- FULL ÇALIŞMA
- təəccüblü izahat - Stress Resiliance üçün DeltaFosB-ya təşəkkür edirəm
Nat Neurosci. 2010 İyun; 13(6): 745-752. 2010 May 16 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 və Eric J. Nestler1
Yazar məlumat ► Müəlliflik hüququ və lisenziya məlumatları ►
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Nat Neurosci
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
mücərrəd
Beyində stress təsirləri haqqında geniş ədəbiyyatdan fərqli olaraq, möhkəmliyin molekulyar mexanizmləri, bəzi kəslərin stressin zərərli təsirlərindən qaça bilməsi nisbətən az olduğu bilinir. HTranskripsiya faktoru, ΔFosB, siçanlarda möhkəmliyin mühüm bir mexanizminə vasitəçilik etdiyini göstəririk. Xroniki sosial məğlubiyyət stressinə cavab olaraq, əsas beyin mükafat bölgəsi olan nucleus accumbens'teki ΔFosB'nin indüksiyası həm lazımlı, həm də davamlılıq üçün kifayətdir. ΔFosB induksiyası da standart antidepresan, fluoksetinin, sosial məğlubiyyətə səbəb olan davranış patologiyasını geri qaytarma qabiliyyəti üçün də tələb olunur. ΔFosB bu təsiri GluR2 AMPA glutamat reseptor alt biriminin induksiyası vasitəsilə yaradır, bu nüvənin akumbens neyronlarının glutamata təsirini azaldır və digər sinaptik proteinlər vasitəsilə. Birlikdə bu təsbitlər həm möhkəmlik, həm də antidepresan hərəkətin əsasını təşkil edən yeni bir molekulyar yol yaradır.
GİRİŞ
Şiddətli stressə məruz qalan insanlar böhranı aradan qaldıra bilən bəzi kəslərlə fərqlənən müxtəlif cavablar nümayiş etdirir, bəziləri depressiya və ya travma sonrası stress pozuqluğu (TSSB) kimi ağır psikopatoloji inkişaf edir. Stressli vəziyyətlərə, yəni möhkəmliyə qarşı mübarizə qabiliyyəti xroniki stressə uyğun davranış və psixoloji uyğunlaşmaların inkişafından asılıdır1,2. Möhkəmliyə kömək edən psixoloji quruluşlar sadiqlik, səbr, optimistlik və özünə hörmət, həmçinin duyğuları modallaşdırma və adaptiv sosial davranış inkişaf etdirmə qabiliyyətinə aiddir. Bu xüsusiyyətlər beynin mükafat dövrünə aiddir, bu, patoloji və elastik fenotiplərin ortaya çıxması üçün tənqidi determinant kimi görünür3,4. HNUMX-də insanlarda aşkar edilmiş həssaslıq və ya stresə qarşı müqavimətin neyrobioloji əlaqələri var, amma həssaslığın səbəbi və ya nəticəsi olduqları dərəcədə məlum deyil5.
Mövcud rodent modelləri arasında depressiya və TSSB, xroniki sosial məğlub stress, etioloji cəhətdən etibarlı bir yanaşmadır və uzun müddətli fizioloji6-8 və davranış9-11 bir sıra neyron dövrələrin və neyrokimyəvi sistemlərin aktivləşdirilməsini əhatə edən sosial təcəssüm, anhedoniya və narahatlıq kimi simptomlar daxil olmaqla dəyişikliklər12-15. Kronik, lakin kəskin deyil, antidepresan müalicə ilə ictimai qaçınmanın normallaşdırılması insanlarda depressiya və TSSB aspektlərini araşdırmaq üçün qiymətli bir modeldir11,16. Xroniki olaraq məğlub edilən siçanların əhəmiyyətli bir nisbəti (~ 30%) məğlubiyyətin mənfi davranış sətirlərindən ən çox çəkinin10bu da elastiklik təcrübəsinin tədqiqi üçün imkan verir. Birincisi, beyin mükafatının əsas bölgəsi olan nucleus accumbens (NAc) daxilində bir neçə zülalın induksiyası depressiv davranışların məğlubiyyətdən sonra ifadə edilməsi üçün vacibdir10,11,17,18bu beyin bölgəsi vasitəsi ilə yaşanan möhkəmliyin molekulyar əsasları haqqında daha az bilinir. Burada bu suala təcili sui-istifadə, təbii mükafatlar və bir neçə stress növü ilə NAc-da ortaya çıxan Fos ailə transkripsiyası faktoru ΔFosB,19-21.
NƏTİCƏLƏR
NAc-da ΔFosB sosial məğlubiyyət stressinə möhkəmdir
C57BL / 6J kişi siçanları on səkkiz gün ictimai məğlubiyyətə məruz qaldı10,11, sonra isə ictimai qaçınma tədbirinə əsaslanan həssas və möhkəm əhaliyə ayrıldı (Şəkil 1a) bir neçə digər depresif davranışlarla əlaqələndirir10. İmmunohistokimya ilə ölçülmüş ΔFosB-də xroniki sosial məğlubiyyətdən sonra NAc-da artım aşkar edilmişdir (Şəkil 1b, c), həm də əsas və qabıqlı NAc alt bölgələrində ΔFosB ən böyük induksiyasını göstərən möhkəm siçanlar iləŞəkil 1b, c). Bundan əlavə, ΔFosB səviyyələri ilə sosial qarşılıqlı təsir (r = 0.01, NAc qabığı; r = 0.80, NAc nüvəsi; r = 0.85, bütün NAc) arasında güclü (p <0.86) korrelyasiya müşahidə etdik, bu da ΔFosB induksiyasının dərəcəsini NAc, bir heyvanın həssas və elastik fenotip göstərdiyini göstərməyin kritik bir həlledicisi ola bilər. Nüvə və qabıq alt bölgələrini ehtiva edən NAc disseksiyalarının qərb ləkə analizi yalnız davamlı siçanlarda ΔFosB induksiyasını təsdiqlədi (bax Əlavə Şəkil 1).
