Nörobilim jurnalı, 6 Sentyabr 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4və Jane R. Taylor1
1.Yazışmalar Jane R. Taylor, Psixiatriya Bölümü, Molekulyar Psixiatriya Bölümü, Yale Universiteti Tibb Məktəbi, Ribicoff Araşdırma Qurumları, Connecticut Ruh Sağlamlığı Mərkəzi, 34 Park Caddesi, New Haven, CT 06508 ünvanına göndərilməlidir.[e-poçt qorunur]
mücərrəd
Motivasiya dəyişiklikləri maddə istismarı və depressiya daxil olmaqla bir sıra psixiatrik pozğunluqların patofizyolojisinə təsir göstərmişdir. İstismar və ya stress maddələrinə təkrar şəkildə məruz qalması, nüvəli accumbens (NAc) və dorsal striatumda ΔFosB-nin transkripsiyaya səbəb olan faktoru əziyyətlə dopamin tənzimlənmiş sinyalizmə. Bununla belə, ΔFosB-nin iştahlı motivasiya olunmuş davranışların tənzimlənməsində spesifik iştirakı barədə az bilinir. Burada göstəririk ki, ΔFosB-nin NAc və dorsal striatumda uterin siçanlarda və ya xüsusilə sıçanların NAc nüvəsindəki viral vasitəçiliyin gen köçürülməsi, gücləndirilmiş qida möhkəmləndirilmiş instrumental performans və mütərəqqi nisbəti ilə vurğulanır. Əvvəlki təkrarlanan kokain, amfetamin, MDMA [(+) - 3,4-metilendiedioksimetamfetamin] və ya sıçanlarda nikotinin pozulduqdan sonra çox oxşar davranış təsiri aşkar edilmişdir. Bu nəticələr ΔFosB tərəfindən motivasiya proseslərinin güclü tənzimlənməsini ortaya qoyur və NAc nüvəsi içərisində ΔFosB induksiyası ilə dərman vasitələrinə təsir göstərən dəyişikliklərin motivasiya təsirlərinin instrumental davranışa təsirində mühüm rol oynaya biləcəyini sübut edir.
giriş
Təkrarlanan dərman pozğunluğu, nüvəli akumbens (NAc) içərisində uzunmüddətli neyrodukimasiyalar meydana gətirən gen transkripsiyasında müvəqqəti olaraq dinamik dəyişikliklərə səbəb olurNestler, 2004). Bu beyin bölgəsi dərman və təbii gücləndirici proseslərdə kritik rol oynayır (Kelley və Berridge, 2002), baxmayaraq ki, az miqdarda qidalandırıcı davranışlara təsir edən transkripsiyaya dair amillər, qida kimi iştahı gücləndirənlər barədə az məlumat vardır. ΔFosB NAc və dorsal striatumda kronik narkotiklə ifşa edilən transkripsiya faktorudur (Konradi və digərləri, 1994; Nye və digərləri, 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman və digərləri, 2003) və kompulsif təkər axırıncı (Werme və ark., 2002). Həm də bu bölgələrdə bir neçə xroniki stress iləPerrotti və digərləri, 2004). Striatal ΔFosB'nin induksiyası ilə əlaqədar narkotik maddənin gücləndirilməsi prosesinin gücləndirilməsi yaxşı qurulmuşdur (Kelz və digərləri, 1999; Colby və digərləri, 2003; Zachariou et al., 2006). Lakin, bu bölgələrdə yüksək ΔFosB səviyyələrinin təbii gücləndiricilər tərəfindən motivasiya etdiyi instrumental davranışlara təsiri bilinmir.
Instrumental reaksiyaların göstərilməsi narkotik asılılıq prosesinə keçid kimi tənzimlənən və ya qeyri-mümkün ola bilən narkotik maddə davranışının zəruri bir hissəsidir (Jentsch və Taylor, 1999; Berke və Hyman, 2000; Berridge və Robinson, 2003; Everitt və Robbins, 2005). NAc, asılılıqla əlaqəli alət davranışının bir çox aspektində iştirak edir (Balleine və Killcross, 1994; Corbit və s., 2001; de Borchgrave və digərləri, 2002; Di Ciano və Everitt, 2004b; Everitt və Robbins, 2005). Buna görə də NAc içərisində dərman vasitələrinə səbəb olan neyrokontaktların instrumental hərəkətlərin icrasına təsir göstərə biləcəyi ehtimal olunur. Həqiqətən, kronik kokain təsiri sukroz gücləndirilmiş instrumental performansı artırır (Miles və digərləri, 2004) və PKA (protein kinaz A) və ya protein sintezinin inhibisyonu daxil olmaqla, NAc nüvəsi içərisində nöroplastikliyin qarşısını almaq üçün düşünülmüş manipulyasiyalar, yeməklə mükafatlandırılmış instrumental reaksiyalara (Baldwin və digərləri, 2002a; Hernandez et al., 2002). NAc nüvəsi də ardıcıl təsirlərin instrumental davranışa motivasiya təsirinə vasitəçilik edir (Parkinson et al., 1999; Corbit və s., 2001; Hall və digərləri, 2001; Di Ciano və Everitt, 2004a; Ito və digərləri, 2004), nefrobiyoloji substratının təmin edilməsi, ΔFosB induksiyası qida, su və ya istifadəsi istifadəsi kimi iştahı gücləndiricilərə təsirli təsir göstərə bilər.
Burada ΔFosB-nin qidalandırılmış instrumental davranışına təsiri iki tamamlayıcı genetik yanaşma (NAX) ilə ΔFosB-nin (1) indüklədilən aşırı ekspresyonu və bitransgen siçanların (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) və (2) overspressiya sıçanlarda viral vasitəçilikdə olan gen köçürməsinin istifadə edilməsi ilə NAc nüvəsində ΔFosB-nin. Bundan başqa, kokain, amfetamin, (+) - 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA) və ya nikotinin əvvəllər təkrarlanan təsiri, ΔFosB-nin artması ilə bağlı şərtlər altında, mütərəqqi nisbət cədvəlini istifadə edərək gücləndirilmiş instrumental cavab və / dərman vasitəsi ilə gücləndirilmiş özünü idarə etmək üçün göstərilmişdir (Horger və digərləri, 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina və digərləri, 2002; Miles və digərləri, 2004). Bizim nəticələr ΔFosB'nin instrumental davranışa davamlı təsiri göstərir və bu transkripsiya faktoru NAc nüvəsində motivasion funksiyanın tənzimləyicisi kimi hərəkət edə bilər.
Material və metodlar
Heyvanlar və heyvan baxımı
Experimentally naive Sprague Dawley siçovulların Charles River Laboratories (Wilmington, MA) əldə edilmişdir. Kişi bitransgenik 11A siçanları neyronlara özgü enolaz (NSE) -tTA tetrasiklin transaktivatoru proteini (xətt A) və TetOp (tetrasiklin-reaksiyalı promoter) -DFosB (xətt 11) ifadə edən siçanları ifadə edən homozigot transgenik siçanlar arasında bir xəttdən yaranmışdır; valideyn xətləri bir qarışıq qarışıq fonda saxlanılır (50% ICR və 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz və digərləri, 1999). Bu bitransgenik 11A siçanları yalnız ΔFosB ifadə edir: (1) hər iki transgen eyni hüceyrədə mövcuddur və tTA tərəfindən transkripsiya aktivləşdirilməsi (2) doksisiklin kimi tetrasiklin antibiotiklərinin iştirakı ilə inhibe edilmir. Bu siçanlara doksisiklinin idarəsi, beləliklə, ΔFosB ifadəsi üzərində müvəqqəti nəzarət göstərə bilər və inkişaf zamanı ifadə qarşısını almaq üçün istifadə edilə bilər; həqiqətən, doksisiklin idarəsi, ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz və digərləri, 1999). Bundan başqa, 11A xətti bitransgen siçanları xronik dermatoloq tərəfindən ΔFosB induksiyasına çox oxşar olan dynorphin-containing striatal nöronlarla (həm NAc və dorsal striatum) məhdudlaşdırılan bir ifadə nümunəsini nümayiş etdirdikləri üçün, ifşa (Kelz və digərləri, 1999). Bundan başqa, ΔFosB'nin bu striatal ifadəsinin miqdarı əvvəlcədən təyin edilmişdir (Chen et al., 1998; Kelz və digərləri, 1999). Siçanlar Texas Cənub-şərq Universitetində yaradılıb və Yale müəssisələrində saxlanılıb sınaqdan keçirildi. Hamiləlik və inkişaf müddətində, bütün siçanlar 8-9 həftə içində içməli suda 100 μg / ml konsentrasiyasında "off" halında TetOp idarə transgenləri saxlamaq üçün bilinən şəraitdə doksisiklin üzərində saxlanılmış və 6 ΔFosB ifadəsi maksimal olduqda doksisiklin həftəsiKelz və digərləri, 1999). Bütün təcrübələr littermate bitransgen siçanlarının qarşılıqlı doksisiklinə qarşı müqayisə edilməsini əhatə edir və bu da öz növbəsində motivasiya davranışına təsir göstərmir (Kelz və digərləri, 1999; McClung və Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Bütün eksperimental subyektlər 12 h işıq / qaranlıq dövrü (7: 00 AM və 7: 00: 7 da işıq altında) nəzarət temperatur və rütubət şəraitində cüt (sıçanlar) və ya qruplar (siçan, dörddə beş) PM). Hər hansı bir işdən əvvəl yaşayış evlərinə uyğunlaşmaq üçün ən az XNUMX d icazə verildi. Heyvanlar, hər zaman suya giriş hüququ əldə etdi və aşağıda təsvir olunan qida ilə məhdudlaşdı. Bütün heyvanların istifadəsi Laboratuvar Heyvanları Qulluq və İstifadəsi üzrə Milli Səhiyyə Təşkilatına uyğun olaraq aparılmış və Texas Cənub-Qərb və Yale Universitetinin Heyvan Qulluq və İstifadə Komitələri tərəfindən təsdiq edilmişdir.
Narkotiklərlə
Kokain hidroklorür (NİDA), d-amfetamin sulfat (Sigma, Sent-Luis, MO), MDMA hidroklorür (NIDA tərəfindən nazil verilmişdir) və (-) - nikotin hidrogen tartrat (Sigma ) steril fiziolojik salin (0.9%) ilə həll olunub və intraperitonal olaraq 5 ml / kq (siçanlar) həcmində və ya 2 ml / kq (sıçanlar) olaraq enjekte edilmişdir. Nikotin solüsyonunun pH'si enjeksiyondan əvvəl sodyum bikarbonatla düzəldildi.
