DeltaFosB, kappa-opioid reseptor agonisti U50488 (2012) pro-depresif təsirlərini azaltarkən kokainin mükəmməl təsirlərini artırır.

ŞƏRHLƏR: Stresə səbəb olan deltafosb induksiyası və deltafosb induksiyası arasındakı fərqləri açıqlayır ki, bu da nüvənin akumbenslərini həssaslaşdırır

Biol Psixiatriya. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.

mənbə

Psixiatriya Departamenti, Harvard Tibb Məktəbi, McLean Xəstəxanası, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, ABŞ.

mücərrəd

Fon

Transkripsiya faktoru ΔFosB'nin yüksək ifadəsi xüsusilə mükafat və motivasiya ilə əlaqəli beyin sahələrində (məsələn, nüvəli akumbenslər [NAc]) istifadəyə qarşı təkrarlanan dərmanlara məruz qalır. ΔFosB'nin hedef genler üzerindeki kalıcı etkileri bağımlılığı karakterize eden davranış adaptasyonlarının geliştirilmesinde ve ifade edilmesinde önemli bir rol oynayabilir. Bu tədqiqat ΔFosB'nin beyin mükafat sisteminin məhsuldarlığı və dərman vasitələrinə qarşı təsirinin necə təsir etdiyini araşdırır.

metodika

Transkenik siçanlarda kokainin striatal bölgələrdə (NAc və dorsal striatum daxil olmaqla) ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu ilə təsiri üçün intrakraniyal özünü stimullaşdırma (ICSS) paradiqmasını istifadə etdik. Yanal hipotalamik stimullaşdırıcı elektrodlarla implantasiya edilmiş siçanlar, stimullaşdırmanın stimullaşdırıcı (eşik) olduğu tezliklərin müəyyən edilməsi üçün ICSS-in "dərəcəsi-tezliyi" prosedurundan istifadə olunmuşdur.

Nəticələr

Kokain effektlərinin doz effektli təhlili göstərir ki, ΔFosB-dən artıq olan siçanların sintezi littermate nəzarətçilərinə nisbətən narkotikin mükafatlandırıcı (əriyən) təsirlərinə artan həssaslığı göstərir. Maraqlıdır ki, ΔFosB üzərində ifadə edilən siçanlar, həmçinin, depresif (eşik yüksəliş) təsirlərinə qarşı daha az həssas olmuşdu. U50488kemoidlərdə disforiya və stress kimi təsirə səbəb olan bir kappa-opioid agonistidir.

Nəticələr

Bu məlumatlar striatal bölgələrdə ΔFosB'nin induksiyası iki əhəmiyyətli davranış nəticəsinə malikdir - narkotik mükafatına həssaslıq artırır və qarışıqlıq əlamətləri və stressə qarşı dayanıqlıq göstəricilərini əks etdirən qarışıq bir fenotipdən yayınma istehsalına qarşı həssaslığını azaldır.

Keywords: transkripsiyon faktoru, nüvə accumbens, beyin stimullaşdırılması mükafatı, asılılıq, möhkəmlik, stress, model, siçan

Get:

GİRİŞ

Şiddətə qarşı narkotiklərə məruz qalma ifadəsini ortaya qoyur fos nüvəli akumbensin neyronlarında ailə transkripsiyası amilləri (NAc; 1), narkotik maddə axtarma və digər motivasiya olunmuş davranışlara aid bir quruluş (2-5). Ən Fos-ailə zülalları dərmana məruz qaldıqdan sonra müvəqqəti olaraq ifadə edilir və bu təsir kronik dozada zəiflədilir, ΔFosB, bir splice variant fosB genə, parçalanmaya davamlıdır və təkrarlanan dərmana məruz qalma ilə yığılır (6, 7). Dynorphin / maddədə P-pozitiv orta spiny nöronlar daxilində ΔFosB ifadəsində davamlı yüksəlişlərin davamlı yüksəlməsinin NAc'nin narkotik maddələrə qarşı həssaslığına və bağımlılığa xarakterik davranışları inkişaf etdirmək üçün həssaslığa gətirib çıxaran bir neyroadaptasiya olmasıdır (8, 9). Həqiqətən, kokain, bu neyronlarda ΔFosB'nin induksiyalı, hüceyrə-özünə xüsusi təzyiq göstəricisi olan transjenik siçanlarda aşağı dozalarda kondensasiya edilmiş yer üstünlüklərini nəzarət siçanlarından10). Bundan əlavə, ΔFosB-oversekspressing siçanlar aşağı dozalarda intravenöz kokainin özünü idarə etməsini qazanır və kokain infüzyonları üçün mütərəqqi nisbətdə gücləndirici cədvəllərdə daha çox səy göstərər (yəni daha yüksək 'breakpoints')11). Birlikdə bu məlumatlar göstərir ki, NAc-da yüksək ΔFosB kokainin təsirli təsirlərinə həssaslıq yaradır.

Təkrarlanan fiziki dayanıqlı stress və ya sosial məğlubiyyət stressi də daxil olmaqla, xroniki stressin bir neçə formaları da NAc-da ΔFosB və bir sıra digər beyin bölgələrində (12-14). Belə induksiya dynorphin / maddə P- və encephalin ifadə edən orta spiny neyronlarda təxminən bərabər görünür. NAc-da yüksək ΔFosB səviyyəsi təbii mükafatlara qarşı həssaslığı artırır (15-17), bu məlumatlar xroniki stressin bəzi dəcəl (dysphoric) effektlərinin potensial olaraq pozulmasına səbəb olan kompensasiya reaksiyasını əks etdirə bilər. Bu imkan kronik sosial məğlubiyyət stressinə məruz qalan wildtype siçanlarının NAc-də ΔFosB səviyyələri arasında güclü mənfi korrelyasiyasını və siçanların stressə zərərli davranış reaksiyalarını göstərdiyini göstərir. Bu məlumatlar, kokainə yüksək məsuliyyət göstərən ΔFosB-oversexpressing siçanların eyni xəttinin xroniki sosial məğlubiyyət stressinə daha az həssaslıq göstərdiyini göstərən təcrübələrlə tamamlanır14). Beləliklə, NAc-da ΔFosB'nin inkişaf etmiş ifadəsi stressə qarşı müqavimət ("dayanıqlıq") kimi görünür.

