Yüksək yağlı pəhriz əvvəldən həyat pozulması diet seçimlərində uzun müddətli dəyişikliklər və mərkəzi mükafatlandırma siqnalını artırır (Deltafosb dopamin siqnalını azaldır) (2009)

Neuroscience. Müəllif əlyazması; PMC Sep 15, 2010-da mövcuddur.
Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Nevrologiyada
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.

mücərrəd

ABŞ-da kilolu və piylənmə, böyük miqyasda epidemiya dərəcələrində böyüməyə davam edir. Uzunmüddətli makronutrient seçimlərinə təsir göstərən amillərin müəyyən edilməsi profilaktik və davranış modifikasiya nöqtələrini aydınlaşdıra bilər. Mövcud işimizdə üçüncü postnatal həftə ərzində kəskin şəkildə yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qalan siçanların makronutrient üstünlüklərini araşdırdıq. Erkən yaşda yüksək yağlı pəhriz istifadəsinin yetkin diet seçimlərində əhəmiyyətli olan mərkəzi yolların proqramlaşdırılmasını dəyişdirəcəyini fərz etdik. Yetkinlər kimi, erkən məruz qalmış siçanlar nəzarətlə müqayisədə yağda yüksək pəhriz üçün əhəmiyyətli bir üstünlük nümayiş etdirdilər. Bu təsir, bu erkən dövrdə yeni yüksək karbohidratlı pəhrizlərə məruz qalan siçanların böyüklər kimi makronutrient seçimlərində fərqlilik göstərməməsi kimi pəhriz tanışlığından asılı olmamışdır. Erkən məruz qalmış siçanlarda yüksək yağlı pəhrizin alınmasının artması diet seçimlərinə xüsusi idi, çünki ümumi kalorili suqəbuledici və ya kaloriya səmərəliliyi üçün heç bir dəyişiklik aşkar edilmədi. Mexanik olaraq, erkən yaşda yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qalan siçanlar, fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB və Cdk5 səviyyələrindəki dəyişikliklər daxil olmaqla, nüvəsindəki accumbenslərdə dopamin siqnallarının biokimyəvi markerlərində əhəmiyyətli dəyişikliklər göstərmişdir. Bu nəticələr hipotezimizə dəstək verir ki, qısamüddətli yüngül yeməkli diyetə qısa müddətli təsirlər diet seçimlərində və mükafatında əhəmiyyətli olan mərkəzi mexanizmlərin uzun müddətli proqramlaşdırılmasını dəyişir. Bu dəyişikliklər qərb dünyasında artan kütlə kütləsinə kömək edən yüksək yağlı qidaların pasif aşırı istehlakına səbəb ola bilər.

Keywords: dopamin, striatum, makronutrient, inkişaf

Birləşmiş Ştatlarda şişmanlıq epidemiyası böyüməyə davam edir və son statistik məlumatlar göstərir ki, amerikalıların 60% -dən artıq kilolu və ya obezOgden et al. 2006). Digər, eyni dərəcədə əhəmiyyətli bir tendensiya, uşaqlıq dövründə obeziteninOgden et al. 2002). Qərb cəmiyyətlərində uşaqlar, artan oturaq həyat tərzinə əlavə olaraq, şişmanlığın inkişafına kömək edən yağ və kalorilərdə yüksək miqdarda qidaya məruz qalırlar. Obez uşaqlar, şişman yetişkin olma ehtimalı daha çoxdur, bəlkə də uşaqlıq dövründə inkişaf etmiş diet seçimlərinin vərdişləri və proqramlarının davamlılığıSerdula et al. 1993).

