ŞƏRHLƏR: Delta FosB, asılılığın əsas molekullarından biridir. Bir bağımlılıq prosesi zamanı yüksəlir və ya yığılır, asılılıq davranışını gücləndirir və beynin yenidən qurulur. Asılılığın kimyəvi və ya davranışlı olmasından asılı olmayaraq yüksəlir. Bu iş cinsi fəaliyyət və şəkər istehlakı zamanı yığıldığını göstərir. Tədqiqatçılar cinsi fəaliyyətin şəkər istehlakını artırdığını da təsbit etdilər. Delta FosB, başqa bir asılılığı gücləndirən bir bağımlılığa cəlb edilə bilər. Sual olunur - pornoqrafik "aşırı istehlak" Delta FosB-nı necə təsir edir? DeltaFosB-da başlayan dopamin olduğundan hər şey beyninizdən asılıdır.
Tam öyrənmə: Nüvə Akumbensindəki ΔFosB'nin Təbii Mükafata Uyğun Davranışına Etkisi
J Neurosci. 2008 oktyabr 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 və Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Müəllif Notları
DL Wallace-in hazırkı ünvanı: Helen Willis Nöroloji İnstitutu, Kaliforniya Universiteti, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL Carle-Florence-nin hazırkı ünvanı: Mary Kay Araşdırma Laboratories, Dallas, TX 75379.
DL Graham'ın hazırkı ünvanı: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Green-in indiki ünvanı: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
EJ Nestlerin indiki ünvanı: Nyu-York, NY 10029, Mount Sinai Tibb Fakültəsi, Nevrologiya Bölümü.
mücərrəd
Bu dərmanlara həssas reaksiyalara vasitəçilik etmək üçün transseksual faktor deltaFosB (ΔFosB), nüvəli accumbens (NAc) 'də ifraz edilən narkotiklərə xroniki məruz qalması ilə göstərilmişdir. Bununla yanaşı, ΔFosB üçün təbii mükafatlara cavab verən tənzimləmənin rolu haqqında daha az məlumat vardır. Burada iki güclü təbii mükafat davranışını, sukroz içməli və cinsi davranışını göstərir, NAc-da ΔFosB səviyyəsini artırır. Daha sonra bu ΔFosB induksiyası bu təbii mükafatlara davranış reaksiyalarına necə təsir göstərdiyini öyrənmək üçün viral vasitəçiliyi olan gen transferindən istifadə edirik. Biz NAc-da ΔFosB-nin aşırtılmasının sükroz qəbulunu artırdığını və cinsi davranışının aspektlərini artırdığını nümayiş etdiririk. Əlavə olaraq, əvvəlki cinsi təcrübəyə malik olan heyvanların ΔFosB səviyyələrində artım göstərən heyvanların sukroz istifadəsində artım olduğunu göstərir. Bu iş ΔFosB yalnız NAc-də sui istifadəsi ilə deyil, təbii mükafatlandırıcı stimullarla də uyğundur. Bundan əlavə, bizim tapıntılar göstərir ki, NAc-da ΔFosB'yi stimulyasiya edən stimulyasiyaya xroniki təsir digər təbii mükafatların istehlakını artıra bilər.
giriş
FosB, bir Fos ailəsi transkripsiyası faktoru, kəsilmiş məhsuldur fosB gen (Nakabeppu və Nathans, 1991). Digər Fos ailə zülalları ilə müqayisədə nisbətən aşağı səviyyədə ifadə edilən kəskin stimullara cavab olaraq, lakin unikal stabilliyinə görə xroniki stimullaşmadan sonra beyində yüksək səviyyədə yığılır (bax Nestler, 2008). Bu yığım sui-istifadə, nöbet, antidepresan ilaçlar, antipsikotik ilaçlar, nöronal lezyonlar və bir neçə stress növü də daxil olmaqla kronik stimullaşdırmanın bir çox növünə cavab olaraq bölgəyə xüsusi bir şəkildə baş verir (nəzərdən keçirmək üçün, bax Cenci, 2002; Nestler, 2008).