Beyin kappa-opioid reseptorlarının (KOR) sistemlərinin stressin motivasiya aspektlərində əhəmiyyətli rol oynadığına dair qənaət dəlili var. KOR agonistlərinin rəhbərliyi insanlarda dysphoria istehsal edir18, 19) və kemiricilərdə depressiya kimi müxtəlif effektlər (20-24). Mühüm olaraq, KOR agonistləri stressin müəyyən aspektlərini25-28). Bunun meydana gələ biləcəyi bir mexanizm, stress peptid kortikotropin azad edən faktor (CRF) və dynorphin, KORs üçün endogen ligand29): Stressin çirkin təsirləri dynorphin azadının CRF reseptor vasitəçiliyi stimullaşdırılması və KORs-in30, 31). Bu mexanizmi dəstəkləyən KOR antagonistləri stressin20, 25, 32-35). Kollektiv olaraq, bu nəticələr KOR agonistlərinin tədqiqatlarının kemiricilərdə stressə cavab verən beyin mexanizmlərinə əhəmiyyətli fikir verə biləcəyini göstərir.

Hazırkı tədqiqatlar, ΔFosB'nin yüksək ifadəsi, həm də ikincinə çox həssas olan bir davranış təhlili istifadə edərək, ödüllendirici və uyarıcı stimullara qarşı həssaslığa necə təsir göstərdiyini daha yaxşı qiymətləndirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur: intracranial self-stimulation (ICSS) paradiqması. Bu testdə, siçanlar, lateral hipotalamusa implantasiya edilmiş elektrodlar vasitəsilə elektrik stimulunu ödüllendirir. İstehlakçı dərmanları insanlara anhedoniya və ya dysphoria (məsələn, dərman çəkilmə, antipsikotik agentlər, anti-manik agentlər, kappa-opioid reseptorları [KOR] agonistləri, stress) cavab verən müalicələrə cavab verən stimullaşdırıcı miqdarları azaldır ("eşiklər" əvvəllər davam edən cavabdehliklərin stimulyasiya miqdarının müalicə nəticəsində artıq təsir göstərməyəcəyini göstərən ICSS eşiklərini yüksəldir (baxın, bax 36). Beləliklə, ICSS mükafatın artırılması, mükafatın azaldılması və ya nifrətin artmasına səbəb olan manipulyasiyalara həssasdır. Tərəzi və həssas stimullara qarşı həssaslığı qiymətləndirmək üçün tək davranış testinin istifadə edilməsi, transjenik siçanlarda xüsusən faydalıdır, çünki standart şəraitdə test şəraiti və parametrləri təmin edir, cavab tələblərinə cavab verən dəyişkənliyin və məlumatların təfərrüatlarını çətinləşdirə bilən müalicə tarixini azaldır. Dynorphin / substance P-də NAc və dorsal striatumun orta spiny neyronları olan ΔFosB-in yüksək ifadəli siçanlarının KOR agonistinin stress kimi (aversiv) təsirlərinə azalmış həssaslığı ilə müşayiət olunan kokainin mükafatlandırıcı effektlərinə həssaslığının yüksək olduğunu aşkar etdik U50488, bağımlılığa qarşı yüksək zəifliyin əlamətlərini göstərən bir fənotip istehsal edir, lakin stresə qarşı dayanıqlılığını artırır.

Get:

MATERİALLAR VƏ METODLAR

Heyvanlar

ΔFosB (23A line) ifadə edən 11 inducible, bitransgenic male siçanlarının ümumi bir tetrasiklin-tənzimlənən gen ifadəsi sistemi37). NSE-tTA və Tetop-ΔFosB transgenləri daşıyan kişi siçan doksisiklin (DOX, 100 μg / ml, Sigma, St. Louis MO) olan suda qaldırıldı. Experiments, STNATIN-dan 13 siçanlarını çıxarıldıqdan səkkiz həftə sonra, Striatumun dynorphin-pozitiv neyronları daxilində TetOp-mediated ΔFosB transgen ifadəsində sabit bir 7 qat artımına icazə vermək üçün başladı (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). On doqquz sütun DOX-də sınaq müddətində qaldı və bir nəzarət qrupu (Control) təşkil etdi. Siçanlar, ən azı 57 nəsillər üçün C6BL / 12 fonuna arxa çevirdikləri littermates idi və fərdi olaraq yerləşdirildi ad libitum 12 h işıqda (7: 00 AM - 7: 00 PM) dövrəyə qida və suya çıxış. Bundan əlavə, NSE-tTA transgeni daşıyan 9 fareler yalnız ikinci bir nəzarət qrupu olaraq istifadə edilmişdir; onlar DOX-da qaldırılmış, daha sonra isə DOX-dən xNUMX həftəyə qədər (OFF-DOX) sınaqdan çıxarılmışdır. Prosedurlar 8 Milli Sağlamlıq İnstitutu (NIH) Laboratuvar Heyvanlarının Qulluq və İstifadəsi üzrə Kılavuz və McLean Xəstəxanasında Quru Heyvan Qulluq və İstifadə Komitəsinin razılığı ilə.