Araşdırmalar göstərir ki, körpəlik dövründə və erkən uşaqlıq dövründə müəyyən dad stimulyasiyasına məruz qalma uşaqlarda il ərzində dietar seçimlərini dəyişə bilər (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem və Mennella 2002; Mennella və Beauchamp 2002). Lakin, bu uzunmüddətli təsirlərin baş verdiyi mexanizmlər açıqlanmır. Buna görə də, erkən yaşa məruz qalmağın siçanlarda yetkin makronutrient üstünlükləri üzərində yüksək yağlı pəhriz təsirinə müdaxilə etdik. Siçanlar bir həftə ərzində yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qaldılar, postnatal günlərdən 21-28 (P21-28), onlar qatı ərzaq istehlak etməyə başlayırlar və artıq bəslənmənin barajından asılı deyildirlər. Bəslənmə zamanı siçanlar standart ev çayına qaytarıldı və böyüklər kimi xroniki yüksək yağlı pəhrizdə makronutrient seçim üstünlüyü və kaloriyi qəbul etmək üçün müayinə edildi. Beyin mükafat mərkəzlərinə təsirli diyetlərin təsirini və dopamin siqnalının dəyişməsini göstərən əvvəlki tədqiqatlara əsasənTeegarden və Bale 2007; Teegarden et al. 2008), bu siçanların ventral striatumunda biyokimyəvi markerləri də araşdırdıq. Erkən yaşda yüksək yağlı pəhrizdən təsirlənmə və çəkilmə, enerji zəngin, xoşagəlməz qidaların alınmasını təşviq edən mükafat dövründəki dəyişikliklər nəticəsində yetkinlik yaşına çatmış yağlarda yüksək olan diyetlərə üstünlük verəcəyini fərz etdik.

Eksperimental prosedurlar

Heyvanlar və erkən dietə məruz qalma

Siçanlar qarışıq C57Bl / 6: 129 fonunda yaradılıb. Bu siçanlar qarışıq bir fon əhalisi üzərində on ildən artıqdırBale et al. 2000), bir F1 C57Bl / 6: 129 cross ilə yetişdirməklə hər iki ildə yeni bir gen havuzunun tətbiqi ilə. 3 yaşlarında, litters bir həftə ərzində yüksək yağlı pəhriz (Research Diets, New Brunswick, NJ) məruz qaldı. Yüksək yağlı pəhriz 4.73 kcal / g içərisində olan və 44.9% yağ, 35.1% karbohidrat və 20% proteindən ibarət idi. Control litters standart ev chow (Purina Lab Diet, St Louis, MO) qaldı. Ev chow 4.00 kcal / g ehtiva edir və 12% yağ, 60% karbohidrat və 28% proteindən ibarətdir. Diyetə məruz qalma üçün bu müddət, 3 yaşına görə seçilmişdir, uşaqlar qatı qida istehlak edir və ana qidalanma üçün asılı deyil. Bəsləndikdən sonra, bütün siçanlar (n = 16 nəzarət, 14 erkən yüksək yağ məruz) 3 aya qədər ev chow saxlanılır. Bütün tədqiqatlar Pensilvaniya İnstitutu Animal Care və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiq edilmiş protokollara əsasən aparılmış və bütün prosedurlar institusional qaydalara uyğun olaraq həyata keçirilmişdir.

Macronutrient Choice üstünlük

Macronutrientlə zənginləşdirilmiş bir diyetə erkən məruz qalmanın böyüklər üçün qida seçiminə necə təsir göstərəcəyini araşdırmaq üçün, 3 aylıq siçanlar 10 gün ərzində makronutrient seçim üstünlüyü üçün araşdırıldı. Siçan seçim seçimindən əvvəl 1 wk üçün fərdi mənzillə alışmağa icazə verildi. Yüksək yağlı, yüksək karbohidrat və yüksək protein dietlərinin (tədqiqat dietləri) əvvəlcədən çəkilmiş pelletləri kafesin yerində yerləşdirilib. Siçanlar və qida pelletləri gündəlik çəkilmişdir. Yüksək karbohidratlı pəhriz 3.85% yağ, 10% karbohidrat və 70% proteindən ibarət olan 20 kcal / g içərisindədir. Yüksək protein pəhrizləri 4.29 kcal / g içərisindədir və 29.5% yağ, 30.5% karbohidrat və 40% proteindən ibarətdir. İstifadə edilən yüksək yağlı pəhriz erkən ifşa üçün istifadə edilənə eyni idi.

Diyet tanışlığının makronutrient tercihlerindeki etkilerini kontrol etmək üçün, tekrar 3-4 yaşından itibaren, daha yüksək karbonhidratlı beslenmeye məruz qalmış ayrı ayrı litreleri (yuxarıda təsvir edilmiş Araştırma Diyetleri) inceledik ve yetişkinler olaraq makronutrient seçim tercihleri ​​test edildi (n = 6).