Sosial məğlubiyyətlə NAc-da ΔFosB induksiyası davamlılığı təmin edir
ΔFosB induksiyonunun funksional nəticələrini test etmək üçün biz ΔFosB'yi xüsusilə böyüklər NAc və dorsal striatumda indüklədən aşağıya endirən bitransgen siçanlardan istifadə etdik22. Bu siçanlar, ictimai məğlubiyyətin dörd ya da on günündən sonra ictimai qaçağın inkişaf etdirilməsi üçün azalmış meyl göstərdi (Şəkil 1d), bununla da ΔFosB sosial stresə qarşı qoruyucu bir fəaliyyət göstərir. Bunun əvəzinə, biz ΔFJBun fəaliyyətini antaqonizə edən transkripsiyası cəhətdən effektiv olmayan kəsilmiş cJun mutantının aşındırıcı şəkildə aşırı ekspresiyası olan bitransgen siçanlardan istifadə etdik.23,24. ΔFosB'yi aşırı serebral farelerden farklı olarak, ΔcJun'yu aşırı siçanlar, kirlilik kontrolü yapmaktan çok daha hassastırlar ve 4 gün yenilgisinden sonra maksimum kaçınma davranışını göstermektedirler (Şəkil 1e). ΔcJun siçanları həm də bir gün zorla üzmə testində artan hərəkətsizliyi, həm də depressiyaya bənzər bir davranış kimi şərh edilən sükroz seçimini azaldıbƏlavə Şəkil 2a, b). Lakin, ΔFosB və ya ΔcJun overspresyonu lokomotor fəaliyyətin və ya narahatlıq kimi davranışın bir neçə əsas ölçüsünü dəyişdirməmişdir (Əlavə Şəkil 2c-f). Birlikdə bu nəticələr NAc və dorsal striatumda ΔFosB fəaliyyətinin azaldılmasının pozitiv, adaptiv cavabları azaltdığını göstərir.7", Xroniki stress.
NAc-da ΔFosB azaldıqda stressə qarşı həssaslıq yaradır
Xroniki stressdən sonra ΔFosB-nin davranış hərəkətlərinə daha çox diqqət yetirmək üçün yetkinlik dövründə uzun müddətli bir sosial təcrid istifadə etdik və bu da siçanlarda depressiya kimi anormallıqları incələdi25 və klinik depressiya üçün əsas risk faktorudur. Biz ictimai izolyasiya edilmiş siçanların NAc-də ΔFosB səviyyəsinin azaldığını müşahidə etdik (Şəkil 2a, b). Bundan başqa, izolyasiya siçanların sosial məğlubiyyətə daha dramatik təsir göstərdiyini və bu izolyasiyanın səbəb olduğu zəifliyin tamamilə əvəzində NAcŞəkil 2c). Bunun əvəzinə, NAc-da ΔFosB funksiyasının blokajı, ΔJunD viral overspresyonu ilə, qruplaşdırılmış yerdəki nəzarət siçanlarında ictimai məğlubiyyətə qarşı həssaslıq (Şəkil 2c). ΔJJun, ΔcJun kimi, ΔFosB-nin dominant-mənfi antagonisti kimi çıxış edən N-terminal kəsilmiş mutantdırƏlavə Şəkil 3)23. Bu tapıntılar birbaşa stress zəifliyində NAc səviyyəsində ΔFosB səviyyələrini əks etdirir.
İctimai təcridin ΔFosB üzərinə təsiri və sosial məğlubiyyətə qarşı həssaslıq
Bu tapıntıların klinik əhəmiyyətini öyrənmək üçün, depressiya xəstələrindən alınmış postmortem insan NAc nümunələrində və geniş şəkildə uyğunlaşdırılmış nəzarətdə ΔFosB səviyyəsi ölçüldü. Depressiya xəstələrində ΔFosB səviyyəsində ~ 50% azalma aşkar edilmişdir (Şəkil 2d), insan depressiyasında ΔFosB üçün bir rolun dəstəklənməsi. Depressiyaya məruz qalan insanları, onların ölüm zamanı antidepresanlara ya da off ya da off daxil idiƏlavə Cədvəl 1) və ΔFosB səviyyələri ilə antidepresan təsiri arasında əlaqə yoxdur. Bizim antidepresan müalicənin ΔFosB səviyyəsində NAc (aşağıya bax) səviyyəsini artırdığına dair müşahidələrimizin nəticələrinə əsasən, bu nəticələr göstərir ki, NAc-da ΔFosB in insanlarda antidepresan cavab olmaması üçün vacib bir əsas ola bilər.
NAc-da ΔFosB antidepresan hərəkətə vasitəçilik edir
Kronik antidepresan müalicə, həssas siçanlarda görülən məğlubiyyətdən qaynaqlanan sosial qaçınılmazlığı aradan qaldırır11. Buna görə NAc-da ΔFosB induksiyası təkamül üçün deyil, antidepresan təsir üçün də bir mexanizm ola bilərmi? 20 günündə fluoksetinlə müalicə edilməmiş nəzarətsiz siçanlar sosial davranışlarda heç bir dəyişiklik göstərmədilər, lakin NAc kabuğunda ΔFosB yığımıŞəkil 3a, b) və əsas (Əlavə Şəkil 4). Həssas siçanların fluoksetin müalicəsi onların sosial qaçağını (Şəkil 3a), əvvəllər bildirilmişdir və NAc-da daha da inkişaf etmiş ΔFosB səviyyələriŞəkil 3b, Əlavə Şəkil 4).