İmmünohistokimya

Transgenin aşırı təzyiqi FosB üçün immunohistokimya tərəfindən təsdiqləndi (Əncir 1). Bitransgen siçan qurban verildi və 0.1 M fosfat tamponlu salin və 4% paraformaldehid ilə xəsarətlə perfüzedildi. Brainlər daha sonra təsvir edildiyi kimi qaldırıldı, postfixed və cryoprotected edilmişdir (14, 38). Doku 30 mm bölmələrinə koronal təyyarədə dilimlənmiş və bir FosB antikoru (SC-48, Santa Cruz Biotexnologiya, Santa Cruz, CA) istifadə edərək immunostained edilmişdir. Diaminobenzidin boyama, FosB pozitiv hüceyrələri görselleştirmek üçün istifadə edilmişdir. Şəkillər bir Zeiss Imager 1 image kontrast mikroskopu ilə əldə edilmiş və Axiovison proqramının (Carl Zeiss USA, Peabody, MA) istifadə etdiyi rəqəmli surətdə ələ keçirilmişdir.

Şəkil 1

Şəkil 1

ΔFosB ekspresyonunu göstərən bitransgen siçanlardan gələn nümayəndələr mikrografları. FosB üçün nüvə etiketliyi doksisiklin (sol panel) üzərində doksisiklin verilməməsindən (sağda) müqayisədə nəzarət siçanlarında aşağı olur. ac = anterior məzuniyyət; NAc ...

ICSS

Siçanlar (25-28 g) bir ketamin-xylazine qarışığının (80-10 mg / kg, Sigma) intraperitoneal (İP) enjeksiyası ilə anesteziyaya alındı ​​və medial forebrain paketinə stereotaktik olaraq yönəldilmiş monopolar stimulyatorlu elektrodlarla implantasiya edildi (mm Paxinos və Franklin atlasına əsasən, bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 aşağıda dura, 2nd ed., 2001). Bir həftəlik bərpa müddəti keçdikdən sonra, siçanlar gündəlik bir saat iclaslarında beyin stimullaşdırılması üçün cavab verməyə hazır idi (39). Stimulasyon axını, 60 ardıcıl gün üçün sabit cavab vermək (6 ± 3 cavab / min) dəstəkləyəcək ən aşağı qiymətə düzəldildi. Bu dəyər "minimal cari" hesab edilmişdir və bu yanaşma stimullaşdırmanın təsirli təsirlərinə bazal həssaslıqdakı mutasiya ilə bağlı fərqləri müəyyən etmək üçün daha əvvəl istifadə edilmişdir (40). Hər siçan üçün minimal cərəyan ölçüldükdən sonra, sabit qaldı. Siçanlar, azalan qaydada təqdim edilən 15 stimullaşdırma tezliyindən birinə cavab verməyə icazə verildi (0.05 log10 15 dəqiqəlik 50 saniyəlik sınaq müddətində vahid addımlar atıldı. Təcrübələr əvvəlcə 5 ikinci baş nazir tərəfindən yerinə yetirilməmiş stimullaşdırma verildiyi, sonra isə 5 saniyə cavab verən cavabdehin gücləndirilmədiyi bir vaxt idi. 15 sınaqlarının hər bir dəsti (və ya "pass") təqdim edildi və hər bir 50 saniyə sınaq zamanı cavab verildi. 3-4 həftəlik təlim kursu boyunca, istifadə edilən tezliklərin sayı 6 keçidləri üzərində ən yüksək 7-6 tezliklə cavab verdi (90 min təlim) vasitəsilə səliqəldildi. Cavab verən ən aşağı tezlik (ICSS eşiği və ya 'theta-sıfır') ən yaxşı kvadrat xətti ən yaxşı uyğun analiz (36, 41). Heyvanların sabit orta ICSS eşiklərinə (10 ardıcıl gün ərzində ± 5%) malik olduğu müşahidə olunduqda, narkotik müalicələrinin ICSS sərhədinə təsiri ölçüldü.

Narkotik test

Kokain HCl və (±) -trans-U50488 metanesulfanoate (Sigma) 0.9% salin və 10 ml / kq həcmində İP-ə salınmışdır. Siçanlar, 3 vasitəsilə dərman müalicəsi və dərhal başlanğıcın (eşik və maksimal cavab dərəcəsi) parametrləri əldə etmək üçün ortalama ikinci və üçüncü keçidlərdən əvvəl dərhal keçdi. Hər bir siçan dərman və ya vasitənin bir enjeksiyonunu qəbul etdi və dərhal inyeksiya sonrası 15 min sınaqdan keçirildi. Bitransgen siçanlara dozada kokain verildi (0.625-10 mg / kq) və ya U50488 (0.03-5.5 mg / kq) artır. OFF-DOX siçanları yalnız kokain aldı. Hər bir dərman müalicəsi, siçanın əvvəlki müalicələrdən qurtarıldığını və kondisyonlu dərman təsirlərini minimuma endirməsini təmin etmək üçün əvvəlki gün vasitə ilə bir test izlədi. Kokain və arasında iki həftəlik bir müddət verildi U50488 təcrübələr. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, əsas səviyyədə reaksiya verməyən heyvanlar istisna olundu. Qrup fərqləri istifadə edərək təhlil edilmişdir t-test (minimum cari tədbir), ANOVA'lar (narkotik müalicələrinin ərəfəsində və maksimum dərəcədə təsirləri); əhəmiyyətli təsirlər daha da analiz edildi post hoc testlər (Dunnett testi). Hər halda, müqayisələr dərmanla müalicə edilən şərtlərdə vasitənin müalicə vəziyyətindəki ortadan fərqlənməyəcəyini ifadə edən boş hipotez əsasında hazırlanmışdır. Çünki kokain ICSS-də mükafat eşiklərini aşağı saldığından42), vasitəyə müqayisə kokainin mükafat eşiklərini aşağı salacağı fərziyyəsinə əsasən hazırlanmışdır. Əksinə, kappa agonistlərinin ICSS-də mükafat eşiklərini23), hipotez əsasında nəqliyyat vasitələrinə müqayisə edildi U50488 eyni dərəcədə mükafat eşiklərini yüksəldərdi. Elektrot yerləşdirmələri histoloji ilə təsdiqləndi (Əncir 2).