ΔFosB induksiyonunun funksional nəticələri ən çox təhlükəli dərmanlar üçün aydın olur və bu, nüvə accumbens (NAc) ən nüfuzlu proteinə səbəb olur. McDaid et al., 2006; Muller və Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti və digərləri, 2008). NAc ventral striatumun bir hissəsidir və sui-istifadə olunan dərmanların mükafatlandırılması üçün əhəmiyyətli bir neyro substratdır. Buna görə artan dəlillər göstərir ki, bu bölgədə ΔFosB induksiyası heyvanların sui-istifadəsinin dərman vasitələrinə təsirini artırır və onları əldə etmək üçün motivasiyaya səbəb ola bilər. Beləliklə, NAc-da ΔFosB'nin ov ekspresyonu heyvanların kokain və ya morfinə yer seçimlərini inkişaf etdirməsinə və ya aşağı dərman dozalarında özünü idarə edən kokainin inkişafına səbəb olur və proqressiv nisbət paradiqmasındaColby və digərləri, 2003; Kelz və digərləri, 1999; Zachariou et al., 2006).
Dərman mükafatının vasitəçiliyində rolundan başqa, NAc təbii mükafatlara cavab verən tənzimləmələrə də toxundu və son dövrdə təbii mükafatlar və ΔFosB arasında əlaqələr də mövcuddur. Könüllü təkər koşumunun NAc-də ΔFosB səviyyəsinin artması göstərilmişdir və bu beyin ərazisində ΔFosB-nin aşırı ekspressioni bir neçə həftə davam edən sürətlə artmağa səbəb olur,Werme və ark., 2002). Eyni şəkildə, yüksək yağlı pəhriz NAc-da ΔFosBTeegarden və Bale, 2007), bu bölgədə ΔFosB ov ekspresyonu, yemək mükafatı üçün instrumental cavab verirOlausson et al., 2006). Bundan əlavə fosB gen ananın davranışına aiddir (Brown və ark., 1996). Lakin, ΔFosB ilə cinsi davranış arasında ən az təbii mükafatlardan biri haqqında az məlumat mövcuddur. Bununla yanaşı, ΔFosB-nin daha kompulsiv, hətta "asılılıqdan", təbii mükafat davranış modellərində də iştirakı daha az açıqdır. Məsələn, bir neçə hesabat sukroz qəbulun paradiqmalarında asılılıq kimi bir aspekti göstərmişdir (Avena və digərləri, 2008).
ΔFosB fəaliyyətinin təbii mükafat davranışlarında biliklərini genişləndirmək üçün sucrose içməli və cinsi davranış modellərində NAc-da ΔFosB induksiyasını tədqiq etdik. Biz də NAc-da ΔFosB'nin ov ekspresyonunun bu təbii mükafatlara davranış reaksiyalarını dəyişdirdiyini və bir təbii mükafata daha əvvəl məruz qalması digər təbii mükafatlandırıcı davranışları artıra biləcəyini təyin etdik.
Material və metodlar
Bütün heyvan prosedurları UT Cənub-Qərbi Tibb Mərkəzinin İnstitusional Heyvan Baxımı və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiq edilmişdir.
Cinsi davranış
Cinsi təcrübəli kişi Sprague-Dawley siçovulları (Charles River, Houston, TX), 1-2 sessiyaları üçün 8-10 həftələrində təxminən 14-XNUMX dəfə təxminən XNUMX-xNUMX dəfə, qəbuledici qadınlar ilə zövq etməyə imkan verərək yaradılıb. Cinsi davranış təsvir olunduğu kimi qiymətləndirilir (Barrot et al., 2005). Təcrübəli kişilər kimi, kişilərin eyni meydançaya və yataqlara eyni müddətdə məruz qalması nəticəsində nəzarət edilirdi. Qadınlar bu nəzarət adamları ilə arenaya heç bir zaman təqdim edilməmişdir. Ayrı bir sınaqda, əlavə bir eksperimental qrup yaradılıb: kişilər hormonla müalicə olunan bir qadınla hələ estrous girmədilər. Bu kişilər qadınların intensivləşmələrə və cəhdlərinə cəhd göstərib, lakin qadınlar qeyri-qəbuledici olduğundan, bu qrupda cinsi davranış əldə olunmayıb. Son sessiyadan on səkkiz saat sonra heyvanlar perfüze edilmiş və ya dekapitasiya edilmiş və beyin toxumaların emalı üçün aparılmışdır. 5-dan təxminən 14 gün sonra bir heyvan qrupu üçünth iclasda sukroz üstünlükləri aşağıda göstərildiyi kimi test edilmişdir. Görmək Əlavə üsullar daha ətraflı məlumat üçün.