NAc-da ΔFosB induksiyası fluoksetinin antidepressant təsirinə vasitəçilik edir
Bu ΔFosB induksiyasını birbaşa fluoksetinin davranış təsirlərinə cəlb etmək üçün birbaşa test etmək üçün əvvəllər məğlub edilən siçanların NAc-da təkrarlanan (əcnəbi və ya GFP) virusları aşırtdıq. Hər bir qrupdakı siçanın yarısı fluoksetin və ya vasitə ilə üç həftə əlavə müalicə olundu. Gözlənildiyi kimi, NAC-da GFP-ni aşırtmaqla siçanların fluoksetin müalicəsi xroniki sosial məğlubiyyətdən irəli gələn sosial qaçınılmazlığın bərqərar olduğunu göstərdi. Əksinə, ΔJunD'nin ov ekspresyonu fluoksetinin bu terapevtik təsirini (Şəkil 3c) antidepresan hərəkət üçün NAc-da ΔFosB induksiyasının tələb olunduğu hipotezi dəstəkləyirik. Bundan əlavə, siçovul NAc-də ΔFosB-nin viral vasitəçiliyi ilə overspresiyası zorunlu üzmə testinin 2 günü gündüz hərəkətsizliyin azalması ilə ölçüldüyü üçün əhəmiyyətli bir antidepresan effekti yaradır (Əlavə Şəkil 5a). Bu test zamanı davranışın gələcək təhlili üzmə və dırmaşmada ΔFosB-in səbəbli artımlarını (Əlavə Şəkil 5b-d), serotonerjik və noradrenergik mexanizmlərdə dəyişikliklərə bağlı xüsusiyyətlər26. Maraqlıdır ki, NAc-da ΔFosB'yi aşınan siçovulların sınağın ilk günündə azalma hərəkətlilik göstəricisi də göstərildi, bu motivasiya motivi təsiri Onlayn üsullar və Əlavə Şəkil 5e-h).
NAc-da AMPA reseptorlarının tənzimlənməsi möhkəmliyə vasitəçilik edir
ΔFosB NAc-də çoxsaylı genlərin transkripsiyasını tənzimləyir24,27. Bir qurulan hədəf gen AMPA glutamat reseptor alt birimi GluR2'dur: NAc'taki ΔFosB'yi aşırı serebilen fareler GluR2'un yükseltilmiş seviyelerine malikdir, diğer glutamat reseptör alt birimlerine etkisi yoxdur22. NAc-da GluR2-in bu seçici upregulation narkotik və təbii mükafatın artırılması ilə əlaqələndirilmişdir22,28. GluR2 modülasyonunun ΔFosB'nin pro-direnç etkisine katkıda bulunma olasılığını aradan qaldırmaq üçün, kronik sosial məğlubiyyətdən sonra NAc-da GluR2 ifadəsini öyrənirik. Diqqətli siçanlar bu beyin bölgəsində GluR2 səviyyələrində idarələrlə müqayisədə əhəmiyyətli bir azalma göstərmiş, möhkəm siçanlar isə artmış GluR2 səviyyələrini (Şəkil 4a). Həssas siçanlarda GluR2 ifadəsinin dayandırılmasının altında yatan mexanizm bilinməsə də, möhkəm siçanlarda görülən GluR2 induksiyası ΔFosB'nin GluR2 geninə təsirini əks etdirir, çünki ΔFosB'nin GluR2 promoterinə kromatin immunopresipitasiyası (CHIP) (Şəkil 4b) və kəmiyyət PKR (qPCR) möhkəm siçanların NAc-da GluR2 mRNA səviyyələrinin davamlı indüksiyasınıŞəkil 4c), ΔFosB-nin davamlı induksiyasına paraleldir. Maraqlıdır ki, GluR1 sosial məğlubiyyətdən sonra ziddiyyətlə tənzimlənmişdir: həssas siçanlarda ifadə artımını müşahidə etmiş və möhkəm siçanlarda ifadə azalmışdır (Şəkil 4a). Lakin, post-translational mexanizmləri təklif GluR1 mRNA ifadə heç bir müvafiq dəyişikliklər görüldü. Bundan əlavə, məğlub edilməmiş siçanların kronik fluoksetin müalicəsi NAc-da GluR2 səviyyəsini artırdıŞəkil 4d), depressiya xəstələrindən insan postmortem NAc toxumasının təhlili, nəzarətlə müqayisədə azalmış GluR2 səviyyələriniŞəkil 4e). GluR1 səviyyəsində heç bir dəyişiklik aşkar edilmədi (Şəkil 4e).
NAc-da GluR2-in antidepressant təsirinə qarşı davamlılığı
GluR2-in varlığı AMPA reseptorlarına dərin təsir göstərir: GluR2-AMPA reseptorları olmayan Ca2+GluR2-ə malik reseptorlarla müqayisədə, yüksək qəbuledici keçiriciliyi və güclü inwardly düzəldici cərəyanların keçirilməsini təmin edir29. Biyokimyəvi nəticələrimizi tamamlamaq üçün, biz məğlub edilməmiş siçanların NAc-də orta süni neyronların bütün hüceyrəli gerilim-sıxma qeydlərini və həm də möhkəm və həssas heyvanlarda sosial məğlubiyyətdən sonra çıxış etdik. AMPA-nın vasitəçiliyi ilə uyarılan uyarıcı postsinaptik cərəyanların (EPSC) mövcud-zəif əlaqələri həssas siçanlarda içəriyə doğru düzəldilməsiŞəkil 5a-c) GluR1: GluR2-nin bu şəraitdə görülən artım nisbətinə uyğun olaraq nəzarətlə müqayisədə. Həssas siçanlardan qeydə alınan hüceyrələrin düzəldilməsi dərəcəsi dəyişkən olmasına baxmayaraq, həm nəzarət, həm də təzyiqli qruplarla müqayisədə düzəlişdə yüksək dərəcədə əhəmiyyətli dəyişiklik müşahidə olunmuşdu. Bu təsirin tutarlılığı, bütün hüceyrələrin həssas siçanlardan düzəldilməsi dərəcəsi nəzarət hüceyrələri üçün görülən orta dəyərdən artıq olduğuna işarə edir. Bundan əlavə, biz düzəliş səviyyəsinin dolayı yolla sosial qaçınma ilə əlaqəli olduğunuŞəkil 5d), GluR1: GluR2 nisbətindəki dəyişikliklərin bir qismini bu davranışı idarə edə biləcəyini düşünür. Həssas siçanlarda GluR2-olmayan reseptorların daha çox yayılmasını təsdiq etmək üçün, GluR1-AMPA reseptorlarının olmaması üçün seçici bir bloker olan 2-naphtylacetylsperimine (NASPM) ilə nəzarət və həssas siçanlardan dilimləri inkubasiya etdik. Həssas siçanlardan qeydə alınmış neyronlarda EPK-larŞəkil 5e-f) NASPM tərəfindən əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmışdır ki, GluR2-olmayan AMPA reseptorları həssas siçanlarda glutamateriq ötürülmələrə nəzarətdən daha çox kömək edir. Qeyd edək ki, NASPM-nin həssas siçanlarda təsiri düzəlişdə müşahidə olunan daha böyük dəyişiklik nəzərə alınmaqla proqnozlaşdırılanlardan az idi. Ancaq bu fərqlilik, görünməmiş bir şey deyil30 və GluR2 (müzakirə bax) və ya sadəcə NASPM məruz qalma dərəcəsi daxil post-translational modifikasiyalar və ya protein-protein qarşılıqlı nəticələnə bilər. Həssas siçanlarda müşahidə olunan daxili rektifikasiya stressə səbəb olan artım süni siçanlarda yox idi (Şəkil 5a-d), GluR1-də müşahidə edilən azalma və bu şərtlərdə GluR2-də artım müşahidə olunur. Buna baxmayaraq, tənzimləyicilərlə müqayisədə möhkəm siçanlarda daxili rektifikasiya azalması görmədik (bax. Müzakirə).
