaslandırılmış davranış üçün əhəmiyyətinə baxmayaraq, onlar haqqında yeni bir öyrənmənin lazım olmadığına dair dəlillərə əsaslanır (Berridge və Robinson, 2000). Və ya nəhayət, mesocorticolimbic DA-nın mükafat təqibinə cəlb edilməsi diqqət, mürəkkəb sensorimotor inteqrasiya, səy və ya davranış proqramları arasında keçid kimi daha geniş funksiyaları əks etdirirmi? Bu funksiyalar təmiz bir mükafat çərçivəsinə asanlıqla uyğun olmayan müxtəlif müşahidələr əsasında təklif edilmişdir (Salamone, 1994; Grey et al., 1999; Ikemoto və Panksepp, 1999; Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000). Hər bir fərziyyənin tərəfdarları var, baxmayaraq ki, onların vacib ortaqlıqları bölüşdükləri tanınır və həvəsləndirici təşviq funksiyası ilə bağlı konsensus indi formalaşa bilər.
"DA mükafatla nə edir" sualına daha düzgün cavabın alınması, asılılığı başa düşmək üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir, çünki asılılıq dərmanları yalnız beyin mezokortikolimbik sistemlərində deyil, əsasən fəaliyyət göstərməyə razıdır. Məsələn, bağımlılık hedonic nəzəriyyələri mesocorticolimbic DA sistemləri, asılılıq dərmanları və anhedoniyanın çəkilmə müddətində gərgin zövq aldıqlarını güman edirlər (Volkow et al. 1999; Koob və Le Moal, 2001). Öyrənməyə əsaslanan bağımlılık nəzəriyyələri, assosiativ SR öyrənmənin həssas və ya dəyişdirilmiş hüceyrə mexanizmlərini güman edir və mükafat proqnozları narkotik qəbul etmə vərdişlərinə səbəb olur (Di Chiara, 1998; Kelley, 1999; Berke və Hyman, 2000; Everitt et al. 2001). Asılılığın həvəsləndirici-həssaslaşdırma nəzəriyyəsi, sinir həssaslığının dərmanla əlaqəli stimullara və hərəkətlərə həddindən artıq dərəcədə aid edilməsinin səbəb olduğunu güman edir ki, bu da narkomanların yenidən narkotik qəbul etmələrini məcburi şəkildə “istəmələrini” şərtləndirir (Robinson and Berridge, 1993,2000; Hyman and Malenka, 2001).
Asılılıq nevrologiyasına təbii mükafat töhfələrinə gəldikdə, mesocorticolimbic DA funksiyası tədqiqatlarının bütün əsas fərziyyələrinin əvvəlcə təbii mükafat araşdırmaları əsasında təklif edildiyi diqqətə çarpır. Buna görə DA'nın təbii qazanc üçün nə etdiyini daha yaxşı başa düşmək, narkomaniyanın beyin mexanizmlərini aydınlaşdıracaqdır.
Mezokortikolimbik dopamin: iştahaaçan və həssas motivasiyaya qarşı
Mükafatlandırma rolundan başqa, mezokortikolimbik sistemlər də mənfi emosional vəziyyətlərdə və aversiv motivasiyada iştirak edir.
Mənfi motivasiya (çəkilmədən başqa) bağımlılığa nə ilə əlaqəli ola bilər? Psixoz, paranoyya və ya narahatlıq simptomları bəzən insan aludəçilərində və heyvan modellərində amfetamin və ya kokain (Ettenberg və Geist, 1993) kimi dərmanlarla çökdürülür, lakin necə bir beyin "mükafat sistemi" də mənfi motivasiya və emosiya ilə vasitəçilik edə bilər? Bəzi fərziyyələr, mesokortikolimbik sistemlərin diqqət və ya sensimotor inteqrasiya kimi ümumi funksiyaları vasitəçilik etdiyini və xüsusi olaraq mükafat və ya laqeydlik etməməsini təklif edir (Salamone, 1994; Grey et al., 1999; Horvitz, 2000). Başqa bir fərziyyə, aversiv motivasiyaya DA cavabları, qaçınma öyrənmənin psixoloji nəzəriyyələrini əsas götürərək təhlükəsizliyin təmin edilməsi ilə məşğul olan gizli təşviq mexanizmlərini əks etdirir (Rada et al., 1998; Ikemoto və Panksepp, 1999). Başqa sözlə, ac olduqda və ya təhlükə yarandıqda təhlükəsizliyin təmin edilməsi oxşar mezokortikolimbik təşviq proseslərini əhatə edə bilər. Bununla birlikdə, əksər tədqiqatçılar bəlli bir mezokortikolimbik sistemin mükafatlandırma DA vasitəçiliyindən fərqli olaraq, aversiv motivasiyanın özündə aktiv rol oynadığı üçüncü bir fərziyyəni dəstəkləyir (Salamone, 1994; Berridge və Robinson, 1998; Grey et al., 1999).
Bir neçə dəlil xətti, aversiv motivasiyanın birbaşa mezokortikolimbik vasitəçiliyini göstərir. Mezokortikolimbik beyin sistemləri heyvanlarda və insanlarda stress, elektrik şokları və s. Kimi təsirli stimullar ilə aktivləşdirilir (Piazza et al., 1996; Becerra et al., 2001). Amfetamin administrasiyası davranış reaksiyalarının (Gray et al. 1999) aversiv assosiativ kondisionerini artırır, halbuki NAc nüvəsinin zədələnmələri Pavlovian istəklərinə qarşı reaksiya kondisionerini pozur (Parkinson et al., 1999). Mükafata qarşı mənfi motivasiya, məlumat emalının müxtəlif mesokortikolimbik kanalları ilə vasitəçilik edilə bilər. Neyoanatomik və neyrokimyəvi valentliyin NAc qabığındakı GABAergic mikroiqtisidlərin qabığın subregionundan asılı olaraq ya da müsbət müsbət motivasiya, ya da mənfi motivasiya yarada biləcəyi barədə müşahidələr göstərilir. Əvvəlki medial qabığdakı GABA agonist mikroiqnalları, iştahaaçan yemək davranışıdır, lakin sonrakı medial qabığdakı eyni mikroiqtisadlar qorxulu bir müdafiə dişləməsi (Stratford və Kelley, 1999; Reynolds və Berridge, 2001), ümumiyyətlə vəhşi təbiətdə kemiricilər tərəfindən qorunur. təhlükəli yırtıcılar kimi təhlükəli stimullar (Treit et al., 1981; Coss and Owings, 1989; Owings and Morton, 1998). Mezokortikolimbik alt sistemlərin müsbət və mənfi motivasiya vəziyyətlərinə münasibətdə necə pozulduğunun daha da aydınlaşdırılması, sui-istifadə dərmanlarının bəzən qarışıq motivasiya effektləri, o cümlədən narahatlıq və psixoza qarşı həssaslıq yarada bilməsi üçün əsas vasitə olmalıdır.