Sucrose istehlakı
İlk sınaqda (Şəkil 1a), siçovullara 2 gün üçün iki şüşə suya məhdudiyyət qoyulub, hər bir artan sükroz konsentrasiyasında (2% 0.125%) 50 gündə bir şüşə hər su və sukroz təqib etdi. 6 gündə iki şüşə suyu təqib etdi, sonra iki gün bir şüşə su və bir şüşə xNUMX% sukroz izlədi. İkinci sınaqda (Şəkil 1b-c, Şəkil 2), siçovullara hər bir suya bir şüşə və 10 gün üçün 10% sukroz məhdudiyyət verilmədi. Nəzarət heyvanları yalnız iki şüşə su aldı. Heyvanlar perfüze edilmiş və ya sürətlə kəsilmiş və toxumaların toxumalarının işlənməsi üçün beyinlər toplanmışdır.
İki şüşə seçim testi
Daha əvvəl açıqlandığı kimi iki şüşə seçim paradiqmasıBarrot et al., 2002). Əməliyyatdan əvvəl mümkün fərdi fərqlilikləri nəzərə almaq üçün, heyvanlar suyun və 30% sukrozunun arasında iki şüşə seçim proseduru üçün qaranlıq mərhələdə ilk 1 min ərzində əvvəlcədən test edilmişdir. Virusla əlaqəli gen transferi (aşağıya baxın) və hər hansı bir əlavə davranış testindən əvvəl üç həftə sonra yalnız su verilmiş heyvanlar su və 30% sukroz həll arasında 1-min iki şüşə seçim proseduru üçün sınaqdan keçirildi.
Cinsi cəhətdən təcrübəli və nəzarət heyvanları cinsi davranışdan əvvəl əvvəlcədən test üsulu yox idi. Cinsi (və ya nəzarət) davranışın 14-un sessiyasından beş gün sonra, heyvanlar qaranlıq-işıq dövrünün ilk 1 min zamanı su ilə 30% sukroz həll arasında iki şüşə seçim testi verdilər. Cinsi cəhətdən təcrübəli və nəzarət heyvanlarının fərdi qrupları cinsi davranışdan sonra ΔFosB səviyyələrini ölçmək üçün və seksuol seçimində cinsi davranışın təsirini öyrənmək üçün istifadə edilmişdir.
Western Blotting
Punch diseksiyonu nəticəsində əldə edilən NAc diseksiyonları daha əvvəl təsvir edilən Western blottingPerrotti və digərləri, 2004), bir dovşan poliklonal anti-FosB antikoru (bax Perrotti və digərləri, 2004 antikor xarakterizə edilməsi üçün) və bir nəzarət protein kimi xidmət edən glikeraldehid-3-fosfat dehidrogenaz (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, ABŞ) üçün monoklonal antikor. ΔFosB protein səviyyələri GAPDH üçün normallaşdırılmış və təcrübi və nəzarət nümunələri müqayisədə. Görmək Əlavə üsullar daha ətraflı məlumat üçün.
İmmünohistokimya
Heyvanlar mükəmməl idi və nəşr olunan immunohistokimya üsulları ilə beyin toxumaları müalicə edildiPerrotti və digərləri, 2005). Tədqiqatın stimullaşdırılması üçün son məruz qalma təhlillərdən əvvəl 18-24 saat əvvəl meydana gəldiyindən, biz bir pan-FosB antikoru (SC-48, Santa Cruz Biotexnology, Santa Cruz, CA, ABŞ) ilə təsbit edilən bütün FosB kimi immunoreaktivliyini ΔFosB (Perrotti və digərləri, 2004, 2005). Görmək Əlavə üsullar daha ətraflı məlumat üçün.
Viral vasitəçilik edən gen transfer
Cərrahiyyə, Sprague-Dawley kişi sıçanlarında edildi. Adeno ilə əlaqəli virus (AAV) vektorları ikitərəfli şəkildə, hər tərəfə 1.5 μl, daha əvvəl açıqlandığı kimi NAc-yə daxil edilmişdir (Barrot et al., 2005). Düzgün yerləşdirmə 40 μm kresl-bənövşəyi rəngli bölmələr üzrə eksperimentlərdən sonra təsdiqləndi. Vektorlar yalnız yaşıl floresan protein (GFP) (AAV-GFP) və ya vahid tipli ΔFosB və GFP (AAV-ΔFosB)Zachariou et al., 2006). NAc içərisində transgen ifadəsinin gedişatına əsasən, heyvanlar AHV vektorlarının enjeksiyasından sonra 3-4 həftədə davranışlar üçün sınaqdan keçirilmiş, transgen ifadəsi maksimal (Zachariou et al., 2006). Görmək Əlavə üsullar daha ətraflı məlumat üçün.