Viral vektor
Viral vasitəçiliyin köçürülməsi daha əvvəl təsvir edilənCarlezon və digərləri, 1998; Perrotti və digərləri, 2004). Qısacası, spesifik proteinləri kodlayan cDNAlar, herpes simplex virusuna (HSV) amplikon HSV-PrPUC daxil edilmiş və köməkçi 5dl1.2 istifadə edərək virusa daxil edilmişdir. HSV-LacZ ya da β-galactosidase və ya ΔFosB üçün kodlaşdırma HSV-ΔFosB üçün kodlaşdırma vektorları sonradan eksperimental protokola əsasən NAc nüvəsinə daxil edilmişdir.
Eksperimental prosedur
Kontur.
1 eksperimenti əvvəlki təkrarlanan dərmana məruz qalmanın qida gücləndirilmiş instrumental performansına və mütərəqqi nisbətdə cavab verməsinə təsirlərini araşdırdı. Rats təsadüfi beş təcrübəli qrupa bölündü (n = 9-10 / qrup). Bu qruplar salin və ya aşağıdakı preparatlardan biri olan 9: 00 AM və 5: 00 PM-də gündəlik intraperitoneal olaraq iki dəfə gündəlik qəbul edilmişdir: nikotin, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mq / kq; kokain, 15 mg / kq; və ya amphetamin, 2.5 ardıcıl gün üçün 15 mg / kq. Dozalar əvvəllər nəşr olunan məlumatlar əsasında seçilmişdir (Taylor və Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003) və narkotik maddə səbəb olan lokomotor stimullaşdırılması 1 və 15 müalicə günlərində izlənildi. 5 d çəkildikdən sonra heyvanlar 10 ardıcıl gün üçün instrumental cavab verməyə hazırlaşdılar və sonradan növbəti gün cavab verən mütərəqqi nisbətdə sınaqdan keçirildi. İki heyvan statistik təhlillərdən kənarlaşdırıldı, çünki onlar instrumental reaksiyanı əldə etmədi və hər üç son təlimin hər birində birdən çox aktiv lever cavab vermədi.
2 və 3 eksperimentləri ΔFosB inducible striatal overspression təsiri bitransgen siçanlarda instrumental performans və müalicə mütərəqqi nisbəti cavab cavab tədqiq. Bu siçanlarda ΔFosB'nin indüklədilməz aşırı təzyiqi əvvəlcədən təkrarlanan dərman pozğunluğunun lokomotor fəaliyyətdə təsiri və kondensasiya edilmiş yer imtiyazları paradiqmalarınıKelz və digərləri, 1999; Zachariou et al., 2006). Bu siçanlar striatal ΔFosB-nin xüsusi davranış proseslərinə olan töhfəsi haqqında kritik məlumatları təmin edə bilər. Genotipli kişi siçanları doksisiklin üzərində saxlanılıb və ya 8 həftəlik su tapmağa başladılar. 6 həftə doksisiklin çəkilməsindən sonra başlanan eksperimentlər zamanı, transgenin ifadəsi maksimal (Kelz və digərləri, 1999). 2-də sınaqdan keçən heyvanlar (n = 16) 10 ardıcıl günləri üçün aşağıda təsvir edilən instrumental prosedurda (aşağıda baxın, Instrumental cavab və mütərəqqi nisbəti testi) ərzaq məhdudlaşdırıldı və təlim edildi. Instrumental testin tamamlanmasından sonra bu farelerde kokainlə bağlı lokomotor stimullaşdırılması qiymətləndirilmişdir. Təcrübə 3-də, 18 ardıcıl günlər üçün ən çox 10 taktarıcının verildiyi şəraitdə, siçanların ayrı bir qrupu (n = 50) tədris edilmişdir. 11 günündə bütün siçanlar mütərəqqi nisbətdə cavab verərək sınaqdan keçirildi. 12 günündə, biz mütərəqqi nisbətdə cavab verən prefeeding tərəfindən güclü devalüasyonun təsirlərini müəyyən etdik.
4 və 5 eksperimentləri ΔFosB-nin viral vasitəçiliyi ilə çox həssaslığını xüsusilə NAc daxilində araşdırdı. 4 eksperimenti ΔFosB oversexpress təsiri instrumental performansı test etdi. Burada sıçanlar NAc nüvəsində HSV-ΔFosB (n = 8) və ya HSV-LacZ (n = 8) ilə infüz edilmiş və daha sonra 40 h-dən başlayan instrumental prosedurda təlim edilmişdir. 10 gündəlik təlimlərdən sonra, aşağıda göstərildiyi kimi, aşağıda göstərildiyi kimi, lokomotor aktivliyin monitorinq avadanlıqlarında bütün heyvanlar üçün əsas fəaliyyət səviyyələri qiymətləndirilmişdir (aşağıda bax: Lokomotor fəaliyyəti). Experiment 5, NAc ΔFosB overexpressinin təsiri ilə mütərəqqi nisbətdə cavab verməyə təsirini qiymətləndirdi. Burada siçovullar əvvəlcə 15 ardıcıl günlər üçün təcrübi qruplara təyin edilmiş və sonradan NAc nüvəsində HSV-ΔFosB (n = 8) və ya HSV-LacZ (n = 7) ilə infüzə edilmişdir. Heyvanlar sınaqdan keçirildi və 4 d üçün ΔFosB ifadəsinin zirvəyə çatmasına icazə verildi. İnfüzyondan sonra 5 günündə, bütün heyvanlar mütərəqqi nisbət cədvəlinə dayanan lever üçün test edilmişdir. Testin son günündən sonra bütün sıçanlar öldürüldü və NAc nüvəsində infuzion kanüllərin yerleşmesi histokimyasal olaraq təsdiq edildi. İnfüzyon kanüllerinin yerləşdirilməsinə əsasən, iki sıçan 4 və 5 eksperimentindən bir sıçanı sınaqdan çıxarıldı.
Gen ifadəsinin xarakterizə olunması ayrı bir heyvan qrupunda hazırlanmışdır. Burada HSV-LacZ NAc nüvəsinə daxil edilmişdir və heyvanlar 3 d sonra öldürüldü. Β-galaktosidazın ifadəsi sonradan immünohistokimyasal olaraq qiymətləndirilmişdir.
Lokomotor fəaliyyəti.
Lokomotor fəaliyyəti fəaliyyət sayğacları (Digiscan heyvan fəaliyyəti monitor, Omnitech Electronics, Columbus, OH) istifadə edərək ölçüldü. Faiz sayğacları iki ədəd infraqırmızı fotosensor ilə təchiz olunmuşdur, 16 sensordan ibarət 2.5 sensorlardan ibarət olan hər bir sıra ayrıdır. Faiz sayğacları Micropro proqramı (Omnitech Electronics) istifadə edərək, PC kompüteri tərəfindən toplanan fəaliyyət sayğacları tərəfindən nəzarət edildi.
Təcrübəli heyvanlar şəffaf plastik qutulara (25 × 45 × 20 sm) yerləşdirilib ki, bunlar fəaliyyət metodlarına qoyulmuşdur. Heyvanlar başlanğıcda 30 dəqiqə üçün lokomotor fəaliyyəti qeyd avadanlıqlarını almağa icazə verildi. Bəzi təcrübələrdə heyvanlar sonradan çıxarılmış, eksperimental dizayna uyğun olaraq kokain, amfetamin, nikotin və ya vasitəyə vurulmuş və qutulara yerləşdirilmişdir. Lokomotor fəaliyyəti 60 dəqiqə üçün qeyd edildi, 5 min ildən dərman preparatından sonra qeyri-spesifik inyeksiyaya səbəb olan hipermotilliyin qarşısını almaq üçün başlandı. Bütün təcrübələr heyvanların işıq fazında (9: 00 AM və 6: 00 PM arasında) həyata keçirildi.
Instrumental cavab və mütərəqqi nisbəti test.
Instrumental cavab siçovulların (30 × 20 × 25 sm) və ya MedPC proqramı (Med Associates, St Albans, VT) tərəfindən nəzarət edilən siçanlar (16 × 14 × 13 sm) üçün standart əməliyyat kameraları ilə qiymətləndirilmişdir. Hər bir kamera xarici səs-küyün təsirini azaltmaq üçün ağ səs-küy generatoru və fanla təchiz edilmiş səs-küylü xarici kamerada yerləşdirilib. Arxa divara quraşdırılmış bir ev işığı odunu işıqlandırdı. Pellet dispenseri jurnalın içərisində güclü qidalanma qidası (20 və ya 45 mq, Bio-Serv, Frenchtown, NJ) ilə təmin etdi. Baş qeydi güclü qabın üstündə quraşdırılmış fotosellə aşkar edilmişdir. Bu jurnalda stimul işığı oldu. Sıçanlar üçün jurnalın hər tərəfinə bir qol qoydu. Siçanlar üçün, kameraların arxa divarına iki nosepoke aperture yerləşdirildi (yəni reinforcer jurnalının əksinə).
5-d zamanı təlim başlamazdan dərhal əvvəl heyvanlar gündə ərzaq üçün 90 dəqiqə məhdudlaşdırılardı və ev kafeslərində taxıl bazarı olan qida pelletlərinə (siçanlar, 20 mq, sıçanlar, 45 mq) məruz qaldılar. Test dövründə qida pelletləri gündəlik test seansından sonra 90 mindən başlayaraq, 30 min üçün ev qəfəsində məhdudiyyətsiz miqdarda olduğu kimi davranış protokoluna (aşağıya baxın) uyğun olaraq operativ otaqlarda da aralıqla təmin olundu. Bu qidaya qoşulma cədvəli hər bir fərdi heyvanın fərdi doyma nöqtəsinə çatmasına və dominant və asılı heyvanlar arasında rəqabətin yaratdığı dəyişikliyi azaldır. Əlimizdə bu cədvəl ilkin kilo itkisindən sonra yavaş bir kilo almağa imkan verir ~85-90% sərbəst qidalanma çəkisi. Heyvanların çəkisi sınaqdan keçirildi.