Şəkil 2

Şəkil 2

Nümayəndə mikrografında ICSS (ox) üçün stimullaşdırıcı elektrod yerləşdirilməsi təsvir edilir. LHA = lateral hipotalamik sahə; fx = fornix. Ölçək bar = 250 μm.

Get:

NƏTİCƏLƏR

ΔFosB aşırma və minimum cərəyan tədbirləri

Bütün siçanlar sürətlə ICSS davranışını qazandılar və MFB stimullaşdırılması üçün yüksək dərəcələrdə cavab verdi. Siçovullarda ΔFosB'yi striatumda və NAc (ΔFosB-ON) və DOX-da saxlanılan siçanlar arasında minimum fərqdə heç bir qrup fərqi yoxdur (Control; t(22)= 0.26, əhəmiyyətli deyil [ns]) (Əncir 3) Bu, genetik manipulmanın başlanğıc şəraitində lateral hipotalamik stimullaşdırmanın təsirli təsirinə qarşı həssaslığa təsir göstərməyəcəyini göstərir.

Şəkil 3

Şəkil 3

Inducible ΔFosB overspression ICSS dəstəkləmək üçün minimum cari təsir yoxdur. Scatterplot fərdi siçanlarda (dolu dairələr) güclü ICSS davranışını (60 ± 6 cavab / min) dəstəkləmək üçün lazım olan orta minimum cərəyanı göstərir (bar) ...

ΔFosB ov ekspresyonu və kokain effektləri

Kokain, ICSS dərəcəsi-tezlik funksiyalarında sola doğru dəyişikliklərə səbəb olan bütün siçan qrupları içində ICSS eşiklərini azaldı (Şəkil 4A, B). ΔFosB-ON siçanları kokainin mükəmməl təsirlərinə daha həssasdırlar: orta XSS-nin eşiklərində 2-təkrar təkrar tədbirlər ANOVA-nın kokain dozunun əsas təsiriF(5,65)= 11.20, P<0.01) və DOX müalicəsi (F(1,13)= 6.23, P<0.05), lakin doza yoxdur × DOX qarşılıqlı təsiri (F(5,65)= 0.87, ns). Hər bir qrupda şəfa vasitəsi müalicəsi olan əvvəlcədən planlaşdırılmış kontrastlar (Dunnett testləri) ΔFosB-ON siçanlarının (n= 8) ICSS eşikdə ≥ 1.25 mg / kq dozada əhəmiyyətli dərəcədə azalma göstərmişdir, halbuki nəzarətdə (ON-DOX) siçanlarda əhəmiyyətli təsir göstərmək üçün 10 mg /Şəkil 4C). 2 yolunda təkrarlanan tədbirlər ANOVA maksimum cavab dərəcələri üzrə kokain dozasınınF(5,65)= 3.89, P<0.05). Hər qrupda salin vasitə müalicəsi ilə əvvəlcədən planlaşdırılan ziddiyyətlər, kokainin ΔFosB-ON siçanlarında ≥5 mg / kg dozalarda nisbət artan təsirlər yaratdığını, Control siçanlarında heç bir dozada təsir göstərmədiyini (Şəkil 4D). DOX müalicəsinin heç bir əsas təsiri olmadı (F(1,13)= 1.56, ns), nə də doza × DOX etkileşimi (F(5,65)= 0.43, ns). DOX müalicəsi təkcə Kokain testi (10 mg / kg) dozasına cavab verməkdə heç bir təsiri yox idi və OFF-DOX qrupları mükafat eşiklərində heç bir fərq göstərmədilər (Şəkil 4Cdaxil edin; t(14)= 0.27, ns) və ya maksimum cavab vermə dərəcələri (Şəkil 4Ddaxil edin; t(14)= 0.34, ns).

Şəkil 4

Şəkil 4

Inducible ΔFosB overspresyonu kokainin mükəmməl təsirlərinə qarşı həssaslığı artırır. (A, B) Hər bir qrupda fərdi təmsilçi siçanlar üçün tərs-tezlik funksiyaları hər iki qrupda ΔFosB-ON ...

ΔFosB overexpression və U50488 effektləri

KOR agonisti U50488 nəzarət farelerində ortalama ICSS eşiklərini artırdı və bu qrupun tezlik-fasiləsiz funksiyasında sağa doğru dəyişikliklərə gətirib çıxardı, ΔFosB-ON siçan dərmana laqeyddiŞəkil 5A, B). 2-təkrar tədbirlər ANOVA-nın orta ICSS eşiklərində narkotik dozasının əsas təsirləriniF(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX müalicəsi (F(1,10)= 18.73, P<0.01) və əhəmiyyətli bir doza × DOX qarşılıqlı təsiri (F(6,60)= 2.95, P Post hoc test (Dunnett testi), salin vasitəyə nisbətən, U50488 (5.5 mg / kq) nəzarət farelerinde ICSS eşiklərininn= 4), lakin ΔFosB-ON farelerindəŞəkil 5C). Bundan əlavə, bu dozada qruplar arasında əhəmiyyətli bir fərq var idi. 2-təkrar təkrar tədbirlər ANOVA maksimum cavab dərəcələri üzrə doza əsas təsiri aşkarF(6,60)= 1.95, ns) və ya DOX müalicəsi (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), nə də doza × DOX qarşılıqlı (F(6,60)= 1.31, ns) (Şəkil 5D). Bu məlumatlar göstərir ki U50488 test edilmiş şəraitdə cavab verməyə əhəmiyyətli təsir etməmişdi.

