Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Natali Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillacvə Serge H. Əhməd*
Kenji Hashimoto, Redaktor
Yazar məlumat ► Maddə qeydləri ► Müəlliflik hüququ və lisenziya məlumatları ►
Bu məqalə olmuşdur istinadən PMC-də digər məqalələr.
mücərrəd
Fon
Kokainin nisbi dəyərini və xroniki narkotik istifadəsi ilə necə dəyişdiyini qiymətləndirmək, asılılıq araşdırmasında uzun müddətdir davam edən bir hədəfdir. Təəccüblüdür ki, siçovulların son təcrübələri - bu sahədə ən çox istifadə olunan heyvan modeli - kokainin dəyərinin əvvəllər düşündüyündən daha aşağı olduğunu göstərir.
Metodologiya / əsas təsbitlər
Burada siçovulların dəyər nərdivanında kokainin nisbi vəziyyətini daha yaxşı müəyyən edən bir sıra seçim təcrübələri (yəni fərqli mükafatların üstünlük dərəcəsi sıralaması) barədə məlumat veririk. Siçovullara ya kokain qəbul etməyi, ya da sakarin ilə şirinləşdirilmiş su içməyi seçməyə icazə verildi - bioloji cəhətdən vacib olmayan nondrug alternativi. Şirin suyun dəyərini və konsentrasiyasını sistematik olaraq dəyişərək, kokainin siçovulların böyük əksəriyyətinin dəyər nərdivanlarında, şirin suyun ən aşağı konsentrasiyalarına yaxın olduğunu gördük. Bundan əlavə, son 5 il ərzində edilən bütün təcrübələrin retrospektiv təhlili keçmiş kokainin nə qədər ağır olmasından asılı olmayaraq əksər siçovulların kokain istifadəsini nondrug alternativinin lehinə verdiyini açıqladı. Keçmiş kokain istifadəsinin ən ağır səviyyəsində yalnız 15% -dən az olan bir azlıq, ac olanda da kalori ehtiyacını azaldacaq təbii bir şəkər təqdim edərkən kokain qəbul etməyə davam etdi.
Nəticələr / Əhəmiyyət
Nəticələrin bu nümunəsi (əksər siçovullarda kokaindən imtina; bir çox siçovullarda kokainə üstünlük verilməsi) insan kokain asılılığının epidemiologiyasına yaxşı təsir göstərir və siçovulların yalnız az bir hissəsinin kokain asılılığına həssas olacağını, böyük əksəriyyətin geniş narkotikə baxmayaraq davamlı olacağını göstərir. istifadə etmək. Narkomaniya ilə davamlılıq insanlarda çoxdan şübhə altına alındı, lakin möhkəm qurula bilmədi, əsasən narkotik istifadəçilərində narkotik istifadəsi və / və ya mövcudluğu arasındakı fərqlərə görə retrospektiv şəkildə nəzarət etmək çətindir. Bu nəticə, kokain asılılığının neyrobiologiyası ilə bağlı preklinik tədqiqatların aparılması və gələcəkdə dərmanların inkişafı üçün vacib nəticələrə malikdir.
giriş
Kokainin dərhal mükafat dəyəri, xüsusən siqaret çəkəndən və ya venadaxili inyeksiyadan sonra beynə sürətlə çatdırılarsa, təbii və ya sosial baxımdan qiymətləndirilən mükafatlardan daha yüksək olduğu düşünülür - bu asılılıq potensialını izah etməyə kömək edəcək bir fərqdir [1]-[5]. Bu fərziyyə əsasən mövcud və ya keçmiş kokain istifadəçilərinin retrospektiv özünəməxsus hesabatlarına və ya davranış alternativi olmayan kokainin özünü idarə etməsinə icazə verilən eksperimental heyvanların sübutlarına əsaslanır. Kokainin ventral striatumda qeyri-adi dərəcədə yüksək olan və təkrar narkotik məruz qalmağı vərdiş etməyən nevrobioloji tədqiqatları ilə, dolayı yolla, təsdiqlənməmiş olduğu ortaya çıxdı. [3], [5], [6]. Bununla birlikdə, cari və ya keçmiş kokain sui-istifadəçilərində - qeyri-nümayəndəlik azlığına aid olanlarda kokainin nisbi dəyərinin qiymətləndirilməsi seçim qərəzinə meyllidir və beləliklə, seçilməmiş digər populyasiyaların əksəriyyətinə ümumiləşdirilərkən həddən artıq qiymətləndirməyə səbəb ola bilər. Şübhə yoxdur ki, kokain bəzi həssas insanlarda əvvəlcə yüksək dərəcədə mükafatlandırıla bilər [7]-[10]; digər seçilməmiş şəxslərin əksəriyyətində bunun doğrusu olub olmadığını göstərmək qalır [11]-[13]. Eynilə, heç bir qiymətli seçim olmadıqda əksər eksperimental heyvanların asanlıqla özünü idarə edən kokainin olmasına şübhə olmasa da, bu sübut digər qeyri-dərman mükafatlarına nisbətən nisbi dəyəri haqqında məlumat vermir. Əslində 1968-da Pickens və Thompson-un seminal işindən bəri [14], təcrübi heyvanlarda kokainin nisbi dəyərinin miqdarını müqayisə edən az tədqiqat aparılmışdır (yəni, dərman pulu ilə müqayisədə) [15], [16].
Son vaxtlar (seçilməmiş) siçovulların tədqiqatı - eksperimental asılılıq tədqiqatlarında ən çox istifadə olunan heyvan modelidir [17] - kokainin nisbi dəyərinin əvvəlcədən düşündüyündən təəccüblü dərəcədə zəif olduğunu ortaya qoydu [18]-[21]. Məsələn, etibarlı bir davranış iqtisadi yanaşmasından istifadə edərək, bu yaxınlarda müxtəlif suşlardan olan siçovullarda yeməyin mükafat dəyəri venadaxili kokainin mükafat dəyərindən daha çox olduğu qiymətləndirilmişdir. [18], [19], uzunmüddətli kokainin özünü idarə etməsindən sonra da davam edən bir fərq [20]. Yeməyin yaşamaq, böyümə və çoxalma üçün vacib olduğunu nəzərə alsaq, bu nəticə təəccüblü olmaya bilər. Bəlkə də daha təəccüblü bir şəkildə, qarşılıqlı eksklüziv bir seçim təklif edildikdə, çox məhrum olmayan siçovulların kalorili olmayan bir tatlandırıcı (yəni saxarin) ilə şirinləşdirilmiş suyu içmək üçün kokain istifadəsindən asanlıqla imtina etdiyini gördük. [21] - başqa bir bioloji cəhətdən dəyərsiz bir təltif davranışı. Bu müşahidə ümumiyyətlə əvvəlki tədqiqatlara uyğundur ki, alternativ narkotik olmayan mükafat və ya fəaliyyətə giriş həm siçovullarda, həm meymunlarda, həm də insanlarda kokainin özünü idarə etməsini azalda bilər. [22]-[27]. Şirin suya üstünlük susuzluq və ya içmə davranışına aid deyildi və kokainin maksimum stimullaşdırılmasına və möhkəm kokain həssaslığına dəlil olmasına baxmayaraq müşahidə edildi. [21] - beyin glutamatı və dopamin sinapslarında davamlı dəyişikliklərlə əlaqəli yaxşı sənədləşdirilmiş davranış dəyişikliyi [28]. Yenə də təəccüblüdür ki, siçovulların çoxu, uzun müddət kokainin özünü idarə etməsindən sonra nondrug alternativinin lehinə kokain istifadəsindən sürətlə imtina edir. [21]. Əvvəlki tədqiqatlar göstərdi ki, kokainin özünü idarə etməsinə geniş imkanlar əldə edildikdən sonra siçovulların kokain istehlakının artması ehtimalı daha yüksəkdir [29], daha çox işləmək [30] və kokain almaq və ya almaq üçün daha çox risk almaq [31]. Bundan əlavə, kokainin yox olandan sonra axtardığı kokaini bərpa etmək qabiliyyəti - son 10 il ərzində relaps və ya həvəs nümunəsi olaraq əhəmiyyətli dərəcədə öyrənilmiş bir davranış fenomeni [32]-[34] - uzun müddət kokainin özünü idarə etməsindən sonra da artır [35]-[38]. Aydındır ki, bütün bu davranış dəyişiklikləri və digərləri [39] genişləndirilmiş narkotik istifadəsindən sonra kokainin möhkəmləndirici və / və ya stimullaşdırıcı dəyərinin ardıcıl artmasına xəyanət etmək; buna baxmayaraq, dərman dəyərində bu artım nə qədər böyük olursa olsun, gənə dərmanı alternativinə üstünlük verilməməsi və siçovullarda kokain üstünlüklərinin artırılması kifayət deyildir.
Bütövlükdə bu müşahidələr göstərir ki, kokain istifadəsi siçovulların böyük əksəriyyətində təəccüblü dərəcədə aşağı nisbi dəyərə malikdir. İndiki seriyaların məqsədi bu nəticənin etibarlılığını və ümumiliyini sınamaq və siçovulların dəyər nərdivanında kokainin mövqeyini daha dəqiq müəyyənləşdirmək (yəni fərqli mükafatların üstünlük dərəcəsi sıralaması) idi. [40], [41]. Əvvəlcə seçim prosedurundan nəticələri fərqli bir mükafat qiymətləndirmə metodu ilə - mütərəqqi nisbət (PR) cədvəli ilə müqayisə etməyə çalışdıq [42]. PR cədvəli, təcrübi heyvanlarda həm dərman həm də dərmansız mükafatların mükafat dəyərini ölçmək üçün ən çox istifadə edilən üsuldur [43], [44]. PR cədvəlində siçovulların verilən bir mükafata (yəni nöqtə nöqtəsinə) daxil olmaq üçün qəbul etdiyi işin maksimum miqdarı onun dəyərinin indeksidir. Intuitiv olaraq, siçovulların üstünlük verdiyi mükafata (yəni şirin suya) çatmaq üçün daha çox çalışacağını gözləmək olardı. Sonra seçim prosedurundan istifadə edərək kokain və şirin su arasındakı mükafat dəyərindəki fərqin ölçüsünü dəqiq şəkildə müəyyənləşdirməyə çalışdıq. Bu məqsədə çatmaq üçün şirin suyun qiymətini və konsentrasiyasını tənzimləyərək 2 mükafatları arasındakı laqeydlik nöqtəsini (və ya subyektiv bərabərliyi) ölçdük [45], [46]. Hər bir mükafat növünün şərtli həvəsləndirici dəyərini yox olmaq zamanı siçovulları sınamaqla da qiymətləndirdik [47]. Nəhayət, keçmiş kokain istifadəsinin şiddətinin üstünlük üzərində təsirini qiymətləndirmək üçün son 5 il ərzində laboratoriyada aparılan bütün seçim təcrübələrinin retrospektiv analizini etdik. Ümumiyyətlə, keçmiş kokainin özünü idarə etməsinin nə qədər ağır olmasından asılı olmayaraq, siçovulların əksəriyyəti kokaini zəif qiymətləndirir və fərqli seçim etmək imkanı təklif edildikdə kokain istifadəsindən asanlıqla imtina edir. Keçmiş kokain istifadəsinin şiddətinin ən yüksək dərəcəsində 15% -dən az olan siçovulların yalnız bir hissəsi, ac olduqda və kaloriya ehtiyaclarını aradan qaldıra biləcək təbii bir şəkər (yəni saxaroza) təklif etsə də alternativ yemə mükafatından üstündür. Yüksək paylar qarşısında kokain üstünlükünün davamlılığı asılılıq vəziyyətini güclü şəkildə göstərir.