Bütün subyektlər ilk növbədə 2 d üçün sınaq aparatına alışmışlar; Bu sessiyalarda qida pelletləri reinforcer jurnalına sabit vaxt 15 s (FT-15) cədvəlində təslim edilmişdir. Ertəsi gündən başlayaraq, subyektlər 10 ardıcıl gün üçün gündəlik təlimlər aldılar. Yeməyə cavab vermək əvvəllər nəşr olunan instrumental kondisioner prosedurlarına əsasən sınaqdan keçirilmişdir (Baldwin və digərləri, 2002b). Düzgün (yəni aktiv) lever / nosepoke cavab verərkən, digər (qeyri-aktiv) qolu / nosepoke üzərinə cavab vermək isə proqramlaşdırılmış nəticələr verməmişdir. Aktiv nosepoke və ya qol (sol / sağ) mövqeyi bütün eksperimental qruplar üçün balanslaşdırılmışdır. Cavab tələbinin tamamlanması (aşağıya baxın) jurnalın stimul işığının başlanmasına gətirib çıxardı, 1 s sonra bir yemək pelletinin çatdırılması ilə nəticələndi. İki saniyə sonra stimul işığı söndürüldü. İlk 10 reinforcers, sabit bir nisbət (FR1) cədvəlinə uyğun cavab verildikdən sonra əldə edildi, sonra bir dəyişən nisbəti (VR2) cədvəlinə cavab verildikdən sonra pelletlər mövcud idi. Sessiya 15 dəqiqə davam etdi.
3 (siçan) və 5 (siçovulların) təcrübələri sonradan mütərəqqi dərəcədə cavab verən (aşağıda ətraflı) tədris zamanı instrumental performansın müxtəlifliyinə təsir göstərməməsi üçün alternativ təlim proqramlarını istifadə etmişdir. Təcrübə 3-də siçanlar 1 d üçün bir FR2 cədvəlində və sonra 2 d üçün FR8 proqramında təlim keçmişdir. İlk 3 d testi 60 min seans istifadə etdi. Son 7 təlim günlərində sessiya 50 reinforcers əldə edildikdə sona çatdı. Təcrübə 5-də, sıçanlar FRMNUMX / VR1 cədvəlində yuxarıda 2 min sessiyalarında iki istisna olmaqla bütün digər təcrübələr üçün təlimatlandırılmışdır. Birincisi, ən çox 15 pellet / seans sayı verildi. İkincisi, bu heyvanlar hər hansı bir eksperimental manipulasyondan əvvəl sabit bir performansın yaradılmasına imkan verən 150 əlavə gün təlim aldılar (yəni ümumi 5 d).
Heyvanlar möhkəmləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəlində yemək üçün cavab verməyə də sınaqdan keçirildi. Bu testdə, qida almaq üçün cavab tələbi bir FR1 cədvəli kimi başlamışdır, lakin sonrakı reinforcer (2, 1, 3, 5 ..., X + 7 cavabları) əldə etmək üçün tədricən 2 tərəfindən artmışdır. Siçovulların istifadə etdiyi dərman müalicəsi təcrübəsində, 5, 1, 6, 11 ..., X + 16 son cədvəlini verərək cədvəl tədricən artdı. Bütün digər parametrlər yuxarıda göstərilən təlim proseduru ilə eyni saxlanılmışdır. 5 dəqiqə üçün heç bir aktiv cavab verilmədikdə test sonlandırıldı.
Reinforcer devalvasiyası.
Peşəkar valyutanın devalvasiya təsiri reinforcer xüsusi prefeeding istifadə edilmişdir. Burada siçanlar yuxarıda göstərildiyi kimi möhkəmləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəlini sınaqdan keçirmədən əvvəl 3 h zamanı evdə qəfəsdə məhdudlaşdırılmamış taxıl bazlı qida pelletlərini yeməyə icazə verildi.
Cərrahi üsullar.
Heyvanlar etilol (35% v / v) və propilen glikol (183.6% v / v) olan Equithesin [pentobarbital (10 mg / kq) və xloral hidrat (39 mg / kg) olan bir qarışıqdan istifadə edilmişdir; 4.32 ml / kg, ipdə tətbiq olunur). Canlulalar (Plastics One, Roanoke, VA) Kopf stereotaktik avadanlıqdan istifadə edərək, NAc nüvəsinin yuxarı tərəfinə yönəldilmiş cərrahi olaraq implante edilmişdir. Bregma'ya nisbətən stereotaktik koordinatlar aşağıdakı kimi idi: ön / arka, + 1.5 mm; lateral / medial, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, -6.0 mm (Paxinos və Watson, 1986). Kanunlar, vintlər və diş sementi istifadə edərək, kəllə sızdırdı. Obturatorlar blokajın qarşısını almaq üçün bələdçi kanüllərə yerləşdirildi. Əməliyyatdan sonra heyvanlar standart postoperatif qayğıya məruz qalıblar və hər hansı bir sınaq başlamazdan əvvəl 5 d üçün bərpa edilər.
İnfüzyonlar.
Virus vektorlarının intraserebral infuziyası təlim başlamazdan əvvəl ikitərəfli olaraq 40 h (aşağıda bax) həyata keçirilmişdir. 31 mm hidravlik kanüllerin ucundan aşağıya enjekte şırıngaları (1 gauge) eyni zamanda sol və sağ NAc içine yavaşça indirildi ve 1.0 μl / yan 4 μl / bir mikroinfüzyon pompası istifadə edərək (PHD-0.25; Harvard Apparatus, Holliston, MA). Infuziya iynələri infuziya başa çatdıqdan sonra 5000 dəqiqə qaldıqda və kuklalı kanüllər əvəz edilmişdir. Cannula yerleşimleri, davranışçı deneylerin tamamlanmasından sonra histolojik olaraq doğrulanmıştır (Şekil 1B) ve eksperimental verilerin statistik analizine yalnız doğru yerleştirilmiş kanüllere malik heyvanlar daxil edilmişdir.
Histoloji analizlər və immunostainq.
Təcrübələrin tamamlanmasından sonra, eksperimentin bir hissəsi olaraq əməliyyatlar aparan heyvanlar Equithesin ilə anesteziyaya məruz qaldılar və standart üsullara uyğun olaraq 0.1 m PBS (5 min) və 10% formalin (10 min) ilə transcardial olaraq perfüzedildi. Beyinlər formalinlə əvəz edilmişdir və sonradan bir fosfat tamponlu sükroz həllində yerləşdirilib (30%). Bütün beyinlər daha sonra bir mikrotomda 40 μm bölmələrində kəsilmiş və kanül yerləşdirmə və protein ifadəsinin histoloji analizləri üçün istifadə edilmişdir.
Cannula yerləşdirilməsi nötr qırmızı ilə qarşı-qarşıya və etanol dehidrasyon sonra distire plastik plastifikator və ksilen (DPX) mikroskop slaydlar monte edilib bölmələr edilmişdir. İmmünohistokimya daha əvvəl təsvir edilənHommel və digərləri, 2003). Qısacası, HSV-LacZ infuziyasından sonra β-galaktosidazın ifadəsi bir keçi anti-β-galaktosidaz əsas antikoru (1: 5000, Biogenesis, Kingston, NH) istifadə edərək immunofluorescent boyanma ilə müəyyən edilmişdir. Gecədəki inkübasyondan sonra bölmələr durulandı və Cy2 (1: 200, Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) konjuge edilmiş floresan eşkək keçi ikincili antikoru ilə inkübe edildi. Bölmələr təkrar yuyularaq DH-də etanolun dehidrasiyası və montajı aparıldı. Bitişik nəzarət bölmələri birincil antikorların daxil edilmədən birbaşa müalicə edildi. Immunofluoresans xNUMX nm'de bir Zeiss (Oberkochen, Almaniya) FITC filtrli mikroskop və eyni ifşa müddətlərində çəkilmiş görüntülər Zeiss Axiovision rəqəmsal görüntüləmə sistemi.
Statistika
Bütün təcrübələrdən alınan məlumatlar, bir, iki və ya üç yollu ANOVA istifadə edilərək Scheffe və ya Dunnett-in post-hoc testi ilə qiymətləndirilib, Holm-un ardıcıl rədd testindən istifadə edilərək çoxsaylı müqayisələr aparılıb. P ≤ 0.05 dəyəri statistik baxımdan əhəmiyyətli hesab edildi.
Nəticələr
1-in eksperimenti: təkrarlanan narkotik təsirlərinin instrumental performansa və mütərəqqi nisbəti cavablandırmasına təsirləri
Tekrarlanan uyuşturucuya maruz kalma paradigmasının işlevsel olaraq önemli nörodejmentasyonlar ürettiğini doğrulamak üçün, öncelikle lokomotor duyarlılığı, kronik ilaç etkisinin prototipik davranış ölçüsü olarak değerlendirildi. Sıçanlara iki dəfə gündəlik nikotin (0.35 / kg), MDMA (5 / kg), kokain (15 / kg) və ya amfetamin (2.5 mg / kg) enjeksiyonu verildi və lokomotor aktivlik ilk inyeksiyadan sonra test edilmişdir 1 və 15 müalicə günləri (əlavə 1A-E, mövcuddur www.jneurosci.org əlavə material kimi). Statistik analiz gün müdaxiləsi ilə əhəmiyyətli bir müalicəni ortaya qoydu (F.(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). MDMA (p = 0.62) istisna olmaqla, bütün preparatlar 15 (nikotin, p ≤ 1, kokain, p ≤ 0.001, amfetamin, p ≤ 0.001) ilə müqayisədə gündüz 0.01-də gündəliyində əhəmiyyətli dərəcədə daha çox lokomotor aktivliyə səbəb olmuşdur. Təkrarlanan salin enjeksiyonları heç bir təsiri olmadı. Narkotik müalicələrin heç biri 15 günündə (həqiqi Şəkil 2A www.jneurosci.org əlavə material kimi).