AMPA reseptor kompozisi həssas və möhkəm siçanlarda tənzimlənir
NAc-da AMPA reseptor blokadasının antidepressant təsirləri
Bu məlumatlar həssas siçanların NAc-da AMPA reseptor funksiyasının artması (GluR1: GluR2 nisbəti) AMPA funksiyasını azaldıb (azaldıqca GluR1: GluR2 nisbəti) davamlılığa səbəb olur. Bu hipotezi test etmək üçün biz AMPA reseptor antagonisti NBQX-ni sosial qaçınma testindən dərhal əvvəl məğlub edilmiş siçanların NAc-na daxil etdilər. NBQX sosial qarşılıqlı müddətini artırdı (Şəkil 4f), NAc-yə sürətli həyəcan verici girişin blokadası xroniki sosial stressin bu zərərli təsirinin ifadə olunmasına qarşı çıxdığını göstərir. NBQX ümumi lokomotor fəaliyyəti dəyişməmişdir (Əlavə Şəkil 6). Əlavə olaraq, NBQX-in sosial qaçınmağa qarşı vahid infüzyonunun antidepresan təsiri uzun müddət davam etdi və siçan yenidən testdən keçirildikdən bir həftə sonra sosial qarşılıqlı əlaqənin daha da artdığını göstərdi.
Sonrakı viruslar həssas siçanların NAc-da seçilmiş şəkildə GluR2-ni aşırdı. GluR2 ifadəsi xroniki sosial məğlubiyyətə səbəb olan sosial qaçağın tamamilə tərsinə çevrildi (Şəkil 4g), NAc-dakı GluR2 upregulyasiyasının davamlılığın əsas mexanizmidir. Maraqlıdır ki, GluR2 overexpresyonunun təsiri ən azı 10 gün sonra əməliyyatdanŞəkil 4g) viral vasitəçiliyi olan GluR2 ifadəsi tamamilə dağıldığı zaman. Əksinə, möhkəm siçanlarda, GluR2, GluR2Q funksional tədqiqatlarda GluR1-yə bənzəməyən, gözlənilməz versiyasının ov ekspresyonu, siçanların sosial məğlubiyyətə daha çox həssas olduğunu göstərdiŞəkil 4g), NAc-da artan AMPA reseptor funksiyasının həssaslığa gətirib çıxardığını təsdiqləyirik.
SC1, başqa bir ΔFosB hədəfi da davamlılığın vasitəçisi
Möhkəmliyə töhfə verən əlavə ΔFosB hədəf genlərini müəyyən etmək üçün, ΔFosB'yi aşırtgan bitransgen siçanların NAc-dən əldə edilmiş və xronik sosial məğlubiyyətdən sonra C57Bl / 6J siçanlarından 48 saatdan sonra əldə edilmiş gen ifadəsi array veri qruplarını müqayisə edərək, möhkəm və həssas fenotip10,24. Şəkil 6a həm ΔFosB, həm də elastikliklə NAc-da əmələ gələn genlər arasında xeyli (>% 75) üst-üstə düşməsini göstərir. Bu genlər arasında ( Əlavə Cədvəl 2), ikincilikdə və ΔFosB overexpression üzərindəki induksiya gücünə əsaslanaraq SC1-ə əlavə analiz üçün seçilmişdir. SC1, Sparc kimi bilinən (sistein zənginləşdirilmiş, asidik, zəhərli protein) 1 və ya hevin kimi tanınan, postsynaptic sıxlığında lokallaşdırılmış və sinaptikdə tətbiq olunan bir yetkin beyində yüksək ifadə edilən bir yapışan matris molekuludur plastiklik31. SC1-ın potensial rolunu birbaşa möhkəmliyə qiymətləndirmək üçün, biz viral SC1-in həssas siçanlarda NAc-də aşırı ekspressxpressed. SC1, xroniki sosial məğlubiyyətə səbəb olan sosial qaçağınıŞəkil 6b). SC1 overexpression də antidepressant effektini gündə 2-də sıçanın zorla üzmə testi (Şəkil 6c və Əlavə Şəkil 7a-c), lakin bazal lokomotor fəaliyyəti və narahatlıqla əlaqəli davranışlara heç bir təsir göstərməmişdir (Əlavə Şəkil 7d-g). Bundan əlavə, depressiya xəstələrindən insan postmortem NAc toxumasında azalmış SC1 səviyyələri üçün güclü bir trend tapdım (Şəkil 6d).