Nəticələr
2 müstəqil kohortalardan iyirmi doqquz siçovul əvvəlcə alternativ gündəlik sessiyalarda sabit nisbətdə 0.2 (FR) cədvəli altında saxarinlə (0.25%) və ya venadaxili kokainlə (1 mq) və ya venadaxili kokainlə (XNUMX mq) özünü idarə etmək üçün təzyiq tətbiq etmək üçün alternativ gündəlik sessiyalarda öyrədildi. , bir cavab bir mükafatla nəticələnir) (bax Şəkil 1 və Material və metodlar). FR fəaliyyətini əldə etdikdən və sabitləşdirdikdən sonra, istər şirin su, istərsə də kokainin mütərəqqi nisbətdə 3 (PR) cədvəli ilə sınaqdan keçirildi (yəni cavab tələbi 3-ın sabit pilləsində XNUMX-in sabit bir addımında artırıldı) rəhbərlik hər mükafat növünün kəsişmə nöqtəsini ölçmək üçün (bax Şəkil 1 və Material və metodlar). Nəhayət, PR performansının sabitləşməsindən sonra, fərdi üstünlükləri qiymətləndirmək üçün eyni siçovullar diskret sınaq sınaq seçimində sınaqdan keçirildi (bax) Şəkil 1 və Material və metodlar). FR cədvəlində, siçovulların çoxu özünü idarə etdi, 30-saatlıq bir sessiyada 3 ilə məhdudlaşdı. PR cədvəlində siçovullar şirin suya nisbətən kokainə daha güclü cavab verdi.F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Şəkil 2A]. Nəticədə, şirin mükafatlardan daha çox kokain dozası qazandılar [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Şəkil 2B] və kokainin kəsmə nöqtəsi şirin suyun kəsiş nöqtəsindən iki dəfə yüksək idi.F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Şəkil 2C]. İlk baxışdan bu tapıntılar, kokainin alternativ nondrug mükafatı ilə müqayisədə daha yüksək bir dəyəri olduğunu göstərir. Bununla birlikdə, iki mükafat arasında qarşılıqlı olaraq seçilməsinə icazə verildikdə, PR cədvəlindəki şirin suya nisbətən kokain üçün daha çox işləyən eyni siçovullar əvvəlcədən [1-dan 6-a qədər] ikincisini açıqca üstün tutdular: t(28)> 2.69, P<0.01; Şəkil 3A]. Şirin suya üstünlük seçimin ilk günündə aydın oldu və bundan sonra artdı.F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
İlk eksperimentin dizayn sxemi.
Kokain və sakarin üçün cavab verən diferensial PR.
Mükafatın qiymətləndirilməsi prosedurları arasında müqayisə.
Mükafatın qiymətləndirilməsi prosedurları arasındakı bu aydın ziddiyyətin mənşəyini daha da araşdırmaq üçün, hər bir şəxs üçün sonradan PR hesabı adlanan sakarin və kokain ilə şirinləşdirilmiş su arasındakı nöqtələrin fərqini hesabladıq. Pozitiv PR balları siçovulların kokainə nisbətən şirin su üçün daha çox işlədiyini və mənfi PR puanlarının əksini göstərir. Daha sonra ayrı-ayrı seçim balları ilə ayrı-ayrı PR ballarını hiylələdik. Material və metodlar), və 2 mərkəzində mərkəzləşdirilmiş 0 laqeydlik xətləri olan bir qrafik əldə etdilər və bununla da 4 dördlüklərini təyin etdilər (Şəkil 3B). Üfüqi laqeydlik xəttinin altındakı bal, şirin su üzərində kokaini seçən fərdi siçovulları göstərir (yəni cəmi 5 29; 17.2%); Şaquli xəttin solundakı ballar şirin suya nisbətən kokain üçün daha çox işləyən siçovulları göstərir (yəni 65.5%). Aydındır ki, fərdlərin əksəriyyəti (65.5%; açıq dairələr) mükafatlandırma qiymətləndirmə prosedurlarında davranış baxımından uyğun deyildi: PR cədvəlində şirin su ilə müqayisədə kokain üçün daha çox (və ya təxminən bərabər) işləmiş, lakin seçim zamanı ikincisinə üstünlük vermişlər. Fərdlərin yalnız bir az hissəsi (34.5%; qapalı dairələr) davranışla uyğun idi. Bu keyfiyyət təhlili PR skorlarının çox pis olmasına baxmayaraq, üstünlük ballarının proqnozlaşdırıcısı olduğunu göstərən xətti reqressiya təhlili ilə təsdiqləndi.R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
PR cədvəli ilə seçim proseduru arasındakı nəticələrdəki ziddiyyət bu iki mükafat qiymətləndirmə prosedurunun eyni şeyi ölçmədiyini göstərir. Əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, PR cədvəli altında kokainə cavab vermək yalnız kokainin dəyərini əks etdirmir, həm də kokain yığılmasının işləmə və ya səy istehsalına birbaşa stimullaşdırıcı təsirini göstərir. [48]-[50]. Bu sonuncu, dəyərdən asılı olmayan təsir, PR cədvəlində kokainin həqiqi dəyərinin sistematik şəkildə qiymətləndirilməsinə səbəb olmalıdır. Qeyd edək ki, sınaq prosedurlarında 10 min dəqiqəlik fasilələrlə kokain yığılmasının qarşısı alınır. Material və metodlar). On dəqiqə, kokainin təyin olunmuş dozasının stimullaşdırıcı təsirinin yayılması üçün lazım olan vaxtdır [21]. Bu fərziyyəni sınamaq üçün, 23 ayrı-ayrı kohortalardan 2 əlavə siçovullar, PR cədvəlinin aşağıdakı kimi dəyişdirildiyini istisna olmaqla, əvvəlki təcrübədə göstərildiyi kimi eyni şəkildə öyrədildi: Hər ardıcıl mükafatın ardından sabit bir 10 min gecikmə əlavə edildi. Hər mükafat sonrası gecikmə zamanı mövcud qol sönməməsi üçün geri çəkildi. Əvvəlki təcrübə ilə müqayisədə mükafat sonrası gecikmənin əlavə edilməsi, kokain üçün cavabı azaldı, ancaq sakarin ilə şirinləşdirilmiş su üçün deyil [gecikmə X növü: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Şəkil 4A]. Nəticədə, kokainin kəsmə nöqtəsi sabit qalmış şirin suyun kəsik nöqtəsi ilə müqayisə olunan səviyyəyə endi. F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Şəkil 4B]. Artıq bu nəticə iki mükafatın bərabər dəyər verəcəyini düşünür. Ancaq bir daha, eyni siçovullara ya kokain, ya da şirin su seçməyə icazə verildikdə, şirin suya dərhal və güclü bir üstünlük verdiklərini ifadə etdilər [1 günündən 6-a qədər, üstünlük balları laqeydlik səviyyəsindən xeyli yüksək idi; t(22)> 4.42, P<0.01]. Ümumiyyətlə, ilk iki təcrübə gözlənilmədən seçim prosedurunun PR cədvəlindən daha çox kokainin nisbi dəyərini qiymətləndirmək üçün daha həssas və etibarlı olduğunu, ikincisinin kokain lehinə seçici olaraq qərəzli olduğunu göstərir.
Mükafat sonrası gecikmənin, kokain üçün cavab verən PR-a təsiri.
Kokain yığılmasının nisbi dəyərinin qiymətləndirilməsinə təsir edici təsirini qəti şəkildə istisna etmək üçün ayrı-ayrı siçovullar qrupunda yox olma zamanı kokainin və sakarin ilə şirinləşdirilmiş suyun cavab fərqi ölçüldü (n = 12). Bu siçovullar əvvəllər 6 ay ərzində 59 alternativ gündəlik kokain və sakarin öz-özünə tətbiq olunan FR seanslarını, ardından 40 alternativ gündəlik kokain və sakarin öz-özünə tətbiqetmə PR seanslarını aldılar və nəticədə 52 seçim seansını izlədilər. Nəticədə, 1296.7 ± 54.4 mq kokainə (təxminən 324.2 mq / kq-a uyğundur) uyğun gələn 13.6 ± 926 venadaxili dozada kokain qəbul etdik. Nəslin yoxlanılması zamanı siçovulların, kokainlə əlaqəli qola və sakkarinlə tatlandırılmış su ilə əlaqəli qola 45 dəqiqə eyni vaxtda girişi var idi, lakin hər iki qola cavab vermək heç bir proqramlaşdırılmış nəticə vermədi. Beləliklə, yox olma zamanı cavab vermək, hər bir qolu əvvəlcədən əlaqəli mükafatından əldə etdiyi şərti təşviq dəyəri ilə motivasiya olunur. Sönmədən əvvəl üstünlük ballarına uyğun [10.4 ± 5.2% kokain seçimi, t(11) = −7.60, P<0.01], lakin tükənmədən əvvəlki PR skorları deyil [kokainin qırılma nöqtəsi: 65.0 ± 7.8; şirin suyun qırılma nöqtəsi: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], siçovullar kokain qolundan çox şirin su ilə əlaqəli qola daha çox maraqla cavab verdi [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Şəkil 5A), xüsusən də ilk iki 3 dəqiqə ərzində iki qolda cavab vermək fərqi ən yüksək idi (Vaxtın mükafat növü X: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Şəkil 5B]. Bu nəticə göstərir ki, kokainin birbaşa stimullaşdırıcı təsiri istisna edildikdə, siçovullar kokaindən daha çox şirin su əldə etməyə çalışırlar.
Kokain və sakarin üçün cavab vermə zamanı eyni vaxtda yox olmaq.