Son narkotik enjeksiyasından beş gün sonra əvvəlki təkrarlanan nikotin, MDMA, kokain və ya amfetamin pozuntularının qida gücləndirilmiş instrumental davranışına təsiri araşdırıldı. Məlumat hər bir dərman üçün ayrı olaraq təqdim edilir Şəkil 1A-H müqayisə üçün eyni şoran nəzarət qrupu istifadə. Biz bu dərmanların hər birinə əvvəlki məruz qalma dərəcəsini əhəmiyyətli dərəcədə və seçici şəkildə artırdıq.(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; post hoc təhlili: nikotin, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; kokain, p ≤ 0.01; amfetamin, p ≤ 0.001). Asimtotik effektdə müşahidə edilən instrumental cavabdada davamlı yüksəliş təkrar psikostimulant məruz qaldıqdan sonra daha əvvəl bildirilən artımlarla uyğunlaşdıqda motivasiya potensialının artırılmasını təklif etdi (müzakirə bax). Buna görə də əvvəlki təkrarlanan dərmana məruz qalma mütərəqqi nisbət cədvəlini istifadə edərək motivasiyanı artıracağını test etdik. Əvvəlcədən dərman pozğusunun aktiv leverə cavab verməsinin statistik təsirləri (lever qarşılıqlı müalicə, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Əncir 2A) sonuncu qırılma nöqtəsi (F.(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Əncir 2B). Əlavə analiz göstərdi ki, bütün müalicələr aktiv cavabların (nikotin, p ≤ 0.001, MDMA, p ≤ 0.05, kokain, p ≤ 0.001, amfetamin, p ≤ 0.001) və qırılma nöqtəsinin (nikotin, p ≤ 0.001, MDMA , p ≤ 0.01, kokain, p ≤ 0.0001, amfetamin, p ≤ 0.0001) bu müalicələrin motivasiyaya təsirini əks etdirir. Dərmanların başlanğıc lokomotor fəaliyyətinə təsirinin olmaması və effektiv olmayan lever preslərinə təsirinin olmaması nəzərə alınarsa, bu şəraitdə ərzaq üçün cavabdehlik artımının motor fəaliyyətində nonspesifik artımları əks etdirmədiyi ehtimalı yoxdur.
Şəkil 1.
0.35 d üçün sonrakı instrumental davranışla gündə iki dəfə nikotin (2.5 mg / kq), MDMA (15 mg / kq), kokain (2.5 mg / kq) və ya amfetamin (15 mg / kq) təkrarlanan təkrar enjeksiyonlarının təsiri. Heyvanlar birlikdə test edilmişdir, lakin aydınlıq üçün hər bir dərmanın təsiri eyni şoranla müalicə olunan nəzarət qrupu istifadə edərək ayrıca təqdim olunur. A (aktiv cavablar) və B (təsirsiz cavablar) əvvəlki nikotin təsirlərinin təsirlərini göstərir; C, D, MDMA; E, F, kokain; G, H, amfetamin. Məlumatlar vasitələr olaraq təqdim olunur ± SEM.
Şəkil 2.
Əvvəlki təkrar müalicənin (gündə iki dəfə, 15 d) salin, nikotin (0.35 mg / kq), MDMA (2.5 mq / kq), kokain (15 mq / kq) və ya amfetamin (2.5 mq / kq) ilə instrumental cavab verməyə təsiri. möhkəmləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəlində. Məlumat ± SEM vasitəsi kimi təmsil olunur. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Salin; Nik, nikotin; Kok, kokain; Amf, amfetamin; PR, mütərəqqi nisbət.
Əvvəlki narkotik dərmanı, həmçinin qida məhdudiyyətindən əvvəl qeyd olunan bədən çəkisi, instrumental təlimin ilk və ya son günü və ya mütərəqqi nisbət testindən əvvəl dərhal təsir göstərməmişdir (əlavə 2B, www.jneurosci.org əlavə material kimi). 3 d üçün məhdudlaşdırılmış qidalanma başlanğıcda bədən çəkisini xNUMX-91% sərbəst qidalanma ağırlığına nisbətən azaldır. Davranış testinin sonunda, çəkilər xNUMX-92% -ə bərabər olan bədən çəkisinə qaytarıldı və dərmana məruz qalmış və salin ilə müalicə olunan heyvanlar arasında heç bir fərq müşahidə olunmayıb. Vücut ağırlığında dəyişikliklər və aclıq və iştahlılıq fərqləri, beləliklə instrumental performansın və ya motivasiyanın müşahidə edilməsinin yaxşılaşdırılmasına əhəmiyyətli dərəcədə kömək etməməlidir.
2-in eksperimenti: Bitransgen siçanlarda ΔFosB-nin indüklədilməsinə mane ola bilər; instrumental performansı
Sonradan NAc və dorsal striatumda qeyd olunan selektivliklə ΔFosB'yi aşırtmaqla təsir göstərən bitransgen siçanlarda instrumental performansın artdığını araşdırdıq (Kelz və digərləri, 1999). Bu sınaqda ΔFosB-oversexpressing siçanlar doksisiklin üzərində saxlanıldıqları üçün ΔFosB'yi aşmayan littermate nəzarətləri ilə müqayisə olunmuşdur (baxın Materiallar və metodlar). Biz ΔFosB'nin ov ekspresyonunun ərzaqla təchiz edilmiş cavab verməsinin əhəmiyyətli dərəcədə artdığını (məşq günü, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Əncir 3A). Aktiv olmayan boşluqda edilən nosepoke cavablarının sayı iki qrup arasında fərqlənmədi (Əncir 3B). Birlikdə bu məlumatlar NAc və dorsal striatumda ΔFosB ekspresyonunun selektiv şəkildə instrumental performansının artdığını göstərir
Şəkil 3
Bitstansiyalı siçanlarda ΔFosB'nin induksiyalı striatal ov ekspresyonunun instrumental performans üzərində təsiri. A, Aktiv cavablar. B, aktiv olmayan cavablar. Məlumatlar vasitələr olaraq təqdim olunur ± SEM.
ΔFosB-oversekspressing heyvanlarında instrumental performansın artmasının iştaha və ya aclığın dəyişməsi ilə izah edilə biləcəyini istisna etmək üçün bədən çəkisi qida məhdudiyyətindən və təlimin ilk və son günlərindən əvvəl qeyd olunmuşdur. ΔFosB qidalanma qabiliyyətindən əvvəl bədən çəkisi üzərində heç bir təsirə məruz qalmamışdır və davranış testində bədən çəkisi üzərində də bir təsirə məruz qalmamışdır. Burada, 3 d üçün məhdudlaşdırılmış ərzaq kütləsinin çəkisi xNUMX-87% -dən azdır. Davranış testinin sonunda, heyvan ağırlığı, ΔFosB və nəzarət siçanlarında görünən ekvivalent dəyişikliklərlə (89-97%) bərabərlik bədən çəkisi idi (əlavə 99A, www.jneurosci.org əlavə material kimi). Beləliklə, ΔFosB ov eksprespsiyasının aclıq və iştaha təsirinin potensial təsirlərinin müşahidə edilən instrumental cavabdehliyin inkişafı üçün hesablanması mümkün deyildir.
Instrumental performansı sınaqdan keçirildikdə, ΔFosB aşırı ekspresyonu, 30 dəqiqəlik dövrdə ölçüldü (əlavə 3B www.jneurosci.org əlavə material kimi). Bu müşahidə fəaliyyətdə qeyri-müəyyən dəyişikliklərin bu heyvanlarda müşahidə edilən instrumental performansın artırılmasına gətirib çıxara bilməməsi ilə bağlı fikir yaradır. Lakin, ΔFosB-oversekspressing bitransgen siçanlarda kəskin və təkrarlanan kokainə güclü lokomotor reaksiyalarKelz və digərləri, 1999). Doksisiklindən gen ekspozisiyasını (6 həftələrində ərzaq məhdudiyyətləri ilə) ifadə etməyə sövq etmək üçün bir az fərqli bir cədvəl istifadə etdiyimiz üçün bu fenotipi təsdiqləyirik. Həqiqətən, ΔFosB-oversekspressing siçanlar doksisiklin üzərində saxlanılan littermate nəzarətləri ilə müqayisədə kokainlə vurulduqda lokomotor fəaliyyətdə əhəmiyyətli dərəcədə daha çox artım nümayiş etdirdi (gen ifadəsi F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (əlavə 3C, mövcuddur www.jneurosci.org əlavə material kimi).
3-in eksperimenti: Bitransgen siçanlarda ΔFosB-nin indüklədilməsinə mane ola bilər; mütərəqqi nisbət
Əvvəlki uyuşturucuya məruz qalma striatal ΔFosB (Nestler və digərləri, 2001) və burada mütərəqqi nisbəti cavablandırmaq üçün burada tapılmışdır. Bundan sonra, ΔFosB'nin transjenik striatal aşırı ekspresyonu, gücləndirici bir mütərəqqi nisbət cədvəlində performansın artırılmasının olub-olmadığını test etdi. Yeni siçan qrupu, tədricən mütərəqqi nisbətdə cavab vermə qabiliyyətini test etmədən əvvəl instrumental performansda əhəmiyyətli fərqlər meydana gətirməyən şəraitdə instrumental cavab verməyə hazırlaşdı (Materiallar və Metodlar bax) (F(1,16) <1). Bununla birlikdə, mütərəqqi nisbət testində qolu qarşılıqlı təsir ilə əhəmiyyətli bir gen ifadəsini müşahidə etdik (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Əncir 4A) və doksisiklin üzərində saxlanan littermate nəzarət siçanları ilə müqayisədə ΔFosB-oversexpressing siçanların daha çox aktiv reaksiyalar (p ≤ 0.05) etdi, lakin effektiv lever cavab sayı fərqli olmadığını tapdı. ΔFosB-oversekspressing siçan da yüksək break nöqtəsinə çatdı (F.(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Əncir 4B). Bu məlumatlar, əvvəlki psixostimulyant təsir kimi, ΔFosB'nin striatal aşırı ekspresyonunun motivasiyanı artırdığını göstərir. Etibarlı olmayan cavabların sayı ΔFosB-oversekspressing siçanlarda dəyişdirilmədiyi üçün fəaliyyətdə qeyri-spesifik artımlar bu təsirlərə qatqı verməyəcəkdir. Bu baxım daha da doksisiklin üzərində saxlanılan ΔFosB və littermate nəzarət siçanlarının siçanlarının siçanları arasında fərq olmadığı əsas lokomotor fəaliyyətin qiymətləndirilməsi ilə dəstəkləndi. ΔFosB-overexpressing və nəzarət heyvanları arasındakı bədən çəkisi arasında heç bir ümumi fərq yox idi. Beləliklə, ΔFosB-oversekspressing heyvanlar daha çox qida əsaslı instrumental reaksiyalar yayacaqlar, baxmayaraq ki, onlar sərbəst olaraq mövcud olduqda daha çox ərzaq istehlak etməyəcəklər. Bu müşahidə üçün ən çox ehtimal olunan izahı, bir motivin heyvandarlıq gücünü artırmaq üçün nə qədər çətin olacağını müəyyənləşdirsə də, çoxlu əlavə amillər (iştaha, doyma, metabolik vəziyyət və s.) Qidalanma davranışına və qida istehlakına təsir göstərir.