Şəkil 5

Şəkil 5

İndiva edilə bilən ΔFosB ov ekspresyonu anhedon effektlərini blok etdirir U50488. (A, B) Hər bir qrupdakı fərdi təmsilçi siçanlar üçün qiymət-tezlik funksiyaları sağ tərəfdən göstərir ...

Get:

MÜZAKİRƏ

Biz NAc və digər striatal bölgələrdə ΔFosB-nin indulqativ təzyiqli siçanların kokainin mükəmməl təsirlərinə daha çox həssas olduğunu və KOR agonistinin prodepressiv təsirlərinə daha az həssas olduğunu göstəririk U50488 normal siçanlarla müqayisədə.

Bu məlumatlar dərman preparatı və stresdə ΔFosB rolu ilə bağlı mövcud ədəbiyyata uyğun gəlir və bir sıra mühüm yollarla genişləndirilir. Əvvəlki iş ΔFosB ov ekspresyonunun dərman mükafatına təsiri ilə yer kürəsi və ya narkotik özünü idarə paradiqmaları (10, 11). ICSS eksperimentlərindəki məlumatlar dərmanların beynin mükəmməl dövriyyəsinin həssaslığına təsirinin 'real vaxt' göstəricisi təmin edərək bu işi tamamlayır. Vəhşi tipli siçanlarda edilən işlər, farmakoloji manipulyasiyalarının (məsələn, kokain) və ya azalmasının (məsələn, U50488) MFB-nin stimullaşdırmanın təsirli təsiri (24); ICSS beləliklə bir heyvanın bir dərman müalicəsinin təsiri altındaykən hedonik dövlətin miqdarını təyin etmək üçün bir üsul təmin edir. İnsanlar üçün mükəmməl və ya çaşqın olduğu bilinən narkotiklər, kemirgen ICSS-də əksinə (yəni aşağı və daha yüksək eşiklər) istehsal edirlər, çünki paradiqma bu dövlətləri daha dərin özünü idarəetmə dərəcələrindən daha aşağı səviyyədə olduğu halda, bu dövlətləri daha etibarlı şəkildə bölüşdürə bilər ya doyma ya da çirkin təsirlərin ortaya çıxması (36). Bundan əlavə, ICSS dərman müalicəsinin dərman mükafatını öyrənmək üçün istifadə edilən klassik kondisioner paradiqmalarında öyrənilmiş cavabların inkişafına və ifadəsinə təsir göstərə biləcək potensialı aradan qaldırır (yəni, yerin kondisionerləşdirilməsi).

ICSS-nin eşik məlumatımız açıq şəkildə göstərir ki, ΔFosB-nin indüksiyası kokainin mükəmməl təsirlərini artırır, çünki dərman daha az dozada ICSS-də əhəmiyyətli dərəcədə azaldıqdan sonra, ovsunxretsiyaya səbəb olmadı. ΔFosB-ON siçanlarının yüksək dozada kokaində cavab vermənin maksimum dərəcələrində artım göstərdiyini də ΔFosB aşırı təzyiqinin ICSS sərhədlərinə təsirinin yüksəlmiş lokomotor fəaliyyətin və ya cavab qabiliyyətlərinin bir artdığını43). Bu bir neçə səbəbə görə çətin deyil. Birincisi, theta-0-in ölçülməsi üçün analiz metodumuz, stimullaşdırmanın mükafatlandıracağını göstərən tezliyi qiymətləndirmək üçün ən yaxşı kvadratlar xəttindən istifadə edir. Regresiya alqoritminin həddindən artıq dəyərləri endirəcəyindən, cavab vermə qabiliyyətlərində müalicə ilə bağlı dəyişikliklərə minimal həssasdır; əksinə təkrar cavab vermə qabiliyyətində olan dəyişikliklər, M-50 istifadə edərkən eşiklərdə artefaktik dəyişikliklərə gətirib çıxara bilər, bu, farmakologiyada ED-50-a oxşardır (bax. 36, 41, 44, 45). İkincisi, başlanğıc dəyərlərdən yuxarı maksimum cavab dərəcələrinin artması yalnız ΔFosB-ON heyvanlarının ICSS sərhədləri nəzarətdən daha az olduğu dərəcələrdən iki dəfə yüksək olan kokainin ən yüksək dozasında aşkardır. Son olaraq, ΔFosB'nin ICSS eşiklerindeki etkileri mutasyonun spesifik olmayan aktivizasyon etkilerinden kaynaklandığında, farelerin, MFB stimulasyonunun etkilerine daha çox hassasiyet göstermesi beklenebilir, bu da hızları desteklemek üçün daha düşük bir ortalama minimum akım 60 ± 6 cavabları / min, ya da vasitə ilə müalicə edildikdən sonra bazal maksimum cavab dərəcələrinin artması ilə. Bu təsirlərdən heç birində heç bir sübut tapmırdıq. Birlikdə, bu tapıntılar ΔFosB aşırı ekspresyonunun, həm də yüksək dozada (yüksək dozada) və stimulyatora (yalnız yüksək dozalarda) təsir göstərməsinə yüksək həssaslıq yaradır. Bənzər bir təsir təsiri daha əvvəl sümüklərdə maniyaya bənzər əlamətlər istehsal edən bir mutasiya ilə bildirilmişdir (40).