Əvvəlki tədqiqatlarla birlikdə [21], yuxarıda göstərilən təcrübələr, siçovulların əksəriyyəti üçün venadaxili kokainin mükafat dəyərinin sakarin ilə şirinləşdirilmiş suyun dəyərindən daha zəif olduğunu göstərir. Növbəti təcrübələr seçim proseduruna uyğunlaşdırılmış bir xərc effekti təhlili istifadə edərək mükafat dəyərindəki bu fərqin böyüklüyünü dəqiq şəkildə təyin etməyə yönəldilmişdir. Material və metodlar). Bu təcrübələrdə, siçovullar, yuxarıda göstərildiyi kimi FR1 möhkəmləndirmə cədvəli altında alternativ günlərdə kokain və ya saxarinin özünü idarə etməsinə öyrədilmişdir. Sonra ən az 6 ardıcıl gün ərzində şirin üstünlüklərin sabitləşməsinə qədər (3 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalmayan) diskret sınaq sınaq seçimində sınaqdan keçirilmişdir. 11 siçovulları cəlb edən ilk təcrübədə üstünlük sabitləşdikdən sonra şirin su (və ya dəyəri) əldə etmək üçün tələb olunan cavabların sayı tədricən ləğv olunana qədər kokainə görə (mükafata görə 1 cavabında müəyyən edilmişdir) 16-dən 2 dəfə artdı. üstünlük və beləliklə laqeydlik nöqtəsinin müəyyənləşdirilməsi. Laqeydlik nöqtəsi (və ya bəzən subyektiv bərabərlik nöqtəsi də deyilir) siçovulların ya mükafatı bərabər seçdiyi nisbi qiymətə uyğundur (bax Material və metodlar). Diqqətsizlik nöqtələri, mükafat dəyərlərini şirin suya qədər venadaxili kokain qədər fərqli olaraq ölçmək və müqayisə etmək üçün davamlı bir metrik təmin edir. Məsələn, kokain və sakarin arasındakı laqeydlik nöqtəsi X-ə bərabərdirsə, onda kokainin dəyəri kokainin qiymətindən X dəfə çox olduqda şirin suyun dəyərinə bərabər olduğunu bir nəticə çıxarmaq olar. Gözlənildiyi kimi, sakarin ilə şirinləşdirilmiş suyun dəyəri artdıqda, siçovullar tədricən kokainə üstünlük verdilər [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Şəkil 6A]. Ən yüksək qiymətə (yəni, kokainə nisbətən 16 dəfə), demək olar ki, bütün siçovullar kokainə üstünlük verdilər (yəni 10-ı narkotik olmayan üstünlüklü siçovulların arasından 11). Qeyd edək ki, başa çatmış seçim sınaqlarının sayına saxarinin dəyəri təsir etməyib.F(4, 44) = 1.6, NS; Şəkil 6B]; bu, üstünlük dəyişikliyinə performansda ümumiləşdirilmiş bir azalmanın təsir göstərmədiyini göstərir. Oxşar nəticələr şirin suyun nisbi dəyəri sessiya daxilində artırıldıqda əldə edilmişdir.F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Şəkil 6A, B], siçovulların mövcud seçimlərin sürətli, sınaqdan keçirilmiş yenidən qiymətləndirilməsi ilə bağlı səylərinə əsaslanan qərar verdiklərini irəli sürdü. Vacibdir ki, həm sessiya aralığında, həm də sessiya aralığında, şirin su üçün tələb olunan səy 7.8 (sessiya daxilində müəyyənləşdirmə, R2 = 0.98, P<0.01) -dən 8.5-ə qədər (sessiya arası təyinat, R2 = 0.99, PKokain üçün normal siqmoid funksiyasına yüzdə verinin əyri uyğunluğu ilə təxmin edildiyi kimi <0.01) dəfə Material və metodlar). Bu böyük nisbi maya dəyəri kokainin sakkarin ilə şirinləşdirilmiş suyun dəyərindən daha aşağı olduğunu göstərir. Nəhayət, kokainin nisbi dəyərini daha da qiymətləndirmək üçün kokain və sakarin arasındakı laqeydlik nöqtəsi (və ya subyektiv bərabərlik) əlavə qrupda sakarinin konsentrasiyası (0.0016-0.2%) funksiyası olaraq qiymətləndirildi.n = 10) siçovulların. Gözlənildiyi kimi, sakarin üstünlükləri üçün xərc effekti əyrisi, saxarinin artan konsentrasiyaları ilə sağa doğru dəyişdirildi [Saxarin konsentrasiyası: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Şəkil 7A]. Nəticədə laqeydlik nöqtəsi (hamısı) R2 0.96-dan böyük idi P<0.01) kokain ilə saxarin arasında səkkiz konsentrasiyası ilə xətti olaraq 8.3-ə qədər artmışdır [R2 = 0.988, P<0.01; Şəkil 7B]. Xüsusi maraq üçün, laqeydlik nöqtəsi ən aşağı sakarin konsentrasiyasında (yəni 1%) 0.0016-a yaxın idi, bu da orta hesabla venadaxili kokainin dəyərinin əksər siçovullarda bu aşağı konsentrasiyanın dəyərinə bərabər olduğunu irəli sürdü.
Kokainin nisbi dəyərinin qiymətləndirilməsi.
Sakarinin konsentrasiyası funksiyası kimi kokainin nisbi dəyərinin qiymətləndirilməsi.
Siçovulların böyük əksəriyyəti damardaxili kokaindən şirin suyu üstün tutmasına baxmayaraq, eksperimentlər zamanı az miqdarda kokain üstünlük verən siçovulların varlığını (yəni kokain seçimləri> tamamlanmış sınaqların% 50-si) davamlı olaraq aşkar etdik. Kokainə üstünlük verən siçovulların tezliyini qiymətləndirmək üçün son 5 ildə laboratoriyada aparılan bütün seçim təcrübələrinin, indiki təcrübə seriyasının siçovullarının əksəriyyəti də daxil olmaqla retrospektiv bir analiz apardıq. Bu analiz cəmi 16 siçovuldan yalnız 184 siçovulun (yəni% 8.7) saxarinlə tatlandırılmış sudan daha çox venadaxili kokaini seçdiyini göstərir. Keçmiş kokain istifadəsinin kokainə üstünlük verən siçovulların tezliyinə təsirini qiymətləndirmək üçün seçim testindən əvvəl öz-özünə tətbiq olunan kokainin ümumi miqdarı hər bir fərd üçün hesablanmışdır. Bu miqdar 0 ilə 486.8 mq (və ya təxminən 1388 mq / kq) arasında dəyişdi və 5 bərabər aralıqla bölündü (yəni son açıq aralıq xaricində hər biri 75 mq) və bununla da keçmiş kokain istifadəsinin 5 artan şiddət səviyyəsini təyin etdi (Şəkil 8A). Kokainə üstünlük verən şəxslərin tezliyi bir qədər artdı, lakin keçmiş kokain istifadəsinin şiddəti ilə nəzərə çarpmadı [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] və 15% -dən aşağıda qaldı (Şəkil 8B). Eynilə, şirin suya üstünlük keçmiş kokain istifadəsinin şiddəti ilə bir qədər azalsa da, hətta ən yüksək dərəcədə olsa da, üstünlükdə heç bir dəyişiklik olmadı.F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Şəkil 8C]. Beləliklə, keçmiş kokainin özünü idarə etməsi nə qədər ağır olursa olsun, siçovullarda kokainə üstünlük nadir və müstəsna olaraq qalır.
Keçmiş kokain istifadəsinin şiddətinin kokain seçiminə təsiri.
Əhəmiyyətli olan, kokaini üstün tutan siçovullarda kokainin seçilməsi, sakarin ilə nümunə götürülmüş sınaq zamanı bu siçovulların əksəriyyəti (0.28 ± 0.02-dan 0.31 ± -ya qarşı) qədər saxarinlə şirinləşdirilmiş suya olan marağının olmaması və ya laqeyd olmaması ilə əlaqəli deyildi. 0.01-s girişində 20 ml). Bundan fərqli olaraq, kokain nümunəsi sınaqları zamanı kokaini seçən siçovullar, digər siçovulların əksəriyyətinin özünü idarə edən kokainə nisbətən daha sürətli cavab verdilər [16.0 ± 7.6 ilə müqayisədə 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], dərman üçün daha böyük bir cəsarət təklif edir. Kokainə üstünlük verən siçovullarda kokain üçün bu nisbi avidlik, venadaxili kokainin psixomotor təsirlərinə həssaslığın artması ilə əlaqəli deyildi [Qrup: F(1, 182) = 1.09, Qrup X Zaman: F(9, 1638) = 1.72; Şəkil 9], son 3 sabit sınaq sessiyalarında ortalama ilk kokain nümunəsini götürdükdən sonra ölçüldü. Nəhayət, kokain üstünlükünün gücünü daha yaxşı müəyyən etmək üçün, kokainə üstünlük verən siçovulların alt qrupu (n = 3) FR1 təhsili keçmişi ilə (24 alternativ gündəlik kokain və saxarin öz-özünə tətbiqetmə seansı) və seçim testi (36 gündəlik seans) xroniki olaraq qida məhdudlaşdırıldı (yəni pulsuz qida bədən çəkilərinin% 85-i) və icazə verildi kokain və saxarin (% 0.2) və daha sonra kokain və saxaroza (% 10) arasında seçim etmək - təbii bir kalori şəkəri. Saxarinin qida məhdudiyyəti olan siçovullarda sükrozla əvəz edilməsinin məqsədi şirin suyun fizioloji faydalılığını artıraraq (yəni kalorili ehtiyacın aradan qaldırılması) dəyərini və payını artırmaq idi. Əvvəlki tədqiqatlara uyğun gəlir [51], pilot tədqiqatda göstərdik ki, qida məhdudlaşdıran siçovullar, ən çox saxarinin (5%) sınaqdan keçirilmiş ən yüksək konsentrasiyasından (20%) (Eric Augier və Serge Ahmed, yayımlanmamış məlumatlar) nisbətən saxaroza (0.2-XNUMX%) daha çox üstünlük verirlər və daha çox çalışırlar. Bundan əlavə, qida məhdudlaşdırılan, dərman olmayan üstünlüklü siçovulların paralel alt qrupunda (n = 8, yuxarıda göstərilən 3 kokainə üstünlük verən siçovulla eyni kohort və davranış tarixi), sükroz kokaindən üstün şirin üstünlük üçün həm aşağı, həm də sağa əyilmişdi [tatlandırıcı növü: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Şəkil 10A]. Nəticədə, iki mükafat arasındakı laqeydlik nöqtəsi təxminən 5.5-dən 10.6-a qədər artdı, bu da saxaroza və kalori ehtiyacının kokainlə müqayisədə şirin suyun dəyərini iki dəfə artırdığını göstərir. Bunun əksinə olaraq, kokainə üstünlük verən siçovullarda, saxaroza, kalori ehtiyacına baxmayaraq kokainə üstünlük vermədi. F(1, 2) = 15.43; Şəkil 10B].
Kokainin təsirli lokomotivi fərdi üstünlük funksiyası kimi.
Qida məhdudiyyətinin kokain seçiminə təsiri.
Müzakirə
İndiki seriyaların bir sıra vacib xüsusiyyətləri sonrakı qarışıqlıq və / və ya yanlış şərh edilməməsi üçün başlanğıcda açıq şəkildə ifadə edilməlidir. Birincisi, saxaroza ilə edilən son təcrübədən başqa, siçovullar eksperimental sınaq müddətində nə qida, nə də sudan məhrum idilər, buna görə şirin suya üstünlük verildi - alternativsiz dərman mükafatı - burada bildirilən kokain üzərində aclıq və susuzluqla əlaqəli deyil. İkincisi, hazırkı araşdırmada, siçovullar ilk növbədə seçim prosedurunda sınaqdan keçməmişdən əvvəl bir neçə alternativ gündə kokain və şirin su ilə özünü idarə etməyə öyrədilmişdir. Bu ilkin təlim açıq bir şəkildə göstərdi ki, başqa bir seçim olmadıqda siçovullar venadaxili kokaini asanlıqla idarə edirlər - əvvəlki araşdırmalarda göstərildiyi kimi. [29], [31], [47], [52]. Üçüncüsü, diskret sınaq seçimində siçovullara ya kokain, ya da sakarin ilə şirinləşdirilmiş su seçmək imkanı verildi (yəni seçim qarşılıqlı olub ya da ya da). Nəticədə, bir mükafatın seçilməsi alternativ mükafatı xaric etdi və bununla da fərdi siçovullara üstünlüklərini bildirməyə imkan verdi. Başqa sözlə, bir mükafatın seçilməsi alternativ mükafatdan imtina ilə bərabər idi. Fürsət xərcləri baxımından, bir mükafatın seçilməsinin dəyəri digər mükafat almaq imkanınızın itirilməsinə uyğundur. Dördüncüsü, mükafat dəyərinin qiymətləndirilməsində differensial mükafat doymasının təsadüfi təsiri qarşısını almaq üçün gündə yalnız 8 seçim seçimi sınırlandı. [53]. Ancaq pilot bir araşdırmada, gündəlik seçim sınaqlarının sayının 40-a qədər artmasının şirin üstünlüklərə heç bir təsiri olmadığını gördük (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin və Serj Əhməd, dərc olunmamış nəticələr). Beşincisi, sınaqlar ən azı 10 dəqiqə aralığında kokain yığılmasının yedici davranışa birbaşa anoreksigen təsirini azaltdı - digər araşdırmalarda da göstərildiyi kimi açıq şəkildə kokainin lehinə seçim etməyi təsiri. [54]. Ancaq burada göstərildiyi kimi, bu tədbir artıq idi, çünki siçovulların çoxu kortəbii olaraq kokain qəbul etməməyi seçdi. Sınaqların nisbi olaraq kokainə marağının olmamasına səbəb sınaq sınağının öz-özlüyündə olmadığını unutmayın. Başqa bir seçim olmadıqda, siçovullar məcburi dozalararası fasilələrlə 10 dəqiqə və ya daha uzun müddətdə kokainin özünü idarə edir [21], [55]. Nəhayət, yuxarıda təsvir olunan bir sıra təcrübələrdə sınaqdan keçirilmiş kokainin vahid dozası (yəni infuziya başına 0.25 mq) siçovullarda əvvəlki tədqiqatlarda geniş istifadə olunmuş orta dərəcədən yüksək olan dozadır. [29], [38], [56]. Əslində, əvvəlki bir araşdırmada göstərildiyi kimi, siçovulların çoxu kokainin vahid dozası 6 qat artırıldıqda, 0.25-dən 1.5 mq-a qədər subvulsiv doza qədər, sakarin ilə şirəli suya üstünlük verməyə davam etdi. [21]. Əhəmiyyətli olan, kokain dozalarının şirin üstünlüklərə təsirinin olmaması, uzun müddət narkotik istifadəsi və suqəbuledici artımından sonra da görüldü ki, bu da kokainin maksimal dəyərinin şirin suyun dəyərindən aşağı olduğunu göstərir. [21]. Bu tapıntılar, niyə bu müzakirənin qalan hissəsinin dozadan asılı olmayaraq kokainin nisbi dəyərinə yönəldiyini izah edir.