Şəkil 4.
FosB-nin bitransgenik siçanlarda induksiya olunan aşırı ekspresyonunun, doyma ilə əlaqəli gücləndirici devalvasiyadan əvvəl və sonra möhkəmləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəlində instrumental cavab verməyə təsiri. A, B, ilkin vəziyyət: qol cavabları (A), qırılma nöqtəsi (B). C, D, Gücləndirici devalvasiyadan sonra: qol cavabları (C), qırılma nöqtəsi (D). Verilər ± SEM vasitələri kimi təmsil olunur. * p <0.05.
Burada istifadə olunan ΔFosB bitransgen siçanları striatum boyunca ΔFosB ifadə edir. Ventral striatum (NAc daxil olmaqla) motivasion proseslərdə tətbiq olunduğuna baxmayaraq, dorsal striatum instrumental vərdişlərin alınmasındaYin və digərləri, 2004; Faure et al., 2005). Tədqiqat mərhələsində instrumental performansda fərqlənməmiş olsaq da, maksimal gücləndirmə məhdudiyyətləri ilə aşağı nisbət cədvəlini istifadə edərək, instrumental vərdişlərin inkişafına nisbətən davamlı şərtlər (Dickinson, 1985), vərdişlərin yaradılması mütərəqqi nisbət cədvəli əsasında cavab verə bilər. Bu ehtimal proqressiv nisbətə cavab verməklə gücləndirici devalüasyonun təsirini qiymətləndirərək birbaşa sınaqdan keçirilmişdir. Belə prefeeding ΔFosB-nin mütərəqqi nisbətdə reaksiya verməsinə təsirini məhdudlaşdırdı və ΔFosB-overexpressing və nəzarət siçanları arasında (F(1,16) <1) (Əncir 4C, D). Birlikdə bu məlumatlar, ΔFosB'nin striatal aşırı ekspresyonunun, bu test cədvəlini istifadə edərək, mükafatlandırılmış nəticələrin dəyərindəki dəyişikliklərə həssaslığını dəyişdirmədiyini göstərir. Əksinə, mütərəqqi nisbət testində müşahidə edilən instrumental cavab hədəf yönəldilmişdir və ΔFosB-oversekspressing siçanlarda müşahidə olunan artan qırılma nöqtəsi, ehtimal ki, adət-bənzər respondentlərin yüksəlməsinə deyil, artırılmış motivasiyaya aiddir.
4 eksperimenti: NAc nüvəsindəki ΔFosB-nin viral vasitəçiliyi ilə aşkara çıxışı: instrumental performans
NAc-da selektiv olaraq ΔFosB eksprespresyonunun bitransgenik siçanlarda müşahidə olunan davranışı nəzərə ala biləcəyini qiymətləndirmək üçün, HSV-ΔFosB ya HSV-LacZ-ni sıçanların NAc nüvəsinə selektiv şəkildə nəzarət altına almış və bu manipulyasiya məhsulunun qida effektiv instrumental performansı (Əncir 5A, B). Magazine təlimindən sonra, HSV-ΔFosB və ya HSV-LacZ, davranış testinin başlamazdan əvvəl NAc əsas 40 h-ə daxil edilmişdir. İnfüzyonun yeri və viral vasitəçiliyi olan gen ifadəinin dərəcəsi Şəkil 6, A və B. HSV-ΔFosB NAc infüzyonları aktiv reaksiyalar sayında davamlı bir artım təmin etdi (lever, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Əncir 5A), sınaqda davam etdi. Bu effektlər selektiv idi, çünki NAc nüvəsi içərisində ΔFosB eksperxpresyonunun effektiv olmayan cavab sayınaƏncir 5B) və ya başlanğıc lokomotor aktivliyində eksperimentin tamamlanmasından bir gün (məlumat göstərilməmişdir) qeyd olunur. NAc-da ΔFosB-dən çox təzyiq, əvvəlki dərmana məruz qalmanın davranış təsirlərini və ya ΔFosB-nin striatal ov ekspresyonunu mimicked etdi.
Şəkil 5.
HSV-ΔFosB infuziyalarının instrumental cavab verməyə hazırlıqdan əvvəl NAc nüvəsinə təsiri. A, Aktiv cavablar. B, aktiv olmayan cavablar. Məlumatlar vasitələr olaraq təqdim olunur ± SEM.
Şəkil 6.
A, viral vektor təcrübələri üçün infuziya sahələrinin yerləşdirilməsi. Top, dolu qara dairələr nəzərdə tutulan infuziya sahəsinə uyğun gəlir. Yalnızca infüzyonlar ~Dairənin göstərdiyi kimi bu sahənin 0.5 mm (yəni NAc nüvəsi daxilində) məqbul hesab edilmişdir. Bu sahənin xaricindəki infüzyonlarla birlikdə heyvanlar statistik təhlillərdən kənarlaşdırıldı. Aşağıdakı, NAc daxilində İnfusion site nümayəndəsi heyvan. B, HSV-LacZ infüzyonundan sonra protein ifadə immunohistokimyasal yoxlanılması. Üst panellər NAc nüvəsi daxilində β-galaktosidaz ifadəsini nümayiş etdirir (2.5 və 10 × böyüdücü). Alt panellər, əsas antikorun daxil edilmədən eyni immunohistokimyəvi proseduru istifadə edərək, bitişik nəzarət hissələrində immunofloresansın olmaması göstərir.
5 eksperimenti: NAc nüvəsində ΔFosB-nin viral vasitəçiliyi ilə overspressioni: mütərəqqi nisbəti
Son sınaq eksperimentlər, virusun köçürülmüş gen köçürmə anlayışını istifadə edən NAc nüvəsində ΔFosB-nin məhdudlaşdırılmış ov ekspresyonunun siçovulların motivasiyasını artırmaq üçün kifayət qədər olub-olmadığını müəyyən etdi. Burada, HSV-ΔFosB yalnız instrumental təlim başa çatdıqdan sonra infüzə edilmişdir, sonrakı mütərəqqi nisbət testi üzrə təlim zamanı ΔFosB eksperxpresiyasının potensial təsirini aradan qaldırır. Yeni bir qrup siçovulların əvvəlki kimi təlim keçirdikləri və son günlərdə performanslarına əsaslanaraq balanslı eksperimental qruplara bölündülər. Heyvanlar sonradan HSV-ΔFosB ya da HSV-LacZ ikitərəfli infuziyalarını NAc nüvəsinə aldılar və 5 d-dən çox ekspresyondan sonra cavab verən mütərəqqi nisbətdə sınaqdan keçirildi. Statistik analiz lever qarşılıqlı təsir ilə əhəmiyyətli bir gen ifadəsini ortaya qoydu (F.(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Əncir 7A). HSV-ΔFosB ilə infuziya edilən sıçanlar, HSV-LacZ ilə infuziya ilə müqayisədə daha effektiv cavablar (p ≤ 0.01) təşkil edirdi, halbuki aktivsiz leverə cavab vermədi. Bu artımla uyğun olaraq, HSV-ΔFosB ilə infuziya edilən sıçanlar da yüksək fasilə nöqtəsinə (F.(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Əncir 7B) HSV-LacZ ilə ifraz edilən heyvanlardan daha çox. Proqressiv nisbət testindən əvvəl (göstərilən Şəkil 1A, əvvəlcədən mövcud olan 4 h) əsas xətti lokomotor fəaliyyətinə ΔFosB təsiri olmadı. www.jneurosci.org əlavə material kimi). Proqressiv nisbəti test edən gündə bədən çəkisi arasında heç bir fərq yox idi (əlavə 4B www.jneurosci.org əlavə material kimi). Bu tapıntılar transgenik ΔFosB-oversexpressing siçanlarla müşahidələrimizi dəstəkləyirik və NAc-da ΔFosB-nin selektiv aşırı ekspresyonunun qida ilə bağlı motivasiyanı artırmaq üçün kifayətdir.
Şəkil 7.
Testdən əvvəl HSV-ΔFosB 5 d infuziyalarının gücləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəlindəki instrumental reaksiya üzərində təsiri. A, Lever cavabları. B, qırılma nöqtəsi. Verilər ± SEM vasitələri kimi təmsil olunur. *** p <0.001; ** p <0.01.
Müzakirə
Bu tədqiqat göstərir ki, NAc daxilində ΔFosB'nin ov ekspresyonu ərzaqla təchiz edilmiş instrumental davranışı artırırr. Əvvəlki kokain, amfetamin, MDMA və ya nikotinin artması sonradan instrumental performansın davamlı artımını təmin etdi. Bu dərman pozuntuları həmçinin gücləndirici bir mütərəqqi nisbət cədvəli əsasında ərzaq motivasiya davranışını da artırdı. Əvvəlki narkotikə məruz qalmanın bu təsiri endirimli bitransgenik (NSE-tTA × Tetop-ΔFosB) siçanlardan istifadə edərək və ya NAc-da ΔFosB-ni seçmək üçün yeni viral vektor istifadə edərək striatumda ΔFosB-nin məhdudlaşdırılmış ov ekspresyonu ilə mimicked edilmişdir. Xüsusilə, NAc nüvəsində ΔFosB-nin artıq təsəvvürü, instrumental cavab vermədən sonra artıq əldə edilmiş, mütərəqqi nisbət cədvəli çərçivəsində ərzaq üçün gücləndirilmiş motivasiya. Birlikdə, bizim tapıntılar NAc nüvəsindəki ΔFosB'yi vasitənin davranışını təşviq edə biləcək, bu transkripsiyanın faktorunu qidalandırılmış davranışların motivasiyasına təsir göstərən prosedurları əhatə edən prosedurları genişləndirə biləcək dərman vasitələrinə səbəb olan neuroadaptations potensial vasitəçi kimi təyin edir. Onlar həmçinin NAc-da ΔFosB ifadəsini inkar edən şərtlər təbii və narkotik maddənin gücləndiricilərinin motivasiya xüsusiyyətlərinə təsir göstərə bilər.