Maraqlıdır ki, ΔFosB ov ekspresyonu, həddindən artıq yüksəliş, pro-depresif təsirləri aradan qaldırdı. U50488. MənKOR agonisti müalicəsi stressin müəyyən təsirlərini təqlid edə bilər25-28), bu nəticə möhkəmliyin təxirə salınma əlamətidir; həqiqətən, ΔFosB aşırtma xroniki sosial məğlubiyyətin sükroz üstünlüyünə və sosial qarşılıqlı təsirinə olan depresif təsirlərə qarşı davamlılıqla əlaqələndirilmişdir (14, 46).

Stress, dinorfin ifadəsini yüksəldir (47, 48) və KOR antagonistləri antidepresan və anti stress kimi təsiri (20, 32, 47, 49). Bundan əlavə, stress ilə müşayiət olunan hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen aktivliyinin həzm edən komponenti, dynorphin tərəfindən vasitəçilik edir, çünki swim stres və ya kortikotrofin salıcı faktorla əlaqəli istəklərdən asılı vəziyyətə düşmə KOR antagonistləri və ya dynorphin gen knockout (30). Bu təcrübələrdə istifadə olunan siçanlar striatumun dynorphin neyronlarında selektiv ΔFosB overexpressini göstərir. Bu da bu nöronlarda dynorphin ifadəsini azaldır (38), beynin KOR sistemlərinin əsas funksiyasını azaltmaq üçün nəzərdə tutulacaq bir təsir. Bundan əlavə, KOR aktivasiyası dopamin (DA; 22, 50), ICSS-i dəstəkləyən ayrılmaz rol oynayan bir ötürücü51-53), bu təsirin səbəbi də ΔFosB siçanların aşırı eksprese edilməsinin kokain mükafatına artan həssaslıq göstərdiyini də izah edə bilər. Bu siçanların dynorphin tonunun ekzogen KOR agonistlərinin prodepressiv təsirlərinə qarşı laqeydliklə birlikdə zəiflədib olması mutasiyanın beynin "anti-mükafat" sistemlərini əvəz edə biləcəyi daha geniş bir nörodabaton dəsti çıxarması ehtimalını artırır (54).

İstifadəsi və ya streslə bağlı narkotik maddələrə xroniki təsir göstərməməsindən asılı olmayaraq, ΔFosB və dynorfin induksiyasını qarşı neyroloqlaşdırma kimi qiymətləndirmək olar. ΔFosB müxtəlif farmakoloji və təbii mükafatlara qarşı həssaslığa müsbət təsir göstərir (10, 11, 15). Dynorphin-KOR sistemi, anedonia, disfori və insanlarda və laboratoriyalı heyvanlarda nifrət elementlərini əhatə edən prodepressiv vəziyyətlərə səbəb olan dövlətləri ortaya qoyur. (19, 21, 35, 55).

Nonpathological şəraitdə, bu adaptasiya bir-birinə qarşılaşa bilər, nəticədə hedonik tonda xarici təsirləri kompensasiya edən homeostatik cavab kimi nəticələrə səbəb ola bilər. NAc orta spiny neyronların həyəcanlanmasının ruhi vəziyyəti ilə əvəzolunduğu sübutların işığında14, 56, 57), ΔFosB bu hüceyrələrin həyəcanını azaltmaqla disfiya-endirici stressorlara qarşı qoruyucu təsirlər göstərə bilər, bu da GluR2 (10), GluR2 tərkibli, kalsium keçirməyən AMPA reseptorlarının meydana gəlməsinə köməkçi olan 58).

Əksinə, dynorphin və ya KOR agonistləri istismar narkotiklərinə məruz qalma ilə müşayiət olunan DA-nın yüksək səviyyələrini ləngitməyə bilər (59). İnsanlarda asılılıq və depressiya tez-tez həyat tərzi və stress ilə60-62). Əksinə, ΔFosB'yi aşırı eksprese eden siçanların fenotipi artan dərmanlardan biridir, lakin stressin depresif təsirlərinə qarşı dayanıqlılıqdır. Bu ayrışmanın əsasını qoyan mexanizmlər qeyri-müəyyəndir, lakin bu siçanlar tərəfindən göstərilən ΔFosB overexpression məhdudlaşdırılmış modelinə görə ola bilər. Yüksək striatal ΔFosB və dynorphində sonrakı azalmalar narkotik dərmanı və stressə müşayiət olunan çoxsaylı neyrokodatabasyonlardan yalnız ikidir63, 64). Beləliklə, onlar asılılıq və depressiya əlamətlərinə səbəb olan dəyişikliklər komplektini tam şəkildə əks etdirmirlər. Bu tədqiqatlar yalnız ΔFosB-nin təsirlərini vurğulamaq vacibdir və normal şəraitdə sui-istifadə və stres dərmanlarına məruz qalmaqla buraya tədqiq olunmayan digər Fos ailənin zülallarının ifadəsində daha çox müvəqqəti artımlar meydana gətirən, tam uzunluğu FosB9).

Xülasə olaraq, bu genetik manipulyasiya kokainin mükafatlandırıcı effektlərini artırdığını göstərmək üçün ΔFosB-dən çoxlu transgenik siçələrdə ICSS-dən istifadə etdik. Bundan başqa, bu, KOR aktivasiyasının prodepressiv təsirlərinə qarşı müqavimət göstərdiyini aşkar etdik U50588. Dynorphin-KOR sistemi stressin affektiv nəticələrinin əsas vasitəçisi olduğundan, bu məlumatlar ΔFosB'nin stresslərin həssaslığını artırdığı və eyni zamanda stressorlara qarşı reaksiyanı azaldacaq hipotez ilə tutarlıdır. Beləliklə, ΔFosB ifadəsinin artırılması bəzi hallarda davamlılığı təmin edə bilər.

Get:

TƏŞƏKKÜRLƏR

Bu tədqiqat Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitutu və Ruh Sağlamlığı Milli İnstitutu (DA026250, JWM, MH51399 və DA008227 - EJN, MH063266 - WAC) tərəfindən dəstəkləndi.