Statistik təhlil
Əhəmiyyətlilik, iki faktorlu təkrarlanan ölçmə ANOVA'ları və Tələbə t testləri istifadə edilərək ölçülmüş, çoxsaylı müqayisə üçün qeyd edildiyi yerlərdə düzəldilmişdir. Məlumat ± SEM deməkdir. Statistik əhəmiyyət * p <0.05 olaraq təyin edilmişdir.
Nəticələr
Sükrozun xroniki pozulması sükroz qəbulunun artmasına və həssaslaşdırıcı davranışa səbəb olur
İki şüşə seçim paradiqmasını tətbiq etdik ki, burada iki sutkada konsentrasiyası təxminən ikiqat gündə iki şüşə suyundan sonra iki dəfə artmışdır. Sükroz konsentrasiyası 2% -də başladı və 0.125% -ə yüksəldi. Heyvanlar 50% sucrose qədər sükroz üstünlük göstərməmişdir və bütün yüksək konsentrasiyalarda suya daha çox sükroz içirdilər. 0.25% konsentrasiyasından başlayaraq heyvanlar 0.25 və 5% maksimum sükroz həcminə çatana qədər sukrozun həcmini artırdılar. 10% və daha yüksək səviyyədə sükroz istehlakının sabit səviyyəsini saxlamaq üçün sukroz həcmini azaltmağa başladılar (Şəkil 1a və daxili). Bu paradiqmadan sonra heyvanlar yalnız iki şüşə su ilə 6 gün keçirdilər və iki gün sonra bir 0.125% sukroz şüşə və ya su ilə seçildi. Heyvanlar bu konsentrasiyada suya nisbətən daha çox sükroz içirdilər və 1 günündə bu sükroz konsentrasiyasına başlanğıcda müşahidə edilən üstünlük olmamasına görə əhəmiyyətli bir sükroz üstünlüyü nümayiş etdirdilər.
10% konsentrasiyasında maksimum həcmli suqəbuledici əldə olunduğundan, naip heyvanlara bir şüşə su ilə 10 gün üçün bir şüşə 10% sukroz seçimi verilib və yalnız iki şüşə su ilə bir nəzarət qrupu ilə müqayisə edildi. Sukroz heyvanları, gün ərzində 10 (daha yüksək səviyyədə sukroz qəbulunaŞəkil 1b). Onlar nəzarət heyvanları ilə müqayisədə davamlı sakaroz məruz qaldıqdan sonra əhəmiyyətli dərəcədə daha çox ağırlıq qazandılar, zamanla çəki artımının fərqiŞəkil 1c).
Sucrose içmək NAc-da ΔFosB səviyyələrini artırır
Biz bu heyvanları 10% sukroz paradiqmasında NAc-da ΔFosB səviyyələri üçün Western blotting (Şəkil 2a) və immunohistokimya (Şəkil 2b). Hər iki üsul da nəzarət heyvanlarına nisbətən sükrozda bu beyin bölgəsində ΔFosB proteininin indüksiyasını ortaya qoydu. Bütün ΔFosB protein sekansının tam uzunluqlu FosB daxilində olduğu üçün FosB kimi immunoreaktivliyin aşkarlanması üçün istifadə olunan antikorlar həm zülalları,Perrotti və digərləri, 2004, 2005). Bununla yanaşı, Western blotting yalnız ΔFosB sükroz içməli tərəfindən əhəmiyyətli dərəcədə səbəb olmuşdur. Bu, immunohistokimya tərəfindən müşahidə edilən siqnaldakı fərqin ΔFosB olduğunu göstərir. Artım artdı Şəkil 2b NAc nüvəsində və qabığında tapıldı, ancaq dorsal striatum (göstərilməyib).