ΔFosB kronik, lakin kəskin olmayan, narkotik maddələrə məruz qaldıqdan sonra həm də NAc və dorsal striatumun dynorphin-ifadə edən orta spin nöronlarında yığır. Bu regional ifadə mənbəyi burada istifadə edilən endotransgenik ΔFosB-overexpressing siçanlarda təkrarlanır. Bu siçanlarda, striFosB-nin striatal səviyyələrinin yüksəlməsi heyvanların kokain və morfinə həssaslığını şərtli yer seçimi ilə ölçülür (Kelz və digərləri, 1999; Zachariou et al., 2006). Ayrıca, kokain özünü idarə etmək üçün motivasiya striatal ΔFosB overexpression (artırma) ilə artırdığını irəli sürən proqressiv nisbəti artırırColby və digərləri, 2003). Burada, bu siçovullarda ΔFosB aşırı ekspresyonunun striatal olduğunu da gördük ki, bir yemək gücləndiricisi üçün cavab verən mütərəqqi nisbəti artırdı və bu effektlər siçovul içində NAc nüvəsində ΔFosB-nin məhdudlaşdırılmış viral vasitəçiliyi ilə aşkara çıxarılması ilə əks olundu. Bizim məlumatlar ΔFosB primer reinforcers üçün qida transcriptional modulator ola bilər, onlar yemək, dərman və ya bəlkə də, ola bilər ki, ilkin müşahidələr uyğun bir fikri ΔFosB kronik təkər çalışan və ya sukroz içməli sonraMcClung et al., 2004). Bu məlumatlar NAc'nin ΔFosB'nin ov ekspresyonunun təbii və narkotik maddə gücləndiricilərinin motivasiya təsirini artıracağını göstərir.
NAc-ın subregions pavlovian və ya instrumental təşviq proseslərinin instrumental performans üzrə təsirini fərqli vasitəçilik etmək üçün iddia edilmişdir (Corbit və s., 2001; de Borchgrave və digərləri, 2002), amma instrumental performans üzrə daha ümumi motivasiya təsirləri amigdala mərkəzi nüvəsi kimi digər bölgələr tərəfindən kodlana bilər (Corbit və Balleine, 2005). Bununla yanaşı, NAc əsas məqsədi hədəf yönəldilmiş instrumental öyrənmənin əldə edilməsi üçün kritik bir sahə olması təklif edilmişdir (Smith-Ro və Kelley, 2000; Baldwin və digərləri, 2002a,b; Kelley, 2004). Əvvəlki dərman pozuntularının və transgenik striatal ΔFosB oversekspresiyasının instrumental davranışı artırmaq üçün ekvivalent təsirlərini göstərir. NAc nüvəsi ilə məhdudlaşdıran HSV-ΔFosB infuziyaları da qida gücləndirilmiş instrumental cavab artırdı. Bu təcrübələr, dorsal striatumun bu davranışlarda iştirakını istisna etmir, baxmayaraq ki, NAc içərisində gen ifadəsini ΔFosB ilə bağlı dəyişikliklər ərzaqla bağlı cavab vermək üçün kifayətdir. Proqressiv nisbəti cavablandırmaq da ΔFosB-nin stabil instrumental performansdan daha əvvəl əldə edildikdən sonra ifadə edildiyi zaman artdığından, instrumental davranışa motivasiya təsirləri üçün bir rol güman. Bununla belə, manipulyasiyaların instrumental tədris proseslərinə təsir göstərməsi ehtimalı tamamilə istisna edilə bilməz. Bizim nəticələrimizi dəstəkləyən əvvəlki oral kokain pozuntularından sonra müşahidə edilən instrumental performansın artması (Miles və digərləri, 2004) kronik nikotin müalicəsinin farslarda cavab verən mütərəqqi nisbəti artırma qabiliyyətinə uyğun motivasion dəyişikliklərin cəlb edilməsiBrunzell və digərləri, 2006). Bundan əlavə, dopamin taşıyıcısı dopamin siçanlarının artdığı ekstraktı daşıyan siçanlar, həm də inkişaf etmiş ΔFosB immunoreaktivliyini və qidalandırılmış motivasiyanı nümayiş etdirir, lakin dəyişməz öyrənmə (Cagniard et al., 2006). Üstəlik, siçovullarda ΔFosB'nin striatal ekspresyonunun, qidalanma prefeeding tərəfindən "devalüasyon" olduğunda performansa təsir etmədiyini gördük. Bu məlumatlar göstərir ki, heyvanlar möhkəmləndiricinin motivasiya dəyərinə həssasdırlar və cavabvermə məqsədinə yönəldilmişdir.
Əvvəlki təkrarlanan narkotik dərmanı da pavlovian yanaşma ilə ölçülən təbii gücləndiricilərlə əlaqəli kondisyonlu stimullar tərəfindən tətbiq olunan davranış nəzarəti gücləndirə bilər (Harmer və Phillips, 1998; Taylor və Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), kondensasiya edilmiş gücləndirici (Taylor və Horger, 1999; Olausson et al., 2004) və povloviyadan instrumental transfer (Wyvell və Berridge, 2001). Hazırda NAc nüvəsi qabığın əleyhinə olduğu üçün, povlovalı şəraitli stimullarla uyuşturucu motivli davranışın nəzarətində iştirak edirParkinson et al., 1999, 2002; Hall və digərləri, 2001; Dalley və digərləri, 2002; Ito və digərləri, 2004). Bizim nəticələr, NAc-da ΔFosB-nin dərman vasitəsi ilə indüklədilməsinin bu prosedurlarda davranış nəzarəti gücləndiyi bir mexanizm ola bilər. Povlovalı şəraitli stimulların, kondisyonlu gücləndirici kimi fəaliyyət göstərməsi, mövcud davranış təsirlərinə qatqı təmin etmək mümkündür. Striatal ΔFosB'sinin artmasıyla ortaya çıxan bu cür şərtli stimullarla davranışın yaxşılaşdırılmasına nəzarət, proteinin dərmana səbəb olan şərtli yer üstünlüyünə təsirini artıra bilər (Kelz və digərləri, 1999; Zachariou et al., 2006) və kokainə cavab verən mütərəqqi nisbət (Colby və digərləri, 2003). Motivasiya proseslərində dəyişikliklər addictive davranışının inkişafına və saxlanmasına kömək etmək üçün hipotez qoyulmuşdur (Robinson və Berridge, 1993; Jentsch və Taylor, 1999; Robbins və Everitt, 1999; Nestler, 2004). Mövcud məlumatlar həmçinin asılılıq davranışında çoxlu instrumental və pavlion prosesləri vurğulayan digər nəzəriyyələrlə də uyğundur (Everitt və Robbins, 2005). İnspektiv fəaliyyətə kömək edə bilən və kompulsiv davranışa kömək edə bilən xüsusi birləşmə və ya motivasion amillərə görə NAc və digər limbik-striatal subregionlarda dərman və ΔFosB-nəsib olunmuş nörodejmentlərin rolunu müəyyən etmək üçün əlavə işə ehtiyac var.
NAc təsirində dəyişikliklər edən əsas molekulyar mexanizmlər, əsas və ya kondensasiya verən gücləndiricilər tərəfindən motivasiya davranışları bilinməsə də (baxmayaraq ki,Kelley və Berridge, 2002), NAc-nin GABAergic orta spiny nöronları narkotik və təcrübə-bağlı plastiklik üçün kritik substrat hesab olunur. Burada ventral tegmental sahədən gələn dopaminergik giriş və kortikolimbik afferentlərdən glutamaterjik giriş ümumi dendritlərə və dendritik dayana çevrilir (Sesack və Pickel, 1990; Smith və Bolam, 1990). Xroniki psixostimulyar təsir NAc kabuğunda və çekirdekte nöronlara bu tip siqnalların sıxlığını artırır (Robinson və Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li və digərləri, 2003, 2004). Son zamanlarda davranışçı həssaslaşmanın indüksiyası, xüsusilə NAc nüvəsi içərisində dendritik yivlərin artması ilə əlaqədardır (Li və digərləri, 2004). Xüsusilə, omurgaların sıxlığında kokain səbəbli artımlar yalnız D-də davam edir1pozitiv neyronlar ΔFosB (Robinson və Kolb, 1999; Lee və digərləri, 2006). NAc nüvəsində ΔFosB beləliklə instrumental davranışa təsir göstərə bilən uzunmüddətli sinaptik plastisiyaya kömək edə bilər. Həqiqətən, dopamin-glutamat nörotransmitasiyası üçün kritik rol (Smith-Ro və Kelley, 2000), protein kinaz A aktivliyi (Baldwin və digərləri, 2002a) və de novo protein sintezi (Hernandez et al., 2002) əvvəlcədən instrumental performans üzrə NAc nüvəsində məlumat verilmişdir. İndi biz ΔFosB'yi NAc nüvəsində aşırı eksprese edildikdə qidalandırıcı cavab verməkdə davamlı şəkildə gücləndirə bilən bir transkripsiyon faktoru olaraq təyin edirik. Bu təsirə məruz qalan spesifik genlər və ya zülallar dəqiq olaraq müəyyən edilməlidir. ΔFosB nevroplastikada iştirak edən NAc-da bir çox zülalların ifadəsini tənzimləyir (McClung və Nestler, 2003). Son dövrdə mikroarray analizində burada istifadə olunan ΔFosB ifadə bitransgen siçanların NAc-də gen ifadəsi nümunələri xarakterizə olunmuş və ΔFosB (nisbətən qısa müddətli ifadə ilə tənzimlənən genlərin alt kəmiyyətini müəyyən etmişdirMcClung və Nestler, 2003). BDNF belə bir gen idi və bu neyron dövrədə BDNF dərman və qida ilə əlaqəli ipuçlarıHorger və digərləri, 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). Əlavə bir maraq genidir siklinə bağlı kinaz 5 (Bibb və digərləri, 2001), həmçinin, ΔFosB, həm də kokainlə bağlı struktur plastisiyanı tənzimləyə bilər (Norrholm et al., 2003) və təbii və ya narkotik maddə gücləndiricilərinə cavab verən mütərəqqi nisbətlə ölçülən motivasiya (JR Taylor, açıqlanmamış müşahidələr). Hələ də əlavə namizədlər AMPA glutamat reseptorlarının GluR2 alt birliyidir (Kelz və digərləri, 1999) və transkripsiyası amil NFKB (nüvə faktoru κB) (Ang və ark., 2001). NAc subregions-də bu və digər tənzimlənən zülalların ΔFosB-nin instrumental performans və motivasiya ilə davranış təsirlərinə vasitəçilik etmək üçün namizədlər kimi qiymətləndirilməsi vacibdir.