"İstəyən" mükafat qarşı "xoşuma gələn" mükafat kimi pəncərə kimi təbii mükafatlar
Narkomanlar digər insanlardan daha çox narkotik qəbul etmək istəsələr də, mütənasib olaraq bu dərmanları daha çox sevə bilməzlər, xüsusən də nöroparmakoloji tolerantlıq onların xoş təsirinə böyüdükdə; Bununla birlikdə, "istəyən" mükafat və "sevən" mükafatın sinir sistemləri arasındakı fərqlər təbii mükafatların, xüsusilə şirin ləzzət mükafatlarının araşdırılmasından ən aydın şəkildə ortaya çıxdı, burada dərhal "bəyənmə" və ya hedonik təsiri ölçmək üçün affektiv üz ifadələrindən istifadə etmək mümkündür. İnsan körpələrində (Şek. 1), saxaroza dadı üzün "bəyənmə" ifadələrini (dil çıxışı, təbəssüm və s.) Çıxarır, halbuki kvinin dadı üzün "xoşagəlməz" ifadələrini (gape və s.) Çıxarır (Steiner et al., 2001). Ən az 11 böyük meymun və meymun növləri ilə insan körpəsi ifadələrinin müqayisə edilməsi göstərir ki, "bəyənmək" və "bəyənməmək" üçün ibrətamiz ifadə nümunələri növlər arasında güclü taksonomik davamlılıq və komponentin allometrik nəzarəti kimi mikrostruktur xüsusiyyətlərinin homologiyası ilə xarakterizə olunur. sürət (Steiner et al., 2001). Hətta siçovullar bu təsirləri əsas affektiv prosesləri və insanlara homolog olan hedonic neyron mexanizmlərini əks etdirir (Qril və Norgren, 1978; Berridge, 2000).
Fig. 1.
Naturalist davranış, mükafat bəyənməyi və mənfi qorxulu müdafiə etmə ehtimalını verir. Bəyənilən üz ifadələri, yeni doğulmuş insan körpələrindən, orangutanlardan və siçovullardan saxaroza dadı ilə bəyənilir [yuxarı sol, üz fotoşəkilləriSteiner et al. (2001) və Berridge (2000)]. Bəyənməyən ifadələr kvinin dadı ilə seçilir. Opioidin xoşuna gələn və qida mükafatı almaq istəyən saytların NAc koronal xəritəsi, qabıqdakı morfin mikroinjeksiyonları tərəfindən istehsal olunan qida istəyinin intensivliyini göstərir [sol, Peciña və Berridge (2000)]. İzləmə qrafiki, akkumulyasiya qabığında morfin mikroinjeksiyonlarının yaratdığı saxaroza bəyənmə reaksiyalarının artmasını göstərir. Əksinə, asılılıq dərmanlarının anksiyojenik və psixotik təsirləri təbii qorxulu aktiv müdafiə reaksiyaları ilə əlaqəli ola bilər (sağda). Qorxulu müdafiə çubuğunu gəmiricilərdən yırtıcı yırtıcılar tərəfindən çıxarılır və kaudal yeraltı qabığındakı GABA agonist mikroiqnalları tərəfindən [Coss and Owings-dən John Cooke (California Xinum); Reynolds və Berridge'dən siçovul fotoşəkili (1989)]. Bar qrafiki, GABA agonist mikroinjektsiyalarından sonra (Reynolds və Berridge, 2001) NAc qabığındakı bir rostrocaudal gradient boyunca qorxulu müdafiə yellənməsini göstərir. İştahaaçan və aversiv həvəsləndirici funksiyalar üçün ayrıca mezokortikolimbik kanallar, NAc qabığının rostrocaudal seqmentli xəritəsində GABA-ya bənzər pozitiv qidalanma davranışının (anteriorx simvolları) qorxunc müdafiə davranışına (arxa hissələr) təklif olunur.
NAc içərisindəki opioid peptid nörotransmissiyası, qida mükafatının hedonik təsirini modelləşdirir (Şüşə və s., 1999; Peciña və Berridge, 2000; Kelley et al., 2002), sistemlərdə sui-istifadə dərmanlarının belə təbii vasitəçilik üçün inkişaf etdiyini daha da təmin edir. Misal üçün, morfinin NAc qabığına mikroinjeksiyonu saxaroza (Peciña və Berridge, 2000) və inkişaf etmiş qida dadına (Zhang and Kelley, 2000) uyğun olaraq qəbul edilən dəyişiklikləri "sevən" orofasial ifadələri birbaşa artırır. Bu cür tapıntılar, mükafatların hedonik təsirində dopamindən başqa neyrokimyəvi sistemlərin əhəmiyyətini nümayiş etdirir.
Əvvəlcə təəccüblü olanlar, mezokortikolimbik DA manipulyasiyalarının saxarozanın dadına görə "bəyənməyi" dəyişdirməməsi idi. (Peciña et al., 1997; Wyvell and Berridge, 2000), bu və digər mükafatlar üçün "istəyən" təşviqdəki rollarına baxmayaraq. "İstəyəndən" neyrokimyəvi yayılma asılılıq üçün açıq bir əlaqəyə malikdir. Həvəsləndirici-həssaslaşdırma nəzəriyyəsi bağımlılığın həssaslaşmış DA ilə əlaqəli sistemlərdən qaynaqlanan dərmanların "istəkli" olması ilə xarakterizə edilə biləcəyini göstərir, hətta narkotik "xoşagəlməz" olsa belə (Robinson və Berridge, 2000; Hyman və Malenka, 2001).
Düyünlərdən dinamik şəbəkələrə
Mükafatla əlaqəli davranış tək beyin quruluşundan deyil, bütün sinir şəbəkələrinin dinamik fəaliyyətindən yaranır. NAc, amigdala və s., Təbii mükafat və ya bağımlılıkdakı funksiyaları yalnız yaşadıqları genişlənmiş sinir sistemi baxımından başa düşülə bilər (Şəkil 2). Artıq mükafatın əsas beyin quruluşları ilə bağlı bir iş biliyimiz olsa da, daha dərindən başa düşmək, amiqdala, PFC, NAc və digər strukturların mükafat və motivasiyada (Kalivas və Nakamura, 1999; Rolls, 1999; Everitt) subregions arasında şəbəkə əlaqələrinin araşdırılmasını tələb edəcəkdir. et al., 2000; Schultz, 2000; Cekson və Moghaddam, 2001). Məsələn, amigdala və orbital prefrontal korteks, cavab seçimi ilə müqayisədə replika həvəsləndirmə dəyərinin alınması ilə bağlı mükafat öyrənməsində əlavə rol oynaya bilər (Schoenbaum et al., 1999; Baxter et al., 2000).
Fig. 2.
Təbii mükafatların emalında və mükafatla əlaqəli öyrənmənin əsaslandığı neyron plastisiyasında iştirak edən yolları təsvir edən siçovul beyin sagittal hissəsinin sxematik təsviri. Mavi rəngdə təmsil olunan dövrə, prefrontal korteks (PFC), amigdala (Amyg), hipokampus (Hipp), ventral striatum (nucleus accumbens) və ventral teimental sahə (VTA) arasındakı uzun glutamatergik yolları göstərir. Qırmızı dövrə, əsas yüksələn mesokortikolimbik dopamin sistemlərini təmsil edir. Yaşıllaşan yollar ilk növbədə GABAergic enmə sistemlərini göstərir. Müvafiq rənglərdə olan üçbucaqlar oxşar DA, glutamat və GABAergik kodlaşdırmanı göstərir. Dorsal striatumda bənövşəyi kölgəli qutular, NMDA / D1 reseptoru vasitəçilik edən plastikliyin vacib olduğu təklif olunan paylanmış şəbəkədə vacib qovşaqları təmsil edir. davranış uyğunlaşması və öyrənmə üçün substrat. Sadəlik üçün, bütün uyğun dövrə göstərilmir; məsələn, hipotalamus və amiqdala arasında mühüm əlaqə mövcuddur və glutamatergik talamik girişləri göstərilmir. Bölmə rəsm Paxinos və Watson atlasına əsaslanır (1998). Böyük oxlar viscero-endokrin və avtonom sistemlərə (hipotalamus və amigdala əmələ gəlir) və somatik könüllü motor sistemlərinə (bazal gangliya və ventral midbraindən yaranan) birləşən effekt yollarının axışını göstərir .Bu, DA və glutamatın idarə edilməsi üçün hipotez edilmiş hüceyrədaxili və genomik mexanizmləri əks etdirir. göstərilən (bənövşəyi kölgəli) qovşaqlardakı asılı plastiklik. Dəyişən şəbəkə fəaliyyəti ilə nəticələnə biləcək bu cür plastiklik, təbii qazancla əlaqəli normal öyrənmə və yaddaşla vasitəçilik etmək üçün fərz edilir, eyni zamanda asılılığın əsas tərkib hissəsidir. AcbC, Accumbens nüvəsi; Acb qabığı, accumbens qabığı; Cpu, ehtiyatlı-putamen; VP, ventral pallidum; Hipo, hipotalamus; SN, substantia nigra. Digər ixtisarlarla Paxinos və Watson (1998) tapıla bilər.