Ümumilikdə və yuxarıda göstərilən məlumatları nəzərə alaraq hazırkı araşdırma kokainin özünü idarə etməsinin nə qədər ağır olmasından asılı olmayaraq, siçovulların böyük əksəriyyəti bioloji cəhətdən əlçatmaz olan (yəni içməli) başqa bir mükafatlandırma fəaliyyəti ilə məşğul olmaq üçün asanlıqla və demək olar ki, tamamilə kokain istifadəsindən imtina etdiyini göstərir. kalorili olmayan bir tatlandırıcı ilə şirinləşdirilmiş su böyümə, yaşamaq və / və ya çoxalma üçün vacib deyildir. Keçmiş kokain istifadəsinin şiddətinin ən yüksək dərəcəsində 15% -dən az olan siçovulların yalnız az bir qismi fərqli seçim etmək imkanına baxmayaraq kokain qəbul etməyə davam edir. Əhəmiyyətli olan bu siçovulların ac qaldıqları və kalorilərə ehtiyaclarını aradan qaldıra biləcək təbii bir şəkər (yəni saxaroza) təklif etdikdə, kokainə üstünlük verməyə davam etdiyi, narkomaniyanı xatırladan bir davranış (yəni digər vacib fəaliyyətlər hesabına narkotik istifadəsini davam etdirməsi) və ya peşələr). Bunun əksinə, siçovulların böyük əksəriyyətində kokain istifadəsindən sürətli, öz-özünə başlamayan imtina, venadaxili kokainin dəyərinin əvvəllər düşündüyündən daha zəif olduğunu göstərir. Bu təfsiri dəstəkləmək üçün, bu siçovullarda sistematik bir iqtisadi təsir təhlili, kokainin dəyər nərdivanlarında, şirin suyun ən aşağı konsentrasiyasına yaxın olduğunu göstərdi. Bu hedonik mövqeyi indiki təcrübələr seriyasında sınaqdan keçirilən kokainin fərqli alternativlərinə uyğun laqeydlik nöqtələrinin paylanmasını təmsil edən vahid bir qrafikdə görüntülənə bilər (Şəkil 11). Kokainin aşağı dəyəri, kokainlə əlaqəli qolun şərtlənmiş stimullaşdırma dəyərinin, bu qolundan 1000 dəfələrlə təkrarlanan kokainin özünü idarə etməsinə baxmayaraq nisbətən aşağı qalmağını izah edir. İntravenöz kokainin zəif nisbi dəyəri, əvvəlki bir araşdırmada, kokain dozasının 6 qat artımının (0.25-dən maksimum 1.5 mq-a) yəqin ki, kokainə üstünlük verilməsindən sonra da kokainə üstünlük verilməməsi üçün kifayət deyildi. özünü idarəetmə [21]. Nəhayət, kokain üstünlüklərini niyə öyrənməyinizi izah etməyə kömək edə bilər, alternativ mükafatın dəyərini çox vaxt artırmaq lazımdır [57], [58]. Məsələn, meymunlarda edilən bir neçə araşdırmada, kokainin dəyəri (yəni FR10) qidanın qiymətindən (yəni FR100) daha aşağı idi və bununla da kokainə üstünlük verilir [57], [58]. Burada göstərildiyi kimi, şirin suyun dəyəri kokainin qiymətindən çox olduqda, siçovullar da kokainə üstünlük verirlər.
Siçovulların dəyər nərdivanında kokainin yeri.
Nəticələrin bu nümunəsi (yəni siçovulların əksəriyyətində kokain qəbul etməməsi, bir çox siçovullarda kokainin olması) kokain asılılığına davamlılıq və həssaslığa dəlil kimi şərh edilə bilər [16]. Xüsusilə, siçovulların yalnız az bir hissəsinin, davamlı olanların əksəriyyətinin, yəni geniş narkotik istifadəsindən sonra da asılılığı inkişaf etdirə bilməyən şəxslərin bu pozğunluqa həssas olmasını təklif edə bilər. Dərman istifadəsindən başqa bir seçimi olmayan standart təcrübi parametrlərdə, davamlı siçovullar kokaini yalnız digər seçimlərə görə alacaqlar. Onların davranışları anormal bir vəziyyətə "sadəcə gözlənilən bir reaksiya" olardı (yəni seçim və ya imkanın olmaması) və asılılıqla əlaqəli disfunksiyanı mütləq əks etdirməzdi [16]. Bağımlılığa qarşı davamlılıq və həssaslıq baxımından şərh, ümumiyyətlə narkomaniyanın və xüsusilə kokain asılılığının epidemiologiyası haqqında bildiyimiz şeylərlə yaxşı əlaqələndirilir. Birincisi, 15-54 yaş arasında olan ümumi əhali arasında, heç kokaini sınamışların təxminən 12-16% kokain asılılığını inkişaf etdirməyə davam edir [59], [60]. İkincisi, yeni başlayan kokain istifadəçiləri arasında yalnız bir azlıq (seçilmiş gizli sinif modelindən asılı olaraq 4 ilə 16% arasında) kokain istifadəsinə başlandıqdan sonra 24 ay ərzində kokainə bağlı olur. [61]. Ümumiyyətlə, bu epidemioloji tapıntılar insan kokain istifadəçilərinin böyük əksəriyyətinin narkotikə asılı olmadıqlarını göstərir, bu siçovullarda müşahidə olunan kokain seçimi nümunəsinə uyğundur. Ancaq qeyd etmək vacibdir ki, bu kəşflərin kokain asılılığına davamlılıq baxımından təfsiri həssasdır və hazırda aydın deyil. Mümkündür ki, insan kokain istifadəçilərinin çoxu burada hipotez edildiyi kimi möhkəm olduqları üçün deyil, sadəcə kokaini kifayət qədər geniş istifadə etmədikləri üçün (məsələn, təklif olunmayan parametrlərə görə) asılılıq inkişaf etdirməmələri mümkündür. İdeal olaraq, bu iki imkan arasında qərar vermək üçün əvvəlcə kokaini geniş istifadə edən insanları seçərək əvvəlcədən müəyyənləşdirmək və daha sonra kokain asılılığına nə qədər davamlı olduğunu qiymətləndirmək lazımdır (yəni geniş kokain istifadəsinə baxmayaraq bağımlılığı inkişaf etdirməmişdir). .
Bəlkə də bu epidemioloji ideala ən yaxın olan köhnə olsa da, Lee Robins və iş yoldaşları tərəfindən eroin istifadəçilərinin epidemioloji araşdırması hələ də etibarlıdır [62], [63]. Bu araşdırma, Vyetnamda xroniki əsasda heroin istifadə edən Vyetnam veteranlarının böyük əksəriyyətinin, fiziki cəhətdən asılı olma nöqtəsinə qədər, müharibədən qayıtdıqdan sonra asanlıqla və davamlı olaraq dayandırıldığını bildirdi. [62]. Yalnız azlıqda bir insan (yəni təxminən% 10) müharibədən sonra eroin istifadə etməyə davam etdi. Vyetnam müharibəsi əsgərləri üçün az fürsət var idi və eroin istifadəsi “xidmətdə olan həyatı dözümlü”, “xoş” etmək və eyni zamanda müharibə stresinin öhdəsindən gəlmək üçün ucuz və asanlıqla əldə edilə bilən bir yol idi. [62]. Nəticədə, əsgərlər, ehtimal ki, narkotik maddə istifadəsinə nəzarət etmək gücünü itirdiyinə görə deyil, digər mükafatlandırma və ya satış fəaliyyətlərində eroin istifadə edirdilər. Bu şərh, xroniki və ağır heroin istifadəsinə və fiziki asılılığa dair sübutlara baxmayaraq, bir çox veteran (yəni 90%) evə qayıtdıqdan sonra heroin istifadəsini dayandırdı. Beləliklə, xroniki, ağır heroin istehlakına baxmayaraq əsgərlərin əksəriyyəti heroin asılılığına qarşı qaldı. Yuxarıda müzakirə edildiyi kimi, insanlarda xroniki və ağır kokain istifadəsindən sonra kokain asılılığına qarşı davamlı sübut yoxdur. Bununla birlikdə, Parkinson xəstəliyində xroniki dopaminergik dərmana bağımlılığa bənzər davranışa davamlılıq üçün bir sıra dəlil var. [64], [65]. Neyrodejenerasyon səbəbiylə midbrain dopamin neyronlarının dönməz itkisini kompensasiya etmək üçün Parkinsoniyalı xəstələr, dopamin prekursor levodopa və birbaşa dopamin agonistləri də daxil olmaqla xroniki dopamin əvəzedici müalicə alırlar. Bu xroniki müalicə zamanı bu xəstələrin bəziləri şiddətli motor və motor olmayan yan təsirlərə baxmayaraq sonda həddindən artıq dopaminergik dərman istifadəsini inkişaf etdirir. [64]. Bu sindroma çox vaxt dopamin disregulyasiya sindromu deyilir və hal hazırda narkotik asılılığına bənzər bir fərziyyə edilir [65]. Hal hazırda bu sindromun dopamin əvəzetmə müalicəsi ilə xroniki müalicə olunan xəstələrin az bir hissəsində (yəni 10% -dən daha az) görünməsi təxmin edilir, beləliklə qalan dopaminergik dərman istifadəsinə baxmayaraq qalan əksəriyyətin bu sindroma davamlı olma ehtimalını göstərir. .