The mövcud eksperimentlər seriyası, NAc daxilində ΔFosB'nin ov ekspresyonunun qida əsaslı davranışını artıra bilməsi və bununla da dərman dərmanlarına görə göstərilən instrumental performansını tənzimləyə biləcəyini sübut edir. Bu məlumatlar ΔFosB məqsədə yönəldilmiş davranışda gücləndirici orqanların motivasion aspektlərində artımlarla əlaqəli ümumi molekulyar bir keçid kimi çıxış edə biləcəyi yeni sübutlar verir. Bizim tapıntılar, NAc ΔFosB'nin, məsələn, asılılıq verən dərmanlar, stres və ya bəlkə də yüksək mükafatlı qidalar ilə indüksiyasiyasının qeyri-vəzifələndirici motivasiya vəziyyətlərinin kompulsiv davranışla əlaqəli psixiatrik pozğunluqlara gətirib çıxaran kritik bir mexanizm ola biləcəyi ehtimalını artırır.
Dəyişikliklər
o Mart 15, 2006 qəbul edildi.
o Revizyon iyun 23, 2006 aldı.
o Qəbul Avqust 2, 2006.
Bu iş Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitutun, Milli Ruh Sağlamlığı İnstitutunun və Alkoqolun İstifadəsi və Alkoqolizm Milli İnstitutunun qrantları ilə dəstəklənmişdir. Dilya Krueger, Drew Kiraly, Dr. Ralph DiLeone, Robert Sears və Yonet Universitetinin psixiatriya kafedrasında doktor Jonathan Hommel-in dəyərli köməyini minnətdarıq. Dr. Jennifer Quinn və Dr. Paul Hitchcott'a bu əlyazma haqqında faydalı şərhlər vermək üçün də minnətdarıq.
Yazışmalar Jane R. Taylor, Psixiatriya Bölümü, Molekulyar Psixiatriya Bölümü, Yale Universiteti Tibb Məktəbi, Ribicoff Araşdırma Qurumları, Connecticut Ruh Sağlamlığı Mərkəzi, 34 Park Caddesi, New Haven, CT 06508 ünvanına göndərilməlidir.[e-poçt qorunur]
Müəlliflik hüququ © 2006 Nöroziya üçün Cəmiyyət 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
References
1. â † μ
1. Ang E,
2. Chen JS,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
(2001) NFKB-nun kronik kokain tətbiqi ilə nüvəli accumbensdə indüksiyası. J Neurochem 79: 221-224.
2. â † μ
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Appetitiv instrumental öyrənmə, cAMP-asılı protein kinazın nüvəli ayaqqabılar içərisində inhibe edilməsi ilə pozulub. Neurobiol Mem 77 haqqında məlumat əldə edin: 44-62.
3. â † μ
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Appetitiv instrumental öyrənmə NMDA və dopamin D-nin təsadüfən aktivləşdirilməsini tələb edir1 medial prefrontal korteks daxilində reseptorlar. J Neurosci 22: 1063-1071.
4. â † μ
1. Balleine B,
2. Killcross S
(1994) Nüvəli akumbensin ibtensin turşusu lezyonlarının instrumental fəaliyyətə təsiri. Behav Brain Res 65: 181-193.
5. â † μ
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Bağımlılık, dopamin və yaddaşın molekulyar mexanizmləri. Neuron 25: 515-532.
6. â † μ
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(2003) Ödül ayırma. Trends Neurosci 26: 507-513.
7. â † μ
1. Bibb JA,
2. Chen J,
3. Taylor JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi A,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. Ouimet CC,
10. Nairn AC,
11. Nestler EJ,
12. Greengard P
(2001) Kronik məruz qalmanın kokainə təsirləri nöronal protein Cdk5 tərəfindən tənzimlənir. Təbiət 410: 376 "380.
8. â † μ
1. Brunzell DH,
2. Chang JR,
3. Schneider B,
4. Olausson P,
5. Taylor JR,
6. Picciotto MR
(2006) beta2-Subunit tərkibli nikotinik asetilkolin reseptorları C57BL / 6 siçanlarında qidalanma üçün cavab verməyən mütərəqqi nisbətdə deyil, nikotin səbəbli artımlarda iştirak edirlər. Psixofarmakologiya (Berl) 184: 328-338.
9. â † μ
1. Cagniard B,
2. Balsam PD,
3. Brunner D,
4. Zhuang X
(2006) Kronik olaraq yüksək dopaminli siçanlar bir yemək mükafatına görə öyrənmədən inkişaf etmiş motivasiya nümayiş etdirirlər. Nöropsikofarmakoloji 31: 1362-1370.
10. â † μ
1. Carlezon WA Jr.,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ
(1998) CREB tərəfindən kokain mükafatının tənzimlənməsi. Elm 282: 2272-2275.
11. â † μ
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Ümid edirəm BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
(1997) Kronik Fos ilə əlaqəli antijenlər: xroniki müalicələrlə beyindəki ΔFosB'nin sabit variantları. J Neurosci 17: 4933-4941.
12. â † μ
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Zeng G,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. Shockett PE,
7. Picciotto MR,
8. Duman RS,
9. Nestler EJ
Beyində induksiyalı, hədəf gen ifadəsi olan transgenik heyvanlar. Mol Pharmacol 54: 495-503.
13. â † μ
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
(2003) ΔFosB'nin striatal hüceyrə tipli xüsusi aşırı ekspresyonu, kokain üçün təşviq artırır. J Neurosci 23: 2488-2493.
14. â † μ
1. Corbit LH,
2. Balleine BW
(2005) Pavloviya-instrumental köçürmənin ümumi və nəticələrə xüsusi formaları üzrə bazolateral və mərkəzi amigdala lezyonların ikiyə bölünməsi. J Neurosci 25: 962-970.
15. â † μ
1. Corbit LH,
2. Muir JL,
3. Balleine BW
(2001) Nüvə accumbenslərin instrumental kondisyonda rolu: akumbens nüvəsi və qabıq arasında funksional ayrışmanın sübutu. J Neurosci 21: 3251-3260.
16. â † μ
1. Dalley JW,
2. Chudasama Y,
3. Theobald DE,
4. Pettifer CL,
5. Fletcher CM,
6. Robbins TW
(2002) Nucleus accumbens dopamin və ayrı-seçkilikli yanaşma öyrənmə: 6-hidroksidopamin lezyonlarının interaktiv təsiri və sistemik apomorfin administrasiyası. Psixofarmakologiya (Berl) 161: 425-433.
17. â † μ
1. de Borchgrave R,
2. Rawlins JN,
3. Dickinson A,
4. Balleine BW
(2002) Sıçanlarda sitotoksik nüvəli accumbens lezyonların instrumental kondisionerə təsiri. Exp Brain Res 144: 50-68.
18. â † μ
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004a) Bazolateral amigdala və nucleus accumbens nüvəsi arasında birbaşa qarşılıqlı əlaqə siçovulların kokain axtarış davranışına əsaslanır. J Neurosci 24: 7167-7173.
19. â † μ
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004b) Özünü idarə edən kokain, eroin və ya sükroz ilə əlaqələndirilmiş stimulyasiyanın sağlamlaşdırıcı xüsusiyyətləri: asılılıq davranışının davamlılığının təsiri. 47 (1 əlavə edin) 202-213.
20. â † μ
1. Dickinson A
(1985) Əməliyyatlar və vərdişlər: davranış avtonomiyasının inkişafı. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308: 67-78.
21. â † μ
1. Everitt BJ,
2. Robbins TW
(2005) Narkotik maddə asılılığı üçün möhkəmləndirici neyron sistemləri: hərəkətlərdən vərdişlərə məcbur etməyə. Nat Neurosci 8: 1481-1489.
22. â † μ
1. Faure A,
2. Haberland U,
3. Conde F,
4. El Massioui N
(2005) Nirrostriatal dopamin sisteminə olan ləkə stimulus-cavab vərdiş formasiyasını pozur. J Neurosci 25: 2771-2780.
23. â † μ
1. Grimm JW,
2. Lu L,
3. Hayashi T,
4. Ümid edirəm BT,
5. Su TP,
6. Şaham Y
(2003) Kokaindən çəkildikdən sonra, mesolimbik dopamin sistemində beynin törəməli neyrotrofik amil zülal səviyyələrinə zamana bağlı artımlar: kokainin özlemini inkubasiya üçün təsirlər. J Neurosci 23: 742-747.
24. â † μ
1. Hall J,
2. Parkinson JA,
3. Connor TM,
4. Dickinson A,
5. Everitt BJ
(2001) Amigdala və nucleus accumbens nüvəsinin mərkəzi nüvəsinin Pavlovian təsir vasitələrini instrumental davranışa cəlb etməsi. Eur J Neurosci 13: 1984-1992.
25. â † μ
1. Harmer CJ,
2. Phillips GD
(1998) D-amfetaminlə təkrar əvvəldən müalicə edildikdən sonra inkişaf etmiş iştah kondisionerləri. Behav Pharmacol 9: 299-308.
26. â † μ
1. Hernandez PJ,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002) Instrumental tədqiqatın erkən birləşməsi nüvəli akumbensdə protein sintezini tələb edir. Nat Neurosci 5: 1327-1331.
27. â † μ
1. Hommel JD,
2. Sears RM,
3. Georgescu D,
4. Simmons DL,
5. DiLeone RJ
(2003) Viral vasitəçiliyi olan RNA müdaxiləsini istifadə edərək beynə yerli gen toxunuşu. Nat Med 9: 1539-1544.
28. â † μ
1. Horger BA,
2. Shelton K,
3. Schenk S
(1990) Preekpoziya siçovulların kokainin təsirli təsirlərinə həssaslıq verir. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.