Get:

Dəyişikliklər

Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.

AÇIQLAMA / MÜQAVİLƏLƏRİN MÜNAQİŞƏLƏRİ

Son 3 il ərzində Dr. Carlezon HUYA Biosciences və Myneurolab.com'dan təzminat almışdır. Bu hesabatda təsvir edilən işlərlə əlaqəli olmayan bir neçə patent və patent ərizəsini saxlayır. Mübahisəli bir münaqişənin meydana gəlməsi kimi qəbul edilə bilən fərdi maliyyə borcları yoxdur. Dr. Nestler PsychoGenics və Merck Research Laboratories üçün məsləhətçi. Dr. Muschamp, Dr. Robison və xanım Nemeth heç bir biyomedikal maliyyə əlaqəsi və ya potensial münaqişələrin olmadığını bildirir.

Get:

REFERANSLAR

1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Xroniki kokain tərəfindən sıçan nüvəsindəki accumbenslərdə dərhal erkən gen ifadə və AP-1 bağlanmasının tənzimlənməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Motivasiya hərəkətindən: limbik sistem və motor sistemi arasında funksional interfeys. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]

3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Mükafat və nifrətin bioloji substratları: bir nüvəli fəaliyyət hipotezini möhkəmləndirir. Neurofarmakologiya. 2009; 56 Əlavə 1: 122-132. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Nüvəli funksional fərqli nöronal ansambllar kompleksi kimi hərəkət edir: davranış, elektrofizioloji və anatomik məlumatların inteqrasiyası. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]

5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Vərdişə toxunaraq: kokain asılılığında nəfəsli davranışların neyro əsasları. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y və digərləri. Xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beyindəki dəyişmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzunmüddətli AP-1 kompleksinin indeksasiyası. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]

7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, və s. Elektrokonvulsif nöbet və kokain müalicəsi ilə delta FosB və FosB kimi zülalların tənzimlənməsi. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]

8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: beyində uzun müddətli adaptasiya üçün molekulyar bir keçid. Molekulyar Brain Araşdırma. 2004; 132: 146-154. [PubMed]

9. Nestler EJ. Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: ΔFosB rolu. Royal Society B: Bioloji Elmlər fəlsəfi əməliyyatları. 2008; 363: 3245-3255. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 1999; 401: 272-276. [PubMed]

11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB'nin striatal hüceyrə tipli xüsusi ov ekspresyonu kokain üçün təşviq artırır. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]

12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, və s. Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında deltaFosB induksiyası. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]

13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Sıçanlarda təkrarlanan sosial məğlubiyyət stressindən sonra mesocorticolimbic strukturlarında uzunmüddətli dəyişiklik: mu-opioid reseptor mRNA və FosB / DeltaFosB immunoreaktivliyin müddəti. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. Beyin mükafat sxemlərində ΔFosB stress və antidepresan cavablara qarşı dayanıqlığa vasitəçilik edir. Təbiət neuroscience. 2010; 13: 745-752. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A və digərləri. Təbii mükafatla əlaqəli Davranışla əlaqədar FosB'nin Nüvə Akumbensində Təsiri. Nöroloji jurnalı. 2008; 28: 10272-10277. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB nüvə akumbensindəki overspresyon qadın Suriyalı hamsters cinsi mükafat artırır. Genlər Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, və digərləri. DeltaFosB, cinsi mükafatların təsirlərini gücləndirmək üçün nüvə akumbensində əhəmiyyətlidir. Genlər Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Kappa opiate reseptorlarının vasitəçiliyi ilə psikotomimesis. Elm. 1986; 233: 774-776. [PubMed]

19. Wadenberg ML. Spiradolinin xassələrinin nəzərdən keçirilməsi: güclü və seçməli kappa-opioid reseptor agonistidir. CNS Drug Rev 2003; 9: 187-198. [PubMed]

20. Mague SD. Sıçanlarda Zorla Üzmə Testində Kappa-Opioid Retseptor Antagonistlərinin Antidepresan-Like Effektləri. Farmakologiya və Eksperimental Terapevtiklər jurnalı. 2003; 305: 323-330. [PubMed]

21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., JR Kappa-opioid reseptor ligandlarının siçovulların intrakranial özünü stimullaşdırmasına təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]

22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS və s. Kappa-opioid retseptor agonisti salvinorin A-nın siçovulların davranışına və nörokimyasına təsirləri. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]

23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-Opioid Agonist U69,593 Blokları Beyin stimullaşdırma mükafatının kokain səbəbli böyüməsi. Bioloji Psixiatriya. 2008; 64: 982-988. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, və s. Çekirdek ayaqları içərisində cAMP reaksiyası elementi bağlayan protein funksiyasının induksial pozulması ilə siçanlarda mükəmməl və həssas dərmanlar üçün həssaslıq dəyişdi. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid reseptor antagonizması və prodynorphin gen pozuqluğu stressə səbəb olan hərəkət davranışlarına mane olur. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

26. U50,488 tərəfindən kappa opioid reseptorlarının əvvəlcədən aktivləşdirilməsi kokain yerləşdirmə üstünlük kondisionerini gücləndirmək üçün təkrarlanan üzmə stresini təqlid edir. Nöropsikofarmakologiya. 2006; 31: 787-794. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sosial mübarizədə stresə səbəb olan davranışlara cavablar endogen kappa opioid sistemi tərəfindən vasitələnir. Nöropsikofarmakologiya. 2006; 31: 1241-1248. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogen kappa opioid aktivasiyası öyrənmə və yaddaşda stressə səbəb olan çatışmazlıqlara vasitəçilik edir. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]

29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin kappa opioid reseptorunun spesifik bir endogen liganddır. Elm. 1982; 215: 413-415. [PubMed]