Siçovullarda, insanlarda olduğu kimi, kokain istifadəçilərinin yalnız bir hissəsinin kokainə aludə olacağı barədə fərziyyə, geniş narkotik istifadəsindən sonra daha əvvəl fərqli bir yanaşma istifadə edərək digər tədqiqatçılar tərəfindən əldə edilmişdir [66], [67]. Yenilikçi və maraqlı olsa da, bu yanaşmanın düzgünlüyünə ehtiyatla yanaşmaq lazımdır. Bir asılılığı bənzər bir davranış ilə siçovulların mümkün olan tezliyini 33% -dən az olan bir priori və ixtiyari olaraq məhdudlaşdıran dairəvi statistik bir metoda əsaslanır. Xüsusi olaraq, bir şəxsin bu asılılığa bənzər bir meyarı (məsələn, standart PR prosedurunda kokain üçün yüksəliş nöqtəsi) təqdim etməsi hesab edilmişdir, əgər bu meyar üçün xal 66-dan yuxarı olarsath paylanmanın yüzdə yüzü. Aydındır ki, belə bir tezliyə bağlı identifikasiya metodu başlanğıcda asılılığa bənzər davranışın yalnız 33% əvvəlcədən təyin edilmiş maksimum tezliyi olan siçovulların azlığına təsir göstərə biləcəyini ehtimal edir. Digər tezlikdən asılı meyarların əlavə edilməsi, bu tezliyi seçilmiş meyarlar arasındakı dərəcə nisbəti nisbətində daha da azalda bilər. Beləliklə, tətbiq edildikdə, bu metod yalnız əlavə xarakterli davranışla az sayda siçovulları müəyyən edə bilər. Dizaynıyla fərqli bir nəticə əldə edə bilməməsi, asılılıq kimi davranışa davamlı və ya həssas olan siçovulların tezliyini obyektiv ölçmək baxımından etibarlılığını artırır. Bunun əksinə olaraq, burada təbliğ olunan seçim əsaslı seçim metodu özbaşına və əvvəlcədən kokaindən üstün olan siçovulların mümkün olan tezliyinə hədd qoymur. Prinsipcə, bu tezlik 100% əldə edə bilər. Müşahidə olunan maksimum tezliyin daha aşağı olması (yəni ∼15%) obyektiv şəkildə göstərə bilər, əksinə, kokain asılılığı yalnız möhkəm dənizlər arasında olan bəzi insanlara təsir göstərir. Beləliklə, metodoloji baxımdan, burada təsvir olunan seçim proseduru kokain asılılığı üçün etibarlı bir ələk ola bilər: bu, davamlı siçovulların əksəriyyətini alaqdan keçirir və yalnız kokainə asılı olan bir neçə siçovu saxlayır. [16]. Bu seçim əsaslı seçim metodunun etibarlılığını dəstəkləmək üçün insanlarda son zamanlarda aparılan bir laboratoriya araşdırması göstərdi ki, kokain və pul arasında seçim edildikdə, DSM əsaslı asılılıq diaqnozu olan kokain istifadəçiləri uzun müddət asılı olmayan kokaini daha çox seçirlər. Mövcud pul miqdarından asılı olmayaraq kokain istifadə edənlər [68].
Hazırkı tapıntılar narkotik asılılığının heyvan modellərində gələcək tədqiqat üçün bir neçə potensial təsir göstərir. Birincisi, narkotik asılılığının neyrobiologiyası ilə bağlı əvvəlki araşdırmalar geniş kokain olan heyvanlar arasında asılılığa həssas olan azlığı istifadə edən möhkəm olanlardan fərqləndirmədilər. [16]. Nəticədə geniş kokain istifadəsi ilə əlaqəli beyin dəyişikliklərini şərh etmək çətindir və kokain asılılığının neyrobiologiyası üçün əhəmiyyəti qeyri-müəyyəndir. Əslində, müqavimətli heyvanların böyük əksəriyyəti təmsil etdiyi üçün, ehtimal ki, bu beyin dəyişikliklərinin bir çoxu asılılığın neyrobioloji əlaqələrini təmsil etmir, əksinə romana normal, neyroplastik uyğunlaşmaları, təkrarlanan kokainin təkrar və təkrarolunmaz təcrübəsi . Gələcək neyrobioloji araşdırmalarda bu vacib məsələni aydınlaşdırmağın bir yolu, həssas siçovulların azlığını dayanıqlı çoxluqla sistemli şəkildə müqayisə etməkdir. Bu cür müqayisələr həqiqətən kokain asılılığının hipotez edilmiş neyrobioloji disfunksiyaları barədə misli görünməmiş fikirlər gətirə bilər. İkincisi, mövcud tapıntıların digər bir əlaqəsi, kokain asılılığını müalicə etmək üçün dərmanların hazırlanması üçün kokainin özünü idarəetmə ilə əlaqəli preklinik modelləri ilə əlaqəsidir. Bir çox ümid vədinə baxmayaraq, narkotik asılılığının heyvan modelləri üzərində eksperimental tədqiqatlar bu günə qədər yalnız təvazökar bir tərcümə təsirini göstərmişdir. Bu tədqiqat bir çox potensial farmakoloji hədəfi müəyyən etdi, lakin kokain asılılığı üçün təsirli bir müalicə tapmadı [69]. Beləliklə, bağımlılık üçün dərman inkişafında preklinik özünü idarəetmə modellərinin proqnozlaşdırılan doğruluğunu yaxşılaşdırmaq üçün daha çox ehtiyac var. Bu çərçivədə, kokaini seçən siçovulların kiçik alt hissəsində kokain seçimini azaltma qabiliyyətinə görə dərmanlar araşdırması, kokain qəbul edən insanlarda terapevtik effektivliyini daha yaxşı proqnozlaşdıra bilər.
Bu tədqiqatın orijinal məqsədlərindən biri, klassik PR cədvəlindən istifadə edərək diskret sınaq sınaq seçimində qiymətləndirildiyi kimi kokainin daha zəif dəyərini təsdiqləmək idi. Paradoksal olaraq, siçovulların əksəriyyətinin damardaxili kokaindən daha çox şirin suyu seçdiyinə baxmayaraq, ikincisini əldə etmək üçün daha çox çalışdıqlarını gördük. Səthi olaraq, bu nəticə insanlarda iqtisadi qərar vermə tədqiqatında yaxşı sənədləşdirilmiş "üstünlük çevrilmə" fenomenini xatırladır (yəni subyektlər müstəqil qiymətləndirmədə daha az qiymətləndirdikləri iqtisadi seçimə üstünlük verirlər) [70]. Əlavə araşdırma göstərdi ki, bu aydın paradoks kokainin özünü idarəetmə PR cədvəlində seçilmiş qərəz nəticəsində baş verir. Yalnız bu mükafatın dəyərindən asılı olan şirin suyun kəsmə nöqtəsinin əksinə olaraq, kokainin ayrılma nöqtəsi iki müstəqil təsirə bağlıdır: kokainin təyin olunmuş dozasının mükafat dəyəri və kokain yığılmasının iş məhsulu və ya səy istehsalına birbaşa təsiri [48], [50]. Sonuncu, kokainin dəyərsiz müstəqil təsiri məcburi aralıq sınaqları ilə kokain yığılmasını azaltmaqla minimuma endirildikdə, kokainin kəsmə nöqtəsi əhəmiyyətli dərəcədə azalır və meymunlarda əvvəlki tədqiqatlara uyğundur. [49], [71]. Əhəmiyyətli olan, şirin suya fasiləsiz girmə oxşar təsir göstərmədi. Beləliklə, standart PR cədvəli ilə ölçüldüyü kimi kokainin kəsmə nöqtəsi seçki proseduru ilə aşkar uyğunsuzluğu qismən izah edən kokain dəyərinin qərəzli qiymətləndirilməsini təmin edir. Mümkündür ki, daha çox aralığa çıxarılan PR sınaqları ilə (yəni 10 dəqiqədən çox) kokainin nöqtə nöqtəsi şirin suyun səviyyəsindən aşağı enə bilər - bu daha da araşdırmaya zəmanət verir. Bu seçmə qərəz yəqin ki, kokainin kəsmə nöqtəsinin ümumiyyətlə insanlarda kokaindən eyni dərəcədə və ya daha çox asılılıq verən digər stimullaşdırıcı olmayan dərmanlardan (məsələn, heroin; nikotin) nisbətən daha yüksək olduğunu izah edir. [72]-[74]. Beləliklə, mövcud təcrübələr seriyası gözlənilmədən standart PR cədvəlinin kokain lehinə seçici olaraq qərəzli olduğunu və bu səbəbdən nisbi dəyərini qiymətləndirmək üçün seçim prosedurundan daha az uyğun olduğunu ortaya qoyur. Buna baxmayaraq, burada qeyd etmək lazımdır ki, hazırkı tədqiqat, standart PR cədvəlində əldə edilən çox yüksək kokain qırılma nöqtələrində kokainin stimulyator xüsusiyyətlərinin vacibliyini nümayiş etdirsə də, insanlar kokaini nisbətən qısa fasilələrlə bənzər bir binge şəklində özləri idarə etməyə meyllidirlər. ardıcıl dozalar arasında. Beləliklə, bəlkə də müəyyən tədqiqat sualları üçün siçovullarda dozanın qısa bir inter-intervalını öyrənmək ən doğrudur, baxmayaraq ki, yaranan kəsmə nöqtəsi həm möhkəmləndirici, həm də stimullaşdırıcı təsirləri əks etdirir.
Nəhayət, bir çox üstünlüklərə baxmayaraq, narkotik asılılığına həssas və ya davamlı olan şəxslərin seçim əsaslı identifikasiya metodu da bəzi potensial məhdudiyyətlərə malikdir. Bəlkə də ən vacib məhdudiyyət yalnız dərmana üstünlük verilməməsi, kokain asılılığını aradan qaldırmaq üçün həmişə kifayət qədər dəlil olmamasıdır. Məsələn, çoxbaşına asılılıq halında, bir maddənin digərinə olan asılılığı istisna etmir. Sadəcə bir bağımlılığın digərindən güclü olduğunu göstərir. Hazırkı araşdırmada, siçovulların həm şirin suya, həm də kokainə bağlı olması halında, şirin üstünlük yalnız şirin suya bağlılığın kokain asılılığından daha güclü olduğunu göstərir. Bununla birlikdə həm heyvanlarda, həm də insanlarda qida və şəkər asılılığına dair artan dəlillər mövcuddur [75]-[78], şirin suya və kokainə bağımlılığın burada kokain seçimi nümunəsini izah edə bilməyəcəyi bildirildi. Əvvəlki bir araşdırmada, geniş kokain istifadəsi olan siçovullar, üstünlüklərini yalnız iki gün ərzində şirin suya çevirdilər və 5 ml-dən az şirin su içdikdən sonra [21]. Siçovulların çoxunun belə sürətlə və belə aşağı səviyyəli istehlakdan sonra şirin suya aludə olması çox çətin görünür. Bundan əlavə, insanlarda son qiymətləndirmə kokain asılılığı kimi qida asılılığının yalnız insanların azlığına təsir göstərəcəyini göstərir [76]. Nəhayət və ümumiyyətlə, mövcud tapıntıları şərh edərkən nəzərə almaq lazımdır ki, üstünlük yalnız asılılıq vəziyyətinə gətirmək üçün kifayət qədər dəlil deyildir. Fərq xərcləri və ya bir üstünlük ilə əlaqəli mənfi nəticələr də nəzərə alınır. Məsələn, bir qadın siçovulların sistematik olaraq balalarını kokaindən üstün tutduğunu nümayiş etdirsə, haqlı olaraq bu üstünlük asılılığı əks etdirmir. Yavrular üçün ananın seçimi qadın siçovullarında normal, gözlənilən bir davranışdır və kokain istifadəsindən imtina böyük bir xərc deyildir. Bunun əksinə olaraq, əgər bir neçə qadın siçovul kokaini öz balalarının rifahına və / və ya sağ qalmasına zərər verməyə üstünlük verərsə, bu üstünlükləri asılılığa bənzər davranış üçün mümkün sübut kimi şərh etməkdə olardı. [79]-[81]. Həqiqətən, bu vəziyyətdə fürsət dəyəri nisbətən ağırdır, çünki bu, bioloji fitnesin azalmasına səbəb olur. Bu araşdırmada, kokainə üstünlük verilmiş rifah ilə əlaqələndirildi, çünki siçovullar ac olanda da davam etdi və kalorilərə ehtiyaclarını aradan qaldıra biləcək təbii bir şəkər (yəni saxaroza) təklif etdi. Yüksək paylar qarşısında kokain üstünlükünün davamlılığı asılılıq vəziyyətini güclü şəkildə göstərir.