Daha bir şəbəkə xüsusiyyəti, NAcın yanal hipotalamus və ventral pallidum kimi hədəf quruluşlarına yönəldilən efferent proqnozlara aiddir. Bu çıxış təbii iştahaaçan davranışın NAc vasitəçiliyi üçün vacibdir (Kalivas və Nakamura, 1999; Stratford və Kelley, 1999; Zahm, 2000). NAc qabığındakı spiny neyronların inhibə edilməsi ilə yemək davranışının elikitasiyası, yanal hipotalamik neyronları disinhibisiya yolu ilə aktivləşdirən yanal hipotalamusa verilən siqnallardan asılıdır (Rada et al. 1997; Stratford və Kelley, 1999). Beləliklə, NAc qabığı kortikolimbik məlumatı yanal hipotalamusa bağlaya bilər və qidalanma davranışını və əlaqəli motivasiyasını idarə edən beyin dövranlarına icraedici nəzarət edə bilər (Kelley, 1999; Petrovich et al., 2001). Bu kortikostriatal-hipotalamik-beyin sistemi şəbəkəsi həm təbii mükafat, həm də asılılıq baxımından (Swanson, 2000) əlavə araşdırma mövzusu olmağa layiqdir.
Sinir ansamblları və davranış seçimi
Həvəsləndirici dəyərin dinamik modulyasiyası, fərdi orta tikanlı NAc neyronlarının vəziyyətində dəyişikliklərə səbəb olan afferent şəbəkə siqnallarından yaranır. Məsələn, bu neyronlar hipokampus kimi afferent strukturlardan fazik həyəcan verici glutamaterjik girişdən asılı olan “bistable” membran potensial vəziyyətlərini nümayiş etdirirlər (O'Donnell və Grace, 1995). NAc nöronları, hipokampal qapılı "yuxarı" vəziyyətdə olduqları zaman PFC girişi ilə depolarizasiya edilir və beləliklə NAc və hipokampus arasında şəbəkə sinxronluğu yaranır (Goto və O'Donnell, 2001). Bənzər NAc nöron qapıları amigdala və hipokampal girişlər arasında meydana gələ bilər (Mulder və digərləri, 1998; Floresco və digərləri, 2001b). DA girişi də NAc keçidində kritik bir rol oynayır və VTA-ya hipokampal glutamaterjik giriş təsir edir (Legault and Wise, 2001). Beləliklə, gələn şəbəkə siqnalları ilə dinamik modulyasiya, təbii və ya dərman mükafatlarına qarşı davranışa rəhbərlik etmək üçün NAc motivasiya ansambllarının üstünlük təşkil etdiyini idarə edə bilər.
Şəbəkə plastikliyi DA-glutamat qarşılıqlı təsiriylə vasitəçilik edir
Asılılıq gətirən dərmanlar, struktur, hüceyrə, molekulyar və genom səviyyələrində uzunmüddətli nöro-kapatmalara səbəb olur (Hyman və Malenka, 2001), ancaq bu cür plastikliyin təbii mükafat və motivasiya ilə necə əlaqəsi var? Glutamat - DA vasitəçiliyi ilə əlaqəli plastiklik və onun transkripsiya nəticələrini araşdırmaqdan maraqlı bir sintez yaranır. DA D1 reseptorlarının və glutamat NMDA reseptorlarının təsadüfən aktivləşdirilməsi, motivasiya və öyrənmə ilə əlaqəli sinaptik konfiqurasiyaları və sinir ansambllarının formalaşmasında mühüm rol oynayır.
Həm striatumda, həm də PFC-də D1 aktivasiyası NMDA reaksiyalarını gücləndirir (Seamans et al., 2001; Wang və O'Donnell, 2001) və hipokampal-prefrontal korteks sinapslarında uzunmüddətli gücləndirmə NMDA və D1 reseptorlarının koaktivasiyasına və ondan asılıdır. protein kinaz A-nı əhatə edən hüceyrədaxili kaskadlar (Gurden və digərləri, 2000). Sui-istifadə dərmanları ilə həssaslaşma, dərmanlar yeni fərqli bir mühitdə tətbiq edildikdə ortaya çıxan əlaqəli bir glutamat-dopamin qarşılıqlı təsirini təmin edir (Uslaner və digərləri, 2001). Akumbens nöronlarında həm D1, həm də NMDA reseptorlarının kooperativ hərəkəti hipokampal səbəb olan sünbülləmə fəaliyyətinə vasitəçilik edir (Floresco və digərləri, 2001b) və amigdalo-akumbens yolu (Floresco və s., 2001a) üçün oxşar bir sinerji müşahidə olunur. Molekulyar tədqiqatlar, CREB'nin D1-vasitəçiliyi ilə fosforilasyonun NMDA-reseptor bağımlılığını göstərən (Konradi et al., 1996; Das et al., 1997), yaddaş proseslərinin təkamül yolu ilə qorunmuş bir modülatörü olduğu düşünülən bir transkripsiya faktorunu göstərən bu tapıntıları tamamlayır. NAc nüvəsində və PFC-də NMDA və D1 koaktivasiyasının transkripsiya nəticələri, xüsusən erkən əldə etmə mərhələlərində işarələr, mükafatlar və davranış hərəkətləri haqqında iştahlı öyrənmə üçün lazımdır (Baldwin və digərləri, 2000, 2002a, b; Smith-Roe və Kelley, 2000). Xülasə olaraq DA D1 və NMDA sistemlərinin kortikolimbik-striatal dövrələr daxilində koordinasiyalı aktivləşdirilməsi adaptiv mükafat öyrənməsinin vacib xüsusiyyətidir.
Bu hekayə, DA və glutamat sinapslarını hədəf alan sui-istifadə dərmanlarının əsas hüceyrə və molekulyar funksiyaları davamlı olaraq dəyişdirmələrini təklif edir. Dərmanla əlaqəli mükafat neyronlarının bu qədər uzun müddət davam edən plastikliyi, anormal məlumatların işlənməsinə və davranışa töhfə verə bilər, nəticədə səhv qərar qəbul etməyə, idarəetməni itirməyə və asılılığı xarakterizə edən kompulsivliyə səbəb ola bilər. Sui-istifadə dərmanları D1- və normal mükafat öyrənmə ilə paylaşılan NMDA vasitəçiliyi ilə əlaqəli neyron kaskadlarını son on ildə yaranan asılılığa dair vacib bir fikirdir.
Ənənəvi limbik şəbəkə xaricində mükafat?