Yetkin kronik yüksək yağlı pəhriz təsiri

Macronutrient seçim seçiminin ardından, 7 wks üçün yalnız yüksək yağlı bəslənmələrə məruz qalmış xroniki yüksək yağlı bəslənmənin və təsirlərinin araşdırılması üçün siçanların bir alt kümesi (n = 9 nəzarət, 15 erkən yüksək yağ maruziyeti) məruz qalmışdır. erkən yaşda bu pəhrizə məruz qalan siçanlarda piylənmə. Bu dövrdə siçanlar həftəlik olaraq ölçüldü və 24-hr xroniki məruz qaldıqdan sonra bir həftəlik müddətdə 6-saat yemək qəbul edildi. Kronik yüksək yağlı pəhriz dövrünün sonunda, siçanlar qısa izofluran anesteziyasından sonra dekapitasiya ilə qurban verildi və analiz üçün adipoz toxuması, plazma və beyinlər toplandı.

Yumurtalıq və plazma leptin

Qurban olaraq, siçanlar tartılmış və qəhvəyi yağlı toxuma və reproduktiv və renal ağ adipoz toxuması depoları qaldırılmış və çəkilmişdir. Trunk qanı 50 mM EDTA olan borularda toplanmış və plazma ayırmaq üçün 10 rpm və 5000 ° C'de 4 dəq üçün santrifüj edilmişdir. Plazma testə qədər -80 ° C-də saxlanılır. Leptin səviyyələri radioimmun tədqiqi (Linco Research, St Charles, MO) ilə müəyyən edilmişdir. Nümunə üçün əlli mikrolitr plazma istifadə edilmişdir və bütün nümunələr iki nüsxədə işlənmişdir. Tədqiqatın həssaslığı 0.2 ng / ml idi, aralıq və aralıq hesablanan varyans katsayıları 7.2% və 7.9% idi.

Biokimyəvi analizlər

Qurban olaraq beyin sürətlə çıxarıldı, ventral striatum (breqmadan təxminən 0.5 - 1.75 mm, 3.5 - 5.5 mm dərinlikdə) parçalandı (Teegarden və Bale 2007) və toxum dərhal maye azotda dondurulmuşdur. Western blots (n = 4 nəzarət, n = 5 erkən yüksək yağ maruziyeti) əvvəllər fosfataz inhibitör kokteyli (P2850 Sigma, Sent-Luis, MO) istifadə edərək fosforilyasiya vəziyyətiniBale et al. 2003; Teegarden və Bale 2007). İstifadə olunan antikorlar FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) idi. , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), ümumi DARPP-32 (1: 500; AR-GE Sistemləri, Minneapolis, MN) və mu opioid reseptoru (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB tam uzunluqlu FosB-dan çəkisinə görə seçilirdi (Nestler et al. 2001). Bütün blotlar soyulmuş və normallaşma üçün β-aktin (1: 1000; Sigma, Sent-Luis, MO) üçün yenidən tərtib edilmişdir. Blotlar IPLab proqramı istifadə edərək təhlil edilmişdir (Teegarden və Bale 2007). Hedef proteinler üçün optik yoğunluk değerleri, yükleme hatasını düzeltecek şekilde her numune içindeki β-aktin değerlerine bölünmüştür.

Statistika

Bütün məlumatlar müstəqil bir dəyişən kimi erkən pəhriz müalicəsi ilə bir tələbənin t testindən istifadə edərək analiz edilmişdir. Bütün məlumatlar orta ± SEM olaraq təqdim olunur.