Material və metodlar
Etik bəyanatı
Bütün təcrübələr laboratoriya heyvanlarına qulluq və istifadənin institusional və beynəlxalq standartlarına uyğun aparıldı [İngiltərə Heyvanları (Elmi Prosedurlar) Qanunu, 1986; və əlaqəli təlimatlar; Avropa Birliyi Şurasının Direktivi (86 / 609 / EEC, 24 Noyabr 1986) və laboratoriya heyvanlarının istifadəsinə dair Fransız Direktivləri (87-848, 19 Oktyabr 1987)]. Bütün təcrübələr Baytarlıq Xidmətləri Gironde Komitəsi tərəfindən razılaşdırılıb, B-33-063-5, 13 İyun 2006.
Mövzu
Sadəlövh, gənc yetkin (təcrübələrin əvvəlində 2 ay yarım), kişi, Wistar siçovullar (n = 83, Charles River, Fransa) bu işi tamamladı. Siçovullar iki və ya üç qrup halında yerləşdi və işıq (12 saatlıq tərs işıq-qaranlıq dövrü) və istiliklə idarə olunan vivariumda (22 ° C) saxlanıldı. Bütün davranış testləri açıq-qaranlıq dövrünün qaranlıq mərhələsində meydana gəldi. Aşağıda göstərilən hallar istisna olmaqla, ev qəfəslərində yemək və su sərbəst şəkildə mövcud idi. Yemək% 04 karbohidrat (böyük nisbətdə qarğıdalı nişastası), 60% zülal, 16% su, 12% su, 5% mineral, 3% olan standart siçovul A4 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Fransa, Fransa) ibarətdir. yağ və sellülozun XNUMX% -i. Sintetik və zərif şəkər əlavə edilməyib.
Aparat
On iki eyni operant kamerası (30 × 40 × 36 sm) bütün davranış təlimləri və sınaqları üçün istifadə edildi (Imétronic, Fransa). Bütün otaqlar qaranlıq işıqlı bir otaqdakı koloniya otağından uzaqda yerləşirdi. Onlar ayrı-ayrılıqda səs azaldılması üçün ağ səs-küylü dinamik (45 ± 6 dB) və havalandırma üçün işlənmiş bir fan ilə təchiz edilmiş taxta kubiklərə bağlandılar. Hər bir otaqda qarğıdalı mişarı olan çıxarıla bilən bir qabda tullantıların toplanmasına imkan verən paslanmayan poladdan hazırlanmış bir grid döşəməsi var. Hər bir otaq sağ və sol tərəflərdəki iki qeyri-şəffaf operant panelindən və arxa və ön tərəflərdə iki aydın Plexiglas divardan ibarət idi (ön tərəf palatanın giriş / çıxışına uyğundur). Hər bir əməliyyat panelində, orta xəttdə və 7 sm ölçüsündə, şəbəkənin üstündə quraşdırılmış avtomatik çıxarıla bilən qol var idi. Sol operant paneli də geri çəkilə bilən, silindr şəklində içməli kürək, qolun solundan 9.5 sm və şəbəkənin üstündəki 6 sm. Bir lometometr dövrəsi yalama izlənməsinə və qeyd edilməsinə imkan verdi. Ağ işıqlı bir diod (1.2 sm OD) hər qolun üstündən (diodun mərkəzindən) 8.51cm quraşdırılmışdır. Hər bir otaq ayrıca, kubun üst hissəsində, kənarda yerləşdirilən iki şpris nasosu ilə təchiz olunmuşdur. Bir şpris nasosu sol qolu ilə idarə edildi və sakarin məhlulu ilə şirinləşdirilmiş suyu susuz bir boru vasitəsi ilə içkiyə daxil etdi (Dow Corning Corporation, Michigan, ABŞ). Digər nasos, sağ qolu ilə idarə edildi və bir kanal maye döngə (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) vasitəsilə cannula bağlayıcısına (Plastics One, Roanoke, VA) qoşulmuş Tygon borusu (Cole Parmer) vasitəsi ilə dərman həllini verdi. ) heyvanın kürəyində. Tygon borusu, paslanmayan polad yaydan (0.3 sm şəxsiyyət hüququ, 0.5 sm OD) (Akvitaniya Ressort, Fransa), kamanın mərkəzində döngə bağlayıcıdan bağlanmışdır. Heyvanın şaquli hərəkətləri əks-balanslaşdıran çəki-kasnaq cihazı ilə kompensasiya edildi.
Cərrahlıq
Anesteziya edilmiş siçovullar [xloral hidrat (500 mq / kq, ip, JT Baker, Hollandiya) və ya xsilazin (15 mq / kq, ip, Merial, Fransa) və ketamin (110 mq / kq, ip, Bayer Pharma, Fransa )] cərrahi yolla silastik kateterlərlə (Dow Corning Corporation, Michigan, ABŞ) skapulae altında 2 sm təxminən arxanın ortasında dəridən çıxan sağ qol damarında. Əməliyyatdan sonra kateterlər hər gün 0.15 ml steril bir antibiotik məhlulu ilə heparinləşdirilmiş salin (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Fransa) və ampisillin (Panpharma, Fransa) ilə yuyuldu. Bir kateterin sızması şübhəli olduqda, kateterin patenti, təsirli olmayan bir barbiturat anestezik etomidatın (1 mq / kq, Braun Medical, Fransa) venadaxili administrasiyası tərəfindən yoxlanıldı. Davranış testi əməliyyatdan 7-10 gün sonra başladı.
Sabit nisbət cədvəli
Operant və narkotik sadəlövh siçovullar həftədə altı günlük alternativ gündəlik sessiyalarda saxarin və kokainin özünü idarəetmə rejimində sabit bir 1 (FR1) cədvəli altında təlim aldılar. Saxarin seanslarında, sakarin ilə əlaqəli qol sessiyanın başlanğıcını qeyd etmək və saxarinin mövcudluğunu siqnal vermək üçün uzadıldı; digər qolu geri çəkildi. Genişləndirilmiş qolu basaraq bir qol, qonşu içməli stəkanda 20% sodyum saxarin ilə şirinləşdirilmiş suya 0.2-lik girmə ilə mükafatlandırıldı və krujka işığının işıqlandırılması ilə işarələnən 20-lik müddəti başlatdı. qolun üstündədir. Fasiləsiz müddət ərzində cavab vermə planlı nəticələrə səbəb olmadı. Hər 3-lərin şirin suya girməsinin ilk 20 s, içməli stəkan şirin su ilə avtomatik dolduruldu; sonrakı 17 s-də könüllü yalama ilə tələb olunan əlavə həcmdə şirin su alındı (təxminən bir 0.02 lirəyə 10 ml). Qeyd edək ki, 20 s şirin suya qısa bir girişdir. Şirin suya pulsuz giriş verildikdə, siçovullar doymağa çatmadan 20 - 30 dəqiqə əvvəl demək olar ki, davamlı içki içə bilər (Magalie Lenoir və Serge Ahmed, dərc olunmamış müşahidələr). Kokain seanslarında, kokainlə əlaqəli qol iclasın başlanmasını qeyd etmək və kokainin mövcudluğunu siqnal vermək üçün uzadıldı; sakarin ilə əlaqəli qol geri çəkildi. Genişləndirilmiş qolu basaraq bir qolu 0.25 ml həcmində 0.15 ml həcmində bir 4 mq kokainin venadaxili dozası ilə mükafatlandırıldı və sükan işığının işıqlandırılması ilə işarələnən 20-lıq müddəti başlatdı. . Fasiləsiz müddət ərzində cavab vermə planlı nəticələrə səbəb olmadı. Kokainin dozası, öz araşdırmalarımız da daxil olmaqla, kokainin özünü idarəetmə ilə bağlı əvvəlki tədqiqatlarda geniş istifadə edilmişdir. Siçovullar ən çox 30 sakarin və ya kokain mükafatı qazandıqdan və ya 3 saat keçdikdən sonra başa çatdı.
Proqressiv nisbət cədvəli
FR cədvəlində təlimlərdən sonra siçovullar həftədə altı gün alternativ gündəlik sessiyalarda saxarin və ya kokainin özünü idarəetmə xətti mütərəqqi nisbət (PR) cədvəli altında sınaqdan keçirildi. Bütün təcrübi şərtlər FR cədvəlində istifadə olunanlar ilə eyni idi, əksinə cavab tələbi və ya dəyəri hər şirin və ya kokain mükafatından (yəni 3, 1, 4, 7…) sonra 10-ın daimi artması ilə sessiya daxilində artırılmışdır. PR sessiyaları 30 dəqiqə mükafat olmadan bitdikdən və ya 4 h keçdikdən sonra dayandırıldı. Performans sabitləşdikdən sonra PR sessiyaları əksər siçovullar üçün 3 h ərzində dayandırıldı (yəni 90% -dən çox). Fasilə nöqtəsi son tamamlanmış cavab tələbi olaraq təyin olundu və PR sessiyası ərzində qazanılan mükafatların ümumi sayına uyğun gəldi.
Diskret sınaqların seçimi proseduru
Siçovulların kokainlə əlaqəli qolu (qolu C) ilə diskret sınaq seçimində saxarin (qolu S) ilə şirinləşdirilmiş su ilə əlaqəli qol arasında bir neçə ardıcıl gündəlik sessiyalar zamanı seçim etməyə icazə verildi. Hər gündəlik seçim sessiyası, 12 min məsafədə yerləşdirilmiş və seçmə (10 sınaqları) və seçim (4 sınaqları) ardıcıl olaraq iki mərhələyə bölünmüş 8 diskret sınaqlardan ibarət idi. Nümunə seçmə zamanı hər bir sınaq bu alternativ qaydada tək bir qolun təqdimatı ilə başlandı: C - S - C - S. Lever C əvvəlcədən təsadüfən meydana gələn dərman təsirli ləzzət kondisionerinin və ya mənfi affektiv kontrast effektlərinin qarşısını almaq üçün təqdim edildi. Siçovullar mövcud qolda 5 dəqiqə ərzində cavab verərsə, müvafiq mükafatla mükafatlandırılmışlar (yəni 0.25 mq kokain, venadaxili olaraq göndərilmiş və ya 20% sakarin ilə şirinləşdirilmiş suya 0.2-lıq, yuxarıda göstərildiyi kimi). Mükafat verilməsi qolun geri çəkilməsi və bu qolun üstündəki replika işığının 40-lıq işıqlandırılması ilə işarələndi. Siçovullar 5 dəqiqə ərzində cavab vermədikdə, qol geri çəkildi və heç bir işıq və ya mükafat verilmədi. Beləliklə, seçmə zamanı siçovullara seçimlərini etməzdən əvvəl hər mükafatı ayrıca qiymətləndirməyə icazə verildi. Seçim zamanı hər sınaq həm S, həm də C. Ratsın eyni vaxtda təqdim edilməsi ilə başladı, Rats iki qoldan birini seçməli oldu. Seçim zamanı mükafat verilməsi hər iki qolun geri çəkilməsi və seçilmiş qolun üstündəki replika işıqının 40-lıq işıqlandırılması ilə işarələndi. Siçovullar 5 dəqiqə ərzində hər iki qola cavab verə bilmirsə, hər iki qolu geri çəkildi və heç bir işıq və ya mükafat verilmədi. Təsadüfi seçim etməmək üçün hər bir mükafatın cavab tələbi 2 ardıcıl cavablara qoyuldu. Cavab tələbi yerinə yetirilməzdən əvvəl alternativ qoldakı cavab onu yenidən qurur. Cavab sıfırlama çox nadir hallarda baş verdi.