Az araşdırılsa da, mükafat ənənəvi olaraq mezokortikolimbik, motivasiya və asılılıq ilə əlaqəli olmayan beyin strukturlarında da əhəmiyyətli dərəcədə işlənə bilər. Məsələn, kaudat-putamenin "motor" bölgələrində DAergic və ya ventral striatal nöronlara bənzər şəkildə qida və içki mükafatlandırıcı stimullarına cavab verən neyronlar var (Aosaki et al. 1994; Schultz, 2000). Siçovullarda yemək opioid agonistlərinin mikroinjeksiyonları ilə dorsal striatumun bu motor bölgələrinə (Zhang and Kelley, 2000) birbaşa çıxarıla bilər. Eyni dorsal striatal bölgələrdə (Cousins və Salamone, 1996) DA reseptorlarının blokadası və ya lezyonları ilə yemək pozulur. Striatumun sensorimotor bölgələri mükafatlandırılmış "vərdiş" öyrənmə (Jog et al., 1999) zamanı dinamik dəyişikliklərə məruz qalır və zərərləri öyrənmə (Packard və White, 1990). Bu cür sübutlar "sensorimotor" strukturlarının təəccüblü dərəcədə təbii mükafat funksiyalarında iştirak edə biləcəyini göstərir (White, 1989). Əgər belədirsə, bu qədər uzanan sinir mükafat emalının bağımlılığa da təsiri var.
Nəticə
Dərman bağımlılığı istehsal etmək üçün təbii beyin mükafatlandırma sistemlərinə yalnız üç istiqamətdə təsir göstərə bilər. (1) Dərman mükafatları sıx təbii mükafatlarla eyni beyin sistemlərini aktivləşdirə bilər. Xoş ləzzətli dərman hedoniyasına və ya müsbət möhkəmlənməyə əsaslanan bağımlılıq nəzəriyyələri dərmanların təbii mükafat rolunu oynadığını düşünür. (2) Asılılıq verən dərman mükafatları bəzi mükafat komponentlərinin kəmiyyət miqyaslılığını dəyişdirə bilər, normal mükafat proseslərini kompulsiv davranışa səbəb ola bilər. Həvəsləndirici həssaslığın həssaslaşdırılmasına əsaslanan bağımlılıq nəzəriyyələri, dərmanların mesokortikolimbik substratları həssaslaşdırmağı təklif edir, kompulsiv dərman qəbul etmə davranışına səbəb olmaq üçün nisbi olaraq "istəyi" gücləndirərək təbii mükafatı bölüşdürür (Robinson və Berridge, 2000; Hyman və Malenka, 2001). Assosiativ uzunmüddətli gücləndirmə və ya öyrənmə sistemlərindəki dəyişikliklərə əsaslanan bağımlılıq nəzəriyyələri qeyri-adi dərəcədə güclü narkotik qəbul edən SR vərdişləri təklif edir (O'Brien və digərləri, 1992; Di Chiara, 1998; Robbins və Everitt, 1999; Berke və Hyman, 2000; Everitt və s., 2001). (3) Asılılıq yaradan dərmanlar, normal mükafatlardan daha çox bağımlılıq üçün rəqib prosesi rollarını oynaya bilən aversiv çəkilmə vəziyyətləri kimi yeni beyin proseslərinə səbəb ola bilər (Solomon və Corbit, 1974; Koob və Le Moal, 2001).
Bu üç imkan tamdır, lakin qarşılıqlı deyil. Onların qarşılıqlı təsirini işıqlandıran bir çox maraqlı fakt aşkar edilmişdir. Gələcək tədqiqatlar bağımlılığı səciyyələndirən kompulsif motivasiya və relaps yaratmaq üçün dərmanların beyin mükafatlandırma sistemləri ilə necə qarşılıqlı əlaqədə olacağını daha da aydınlaşdıracaqdır.
Dəyişikliklər
• Bu iş Milli Elm Fondundan (KCB) Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitutdan (AEK) və IBN 09311-dan DA04788, DA13780 və DA0091611 tərəfindən dəstəklənmişdir. Terry Robinson, Şeyla Reynolds, Metyu Andrzejewski və Susana Pecinaya bu əlyazma ilə bağlı faydalı təkliflərinə görə təşəkkür edirik.
• Yazışmalar AE Kelley'e, Viskonsin Universiteti - Madison Tibb Məktəbi, 6001 Araşdırma Park Bulvarı, Madison, WI 53719 psixiatriya şöbəsinə göndərilməlidir. Elektron poçt:[e-poçt qorunur].
• Müəllif hüquqları © 2002 Neuroscience Cəmiyyəti
REFERANSLAR
1. ↵
1. Aosaki T,
2. Graybiel AM,
3. Kimura M
(1994) Nigrostriatal dopamin sisteminin meymun davranışının striatumundakı sinir cavablarına təsiri. Elm 265: 412-415.
Abstract / FREE Tam Mətn
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Holahan MR,
3. Sadeghian K,
4. Kelley AE
(2000) Paylanmış kortikostriatal şəbəkə içərisindəki N-meti-d-aspartat reseptorundan asılı plastiklik iştahsız instrumental öyrənməyə vasitəçilik edir. Neurosci 114: 1-15.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Appetitiv instrumental öyrənmə, cAMP-asılı protein kinazın nüvəli ayaqqabılar içərisində inhibe edilməsi ilə pozulub. Neurobiol Mem 77 haqqında məlumat əldə edin: 44-62.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) İştahlı instrumental öyrənmə medial ön ön korteksdə NMDA və DA D1 reseptorlarının təsadüfən aktivləşdirilməsini tələb edir. J Neurosci 22: 1073-1071.
5. ↵
1. Baxter MG,
2. Parker A,
3. Lindner CC,
4. İzquierdo AD,
5. Murray EA
(2000) cavab seçimi gücləndirici dəyəri ilə idarə olunması amigdala və orbital prefrontal korteksin qarşılıqlı təsirini tələb edir. J Neurosci 20: 4311-4319.
Abstract / FREE Tam Mətn
6. ↵
1. Becerra L,
2. Breiter HC,
3. Müdrik R,
4. Gonzalez RG,
5. Borsook D
(2001) Zərərli sinir stimullaşdırması ilə sinir dövranının aktivləşdirilməsini mükafatlandırın. Neuron 32: 927-946.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Bağımlılık, dopamin və yaddaşın molekulyar mexanizmləri. Neuron 25: 515-532.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Berridge KC
(2000) Heyvanlarda və körpələrdə hedonik təsirin ölçülməsi: Affektiv dad reaktivliyi nümunələrinin mikro quruluşu. Neurosci Biobehav Rev 24: 173-198.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(1998) Dopaminin mükafatlandırmada rolu nədir: hedonik təsir, mükafat öyrənmə və ya təşviq şüuru? Beyin Res Rev 28: 309-369.
CrossRefMedline
10. ↵
Coss RG, Owings DH (1989) Rattler döyüşçüləri. Nat Hist 30 - 35.
11. ↵
1. Cousins MS,
2. Salamone JD
(1996) ventrolateral striatal dopaminin hərəkətə başlaması və icrasında iştirakı: mikrodealiz və davranış araşdırması. Nevrologiya 70: 849-859.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Das S,
2. Grunert M,
3. Williams L,
4. Vincent SR
(1997) NMDA və D1 reseptorları, CREB-nin fosforlaşmasını və sturial neyronlarda c-fosun induksiyasını ilkin mədəniyyətdə tənzimləyir. Sinaps 25: 227-233.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Di Chiara G
(1998) Mesolimbik dopaminin kompulsif dərman istifadəsində rolunun motivasion öyrənmə hipotezi. J Psixofarmakol 12: 54-67.