30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stressin disfori komponenti dynorphin kappa-opioid sisteminin aktivasiyası ilə kodlanır. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB və digərləri. Serotonerjik nöronlarda seçici p38α MAPK silinməsi depressiya və asılılıq modellərində stress dayanıqlığını yaradır. Neuron. (Mətbuatda) [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Kokainə qarşı reaksiya və nüvə accumbensində yüksək cAMP reaksiyası elementi bağlayan protein ifadə ilə bağlı zorakı üzmə testində artan hərəkətlilik. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]

33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Yeni kappa opioid reseptor antagonisti, JDTic'in ayaq basma stressorları ilə kokain prinsiyaları və onun antidepressant kimi təsiri ilə ortaya çıxan kokain axtarışını bərpa etmək üzrə fərqli təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]

34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Sıçanlarda öyrənilməyən və öyrənilən qorxu modellərində κ-Opioid Receptor Antagonistlərinin anxiolitik təsiri. Farmakologiya və Eksperimental Terapevtiklər jurnalı. 2007; 323: 838-845. [PubMed]

35. Knoll AT, Carlezon WA, Jr Dynorphin, stress və depressiya. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

36. Carlezon WA, Chartoff EH. Motivasiya nörobiologiyasını öyrənmək üçün kemiricilərdə intrakranial özünü stimullaşdırma (ICSS). Nature Protokolları. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]

37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Beyində induksiyalı, hədəf gen ifadəsi olan transgenik heyvanlar. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]

38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB və s. Morfin hərəkətində nüvədə acumbensdə ΔFosB üçün mühüm rol. Təbiət neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]

39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokain və SKF-82958, İsveçrə-Webster siçanlarında beyin stimullaşdırılması mükafatını gücləndirir. Psixofarmakologiya. 2002; 163: 238-248. [PubMed]

40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. CLOCK'un pozulması ilə maniyaya bənzər davranış. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2007; 104: 6406-6411. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Taşınabilir bir elektrot istifadə edərək davranış substratlarının xəritəsi üçün psixofizik üsul. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]

42. Wise RA. Addictive narkotik və beyin stimullaşdırılması mükafat. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]

43. Liebman JM. Ödül ve performans arasında ayrımcılık: intrakranial özünü stimullaşdırma metodolojisinin kritik bir incelemesi. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]

44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Özünü stimullaşdırmada əyri-dəyişmə paradiqması. Fiziol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]

45. Rompre PP, Wise RA. Beyin bağırsağında özünü stimullaşdırmada opioid-nöroleptik qarşılıqlı təsir. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]

46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Serum cavab faktoru DeltaFosB'nin induksiyası vasitəsilə kronik sosial stresə davamlılığı artırır. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stress limbik beyin bölgələrində dynorphin immunoreaktivliyini artırır və dynorphin antagonizasiyası antidepressant kimi təsirlər yaradır. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]

48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramin NAc toxumasında stress-aktivləşdirilmiş dynorphin ifadəsini və CREB fosforiliyini azaldır. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Çekirdek accumbens'teki cAMP cevabı eleman bağlayıcı protein ya da dinorfin'in inhibe edilmesi antidepresan benzeri bir etki yaratır. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]

50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Tonik olaraq aktiv endogen opioid sistemlərinə qarşı olan mesolimbik dopaminerji yolunu modullaşdırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

51. Hernandez G, Şizgal P. Sıçanlarda ventral tegmental bölgənin özünü stimullaşdırması zamanı dopamin tonunda dinamik dəyişikliklər. Davranış Brain Araşdırma. 2009; 198: 91-97. [PubMed]

52. Siz ZB, Chen YQ, Wise RA. Yanal hipotalamik özünü stimullaşdırmaqdan sonra nüvəli akumbens və ventral tegmental sahədə dopamin və glutamat sərbəstliyi. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]

53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Predictable və gözlənilməz mükafatlar, dopamin tonunda oxşar dəyişikliklər yaradır. Davranış nevrologiyası. 2007; 121: 887-895. [PubMed]

54. Koob GF, Le Moal M. Addiction və Brain Antireward Sistemi. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]

55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, selektiv kappa opioid agonist: insanlarda butorfanol və hidromorfon müqayisəsi. Psixofarmakologiya (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]

56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ və digərləri. CREB, nucleus accumbens neyronlarının həyəcanını modullaşdırır. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]

57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonik və nüvəli akumbens təbii bir mükafata qarşı neytral reaksiyalar, çirkin kondisionerlə tənzimlənir. Mem öyrən. 2010; 17: 539-546. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Sinaptik plastisitdə AMPA reseptorlarının tənzimləyici mexanizmləri. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]

59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin və narkotik asılılığının patofizyolojisi. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Posttraumatik stress pozuqluğu olan xəstələrdə maddə istifadəsi pozğunluğu: ədəbiyyatın nəzərdən keçirilməsi. Am J Psixiatriya. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]

61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR və digərləri. Maddə istifadəsi, sui-istifadə və asılılıq üçün risk faktorları kimi psixi xəstəliklər: Milli Komorbidiya Araşdırması 10 ilinin təqibi nəticəsində. Asılılıq. 2010; 105: 1117-1128. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

62. Liu RT, Alloy LB. Depresyonda stressin yaranması: Empirik ədəbiyyatın sistematik nəzərdən keçirilməsi və gələcək tədqiqatlar üçün tövsiyələr. Xəstəlik xəstəliyinə tutulmuş xəstəliklərdən biri olan 2010: 30-582. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Bağımlılığın sinir mexanizmləri: mükafatla əlaqəli öyrənmə və yaddaşın rolu. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]

64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- və allostasiyaya səbəb olan beyin plastisiyası. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]