Cinsi davranış NAc-da ΔFosB səviyyəsini artırır
Sonradan kronik cinsi davranışın NA-da ΔFosB induksiyasına təsirini araşdırdıqc. 14-8 həftəlik müddət ərzində cinsi təcrübəli kişi siçovulların 10 sessiyalarının boşalmasına qədər qəbuledici bir qadınla məhdudlaşmır. Mühüm olaraq, nəzarət heyvanları ev-qəfəs nəzarətləri yox idi, lakin bunun əvəzinə sınaq günləri və açıq sahə arenasına və eyni miqdarda eyni müddətdə meydana gəldikdə, lakin qəbuledici bir qadına məruz qalmadan, qarışıqlıq və istismar təsirləri. Western blotting istifadə edərək, cinsi təcrübənin nəzarət qrupuna nisbətən ΔFosB səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını gördük (Şəkil 2a), tam ölçülü FosB səviyyələrində müşahidə edilməmişdir. Bu məlumatlara uyğun olaraq immunohistokimya NAc-nin həm özündə, həm də qabığında ΔFosB boyanma artımını (Şəkil 2c), lakin dorsal striatum deyil (göstərilməyib).
Cinsi cəhətdən təcrübəli heyvanlarda müşahidə olunan ΔFosB artımının sosial qarşılıqlı təsirlər və ya digər birləşməmə ilə əlaqəli stimul olmadığından əmin olmaq üçün hormonla müalicə olunan qadınlara məruz qalan qeyri-çiftleşmiş kişilər meydana gətirdik, ancaq körpələməyə icazə verilmədi. Bu kişilər ayrı-ayrı ərimə nəzarət heyvanları ilə müqayisədə ΔFosB səviyyələrində heç bir fərq göstərmədilər (Şəkil 2a), ΔFosB induksiyası cinsi davranışa cavab olaraq meydana gəlir və sosial və ya qeyri-çiftleşen ipuçları deyil.
NAc'taki ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu sukroz alımını artırır
Bir neçə həftə ərzində ΔFosB-nin sabit ifadə edilməsinə imkan verən viral vasitəçiliyi olan bir oversekspression sistemi istifadə olunur (Zachariou et al., 2006) (Şəkil 3a), biz yüksək səviyyədə ΔFosB səviyyəsinin təsirini tədqiq etdik, xüsusilə NAc-nı hədəf alan sucrose içmə davranışı (Şəkil 3b). Əvvəlcə bir saxaroza qəbulu əvvəlcədən testlə (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / qrup, p> 0.80 ). Əməliyyatdan üç həftə sonra, ΔFosB ifadəsi ~ 10 gün sabit olduqda, heyvanlara əməliyyatdan sonrakı saxaroza testi verildi. AAV-ΔFosB qrupu, AAV-GFP nəzarət qrupundan əhəmiyyətli dərəcədə daha çox sükroz içdi (Şəkil 3b). İki qrup arasında su alma miqdarında heç bir fərq yox idi (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / qrup, p> 0.15), bunun ΔFosB təsirini göstərdiyini göstərir. saxaroza xasdır.
NAc-da ΔFosB-nin aşkara çıxarılması cinsi davranışa təsir göstərir
Sonradan NAF-də ΔFosB aşırtmağının naif və təcrübəli heyvanların cinsi davranışını tənzimləməsinin olub-olmadığını araşdırdıq. AAV-ΔFosB və -GFP arasında təcrübəli heyvanlar arasında cinsi davranış parametrləri arasında heç bir fərq tapmasa da (Bax: Əlavə Cədvəl S1), naif heyvanlarda ΔFosB'nin ov ekspresyonu ilk cinsi davranış təcrübəsi üçün boşalmaya çatmaq üçün lazım olan intraktiv sayını əhəmiyyətli dərəcədə azaltmışdır (Şəkil 3c). İlk cinsi təcrübədən sonra ΔFosB qrupu üçün post-ejaculatory intervalında azalma meyli də var idi (Şəkil 3c). Əksinə, naif və ya təcrübəli heyvanlarda bağlama, intromiya və ya boşalma üçün gecikmələrdə heç bir fərq gözləməmişdir (Bax: Əlavə Cədvəl S1). Eynilə, intromission nisbəti (intromissions nisbəti / [intromissions sayı + plitə sayı]] üçün heç bir fərq müşahidə edilməmişdir, baxmayaraq ki, bu hər bir qrupda montaj sayının yüksək dəyişkənliyi ilə bağlı ola bilər.