14. ↵
1. Ettenberg A,
2. Geist TD
(1993) Kokain və eroin möhkəmləndirməsi üçün işləyən siçovulların operant uçuş-enmə zolağında davranışlarında keyfiyyət və kəmiyyət fərqləri. Farmakol Biokim Behav 44: 191-198.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Everitt BJ,
2. Kardinal RN,
3. Hall J,
4. Parkinson JA,
5. Şirkət Adı Robbins TR
(2000) Amigdala alt sistemlərinin iştahaaçan kondisionerdə və narkomaniyada differensial iştirakı. Bu amigdalada: funksional analiz, Aggleton JP (Oxford UP, Oxford), s. 353-390.
16. ↵
1. Everitt BJ,
2. Dickinson A,
3. Robbins TW
(2001) Asılılıq asılı davranışın nöropsikoloji əsasları. Beyin Res Rev 36: 129-138.
CrossRefMedline
17. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001a) Dopamin D1 və NMDA reseptorları, NAc neyronlarının bazolateral amigdala ilə atılan atəşinin potensiasiyasını həyata keçirirlər. J Neurosci 21: 6370-6376.
Abstract / FREE Tam Mətn
18. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001b) Hüpokampal və amiqdalar tərəfindən hərəkətə gətirilən nüvələrin dopamin tərəfindən stimullaşdırılması: giriş seçiminin hüceyrə mexanizmləri. J Neurosci 21: 2851-2860.
Abstract / FREE Tam Mətn
19. ↵
1. Şüşə MJ,
2. Billington CJ,
3. Levine AS
(1999) Opioidlər və qida qəbulu: paylanan funksional sinir yolları? Neuropeptidlər 33: 360-368.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Goto Y,
2. O'Donnell P
(2001) in vivo böyüyən nüvədəki şəbəkə sinxroniyası. J Neurosci 21: 4498-4504.
Abstract / FREE Tam Mətn
21. ↵
1. Boz JA,
2. Kumari V,
3. Lawrence N,
4. Gənc AMJ
(1999) Döpamin hüceyrələrinin böyüdülməsinin dopamin innervasiyası funksiyaları. Psixobiologiya 27: 225-235.
22. ↵
1. Qril HJ,
2. Norgren R
(1978) Dad reaktivliyi testi. I. Nevroloji cəhətdən normal siçovullarda gustator stimullara mimetik cavablar. Brain Res 143: 263-279.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Gurden H,
2. Takita M,
3. Jay TM
VMV-də hippokampal prefrontal korteks sinapslarında NMDA reseptorundan asılı uzunmüddətli potensiasiyada D1 deyil D2 reseptorlarının vacib rolu. J Neurosci202000RC106 (1-5).
24. ↵
1. Horvitz JC
(2000) Mesolimbokortikal və nigrostriatal dopamin cavabdeh olmayan mükafatlandırılmış hadisələrə cavab verir. Nevrologiya 96: 651-656.
CrossRefMedline
25. ↵
1. Hyman SE,
2. Malenka RC
(2001) Bağımlılık və beyin: məcburiyyətin neyrobiologiyası və davamlılığı. Nat Rev Neurosci 2: 695-703.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Ikemoto S,
2. Panksepp J
(1999) Nüvənin əsaslandırılmış davranışda dopamin artırması: mükafat axtaranlara xüsusi istinadla birləşdirən bir şərh. Beyin Res Rev 31: 6-41.
CrossRefMedline
27. ↵
1. Jackson ME,
2. Moghaddam B
(2001) Nüvə accumbens dopamin çıxışının Amigdala tənzimlənməsi prefrontal korteks tərəfindən tənzimlənir. J Neurosci 21: 676-681.
Abstract / FREE Tam Mətn
28. ↵
1. Jog MS,
2. Kubota Y,
3. Şirkət Adı Connolly CI,
4. Hillegaart V,
5. Graybiel AM
(1999) Vərdişlərin neyron nümayəndəliklərini qurmaq. Elm 286: 1745-1749.
Abstract / FREE Tam Mətn
29. ↵
1. Kalivas PW,
2. Nakamura M
(1999) Davranış aktivləşdirmə və mükafatlandırma üçün sinir sistemləri. Curr Opin Neurobiol 9: 223-227.
CrossRefMedline
30. ↵
1. Kelley AE
(1999) Nüvənin neytral inteqrativ fəaliyyəti, motivasiya və öyrənmə ilə əlaqədar subregiyaların inkişafını təmin edir. Psixobiologiya 27: 198-213.
31. ↵
Kelley AE, Bakshi V, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002) ventral striatum içərisində dad hedoniklərinin opioid modulyasiyası. Fiziol Behav, mətbuatda.
32. ↵
1. Konradi C,
2. Leveque JC,
3. Hyman SE
(1996) Amfetamin və dopamin təsirli dərhal striatal nöronlarda erkən gen ifadəsi postsinaptik NMDA reseptorlarından və kalsiumdan asılıdır. J Neurosci 16: 4231-4239.
Abstract / FREE Tam Mətn
33. ↵
1. Koob GF,
2. Le Moal M
(2001) Narkomaniya, mükafatın disregulyasiyası və allostaz. Neyropsikofarmakologiya 24: 97-129.
CrossRefMedline
34. ↵
1. Legault M,
2. Aqil RA
(2001) Nüvənin inkişaf etdirilən yüksəliş dopamin: ventral subikulumdan impuls axınından və ventral tegramal bölgədəki glutamatergik neyrotransmissiyadan asılılıq. Eur J Neurosci 13: 819-828.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Mulder AB,
2. Hodenpijl MG,
3. Lopes da Silva FH
(1998) Hippokampal və amiqdaloid proqnozların siçovulun nüvəsinə vurduğu elektrofiziologiya: yaxınlaşma, bölmə və girişlərin qarşılıqlı əlaqəsi. J Neurosci 18: 5095-5102.
Abstract / FREE Tam Mətn
36. ↵
1. O'Brien CP,
2. Uşaqlar AR,
3. McLellan T,
4. Ehrman R
(1992) Bağımlılığın öyrənmə modeli. Addictive əyalətlərində, eds O'Brien CP, Jaffe J (Raven, New York), s. 157–177.
37. ↵
1. O'Donnell P,
2. Grace AA
(1995) NAc neyronlarına həyəcan verən afferentlər arasında sinaptik qarşılıqlı təsir: prefrontal kortikal girişin hipokampal qapısı. J Neurosci 15: 3622-3639.
mücərrəd
38. ↵
1. OH DH,
2. Morton ES
(1998) Heyvanların vokal rabitəsi: yeni bir yanaşma. (Cambridge UP, New York).
39. ↵
1. Packard MG,
2. Ağ NM
(1990) Kaudat nüvəsinin lezyonları radial labirentdə “istinad yaddaşı” əldə etməyi seçici şəkildə pozur. Davranış Neyron Biol 53: 39-50.
CrossRefMedline
40. ↵
1. Parkinson JA,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(1999) Nüvənin accumbens nüvəsinin və qabığının seçici eksitotoksik lezyonları diskret və kontekstual istəklərə qarşı aversiv Pavlovian kondisionerini fərqli şəkildə təsir göstərir. Psixobiologiya 27: 256-266.
41. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Siçovul beyninin stereotaksik atlası. (Akademik, Nyu-York).
42. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC
(2000) Nüvədəki opioid yemək yeri, qidalanma və hedonik "sevmə" vasitəçiliyi: mikroinjeksiyon Fos plumusuna əsaslanan xəritə. Brain Res 863: 71-86.
CrossRefMedline
43. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC,
3. Parker LA
(1997) Pimozid ləzzətini dəyişdirmir: anadonyonun sensorimotor bastırılmasından dad reaktivliyi ilə ayrılması. Farmakol Biokim Behav 58: 801-811.