Kokainin nisbi dəyərinin kəmiyyətcə qiymətləndirilməsi: sessiya arası müəyyənləşdirmə
Tercihin sabitləşməsindən sonra (yəni 3 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalmayan meyllərin olmaması), sakarin ilə şirəli su almaq üçün tələb olunan cavabların sayı və ya dəyəri - üstünlük verilən mükafat - 1-dən 16 dəfə kokainə nisbətən tədricən artırıldı. sabit qaldı (yəni mükafata görə 2 cavab). Məqsəd 2 mükafatları arasındakı laqeydlik nöqtəsini (və ya subyektiv bərabərliyi) ölçmək üçün üstünlükdə bir dəyişiklik hazırlamaq idi. Hər bir xərc səviyyəsi ən azı 5 ardıcıl seans üçün və seçim performansının sabitləşməsinə qədər sınaqdan keçirilmişdir. 2 mükafatları arasındakı laqeydlik nöqtəsi (qrup orta) xərc effekti əyrisini normal (yəni üç parametrli) sigmoid funksiyası ilə uyğunlaşdırmaqla qiymətləndirilmişdir (ən az kvadratlar qeyri-xətti reqreslər, Sigmaplot 2002, versiya 8.02). Əyri uyğunluq üçün məlumatlar maksimum 100% səviyyəsində olan kokain seçimlərinin faizlə ifadə edilmişdir. Qrafik olaraq, laqeydlik nöqtəsi, uyğun əyri 50% laqeydlik xəttini keçdiyi alternativin nisbi dəyərinə uyğundur.
Kokainin nisbi dəyərinin kəmiyyətcə qiymətləndirilməsi: seans daxilində müəyyənləşdirmə
Tercih sabitləşdikdən sonra, şirin suyun nisbi dəyəri - üstünlük verilən mükafat, hər 4 seçim sınağında tədricən artırıldı. Sessiya arasındakı analizdən sonra eyni siçovullarda aparılan ilk sessiya daxilində xərc-effektiv analizdə, xNUMX, şirin suyun dəyərinin 16 səviyyəsinə uyğun cəmi 4 diskret seçim sınaqları keçirildi. 1 dəfə bu qaydada kokainin qiyməti. Sonrakı bütün sessiya daxilində təsir effekti təhlillərində, hər gündəlik sessiya, nisbi dəyərin 4 səviyyəsinə uyğun 8 diskret seçim sınaqlarından sonra standart prosedurda olduğu kimi 16 nümunə sınaqlarından ibarətdir: 4, 20, 5, 1 və 2 bu qaydada kokainin qiyməti dəfələrlə. Əks təqdirdə eksperimental şərtlər standart seçim proseduru ilə eyni idi. Hər sınanan bir dəyişən (məsələn, sakarin konsentrasiyası) üçün siçovullar ən az 4 ardıcıl seans üçün yoxlanılmış və seans daxilində xərc effekti əyrisi sabitləşənə qədər sınanmışdır. Kokain və şirin su arasındakı laqeydlik nöqtəsi yuxarıda göstərildiyi kimi əyri uyğunluğu ilə qiymətləndirilmişdir.
Kokainə üstünlük verən şəxslərin tezliyinin retrospektiv təhlili
Son 5 il ərzində, ən azı 184 ardıcıl gündəlik sessiyalarda, davranış sabitləşməsinə qədər (yəni 13% -dən çox 5 ardıcıl sessiyalarda) yuxarıda təsvir edilən seçmə prosedurunda 3 müstəqil kohortlara aid cəmi 50 siçovul sınaqdan keçirildi [ diapazon: 58 - 100%; median: 100] və üstünlük hesabında artan tendensiyaları azaltmadan və artırmadan; baxın, Məlumat Təhlili). Bu siçovulların bəzilərinin məlumatları başqa yerdə yayımlandı [21]bu forma altında olmasa da (yəni tezliklər) və keçmiş kokain istifadəsi kimi deyil. Bu siçovullar, kokainin özünü idarə etməsinə əvvəllər məruz qalmamışdan tutmuş, seçim sınağından əvvəl kokainin özünü idarəetmə tarixinin müxtəlifliyinə sahib idi. Nəticədə, özünü idarə edən kokainin miqdarı 0 ilə 486 mq arasında dəyişdi (və ya təxminən 1388 mq / kq) və müəyyən edilmiş 5 şiddət səviyyəsi: 0 (n = 43), 1-75 (n = 66), 76-150 (n = 52), 151-225 (n = 10),> 226 mq (n = 13). Ardından, hər şiddət dərəcəsi üçün 0-dan aşağı üstünlük balına sahib olan şəxslərin sayını hesablayaraq kokainə üstünlük verən siçovulların tezliyini qiymətləndirdik (yəni 50 sabit iclasda sınaqların% 3-si; bax: Məlumat Analizi).
Narkotiklərlə
Kokain hidroxloridi (Coopération Pharmaceutique Française, Fransa) 500 ml 0.9% NaCl steril torbalarda həll edilmiş və otaq temperaturunda (21 ± 2 ° C) saxlanılmışdır. Dərman dozaları duzun ağırlığı olaraq ifadə edildi. Natrium saxarin (Sigma-Aldrich, Fransa) və ya sukroz (Sigma-Aldrich, Fransa) otaq temperaturunda (21 ± 2 ° C) tap suda həll edildi. Şirin həllər hər gün yeniləndi.
Məlumat Təhlili
Saxarin (və ya saxaroza) ilə tatlandırılmış su ilə kokain arasındakı laqeydlik səviyyəsi diskret sınaq sınaq prosedurunda 0-da rahat bir şəkildə normallaşdırıldı. 0-dan yuxarı ballar dərman qəbul etməyən alternativə üstünlük verdiyini göstərdi (yəni bu mükafatın seçilməsi> tamamlanmış seçim sınaqlarının% 50-si), 0-dan aşağı ballar isə kokain seçiminə üstünlük verdi (yəni bu mükafatın seçimi> tamamlanmış seçim sınaqlarının% 50-si). PR cədvəlində, puanlar narkotik olmayan alternativ və kokain arasındakı kəsmə nöqtələrindəki fərqə cavab verir. Score3 ilə +3 arasında (yəni PR3 cədvəlindəki bir addım ölçüsü fərqinə uyğun) bir PR puanı olan fərdlər hər iki mükafat növü üçün bərabər işlədikləri düşünülürdü. Statistik analizlər Statistica, versiya 7.1 (Statsoft, Inc France) istifadə edilərək aparıldı.
Minnətdarlıq
Heyvanlara qulluq üçün Anne Fayoux və Stephane Lelgouach, texniki yardım üçün Pierre Gonzalez, inzibati yardım üçün Mari-Hélène Bruyères, məlumatların çıxarılması ilə əlaqədar yardım üçün Kristian Darrak və ev yardımı üçün Alain Labarriere-yə təşəkkür edirik. Drs-ə də təşəkkür edirik. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem və Kevin Freeman, əvvəlki bir layihə və Prs-yə verdiyi şərhlərə görə. Bernard Bioulac və Michel Le Moal ümumi dəstək üçün. Sonda iki anonim rəyçi üçün düşünülmüş və konstruktiv şərhlərinə görə təşəkkür edirik.
Dəyişikliklər
Rəqabət Maraqlar: Müəlliflər heç bir rəqabət mənsubu olmadığını bəyan etdi.
Maliyyələşdirmə: Bu iş Center National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Regional d'Aquitaine, National Research Agency (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) tərəfindən dəstəklənmişdir. və Lutte Drogue et la Toxicomanie (MILDT) ilə Müdafiə İnstitutu. Maliyyələşdirənlərin iş dizaynında, məlumatların toplanmasında və analizində, nəşr qərarında və ya əlyazmanın hazırlanmasında heç bir rolu yox idi.