NAX-da SC1-in antidepresan təsirlərinə qarşı davamlılığı
MÜZAKİRƏ
Bu tədqiqatın nəticələri xroniki stressə möhkəm cavab verən və xroniki antidepresan müalicənin terapevtik təsirlərinə səbəb olan NAc-nın orta sünbül neyronlarında baş verən molekulyar adaptasiyanın ilk sübutunu təmin edir. NAc'taki ΔFosB bazal səviyyələrinin fərdlərin ictimai məğlubiyyət stressinə qarşı ilk zəifliyini müəyyən etdiyini və kronik stressə qarşı ΔFosB induksiyasının dərəcəsinin bu stresə qarşı həssas və qarşıya gələn reaksiyalar müəyyən etdiyini göstərir. Xroniki fluoksetin administrasiyası ilə həssas heyvanlarda əmələ gələn davranış anomaliyalarının müvəffəqiyyətlə bərpa olunmasının bu beyin bölgəsində dərmanın ΔFosB induksiyasını tələb etdiyini daha da göstərir. Bu nəticələr göstərir ki, NAc-da ΔFosB induksiyası əlverişli və antidepresan cavabların zəruri və kifayət qədər bir mexanizmidir. Depresif insanlarda NAc səviyyəsində ΔFosB səviyyəsinin daha aşağı səviyyədə tapılması bu müşahidələrin siçan modellərində klinik depressiyaya uyğunluğunu dəstəkləyir. ΔFosB NAc funksiyasını çoxsaylı hədəf genlərin induksiyası və ya repressasiyası ilə tənzimləyir24,27. Biz onun hədəf genlərindən ikisini, AMLA reseptor alt-dəstəsini GluR2 və SC1-ni, hüceyrə hüceyrələrindən ibarət bir matris proteinini təsbit etdik və onları birbaşa məğlubiyyət stressinə qarşılıq verən vasitəçilikdə birbaşa təsəvvür edirik.
Xroniki stress kontekstində ΔFosB üçün belə bir sədaqətlilik rolu ΔFosB-nin sui-istifadəsi və qida, cinsiyyət və məşq kimi təbii mükafatlara cavab verən tənzimləmələrə cəlb olunması üçün bir zənginlik sübutudur.19. ΔFosB, NAc-də dərman və təbii mükafatlarla indüklənir və bu stimullara cavab verən cavabları artırır. Beləliklə, narkotik maddə asılılığının müəyyən aspektlərinin vasitəçisidir. Stress modelləri içindəki bulgular, kompleks duyğu davranışının tənzimlənməsində bu proteinin rolu ilə əlaqədar yeni bir fikir əldə edir. Normal şəraitdə, ΔFosB bütün digər beyin bölgələrinə nisbətən NAc səviyyəsində yüksək səviyyədə ifadə edilir19. NAc-da ΔFosB səviyyəsinin fərdlərin motivasiya səviyyəsinin müəyyənləşdirilməsində və görkəmli mükafatlandırıcı stimullara yönəlmiş davranışların yönəlməsində mühüm rol oynadığını fərz edirik. Uzun müddətli təcrid zamanı ətraf mühitin stimullaşdırılmasının aradan qaldırılması, NAc sindromunda ΔFosB bazal səviyyələrini azaldır, burada göstərdiyimiz kimi onların motivasiyasını pozur və onların xroniki sosial stressə zəifliklərini artırır. Depressiya xəstələrinin postmortem NAc-də ΔFosB səviyyəsində müşahidə edilən azalma bu hipotezə uyğun gəlir və depressiyaya məruz qalan bir çox insanlarda görülən pozulma və mükafatdakı ΔFosB rolunu təklif edir. Əksinə, kronik stressə cavab olaraq NAc-da ΔFosB'yi inandırmaq qabiliyyəti davam edən stressə baxmayaraq fərdlərin motivasiyasını və təbii mükafatını artırmasına imkan verir, insanlarda davamlılıq baxımından mövcud fikirlərə uyğun bir fərziyyə1,2. Stressin və ya təbii mükafatla görüləndən daha böyük olan sui-istifadələrə qarşı xroniki ifraz edilən NAc-da ΔFosB induksiyasını daha da hipotez edirik19, güclü stimul stimuluna qarşı mükafat devrini pozan bir şəkildə gücləndirilmiş motivasiyanın patoloji dərəcəsinə gətirib çıxarıri.
Aydındır ki, bu hipotezin xüsusi xüsusiyyətləri daha çox istintaqa ehtiyac duyur. NAc'ta ΔFosB'nin kronik stres ya da fluoksetin ile indüksiyonu, ilaç mükafatını arttırması beklenebilir. Həqiqətən, insanlarda depressiya və asılılığın kompozisiyası yaxşı şəkildə qurulmuşdur və kökəlmə və stres dərmanları arasında qarşılıqlı həssaslaşdırma kemiricilərdə göstərilmişdir32-34. Digər tərəfdən, depressiya və asılılıq həm yüksək kompleks, həm də heterogen sindromlardır və depressiyaya sahib insanların çoxu asılılıq və əksinə. Bundan əlavə, fluoksetin heyvanlarda dərman müdaxilələrinə açıq təsiri göstərmir, ya da depressiyaya dözməyən bağımlılarla əlaqədar asılılığın effektiv müalicəsi deyildir. Bu mürəkkəbliyə uyğun olaraq, sosial məğlubiyyət paradiqmində səliqəli olmayan siçanların səthi olmayan siçanların deyil, sui-istifadəyə qarşı dərin reaksiya göstərdiyini təsbit etdik.10. Bu, həssas siçanların sui-istifadələrə qarşı güclü zəifliyin NAc-də və başqa bir yerdə baş verən bir çox digər adaptasiya vasitəsi ilə, NAc-də həssas, qeyri-səmərəli siçanlarda səbəb olan və mükafat mükafat mexanizmlərini gücləndirən bir nümunə olan BDNF kimi vasitəçilik edirgörmək 10.