CrossRefMedline
44. ↵
1. Petrovich GD,
2. Canteras NS,
3. Şirkət Adı Swanson L
(2001) Kombinatorial amigdalar hipokampal sahələrə və hipotalamik davranış sistemlərinə daxil olur. Brain Res Brain Res Rev 38: 247-289.
CrossRefMedline
45. ↵
1. Piazza PV,
2. Rouge-Pont F,
3. Deroche V,
4. Maccari S,
5. Simon H,
6. Le Moal M
(1996) Qlükokortikoidlər, mezentsefalik dopaminergik ötürülməyə dövlətdən asılı stimullaşdırıcı təsir göstərir. Proc Natl Acad Sci USA 93: 8716-8720.
Abstract / FREE Tam Mətn
46. ↵
1. Rada P,
2. Tucci S,
3. Murzi E,
4. Hernandez L
(1997) Hüceyrədənkənar glutamat yanal hipotalamusda artır və qidalanma zamanı nüvələrdə böyüyür. Brain Res 768: 338-340.
CrossRefMedline
47. ↵
1. Rada PV,
2. Mark GP,
3. Hoebel BG
(1998) Dopamin hipotalamik stimullaşdırma-qaçış davranışı ilə böyüyür. Brain Res 782: 228-234.
Medline
48. ↵
1. Redgrave P,
2. Prescott TJ,
3. Gurney K
(1999) Qısamüddətli gecikmə dopamin reaksiya mükafat səhvini xəbərdar etmək üçün çox qısadür? Neurosci 22: 146-151 istiqamətləri.
CrossRefMedline
49. ↵
1. Reynolds SM,
2. Berridge KC
(2001) Qorxma və qidalanma nüvəsinin qabığında qidalanma: yemək davranışına qarşı GABA yayılmış müdafiə davranışının rostrocaudal bölgüsü. J Neurosci 21: 3261-3270.
Abstract / FREE Tam Mətn
50. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Narkomaniya: pis vərdişlər əlavə edin. Təbiət 398: 567-570.
CrossRefMedline
51. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Narkotik istəklərinin neyron əsasları: asılılığın stimullaşdırıcı-həssaslaşdırma nəzəriyyəsi. Beyin Res Rev 18: 247-291.
CrossRefMedline
52. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(2000) Bağımlılığın psixologiyası və neyrobiologiyası: təşviqedici-həssas bir görünüş. Asılılıq 95: 91-117.
CrossRef
53. ↵
1. Rolls ET
(1999) Beyin və duyğu. (Oxford UP, Oksford).
54. ↵
1. Salamone JD
(1994) Döpamin nüvəsinin iştahaaçan və aversiv motivasiyada iştirakı. Behav Brain Res 61: 117-133.
CrossRefMedline
55. ↵
1. Schoenbaum G,
2. Chiba AA,
3. Gallagher M
(1999) Zərərli ayrıseçkilik öyrənmə zamanı orbitofrontal korteksdə və bazolateral amigdalada sinir kodlaşdırılması. J Neurosci 19: 1876-1884.
Abstract / FREE Tam Mətn
56. ↵
1. Şultz W
(2000) Beyindəki birdən çox mükafat siqnalları. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.
Medline
57. ↵
1. Seamans JK,
2. Durstewitz D,
3. Christie BR,
4. Şirkət Adı Stevens CF,
5. Sejnowski TJ
(2001) DA D1 / D5 reseptor modulu V prefrontal korteks neyronlarına qatılan sinaptik giriş. Proc Natl Acad Sci USA 98: 301-306.
Abstract / FREE Tam Mətn
58. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) NMDA və dopamin D1 reseptorlarının nüvə accumbens nüvəsində təsadüfən aktivləşməsi iştahlı instrumental öyrənmə üçün tələb olunur. J Neurosci 20: 7737-7742.
Abstract / FREE Tam Mətn
59. ↵
1. Solomon RL,
2. Corbit JD
(1974) Rəqib-proses motivasiya nəzəriyyəsi: I. Təsirin müvəqqəti dinamikası. Psixol Rev 81: 119-145.
CrossRefMedline
60. ↵
1. Steiner JE,
2. Glaser D,
3. Hawilo ME,
4. Berridge KC
(2001) hedonik təsirin müqayisəli ifadəsi: insan körpələri və digər primatlar tərəfindən dadına təsirli reaksiyalar. Neurosci Biobehav Rev 25: 53-74.
CrossRefMedline
61. ↵
1. Stewart J,
2. Aqil RA
(1992) Eroinin özünü idarə etmə vərdişlərinin yenidən qurulması: Morfin istismarı və naltrekson tükəndikdən sonra reaksiya verir. Psixofarmakologiya 108: 79-84.
CrossRefMedline
62. ↵
1. Stratford TR,
2. Kelley AE
(1999) Bəslənmə davranışını nəzarət altına alan NAc qabığı ilə yanal hipotalamus arasındakı funksional əlaqənin sübutu. J Neurosci 19: 11040-11048.
Abstract / FREE Tam Mətn
63. ↵
1. Swanson LW
(2000) Serebral yarımkürədə əsaslandırılmış davranış tənzimlənməsi. Brain Res 886: 113-164.
CrossRefMedline
64. ↵
1. Treit D,
2. Pinel JP,
3. Fibiger HC
(1981) Şərti müdafiə basdırılması: Anksiyolitik maddələrin öyrənilməsi üçün yeni bir paradiqma. Farmakol Biokim Behav 15: 619-626.
CrossRefMedline
65. ↵
1. Uslaner J,
2. Badiani A,
3. Norton CS,
4. Gün HE,
5. Watson SJ,
6. Akil H,
7. Robinson TE
(2001) Amfetamin və kokain, ətraf mühitin kontekstindən asılı olaraq striatum və subthalamic nüvədə c-fos mRNA ifadəsinin fərqli nümunələrini yaradır. Eur J Neurosci 13: 106-113.
66. ↵
1. Volkow ND,
2. Wang GJ,
3. Fowler JS,
4. Logan J,
5. Gatley SJ,
6. Wong C,
7. Hitzemann R,
8. Pappas NR
(1999) İnsanlarda psixostimulyatorların gücləndirici təsiri beyin dopamin artması və D-2 reseptorlarının olması ilə əlaqələndirilir. J Pharmacol Exp Ther 291: 409-415.
Abstract / FREE Tam Mətn
67. ↵
1. Wang J,
2. O'Donnell P
(2001) D (1) dopamin reseptorları V təbəqəsində prefrontal kortikal piramidal neyronlarda NMDA vasitəçiliyi dərəcəsini artırır. Sereb Cortex 11: 452-462.
Abstract / FREE Tam Mətn
68. ↵
1. Ağ NM
(1989) Striatal matrisə və yamalara dair funksional bir fərziyyə: SR yaddaşının və mükafatın vasitəçiliyi. Life Sci 45: 1943-1957.
CrossRefMedline
69. ↵
1. Aqil RA
(1985) Anhedoniya hipotezi: Mark III. Davranış Brain Sci 8: 178-186.
70. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2000) Hüceyrədaxili amfetamin saxaroza mükafatlandırılmasının şərtləndirilmiş təşviqedici qabiliyyətini artırır: artırılmış "bəyənmə" və ya cavab gücləndirmədən "istəyən" mükafatın artırılması. J Neurosci 20: 8122-8130.
Abstract / FREE Tam Mətn
71. ↵
1. Zahm DS
(2000) Bəzi subkortikal substratların nüvələrin böyüməsinə vurğu ilə cavab verən inteqrativ neyroanatomik perspektiv. Neurosci Biobehav Rev 24: 85-105.