Cinsi təcrübə sukroz qəbulunu artırır
Həm sukroz içməli, həm də cinsi təcrübədən sonra NAc-da ΔFosB səviyyəsində ΔFosB səviyyəsində artım aşkar edildikdən və ΔFosB ov ekspresyonu həm mükafatlara davranış reaksiyalarına təsir göstərir, həm də mükafatlardan birinə əvvəlcədən məruz qalma digər davranışlara təsirini. Cinsi təcrübələrdən əvvəl naif heyvanlar təsadüfi nəzarətə və ya cinsi vəziyyətə təyin edilmişdir. Heyvanlar bundan əvvəl 8-10 həftə ərzində təsvir edilən cinsi təcrübə və ya nəzarət şərtlərinə məruz qaldı. Son cinsi seansdan beş gün sonra heyvanlar bir şüşə su ilə sukrozdan biri arasında bir 30-min şüşə seçimi paradiqmasına məruz qalıblar. Cinsi təcrübəli heyvanların nəzarətdən daha çox sükroz içdiklərini gördüks (Şəkil 3b). Cinsi cəhətdən təcrübəli və nəzarət heyvanları arasında siqaroza xüsusi təsir göstərən suyun alınması (Control: 1.21 ± 0.142 ml, Sex Təcrübəli: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79) ilə heç bir fərq gözləməmişdir.
Müzakirə
Bu tədqiqat Ədəbiyyatdakı əvvəlki boşluğu ΔFosB rolunu cinsi və sukrozla əlaqəli təbii mükafat davranışlarında aşkar etməklə əhatə edir. Əvvəlcə ΔFosB, təbii mükafatlara xroniki məruz qaldıqdan sonra, vacib bir beyin mükafat bölgəsi olan NAc-da yığılacaq olub olmadığını təyin etmək üçün yola çıxdıq. Bu işin əhəmiyyətli bir xüsusiyyəti, heyvanlara özünü idarə edən paradiqmalara bənzər şəkildə davranışlarında seçim vermək idi. Bu, ΔFosB səviyyələrinə təsirinin mükafatın könüllü istifadəsi ilə əlaqəli olmasını təmin etmək idi. Sükroz modeli (Şəkil 1) digər sukroz alma modelləri ilə müqayisədə asılılıq kimi davranışların aspektlərini nümayiş etdirir: mükafat və nəzarət arasında seçim, ters çevrilmiş U şəklində doza cavab mübadiləsi, çıxarıldıqdan sonra həssas cavab və həddindən artıq suqəbuledici. Tonun modeli də gündəlik aralıq şəkər modeli kimi digər modellərdə görüləcək də kilo artımına səbəb olur (Avena və digərləri, 2008).
Bizim məlumatlar ilk dəfə olaraq təbii mükafatların, sukrozun və cinsiyyətin iki əsas növünü həm NAc-da ΔFosB səviyyəsini artırır. Bu artımlar Western blotting və immunohistokimya tərəfindən müşahidə edilmişdir; hər iki metodu istifadə edərək müşahidə edilən protein məhsulunun həqiqətən ΔFosB olduğunu və tam uzunluqlu FosB deyil, digər bir məhsulu təmin edir fosB genə. ΔFosB'nin sukroz və cins tərəfindən seçici induksiyası NAc-da ΔFosB-nin selektiv indüksiyasiyasına xeyli dərəcədə sui-istifadənin dərhal istifadəsi (bax. giriş). Bununla bərabər, təbii mükafatlara cavab olaraq burada müşahidə olunan NAc-da ΔFosB induksiyasının dərəcəsi dərman mükafatlarına görə müqayisədə daha kiçikdir: sukrozun içməli və cinsi davranışı ΔFosB səviyyəsində 40-60% artım əmələ gətirdi çox sayda sui-istifadə ilə görülən bir neçə dəfə induksiyadan fərqli olaraq (Perrotti və digərləri, 2008).