Depressiya modellərinə qarşı addımda NAc-da müəyyən bir proteinin rolu arasında müşahidə olunan kompleks əlaqələr nəzərə alınmaqla, ΔFosB, bağımlılığın aspektlərini təbliğ edir ki, stressə qarşı dayanıqlığın təşviqi ilə təəccüblü deyil. Bəzi zülallar (məsələn, BDNF) sui-istifadəsi və stressə qarşı mübarizə aparanlara cavab verir, digər iki zülal isə bu iki şəraitdə əks təsirlərə məruz qalır: məsələn NAc-da CREB pro-depressiya fenotipini yaradır, görmək 4,10.
Bu tapıntılar kompleks emosional davranışın molekulyar əsaslarını müəyyənləşdirməkdə daha geniş tədqiqatların aparılması və bu cür tədqiqatlarda mümkün olan ən geniş yayılmış davranış testlərinin tətbiq edilməsinin vacibliyini vurğulamışdır. Nəticələr göstərir ki, ΔFosB təkcə depressiya və bağımlılığın bütün hadisələrini izah edə bilməz, əksinə, bu, NAc-bağımlı mükafat mexanizmlərinin əsas tənzimləyicisidir və bununla da hər iki şərtin vasitəçiliyində vacibdir.
Lakin, bu müzakirənin əsas məqsədi ΔFosB-nin stress və asılılıq modellərinə səbəb olduğu NAc-də müxtəlif növ hüceyrələrdir. İstehlakçı dərmanları və təbii mükafatlar ΔFosB'yi, əsasən, D ekspozisiyası verən NAc orta sürünən nöronların1 dopamin reseptorları19,22stress isə ΔFosB-yə təxminən bərabərdir1 və D2 reseptor olan orta spiny nöronlar20. Bu diferensial induksiya dramatik funksional nəticələrə səbəb ola bilər, çünki ΔFosB mükafatını artırmaq qabiliyyəti D üçün göstərilmişdir1 sinif neyronları yalnız19.
GluR2'in ΔFosB-nin davamlılıq təsirinə vasitəçilik edən bir hədəf gen kimi tanınması bu mülahizələrə bir az işıq verir. Farelerde və insan depresyonunda duyarlılığının, NAl'de GluR1: GluR2 oranının artması ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz ki, bu da glutamata karşı orta düzeyde nöbetli nöron uyarılabilirliğini arttırır.
NAc bir neçə beyin bölgəsindən, xüsusilə prefrontal korteks, amigdala və hipokampusdan olan glutamaterjik girişləri qəbul edir35. Belə glutamateriqik giriş, mükafatlandırıcı və təcavüzkar stimulların valence və rahatlığını modullaşdırır və bununla əsaslandırılmış davranışları nəzarət edir36-38. Son tədqiqatlar inkişaf etmiş NAc excitability stres zəiflik təşviq edə bilər ki, hipotez ilə tutarlıdır. Zorunlu üzmə stressi NAc-da sinaptik güc və AMPA reseptor funksiyasını artırır39NAc-yə glutamat infüzyonu zorakı üzmə testində üzgü davranışını azaldır, depressiya kimi təsir göstərir40. Daha ümumiyyətlə, NAc atəşi artan bir neçə heyvan modelində həssas dövlətləri kodlaşdırır41. Böyük depressiya xəstələrində NAc fəaliyyətində dəyişikliklər müşahidə edilmişdir42 və xüsusi qüvvələrdə əsgərlər ağır travma qarşısında möhkəm olmaq üçün seçilmiş və təlim keçirdilər43. Eyni şəkildə subjenual eşik korteksinin və ya NAc'nin (subgenial sindrom korteksinin əsas hədəfi) dərin beyin stimullaşdırılması, stimulyasiya edilmiş beyin bölgəsinin həyəcanını azaltmaq üçün düşünülmüş bir müdaxilə, refrakter xəstələrdə depresif əlamətləri hafifletir3,44.
Stress modelləri kimi, NAc-da artmış glutamateriqik cavabdehlik də narkotik asılılığına aiddir30,45-47. Bu, bu beyin bölgəsində GluR2-olmayan AMPA reseptorlarının artımını ehtiva edir30,47, stressə qarşı həssaslıq üçün burada bildirdiyimiz kimi. Birlikdə bu müşahidələr, NAc-da inkişaf etmiş glutamateriq ötürülmənin həm asılılığa, həm də depressiyaya zəifliyini artırmasına imkan yaradır. Qarşılıqlı dəyişiklik, yəni, möhkəm siçanların NAc-də göstərilən azaldılmış GluR1: GluR2 nisbəti, glutamateriqik funksiyanın azalması xroniki stressin zərərli təsirlərinə qarşı qoruyucu ola biləcəyini göstərir. Bu, NAc-da artan GluR2 aktivliyinin və ya azalmış GluR1 fəaliyyətinin artdığını nəzərə alaraq, mükafat və motivasiyanı artırır28,37,48. Fluoxetine'in NAc'taki GluR2 ifadesini benzer şekilde uyarabilme yeteneği, bu beyin bölgesinin azalmış glutamat innervasyonunun da antidepresan yanıtlara katkıda bulunma olasılığını artırır. Həqiqətən, biz burada NAc daxilində AMPA reseptor funksiyasının inhibə güclü və uzun ömürlü antidepresan cavab kimi istehsal göstərir.
Həssas siçanların NAc'sində AMPA reseptor ifadəsində göstərdiyimiz dəyişikliklər elektrofizyolojik müşahidələrimizlə uyğun olsa da, səthdə müşahidə edilən dəyişikliklər daha mürəkkəbdir. Controls ilə müqayisədə müqayisəli siçanların NAc-da azaldılmış GluR2-AMPA reseptorlarının olmaması üçün elektrofizyoloji sübutlar əldə etmədi. GluR2-in vasitəçiliyinin davamlılığında ΔFosB vasitəçiliyi indeksinin glutamaterjik ötürülməni təsir edən NAc-da baş verən bir çox uyğunlaşma olduğundan və bu adaptasiya həssaslıqda görülən həddindən artıq AMPA reseptor funksiyasını geri qaytarmaq üçün kifayətdirsə, bu, net dəyişikliklərə səbəb olmayacaq əks istiqamətdə. Həqiqətən də, məlumatlar xroniki sosial məğlubiyyət stressindən sonra NAc-da glutamateriqik ötürülmənin kompleks tənzimlənməsini göstərir. Bu beyin bölgəsindəki GluR1 ifadəsindəki qarşılıqlı dəyişiklik mRNA səviyyəsində həssaslıq və ya möhkəmlikdə görülməmişdir və mRNA səviyyəsində görülən həssaslıqda GluR2 səviyyəsinin azalmasıdır. Bu, AMPA reseptorunun insan alveri ilə bağlı dəyişikliklər də daxil olmaqla post-translational modifikasiyaları ilə uyğundur, həmçinin narkotik maddə istifadəsi modellərində müşahidə olunan vacib rol oynayır30,47.