References
1. Dackis CA, Gold MS. Kokain asılılığında yeni anlayışlar: dopamin tükənməsi hipotezi. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469-477. [PubMed]
2. Gawin FH. Kokain asılılığı: psixologiya və neyrofiziologiya. Elm. 1991; 251: 1580 –1586. [PubMed]
3. Redish AD. Hesablama prosesi olaraq asılılıq baş vermədi. Elm. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Elmi Amerika. 1982; 246: 128 –141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Narkomaniya bizi obeziteyi necə anlamağa kömək edə bilər? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Dopamine asılı birləşmə öyrənmə pozuqluğu kimi narkotik asılılığı. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Kokainə subyektiv reaksiyalardakı dəyişkənlik: kollec tələbələrinin ilkin təcrübələri. Addict Behav. 1993; 18: 445 –453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. İlk dərman təcrübəsindən düzəlişlər sonrakı dərman vərdişlərini və / və ya asılılığını proqnozlaşdıra bilər: qəhvə, siqaret, alkoqol, barbituratlar, kiçik və böyük trankvilizatorlar, stimullaşdırıcılar, sirr, halüsinogenlər, eroinlər, opiatlar və nəticələr. kokain. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 1983; 11: 147 –165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Kokainlə bağlı ilkin təcrübəyə subyektiv reaksiyalar: narkotik istifadəsinin stimullaşdırıcı-həssaslaşdırma nəzəriyyəsinin araşdırılması. Asılılıq. 2006; 101: 713 –725. [PubMed]
10. Sofuoğlu M, Qəhvəyi S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. İnsanlarda siqaret çəkən kokainə subyektiv reaksiya ilə fərdi fərqlər. Am J Narkotik alkoqoldan sui-istifadə. 2000; 26: 591 –602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M və s. Aktiv kokain istifadəçilərində narkotik və qeyri-dərman mükafatlarını bəyənmək və istəmək: STRAP-R anketi. J Psixofarmakol. 2010; 24: 257 –266. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ və s. Beyin dopamin D2 reseptor səviyyəsində insanlarda psixostimulyatorlara qarşı gücləndirici cavabların proqnozlaşdırılması. Am J Psixiatriya. 1999; 156: 1440 –1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J və s. Beyin DA D2 reseptorları insanlarda stimullaşdırıcı maddələrin gücləndirici təsirini proqnozlaşdırır: replika tədqiqi. Sinaps. 2002; 46: 79 –82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Siçovullarda kokainlə gücləndirilmiş davranış: möhkəmləndirmə gücünün və sabit nisbət ölçüsünün təsiri. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 –129. [PubMed]
15. Əhməd Ş. Dərman və dərman olmayan mükafatların mövcudluğu arasındakı balanssızlıq: asılılıq üçün əsas risk faktoru. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 –20. [PubMed]
16. Əhməd Ş. Mətbuatda Neurosci Biobehav Rev; 2010. Narkomaniyanın heyvan modellərindəki qiymətləndirmə böhranı: Narkomanlığa qarşı nizamsız dərman istifadəsindən başqa. [PubMed]
17. Həftəlik JR. Eksperimental morfin asılılığı: maneəsiz siçovullara avtomatik venadaxili inyeksiya metodu. Elm. 1962; 138: 143 –144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Fişer və Lyuis siçovullarında qida və kokainə tələbat. Behav Neurosci. 2009; 123: 165 –171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Siçovullarda kokain və qidanın vacib dəyəri: tələbin eksponensial modelinin sınaqları. Psixofarmakologiya (Berl) 2008; 198: 221-229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Zamanla kokainə və yeməyə tələbat. Farmakol Biokim Behav. 2008; 91: 209 –216. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Əhməd SH. Sıx şirinlik kokain mükafatını üstələyir. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Siçovullarda iv kokainin özünü idarə etməsi: dərman almağa alternativ gücləndiricilərin alınmasına təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 1993; 110: 5-12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Bir anda mövcud olan nondrug möhkəmləndiricisi əldə edilmənin qarşısını alır və ya kokainlə gücləndirilmiş davranışın azalmasını təmin edir. Psixofarmakologiya (Berl) 1989; 97: 23-29. [PubMed]
24. Haney M. İnsan laboratoriyasında kokain, sirr və eroinin özünü idarə etməsi: faydaları və zərərləri. Addict Biol. 2009; 14: 9 –21. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Ayrı bir sınaq seçimində dərman seçimində alternativ bir gücləndiricinin miqyasının artmasının təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 1991; 105: 169-174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Alternativ bir gücləndiricinin insan kokaininin özünü idarə etməsinə təsiri. Həyat Elmi. 1994; 55: 179 –187. [PubMed]
27. Şirkət Adı Spealman RD. Öz-özünə idarə olunan kokain cədvəlini ləğv edərək davranış. Elm. 1979; 204: 1231 –1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Davranış həssaslığının induksiyasında və ifadəsində dopaminergik və glutamaterjik ötürülmə ilə əlaqəli dəyişikliklər: preklinik tədqiqatlara kritik bir baxış. Psixofarmakologiya (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Orta həddindən artıq həddindən artıq dərman qəbuluna keçid: hedonik set nöqtəsində dəyişiklik. Elm. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A., kokain qəbulundan sonra özünü idarə edən kokain üçün motivasiyanın artması. Neuroreport. 2003; 14: 2229 –2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Uzunmüddətli kokain özünü idarə etməsindən sonra narkotik maddə axtarma kompulsif olur. Elm. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Dərman residivinin bir modelinə görə: bərpa etmə prosedurunun etibarlılığının qiymətləndirilməsi. Psixofarmakologiya (Berl) 2006; 189: 1-16. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
33. Kalivas PW. Asılılığın glutamat homostaz hipotezi. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 –572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Eroin və kokain üçün residivin neyrobiologiyası: bir baxış. Farmakol Yeniləmə 2002; 54: 1-42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, RE baxın. Siçovullarda axtarılan kokainin gücləndirilmiş bərpa vəziyyətinə uzunmüddətli şərti və əlaqəsiz kokain məruz qalmasının töhfələri. Psixofarmakologiya (Berl) 2006; 187: 60-67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Kokainin özünü idarəetmə sisteminə geniş giriş dərmanla qurulmuş bərpa vəziyyətini artırır, lakin davranış həssaslığını artırmır. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 –1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Siçovullarda özünü idarəetmə, kokain səbəb olan bərpa və beyin mRNA səviyyələrinə qarşı yüksək kokain dozalarına qarşı yüksək istifadənin təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 2004; 175: 26-36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Məcburi kokain istehlakından psixomotor həssaslığın ayrılması. Neyropsikofarmakologiya. 2006; 31: 563 –571. [PubMed]
39. Əhməd Ş. Dərman istifadəsinin eskalasiyası. In: Olmstead MC, redaktor. Neuromethods: Narkomanlığın heyvan modelləri. Humana press, Inc Mətbuatda Vol; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Keyfiyyətli olaraq fərqli gücləndiricilərə üstünlük verin. J Exp Anal davranışı. 1971; 16: 375 –380. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
41. Miller HL. Göyərçində uyğunlaşan hedonik ölçülmə. J Exp Anal davranışı. 1976; 26: 335 –347. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
42. Hodos W. Mükafat gücünün ölçüsü olaraq mütərəqqi nisbət. Elm. 1961; 134: 943 –944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Siçovullarda dərmanların özünü idarəetmə işlərində mütərəqqi nisbət cədvəlləri: gücləndirici effektivliyi qiymətləndirmək üsulu. J Neurosci metodları. 1996; 66: 1 –11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Dərman özünü idarəetmə analizində dərman tədarükünün mütərəqqi nisbət cədvəlləri: bir baxış. Psixofarmakologiya (Berl) 1998; 139: 169-184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Rhesus meymunlarının sərbəst seçim tapşırığı zamanı səsləndirmələrin qiymətləndirilməsi. PLOS One. 2009; 4: e7834. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
46. Mazur JE. Seçim. In: Iverson IH, Lattal KA, redaktorlar. Davranış və neyron elmlərindəki üsullar: davranışın eksperimental təhlili, 1 hissə. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. s. 219 - 250.
47. Grimm JW, Ümid BT, Aqil RA, Şaham Y. Neuroadaptation. Çəkildikdən sonra kokain istiliyinin inkubasiyası. Təbiət. 2001; 412: 141 –142. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
48. Qəhvəyi G, Stephen DN. Proqressiv nisbət cədvəli altında etanol və ya saxaroza cavab verməyə kokainin təsiri. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 –162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Rezus meymunlarında mütərəqqi nisbət cədvəli altında qiymətləndirilən kokainin gücləndirici gücünə müddəti təsir göstərir. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 –746. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Siçovuldakı dərmanların psixomotor stimullaşdırıcı fəaliyyətini öyrənmək üçün bir model olaraq mütərəqqi nisbət cədvəli. Psixofarmakologiya (Berl) 1983; 80: 184-189. [PubMed]
51. Sclafani A. Yeməkdən sonrakı pozitiv nəzarət. İştah. 2001; 36: 79 –83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Siçovullarda iv amfetamin və kokainin öz-özünə idarə olunmasının dozanın funksiyası kimi alınması. Psixofarmakologiya (Berl) 1997; 129: 206-214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Baboonlarda heroin qəbulunun iqtisadi bir məhdudiyyət tərəfindən azaldılması. Farmakol Biokim Behav. 1980; 13: 729 –731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Rhesus meymunlarında seçim davranışı: qidaya qarşı kokain. Elm. 1978; 201: 534 –535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Siçovuldakı kokainin özünü idarə etməsinin dövri olmasına doza və giriş məhdudiyyətlərinin təsiri. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 1993; 33: 119 –128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Kokain istifadəsinin artması ilə əlaqəli hedonik allostaz üçün neyrobioloji dəlil. Nat Neurosci. 2002; 5: 625 –626. [PubMed]
57. Negus SS. Rhesus meymunlarında kokain və qida arasındakı seçimin sürətli qiymətləndirilməsi: ekoloji manipulyasiyaların təsiri və d-amfetamin və flupentixol ilə müalicə. Neyropsikofarmakologiya. 2003; 28: 919 –931. [PubMed]
58. Negus SS. Rhesus meymunlarında kokain və yemək arasındakı seçimə görə cəzanın təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 181: 244-252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Tütündən, alkoqoldan, idarə olunan maddələrdən və inhalyantlardan asılılığın müqayisəli epidemiologiyası: Milli Komorbidlik Tədqiqatının əsas nəticələri. Eksperimental və klinik psixofarmakologiya. 1994; 2: 224 –268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Kokain və digər narkotik asılılığının ümumi əhali içərisində qiymətləndirilməsi: "qapalı" və "toxunmamış" yanaşmalara qarşı. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 2008; 93: 227 –232. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Bir kokaindən asılılıq sindromunun kokain istifadəsindən dərhal sonra ortaya çıxması fikrini dəstəkləyən epidemioloji sübut varmı? Neyropsikofarmakologiya. 2006; 31: 2055 –2064. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
62. Robins LN. Altıncı Thomas James Okey Memorial Mühazirəsi. Vyetnam qazilərinin eroin bağımlılığından sürətli qurtarması: şiddət və ya normal bir gözləmə? Asılılıq. 1993; 88: 1041-1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. ABŞ ordusu tərəfindən Vyetnamdakı kişilərin narkotik istifadəsi: evlərinə qayıtdıqları təqib. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 –249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Parkinson xəstəliyində xroniki dopaminerjik stimullaşdırma: diskineziyalardan impuls nəzarət pozğunluqlarına qədər. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Parkinson xəstəliyində dopamin tənzimlənməsi sindromu. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393-398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sıçanda asılılıq kimi davranışlar üçün sübutlar. Elm. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Yüksək dürtüsellik məcburi kokain qəbuluna keçidi proqnozlaşdırır. Elm. 2008; 320: 1352 –1355. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Kokain asılılığına qarşı kokain sui-istifadə: insan laboratoriyasında kokainin özünü idarə edilməsi və farmakodinamik reaksiya. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 2010; 106: 28 –37. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Narkomanlığa qarşı farmakoterapiyanın inkişafı: Rosetta daş yanaşması. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8: 500 –515. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Qərarların çərçivəsi və seçim psixologiyası. Elm. 1981; 211: 453 –458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA və s. Yeni bir dopamin transporter ligandının gücləndirici gücü: farmakodinamik və farmakokinetik mexanizmlər. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 –217. [PubMed]
72. Anthony JC. Narkotik asılılığının epidemiologiyası. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktorlar. Neyropsikofarmakologiya: inkişafın beşinci nəsli. Filadelfiya: Lippincott Williams və Wilkins; 2002. s. 1557 - 1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. DSM / ICD tərəfindən təyin olunan nikotin asılılığının yayılması. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 2006; 85: 91 –102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Potensial sui-istifadə dərmanlarının zərərini qiymətləndirmək üçün rasional miqyasın inkişafı. Lancet. 2007; 369: 1047 –1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Şəkər asılılığı üçün sübutlar: fasiləsiz, həddindən artıq şəkər qəbulunun davranış və nörokimyəvi təsirləri. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Yale Qida Bağımlılığı Ölçeğinin əvvəlcədən təsdiqlənməsi. İştaha. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Yemək istəyi və qida "bağımlılığı": biopsixososyal baxımdan dəlillərin tənqidi nəzərdən keçirilməsi. Farmakol Biokim Behav. 2000; 66: 3 –14. [PubMed]
78. Pelçat ML. İnsanlarda qida bağımlılığı. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. İki müsbət gücləndirici stimullaşdırmanın müqayisəsi: doğuşdan sonrakı dövrdə bala və kokain. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 –694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Kokain və ya bala ilə əlaqəli otaqlar üçün üstünlük, doğuşdan sonrakı ana siçovulların davranışları ilə fərqlənir. Psixofarmakologiya (Berl) 2003; 167: 1-8. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI və s. Qadın siçovulunun doğuşdan sonrakı dövrü boyunca kokainin təşviqedici qabiliyyəti. Psixofarmakologiya (Berl) 2008; 199: 119-130. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
;