Bu tədqiqatın ikinci məqsədi NAc-da təbii mükafatla əlaqəli davranışlarda ΔFosB induksiyasının funksional nəticəsini araşdırmaq idi. Dərman mükafatına ΔFosB təsiri üzrə əvvəlki işlərimizdən çoxu ΔFosB ifadəsinin NAc və dorsal striatuma yönəldilən inducible bitransgen siçanlarından istifadə etmişdir. Bu ΔFosB aşırı simvolizə edən siçanlar kokain və opiyatlara qarşı inkişaf etmiş davranış reaksiyalarına baxmayaraq, qidalandırıcı təkərlərin qidalandırılmasına və məhsuldarlıqla cavab vermələrinə səbəb olur (bax. giriş). Bu çalışmada, kişi sıçanlarının hedeflenmiş beyin bölgelerinde ΔFosB'yi istikrarlı overexpressize etmek üçün daha yaxınlarda geliştirilmiş viral aracılı bir gen transfer sistemi kullanılmıştırZachariou et al., 2006). Burada dedilər ki, ΔFosB aşırı təftişi nəzarət heyvanları ilə müqayisədə sukroz qəbulunun artmasına gətirib çıxarıb və iki qrup arasında su alışında fərqlənmir.
Ayrıca ΔFosB'nin cinsi davranışlara necə təsir etdiyini araşdırdıq. NAc'teki ΔFosB aşırı ekspresyonunun, cinsel iran heyvanlarında boşalma üçün lazım olan intrudisyon sayının azaldığını gösterdik. Bu, nais seksual davranışdakı digər fərqlərə, məsələn, dağıdıcı dəyişikliklərə, intrasiya və ya boşalma gecikmələrinə uyğun gəlmirdi. Bundan əlavə, ΔFosB ov ekspresyonu cinsi təcrübəli heyvanlarda cinsi davranışın hər hansı bir istiqamətini təsir etmir. Bu beyin mükafat bölgəsinin cinsi davranışını tənzimləyən artan sübutları nəzərə alaraq, NAc-da cinsi davranışa təsir etmək üçün manipulyasiya qabiliyyəti təəccüblü deyilr (Balfour və digərləri, 2004; Hull və Dominguez, 2007). İnfossiyaların sayəsində azalma ΔFosB-in azalması cinsi davranışın artmasını əks etdirə bilər, çünki NAc-da ΔFosB aşırı ekspresyonu ilə yaşayan canlı heyvanlar təcrübəli heyvanlar kimi davranırlar. Məsələn, təkrarlanan cinsi təcrübənin yoxlanılmasında heyvanlar boşalmaya çatmaq üçün az intruziya tələb edirlər (Lumley və Hull, 1999). Ayrıca, ΔFosB aşırı ekspresyonu olan post-ejaculatory intervalında (PEI) azalma tendensiyası da cinsi əsaslı, təcrübəli kişilərdə müşahidə olunan davranışları əks etdirir (Kippin və van der Kooy, 2003). Tbu nəticələr ΔFosB olduğunu göstərir naif heyvanlarda ovsunxusiya sadiq heyvanları daha təcrübəli və ya cinsi motivasiya edən heyvanlara bənzəyərək cinsi davranışı asanlaşdıra bilər. Digər tərəfdən ΔFosB ov ekspresyonunun təcrübəli cinsi davranışlara əhəmiyyətli dərəcədə təsir etmədiyini müşahidə etmişik. Cinsi davranışın daha mürəkkəb davranış tədqiqatları (məsələn, şərti yerin üstünlükləri) ΔFosB-nin mümkün təsirlərini daha yaxşı ayırır.
Nəhayət, bir təbii mükafatın əvvəlki məruz qalmasının digərinə davranış reaksiyasını necə təsir etdiyini araşdırdıq. Xüsusilə, əvvəlcədən cinsi təcrübənin sukroz qəbuluna təsirini təyin etdik. Hər iki nəzarət və cinsi cəhətdən təcrübəli heyvanların sukroz üçün güclü üstünlük göstərdiyinə baxmayaraq, cinsi təcrübəli heyvanlar daha çox sukroz içdisu istehlakında dəyişiklik olmayıb. Bu, maraqlı bir nəticədir mükafat həssaslığının qismən paylaşılan molekulyar bazası (məsələn, ΔFosB) olsaydı, gözlənilən kimi digər mükafatlandırıcı stimulun mükafatlandırılma dəyərini yüksəldəcəyini göstərir. Bu işə oxşar olaraq əvvəllər cinsi davranışa məruz qalan qadın hamsterlər kokainin davranış təsirlərinə qarşı daha həssasdırBradley və Meisel, 2001). Bu tapıntılar beynin mükafat dövriyyəsindəki plastisiyanlıq anlayışını dəstəkləyir, çünki bu mükafatların qəbul edilmiş dəyəri keçmiş mükafat məruz qalmalarına əsaslanır.