Kronik stress ilə NAc-də glutamateriq ötürülmənin kompleks tənzimlənməsi SC1-in aşkarlanması ilə, GluR2-in indüksiyasiyasına kimi, ΔFosB üçün başqa bir hədəf geni olaraq ortaya çıxır. SC1 sinaptik plastisiteyi tənzimləyir31. Anti-yapışan xüsusiyyətləri nəticəsində NAc-də SC1 induksiyası glutamateriqik sinapslarda müşahidə olunan struktur dəyişiklikləri üçün daha səmərəli bir mühitə səbəb ola bilər. Məsələn, son sübutlar ekstrasellular matrisin çıxarılması AMPA reseptorlarının yayılmasına imkan verir və bununla da sinaptik plastisiteyi49.
Xülasə olaraq, nəticələrimiz NAc'teki ΔFosB, həssas siçanlarda baş verən güclü mənfi birləşmə öyrənməsinə mane olan sinaptik plastisitə forması ilə xroniki stress qarşısında davamlılığı təmin edən bir sxemi dəstəkləyir. Məsələn, həssas siçanlarda gördüyümüz NAc-da GluR2-AMPA reseptorlarının olmaması, bağımlılıq modellərindəki özlemi və relapsını təşviq edən kokainlə əlaqəli ipuçlarına cavab vermək üçün göstərilmişdir30,47. Əksinə, elastik siçanlarda glutamateriq tonun nəmləndirilməsi, GluR2-nun artması və SC1-nun induksiyası sayəsində, ictimai məğlubiyyət paradiqmasında yeni siçan kimi NAc neyronlarını aktivləşdirməyə qadir olan yeni bir siçan kimi əhəmiyyətli bir stimul verə bilər və bununla məqsəd Stressə baxmayaraq davamlı davranışlar davam edir. Bizim gen dizimiz, ΔFosB'nin bir çox əlavə hədəflərinin də davamlılığa qatqı təmin edəcəyini düşünür. ΔFosB və onun fərdi bacarıqlarının kronik stressə müsbət uyğunlaşma qabiliyyətində oynadığı əsas rol yeni antidepresan müalicələrin inkişafı üçün əsaslı yeni imkanlar yaradır.
METODLARI
Metodlar və əlaqəli istinadlar kağızın onlayn versiyasında mövcuddur http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Əlavə material
Əlavə
Baxmaq üçün buraya basın.(1024K, doc)
Baxmaq üçün buraya basın.(136K, pdf)
Minnətdarlıq
Bu iş Milli Ruh Sağlamlığı İnstitutundan və AstraZeneca ilə bir araşdırma ittifaqı tərəfindən dəstəkləndi. Drs təşəkkür edirik. SC1 cDNA-nın səxavətli hədiyyə üçün P. McKinnon və H. Russell. Biz də İ. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron və D. Vialou əlyazma və şərhlər üçün faydalı məlumatlar verdilər.
Dəyişikliklər
Müəllif iştirakları VV və EJN ümumi iş dizaynı üçün cavabdehdirlər. QL və VV RNT və ÇIP təcrübələrini tərtib edib, aparır və təhlil edir. AJ Robison, elektrofizyoloji tədqiqatları hazırladı və təhlil etdi. HEC və VV NBQX farmakoloji eksperimentlərini hazırlamış və aparmışdır. QL, DMD, ELW və VV stereotaksik əməliyyatları həyata keçirmişdir. YNO, SC1 cDNA'sını HSV vektoruna klonlandı. YHO AP1 luciferase testini həyata keçirdi. QL, DMD, DW və VV sosial təcrid təcrübələrini hazırlamış və aparmışdır. VV, ELW və AJ Rush sosial məğlubiyyət testləri və immunohistokimyəvi miqyasda çıxış etdi. SI, QL, BW, və VV siçovul əməliyyatı və zorla üzmə testi keçirmiş və təhlil etmişdir. EM və RN viral transgenez üçün virus vektorlarını təmin etdi. MAS, VK və OB təlim keçmiş VV sosial məğlubiyyət və biyokimyəvi təhlillərdə və ictimai məğlubiyyət məlumatları üzərində keyfiyyətə nəzarət təmin etdi. SG və CAT insan post-mothem beyin toxuması təmin etdi. VV və EJN digər yazarların köməyi ilə kağız yazmışlar.
Müəllif Məlumat Reprints və icazələr haqqında məlumat mövcuddur www.nature.com/reprints.
əlavə Əlavə məlumat kağızın onlayn versiyasına bağlıdır www.nature.com/natureneuroscience/.