CrossRefMedline
72. ↵
1. Zhang M,
2. Kelley AE
(2000) Striatal mu-opioid stimullaşdırılmasından sonra yüksək yağlı qidaların genişləndirilmiş suqəbuledici: mikroinjeksiya xəritəçəkmə və fos ifadə. Nevrologiya 99: 267-277.
CrossRefMedline
Bu məqaləyə istinadən məqalələr
• Qida möhkəmləndirilməsi, enerji qəbulu və makronutrient seçimi Amerika Klinik Qidalanma Jurnalı, 1 İyul 2011, 94 (1): 12-18
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Qida mükafatı, hiperfagiya və piylənmə Amerika Fiziologiya Jurnalı - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya, 1 İyun 2011, 300 (6): R1266-R1277
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• İnsan mükafat sisteminin dopaminergik modulyasiyası: plasebo ilə idarə olunan dopamin tükənməsi fMRI tədqiqatı Psixofarmakologiya jurnalı, 1 aprel 2011, 25 (4): 538-549
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Siçovulda saxarozun öz-özünə idarə edilməsi və CNS aktivləşdirilməsi American Journal of Physiology Journal - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya, 1 Aprel 2011, 300 (4): R876-R884
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Yetkinlərin alkoqol istifadəsindən sonra risk üstünlüyü xərclərin pozulmuş kodlanması ilə əlaqələndirilir, lakin mesolimbik dopamin PNAS, 29 Mart 2011, 108 (13): 5466-5471
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Rhodiola rosea L. ekstraktının siçanlarda morfin tolerantlığının və asılılığının əldə edilməsinə və ifadə edilməsinə təsiri, Psixofarmakologiya jurnalı, 1 Mart 2011, 25 (3): 411-420
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Mübarizə üslubları və davranış rahatlığı: Kral cəmiyyətinin fəlsəfi əməliyyatları B: Bioloji Elmlər, 27 Dekabr 2010, 365 (1560): 4021-4028
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Hipotalamik Neuropeptid Melanin-Konsentrat Hormon Neuroscience Jurnalı, 16 İyun 2010, 30 (24): 8263-8273: Nüvə Accumbens fəaliyyətinin tənzimlənməsi
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Ventral Tegmental Bölgədəki hüceyrədənkənar siqnal ilə tənzimlənən Kinaz-2, Neuroscience Stress jurnalına reaksiyaları tənzimləyir, 2 iyun 2010, 30 (22): 7652-7663
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Yatarkən istəkli olmaq: İstəyən və bəyənən psixoloji elmlərin paralel əks-sədası, 1 yanvar 2010, 21 (1): 118-125
o Tam Mətn (PDF)
• Ghrelin Geni Məhsulları və Qida Alınması və Bağırsaq İstifadəsi Farmakoloji İcmalları, 1 Dekabr 2009, 61 (4): 430-481
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Obezite üçün Kombinə edilmiş Bupropion və Naltrekson Terapiyasının Monoterapiya və Plasebo Klinik Endokrinoloji və Metabolizma Jurnalı ilə müqayisəsi, 1 dekabr 2009, 94 (12): 4898-4906
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Bioloji ritmlər, 1 Dekabr 2009, 24 (6): 465-476: Bioloji ritmlərin Kişi Rat Jurnalında Təbii və Dərman Mükafatında, Mesolimbik Tirozin Hidroksilazında və Saat Geni İfasındakı Günlük Dəyişmələri.
o mücərrəd
o Tam Mətn (PDF)
• Beyin Fizioloji İcmallarında Opioid Sistemi ilə mükafatlandırma, 1 Oktyabr 2009, 89 (4): 1379-1412
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Mədə qrrelin ifraz edən hüceyrələr, qida qəbul edə bilən dövran saatları kimi PNAS, 11 Avqust 2009, 106 (32): 13582-13587
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Alət istifadəsi və fəaliyyət biliyi ilə əlaqəli beyin bölgələri Neuroscience Nikotine asılılığı jurnalı, 15 aprel 2009, 29 (15): 4922-4929
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Kokainin bal arıları rəqsi davranışına təsiri Eksperimental Biologiya jurnalı, 15 yanvar 2009, 212 (2): 163-168
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• İnsülin, leptin və qida mükafatı: yeniləmə 2008 Amerikan Fiziologiya Jurnalı - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya, 1 Yanvar 2009, 296 (1): R9-R19
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Otx2-a olan ön-posterior pilləli cavab, ventral mezentefalonun inkişafı, dopaminergik progenitlərin yayılması və fərqliliyini idarə edir, 15 oktyabr 2008, 135 (20): 3459-3470
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Kokain tərəfindən Nucleus Accumbens Shell içərisində Dopamin ötürülməsinin üstünlük təşkil etməsi, Phasic Dopamine Release Hadisələr Birlikdə artımına səbəb ola bilər, 27 Avqust 2008, 28 (35): 8821-8831
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• İnsanın təkamülündə dərman mükafatının paradoksunu aşkar etmək Kral Cəmiyyətinin İşləri B: Bioloji Elmlər, 7 İyun 2008, 275 (1640): 1231-1241
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Coregulation, Düzgün tənzimləmə, Öz-özünə Tənzimləmə: Yetkinlərin əlavəsini, ayrılmasını, itirilməsini və bərpa olunma şəxsiyyətini və sosial psixologiyanı dərk etməsi üçün inteqrativ təhlil və empirik gündəliyi, 1 May 2008, 12 (2): 141-167
o mücərrəd
o Tam Mətn (PDF)
• Cdk5, Cocaine mükafatını, motivasiyasını və stratial neyronun nevrologiya jurnalını modulyasiya edir, 21 Noyabr 2007, 27 (47): 12967-12976
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Peptid YY3-36 Nevrologiya, 24 Oktyabr 2007, 27 (43): 11522-11532: Bir Rat Relaps Model Jurnalında pəhriz zamanı qidalanma zamanı yüksək yağlı qidaların yenidən qurulmasını azaldır
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Ventral Tegmental Bölgədəki Orexin Siqnalı, Nevleus Accumens Nöroşünaslıq jurnalının Opioid stimullaşdırması ilə ortaya çıxan yüksək yağlı iştaha üçün tələb olunur, 10 Oktyabr 2007, 27 (41): 11075-11082
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Mərkəzləşdirilmiş şəkildə tətbiq olunan vazopressin siçovulları amfetaminə və içməli hipertonik NaCl Amerikan Fiziologiya Jurnalı - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya, 1 sentyabr 2007, 293 (3): R1452-R1458
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Leptin çatışmazlığı olan siçan jurnalının nevrologiya jurnalında Vesikulyar Somatodendritik Dopamin Mağazalarının, 27 İyun 2007, 27 (26): 7021-7027
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Proqnozlaşdırılma səhvindən psixoza qədər: ketamin, xəyalların farmakoloji modeli kimi. Psixofarmakologiya jurnalı, 1 May 2007, 21 (3): 238-252
o mücərrəd
o Tam Mətn (PDF)
• Şirinləşdirilmiş içkiyə gündəlik məhdud girmə Hipotalamik-Pituitar-Adrenokortikal Ox Stress cavabı Endokrinoloji, 1 Aprel 2007, 148 (4): 1823-1834
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Qadın siçanlarında kimyəvi siqnallar vasitəsi ilə qeyri-ixtiyari ünsiyyət: İnqilasız kişi cinsi feromonları kimyəvi hisslərinin gücləndirici xüsusiyyətləri, 1 Fevral 2007, 32 (2): 139-148
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Engraid1 Journal of Neuroscience, 31 Yanvar 2007, 27 (5): 1063-1071 üçün Yetkin Siçan Heterozigotunun Ventral Midbrainində Dopaminergik Neyronların Proqressiv itkisi