Xülasə olaraq burada təqdim edilən iş, sui-istifadəyə əlavə olaraq təbii mükafatların NAc-da ΔFosB səviyyəsinə səbəb olduğunu sübut edir. Eyni şəkildə, bu beyin bölgəsində ΔFosB'nin ov ekspresyonu, təbii mükafatlara görə təbii mükafatlara cavab verən heyvanların davranışlarına cavab verir. Bu tapıntılar ΔFosB mükafat mexanizmlərinin tənzimlənməsində daha ümumi bir rol oynadığını və bir çox dərman və təbii mükafat növləri arasında müşahidə olunan qarşılıqlı həssaslaşmaya kömək edə biləcəyini göstərir. Həmçinin, nəticələrimiz NAc-da ΔFosB induksiyası narkotik maddə asılılığının əsas aspektlərini deyil, həmçinin təbii mükafatların kompulsiv istifadəsini nəzərdə tutan təbii asılılıqların aspektlərini də vasitəçilik edə biləcəyi ehtimalı artırır.
Əlavə material
Əlavə material
Cədvəl S1
Təşəkkürlər
Bu iş Milli Ruh Sağlamlığı İnstitutu və Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitutu və Şizofreniya və Depressiya üzrə Milli Alliance Təşkilatının qrantları ilə dəstəklənmişdir.
References
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Şəkər asılılığı üçün sübutlar: fasiləsiz, həddindən artıq şəkər qəbulunun davranış və nörokimyəvi təsirləri. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Cinsi davranış və cinsi əlaqəli ətraf mühitə aid olanlar kişi sümüklərində mesolimbik sistemini aktivləşdirir. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Nucleus accumbens shell-da CREB aktivliyi emosional stimullara davranış reaksiyalarının qapısını nəzarət edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2002;99: 11435-11440. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Nucleus accumbens-də CREB tərəfindən narahatlıq və cinsi davranışın təşəbbüsü tənzimlənməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2005;102: 8357-8362. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. C-Fosun cousus accumbens və amfetamin-stimulyasiya edilmiş lokomotor fəaliyyətində cinsi davranış indüksiyası qadın Suriya hamsters əvvəlki cinsi təcrübə ilə sensitized olunur. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Dərhal erkən gen fosB yoxdur siçanlarda yetişdirilməsi bir qüsur. Cell. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Parkinson xəstəliyinin siçovul modelində L-DOPA-İndüksin diskinezianın patogenezində iştirak edən transkripsiya faktorları. Amin turşuları. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB'nin striatal hüceyrə tipli xüsusi ov ekspresyonu kokain üçün təşviq artırır. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Kişi gəmiricilərində cinsi davranış. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Nature. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Tegmental pedunculopontin nüvəsinin excitotoksik lezyonları naif kişi siçovullarında kopulyasiyanı azaldır və təcrübəli kişi sıçanlarında koplamanın mükəmməl təsirlərini maneə törədir. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Bir D1 antagonistinin və cinsi təcrübənin medial preoptik nüvədə copulasyona səbəb olan Fos kimi immunoreaktivliyə təsiri. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamin səbəb olduğu həssaslaşdırma, memeli beyin limbik dövründə pCREB və DeltaFosB'yi dəyişir. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. D1 dopamin reseptorları aralıq morfin idarəsindən sonra sümük striatumunda deltaFosB indüksiyasını modullaşdırır. J Pharmacol Exp Müraciətlər. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Fos / Jun transkripsiyası fəaliyyətini maneə törədən FosB təbii şəkildə baş verən kəsilmiş forması. Cell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: ΔFosB rolu. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 mətbuatda.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB, nüvənin içindəki akumbenslərdə qidalandırılmış instrumental davranış və motivasiyanı tənzimləyir. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB psikostimulant müalicədən sonra ventral tegmental bölgənin posterior quyruğunda bir GABAerqik hüceyrə populyasiyasında birikir. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında deltaFosB induksiyası. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-nun istifadəsi ilə narkotik maddələri ilə beynin induksiyası. Sinapse. 2008;62: 358-369. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Stressin pəhriz üstünlüyünə və suqəbuledici təsirlərinə çıxış və stress həssaslığından asılıdır. Biol Psixiatriya. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Bren S. DeltaFosB təkər qaçışını tənzimləyir. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB üçün morfin hərəkətində nüvəli akumbens üçün mühüm rol. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