References
1. McEwen BS. Stress və uyğunlaşma fiziologiyası və nevrologiyası: beynin mərkəzi rolu. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psixobiologiya və möhkəmliyin molekulyar genetikası. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Əhəmiyyətli nöral sxemlərin əhval-ruhiyyə və narahatlıq pozuntularında hədəflənməsi: laboratoriyadan klinikaya. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Depresyonun molekulyar nörobiyolojisi. Təbiət. 2008; 455: 894-902. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Travmaya məruz qaldıqdan sonra davamlılıq və zəifliyin translational tədqiqatları üçün gündəliyin hazırlanması. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Qısa fasiləsiz sosial stressdən sonra otonom sirkadiyalı ritmlərin uzunmüddətli pozulması. Fiziol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Stress cavabının temporal dinamikası. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormonlar və vurulan beyin. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Sıçanlarda anhedonia və motivasion çatışmazlıqlar: xroniki sosial stressin təsiri. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Beyin mükafat bölgələrində ictimai məğlubiyyətə və həssaslığa əsaslanan molekulyar adaptasiyalar. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Mezolimbik dopamin yolunda BDNF-nin əsas məğlubiyyət stressində rolu. Elm. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Sosial stressdən sonra kokainin özünü idarə etməsi: akumbens dopaminin rolu. Psixofarmakologiya (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. C-fos ifadəsi ilə kemiricilərdə sosial stresə cavab verən beyin reaksiyası: bir baxış. Stress. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Akut və ya xroniki məğlubiyyətə məruz qalan kişilərin hamsterlərinin neyroxirucularında c-fos mRNA-nın fərqli ifadəsi. J Neuroendokrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Siçovulda sosial məğlubiyyətin gözlənilən modeli olan xolesistokinin benzeri maddənin cortical extracellular səviyyəsini artırdı. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domeniçi E, Hiemke C, Fuchs E. Sıçanlarda xroniki sosial stress ilə uyğundur davranışçı çatışmazlığa fluoksetinin təsiri. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Imipramin müalicəsi və esnekliği depressiya modellərində siçan nüvəsi akumbenslərində oxşar kromatin tənzimləməsini nümayiş etdirir. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, və s. Histon deasetilaz inhibitorlarının antidepresan hərəkətləri. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
19. Nestler EJ. Baxış-icmal. Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: DeltaFosB rolu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında deltaFosB induksiyası. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Sıçanlarda təkrarlanan sosial məğlubiyyət stressindən sonra mesocorticolimbic strukturlarında uzunmüddətli dəyişiklik: mu-opioid reseptor mRNA və FosB / DeltaFosB immunoreaktivliyin müddəti. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Transgenik siçanlarda C-Jun üstün dominant bir mutantın beyin sahəsinə özgü ifadəsidir, kokainə qarşı həssaslığı azaldır. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. CREB və DeltaFosB tərəfindən gen ifadə və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Nucleus accumbens həyəcanının yaranmasının tənzimlənməsi sosial izolyasiya ilə bağlı davranışçı çatışmazlıqlara vasitəçilik edir. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Sıçanlarda aktiv davranışlar, serotonerjik və noradrenergik antidepresanlar tərəfindən fərqli olaraq istehsal edilən üzmə testinə məcbur edildi. Psixofarmakologiya (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Kokain tərəfindən kromatinin tənzimlənməsinin genomun geniş analizi sirtuinlər üçün bir rol oynayır. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Beyin mükafatı AMPA reseptor alt birimləri tərəfindən nüvəli akumbens qabığında tənzimlənir. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Həssas sinapslarda AMPA reseptorlarının qaçaqmalçılığı. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. GluR2-un olmayan AMPA reseptorlarının meydana gəlməsi kokainin özlemini inkübasyona vasitəçilik edir. Təbiət. 2008; 454: 118-121. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Ekstrasellüler matrix protein SC1 / hevin, rat lityum pilokarpin nöbet modelinde status epileptikusundan sonra uyarıcı sinapslara yerleşir. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Uzun müddətli davranış və təkrarlanan qısa ictimai məğlubiyyət stressi ilə əmələ gələn amfetaminə neyronal cross-sensitization: ventral tegmental sahəsində Fos və amigdala. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Bağımlılıkta beyin stress sistemi üçün bir rol. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sosial stress qadın və kişi sıçanlarında kokainin özünü idarə etməsini artırır. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia mükafat şəbəkəsi: microcircuitry. Nöropsikofarmakologiya. 2010; 35: 27-47. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Bağımlılıkta maneəsiz motivasiya: prefrontal-accumbens glutamat ötürülməsi bir patoloji. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Nüvə akumbensində glutamat motivasion ansambllar: qorxu və qidalanmanın rostrocaudal qabıqları. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopaminergik nöronların atəşin tənzimlənməsi və məqsədli davranışların idarə edilməsi. Trends Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Nucleus Accumbens Glutamate Synaptic Plastisitesinde Strese Bağlı Değişiklikler. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Nucleus accumbens'teki glutamat salınması, PORSOLT yüzme testinde davranışsal depresyona bağlıdır. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nüvə akumbens neyronları tətil stimulları və səbirli stimulları üçün şifrələnir, onların yalançılarını kodlayır və motor çıxışı ilə əlaqələndirilir. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Dopaminergik probu tərəfindən aşkar edilən major depresif bozuklukta dəyişikli mükafat emalının funksional nöroanatomik substratları. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Şiddətli travmaya davamlı olaraq mükafatlandırma dövrü: Möhkəm xüsusi qüvvələr əsgərlərinin fMRI araşdırması. Psixiatriya Res. 2009; 172: 75-77. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Devreyi mükafatlandırmaq üçün dərin beyin stimullaşdırılması, refrakter major depressiyada anhedoni yüngülləşdirir. Nöropsikofarmakologiya. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Təkrarlanan kokain, davranış həssaslığını inkişaf edən nüvəli akumbens və ventral tegmental bölgəsində glutamat reseptor alt birim səviyyələrini dəyişir. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Hücre səthi sıçan nüvəsindəki AMPA reseptorları kokain çıxarılması zamanı artır, lakin mitogen aktivləşdirilmiş protein kinazlarının dəyişmiş aktivasiyası ilə birlikdə kokain problemindən sonra daxiliizasiya edir. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: kokain axtarışında acumbens dopamin və glutamat sistemlərini birləşdirən biyokimyəvi körpü. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Nüvə akumbens neyronlarının inhibisyonları, mükafatlandırılmış davranış üçün bir qapı siqnalını kodlar. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Beyin ekstrasellüler matrisi AMPA reseptorunun lateral hərəkətliliyini və qısa müddətli sinaptik plastisiteyi təsir göstərir. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Beyində induksiyalı, hədəf gen ifadəsi olan transgenik heyvanlar. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;