29. â † μ
1. Horger BA,
2. Giles MK,
3. Schenk S
(1992) Amfetamin və nikotinin preekspozlaşdırılması siçovulların aşağı dozda kokain tətbiq etməsinə mane olur. Psixofarmakologiya (Berl) 107: 271-276.
30. â † μ
1. Horger BA,
2. Iyasere CA,
3. Berhow MT,
4. Messer CJ,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(1999) Beyin-neyrotrofik amil tərəfindən kokainə lokomotor fəaliyyətin və kondisiyalaşdırılmış mükafatın artırılması. J Neurosci 19: 4110-4122.
31. â † μ
1. Ito R,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2004) Nüvə akumbens nüvəsi və qabığı ilə kokain axtarış davranışına fərqli nəzarət. Nat Neurosci 7: 389-397.
32. â † μ
1. Jentsch JD,
2. Taylor JR
(1999) Narkomaniyaya qarşı ön mühasirə disfunksiyasından qaynaqlanan impulsivlik: mükafatla əlaqəli stimullarla davranış nəzarəti üçün təsirlər. Psixofarmakologiya (Berl) 146: 373-390.
33. â † μ
1. Kelley AE
(2004) İştahın motivasiyasının ventral striatal nəzarəti: Yemək davranışında və mükafatla əlaqəli öyrənmədə rol. Neurosci Biobehav Rev 27: 765-776.
34. â † μ
1. Kelley AE,
2. Berridge KC
(2002) Təbii mükafatların neuroscience: asılılıq dərmanlarına aiddir. J Neurosci 22: 3306-3311.
35. â † μ
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Beyində transkripsiya amili olan ΔFosB ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət 401: 272-276.
36. â † μ
1. Konradi C,
2. Cole RL,
3. Heckers S,
4. Hyman SE
(1994) Amfetamin transseksiya faktoru CREB vasitəsilə rat striatumunda gen ifadəsini tənzimləyir. J Neurosci 14: 5623-5634.
37. â † μ
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim A,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
(2006) D1 və D2 dopamin reseptorları içərisində nüvə akumbensində orta lifli neyronların tərkibində kokain-dendritik bel yarması. Proc Natl Acad Sci ABŞ 103: 3399-3404.
38. â † μ
1. Li Y,
2. Kolb B,
3. Robinson TE
(2003) Dendritik spinlerin sıxlığında kalıcı amfetamin-inaktiv dəyişmələrin yerləşdiyi yer, nüvəsindəki akumbens və kaudat-pitamen orta sünbül neyronları üzərindədir. Nöropsikofarmakoloji 28: 1082-1085.
39. â † μ
1. Li Y,
2. Acerbo MJ,
3. Robinson TE
(2004) Davranış həssaslığının induksiyası, nüvənin akumbensinin içində (lakin çuxurda deyil) kokainlə bağlı struktur plastisiyaya bağlıdır. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.
40. â † μ
1. Lu L,
2. Dempsey J,
3. Liu SY,
4. Bossert JM,
5. Şaham Y
(2004) Ventral tegmental sahəyə beynin köklənmiş nörotrofik amilinin tək bir infuziyası çıxarıldıqdan sonra kokain axtarışını uzun müddət davam edən potensialını yaradır. J Neurosci 24: 1604-1611.
41. â † μ
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
(2003) CREB və ΔFosB tərəfindən gen ifadə və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Nat Neurosci 6: 1208-1215.
42. â † μ
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) ΔFosB: beyində uzun müddətli adaptasiya üçün molekulyar bir keçid. Brain Res Mol Brain Res 132: 146-154.
43. â † μ
1. Miles FJ,
2. Everitt BJ,
3. Dalley JW,
4. Dickinson A
(2004) Siçovulların uzun müddətli kokain istehlakından sonra aktivləşdirilmiş aktivləşdirmə və instrumental gücləndirilməsi. Behav Neurosci 118: 1331-1339.
44. â † μ
1. Nestler EJ
(2004) Maddə asılılığının molekulyar mexanizmləri. 47 (1 əlavə edin) 24-32.
45. â † μ
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Self DW
(2001) ΔFosB: asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid. Proc Natl Acad Sci ABŞ 98: 11042-11046.
46. â † μ
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
(2003) Nucleus accumbens-də dendritik spinlərin kokainlə əmələ gəlməsinin proliferasiyası siklinə bağlı kinaz-5-in fəaliyyətindən asılıdır. Nörobilim 116: 19-22.
47. â † μ
1. Nye HE,
2. Ümid edirəm BT,
3. Kelz MB,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
(1995) Striatum və nüvəli akumbenslərdə kokain tərəfindən FOS ilə əlaqəli antigen induksiyasının tənzimlənməsinin farmakoloji tədqiqatları. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.
48. â † μ
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2003) Təkrarlanan nikotin təsiri sıçanda mükafatla əlaqəli öyrənməni artırır. Nöropsikofarmakoloji 28: 1264-1271.
49. â † μ
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2004) Təkrarlanan nikotin təsiri kondensasiya edilən gücləndirici ilə cavab verir. Psixofarmakologiya (Berl) 173: 98-104.
50. â † μ
1. Parkinson JA,
2. Olmstead MC,
3. Burns LH,
4. Robbins TW,
5. Everitt BJ
(1999) Nüvə accumbens nüvəsinin və qabığının iştahlı pavlion yanaşma davranışına və d-amfetaminin kondensasiya edilmiş gücləndirici və lokomotor fəaliyyətinin potensialına təsiri nəticəsində ayrışma. J Neurosci 19: 2401-2411.
51. â † μ
1. Parkinson JA,
2. Dalley JW,
3. Kardinal RN,
4. Bamford A,
5. Fehnert B,
6. Lachenal G,
7. Rudarakanchana N,
8. Halkerston KM,
9. Robbins TW,
10. Everitt BJ
(2002) Nucleus accumbens dopamine tükənməsi həm iştahlı Pavlovian yanaşma davranışının əldə edilməsi və performansını azaldır: mesoaccumbens dopamin funksiyası üçün təsirlər. Behav Brain Res 137: 149-163.
52. â † μ
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1986) Stereotaksik koordinatlarda olan siçovul beyin (Akademik, Sidney).
53. â † μ
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında ΔFosB induksiyası. J Neurosci 24: 10594-10602.
54. â † μ
1. Piazza PV,
2. Deminiere JM,
3. le Moal M,
4. Simon H
(1990) Stress- və farmakoloji cəhətdən hərəkətə gətirilən davranışçı həssaslaşdırma amfetamin özünü idarə etmək üçün zəifliyini artırır. Brain Res 514: 22-26.
55. â † μ
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
(1997) Nikotin və kokainin asılılıq xüsusiyyətləri üçün ümumi neyro substratları. Elm 275: 83-86.
56. â † μ
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Narkomaniya: pis vərdişlər əlavə edin. Təbiət 398: 567-570.
57. â † μ
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Uyuşturucu özleminin nöral temeli: bağımlılığın teşvik sensitizasyon teorisi. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291.
58. â † μ
1. Robinson TE,
2. Kolb B
(1999) Amfetamin və ya kokainlə təkrarlanan müalicəni sonra nucleus accumbens və prefrontal korteksdə dendrit və dendritik spinlerin morfologiyasında dəyişikliklər. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
59. â † μ
1. Robinson TE,
2. Gorny G,
3. Mitton E,
4. Kolb B
(2001) Kokain özünü idarəsi, dendrit və dendritik spinlerin morfologiyasını dəyişir və nüvəli akumbens və neokorteksdə dəyişir. Sinapse 39: 257-266.
60. â † μ
1. Sesack SR,
2. Pickel VM
(1990) Sıçan mediyal nüvəsindəki accumbens, hipokampal və katekolaminergik terminlər spiny neyronlar üzərində birləşir və bir-birinə tətbiq olunur. Brain Res 527: 266-279.
61. â † μ
1. Shaw-Lutchman TZ,
2. Impey S,
3. Storm D,
4. Nestler EJ
(2003) Amfetamin ilə siçan beynində CRE-mediatlı transkripsiyanın tənzimlənməsi. Sinapse 48: 10-17.
62. â † μ
1. Smith AD,
2. Bolam JP
(1990) Müəyyən olunmuş nöronların sinaptik əlaqələrinin öyrənilməsi nəticəsində ortaya çıxan bazal ganglionun sinir şəbəkəsi. Trends Neurosci 13: 259-265.
63. â † μ
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) NMDA və dopamin D-nin təsadüfən aktivləşdirilməsi1 nüvəli accumbens nüvəsi içərisində alıcılar alqışlayıcı instrumental öyrənmə üçün tələb olunur. J Neurosci 20: 7737-7742.
64. â † μ
1. Taylor JR,
2. Horger BA
(1999) İntranqulu amphetaminin əmələ gətirdiyi mükafat üçün təkmilləşdirilmiş cavab, kokain həssaslığından sonra potensialdır. Psixofarmakologiya (Berl) 142: 31-40.
65. â † μ
1. Taylor JR,
2. Jentsch JD
(2001) Psikomotor stimulant maddələrin təkrarlanan tətbiqi siçovullarda pavlovalı yanaşma davranışının alınmasını dəyişdirir: kokain, d-amfetamin və 3,4-metilendioksimetamfetamin ("Ecstasy") diferensial təsirləri Biol Psixiatriya 50: 137-143.
66. â † μ
1. Vezina P,
2. Lorrain DS,
3. Arnold GM,
4. Austin JD,
5. Suto N
(2002) Midbrain dopamin nöron reaktivitesinin həssaslaşması amfetaminin təqibini artırır. J Neurosci 22: 4654-4662.
67. â † μ
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Brene S
(2002) ΔFosB təkər qaçışını tənzimləyir. J Neurosci 22: 8133-8138.
68. â † μ
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2001) Əvvəlki amfetamin pozuntularına görə təşviq həssaslaşması: sukroz mükafatını artırmaq üçün "istək" artırdı. J Neurosci 21: 7831-7840.
69. â † μ
1. Yin HH,
2. Knowlton BJ,
3. Balleine BW
(2004) Dorsolateral striatumun losyonları nəticə gözləməsini qoruyur, ancaq instrumental öyrənmədə vərdiş formalaşdırır. Eur J Neurosci 19: 181-189.
70. â † μ
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) morfin hərəkətində nüvəli akumbensdə ΔFosB üçün mühüm rol oynayır. Nat Neurosci 9: 205-211.
;