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Bağımlılık: Öyrənmə və Yaddaş Fokusu Xəstəliyi, 1 Yanvar 2007, 5 (2): 220-228
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Anaların körpələrə qarşı reaksiyasını tənzimləyən hipotalamik neyron dövranlar. Davranış və bilişsel nevrologiya araşdırmaları, 1 dekabr 2006, 5 (4): 163-190
o mücərrəd
o Tam Mətn (PDF)
• Zövqün Nevrologiyası. “Ventral Pallidum Atış Kodları Hedonik Mükafat: Pis bir ləzzət yaxşı çıxdıqda” Nörofizyoloji Jurnalı, 1 Noyabr 2006, 96 (5): 2175-2176
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Aplisiyanın qidalanma davranışı: Klassik və operant kondisionerin mobil mexanizmlərini müqayisə etmək üçün bir model sistemi Learning & Memory, 1 Noyabr 2006, 13 (6): 669-680
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Prenatal və erkən doğuşdan sonrakı pəhriz sodyum məhdudlaşdırması, böyüklər siçovulunu amfetaminlərə həssaslaşdırır American Journal of Physiology - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya, 1 Oktyabr 2006, 291 (4): R1192-R1199
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Orexin Neyronları Jurnalı, 27 Sentyabr 2006, 26 (39): 10043-10050 həyəcanverici sinaptik ötürülmənin iki istiqamətli Dopaminergik Modulyasiyası
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Orta beyin dopaminergik neyron inkişafının transkripsiya nəzarəti, 15 sentyabr 2006, 133 (18): 3499-3506
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• {Delta} FosB, Nüvə Accumbens'də Qida Gücləndirilmiş Instrumental Davranış və Nevrologiya Elmləri Jurnalı, 6 Sentyabr 2006, 26 (36): 9196-9204
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Mükafat sürücüsündəki fərdi fərqlər qida görünüşlərinə neyron cavablarını təxmin edir. Neuroscience jurnalı, 10 May 2006, 26 (19): 5160-5166
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Galanin və Galanin bənzər bir peptid, Rat Arcuate Nucleus Neurons Neurophysiology Jurnalı, 1 May 2006, 95 (5): 3228-3234-da Neyron Fəaliyyətlərini Fərqli Modullaşdırır.
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Ventral Pallidum və Hedonik Mükafat: Saxarozun Neyrokimyəvi Xəritələri “Bəyənmə” və Qida Alma Nörobilim Jurnalı, 21 Sentyabr 2005, 25 (38): 8637-8649
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Subthalamic nucleus lezyonlar, Kokain Jurnalı, 14 Sentyabr 2005, 25 (37): 8407-8415, Psixomotor Fəallaşdırıcı, Həvəsləndirici və Neyrobioloji Təsirləri artırır.
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Könüllü ETHANOL, RAT alkoqolizm və alkoqolizm, 1 Sentyabr 2005, 40 (5): 349-358-da VENTRAL TEGMENTAL AREADƏ SÜRÜCÜLÜLÜR ACETİLCHOLINE SƏVİYYƏLƏRİNİ artırır
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Dopamin Reseptorun stimullaşdırılması, Prefrontal Cortex Neurons Neuroscience jurnalı, AMN Reseptoru Sinaptik İcranı Modulləşdirir, 10 Avqust 2005, 25 (32): 7342-7351
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Bağımlılık: Öyrənmə və Yaddaş Xəstəliyi Amerika Psixiatriya Jurnalı, 1 Avqust 2005, 162 (8): 1414-1422
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• RAT MƏRKƏZİ DOPAMINERGİK SİSTEMİNDƏN ETANOL DƏSTƏKLƏŞDİRİLMƏSİNDƏN NALTREXONE'DƏN TƏSİRLƏR Alkoqolizm və alkoqolizm, 1 İyul 2005, 40 (4): 297-301
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Yüksək könüllü təkərlə işləyən fəaliyyət üçün seçilmiş siçanların neyrobiologiyası, 1 iyun 2005, 45 (3): 438-455
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Metabotropik Glutamat Reseptoru mGlu5, Siçovullar və Siçanların Farmakologiya və Eksperimental Terapevtiklər jurnalında iştaha və enerji balansının vasitəçisidir, 1 aprel 2005, 313 (1): 395-402
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Nüvədəki hipotalamik neyropeptid melanin-konsentrat hormon aktları qidalanma davranışını dəyişdirməyə və nevrologiyanın məcburi üzmə performans jurnalı, 16 Mart 2005, 25 (11): 2933-2940
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Melanin-Konsentrat Hormon-1 Reseptoru çatışmazlığı olan Siçan Nevrologiya Jurnalı, 26 Yanvar 2005, 25 (4): Mezolimbik Dopamin Həssaslığı: 914-922
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə dad cavabları Nöroloji, Nöroşirurji və Psixiatriya Jurnalı, 1 Yanvar 2005, 76 (1): 40-46
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• NEUROSCIENCE: Asılı Siçovullar Elmi, 13 Avqust 2004, 305 (5686): 951-953
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Alkoqol, Nevropiziologiya, 1 İyul 2004, 92 (1): 536-544 bir saxaroza cavab verici nevroloji sinir yolunu aktivləşdirir.
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• D1-Dopamin Reseptor Agonist Administrasiyasından təkrarlandıqdan sonra Neonate 2-Hidroksidopamin-Lezyonlu Siçovullarda Davamlı Hüceyrəarası Siqnal Tənzimlənən Kinaz 6 / 1NUMX Xumum XNumum Xum Xumum:
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Rat Striatum və Medial Prefrontal Korteks Farmakologiya və Eksperimental Terapevtika Jurnalı, 1 Yanvar 2004, 308 (1): Dopamin Transporter funksiyasının Nikotin Reseptor Modulyasiyası: 367-377
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Siçovulda American Journal of Physiology Journal - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 Noyabr 2003, 285 (5): R999- R1004
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Hiperdopaminerjik Mutant Siçanları Sweet Rewards Journal for Neuroscience, 15 Oktyabr 2003, 23 (28): 9395-9402
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Ventral Tegmental Bölgənin fərqli bölgələrində fosfolipaza C {qamma} Əhval-ruhiyyə ilə əlaqəli davranışları Fərqli olaraq Nevrologiya Jurnalı, 20 Avqust 2003, 23 (20): 7569-7576
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Tourette sindromu nevrologiyasında ventral striatal monoaminergik innervasyonun artması, 12 Avqust 2003, 61 (3): 310-315
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Kişi Prairie Voles Journal of Neuroscience, 15 Aprel 2003, 23 (8): Partnyor üstünlük təşkilində Nucleus Accumbens Dopamin üçün kritik bir rol: 3483-3490
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Yağlılıq siqnalları və qida mükafatı: insulin və leptinin CNS rollarının genişləndirilməsi Amerikan Fiziologiya Jurnalı - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya, 1 Aprel 2003, 284 (4): R882-R892
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
• Rat Striatum Farmakologiya və Eksperimental Terapevtika Jurnalı, 1 Yanvar 2003, 304 (1): 15-21: Strateum Jurnalında Təkrarlanan Cocaine Alters Dopamin Transporter Protein Dövrünün götürülməsi
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
Nuroscience Narkoloji Jurnalının Nöroşünaslığına Bir davranış / Sistemli bir yanaşma, 1 May 2002, 22 (9): 3303-3305
o Tam Mətn
o Tam Mətn (PDF)
;