Nəticələr

Macronutrient Choice üstünlük

Xəstəliyin erkən diaqnozunun erkən diet seçimlərinə necə təsir göstərdiyini müəyyən etmək üçün, 3-4 yaşından yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qalan siçanlar 10 aydan başlayan 3 gün üçün makronutrient seçimi üstünlükləri üçün müayinə olundu. Yüksək yağlı pəhriz üçün üstünlük (yüksək yağlı pəhriz kimi istehlak edilən ümumi kalorilərin yüzdə olduğu bildirildi; Şəkil 1A) erkən yaşda yüksək yağlı pəhrizə məruz qalan siçanlarda əhəmiyyətli dərəcədə çox idi (P <0.05). Yüksək protein pəhrizinə üstünlük, erkən pəhriz məruz qalması ilə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməmişdir (P = 0.17). Əvvəllər yüksək yağlı pəhrizə məruz qalan siçanlar yüksək karbohidratlı pəhrizdən nəzarətdən əhəmiyyətli dərəcədə az istehlak etdilər (P <0.05). Nəzarət və yüksək yağlı siçanlar arasında gündəlik gündəlik kalori miqdarı fərqli deyildi (Şəkil 1B). Gündəlik qəbulda istehlak edilən qramın qramı olaraq ifadə edildikdə, qruplar arasında (nəzarət = 3.29 ± 0.13 g / gün, erkən yüksək yağ sərxoş = 3.15 ± 0.14 g / gün) qruplar arasında heç bir fərq yoxdur.

Şəkil 1 

Yüksək yağlı pəhriz ilə erkən yaşda qısa müddətə məruz qalma, yetkinlik dövründə yağ üçün üstünlük seçiminə səbəb olur. (A) Sütundan əvvəl dərhal yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qalan siçanlar (Erkən HF) onların kaloriyalarının ...

Bədənin orta ağırlıqları müalicə qrupları arasında makronutrient seçimi üstündən əvvəl və ya sonraŞəkil 1C). Təcrübə zamanı kalorili səmərəlilik, çəki (g) / istehlak edilmiş kalorilər (kkal) hesablandı. Makroiqtisadi seçim seçimində qruplar arasında kalori effektivliyi arasında fərq yox idi (Şəkil 1D). Bu, yüksək yağlı pəhriz erkən ifrazın yüksək yağlı pəhriz üçün yetkinlik üstünlüyünü artırarkən, ümumi kaloriya alma və səmərəliliyin dəyişməsinə gətirib çıxara bilməyəcəyini göstərir.

Diyet tanışlığının uzun müddətli pəhriz üstünlüyü üstünlüyünə təsir etmək üçün ayrı bir kohort sümüyü 3-4 yaşından yüksək karbohidratlı diet qəbul etmişdir. Bu siçanlar yüksək karbohidrat və ya yüksək yağlı diyetlər üçün nəzarətə nisbətən makronutrient üstünlüklərində heç bir dəyişiklik göstərmədilər (Şəkil 1E), ərzaq seçimlərini tənzimləyən beyin sistemlərində yüksək yağlı pəhriz üçün xüsusi güclü təsiri dəstəkləyirik.

Xroniki Yüksək Fat Diyeti

Siçanlar kronik yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qaldılar və ərzaq alışı, bədən çəkisi, yağ və plazma leptin səviyyəsi ölçüldü. Yüksək yağlı pəhriz ifşa olunarkən orta gündəlik qida qəbuluna, son bədən çəkisinə və ya kaloriya səmərəliliyinə əhəmiyyətli fərqlər yox idi (Şəkil 2A-C). 3 aydan sonra yüksək yağlı pəhriz qrupları arasında bədən yağlarının nisbi miqdarında fərq yox idi (Şəkil 2D). Bundan əlavə, kronik yüksək yağlı pəhrizdən sonra plazma leptin səviyyələrində qruplar arasında fərq yox idi (Şəkil 2E).

Şəkil 2 

3 aylıq xroniki yüksək yağlı pəhriz ifrazatı zamanı qidalanma və bədən çəkisi üçün qruplar arasında fərq yox idi. (A) Gündəlik kaloriya suiti siçanların nəzarətində (Ctrl) və erkən yüksək yağın (Erkən HF) siçan arasında fərqlənməməsi ...

Ventral Striatumda biokimya

Kronik yüksək yağ pəhrizinə məruz qaldıqdan sonra, bu siçanlarda mükafat siqnalının biyokimyəvi göstəriciləri analiz edildi. Erkən yaşda yüksək yağlı pəhrizə məruz qalan siçanlar transkripsiya faktoru ΔFosB səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (P <0.05; Şəkil 3A). ΔFosB siklinə bağlı kinaz 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). Bu modelə uyğun olaraq, erkən yüksək yağlı pəhriz məruz qalan siçanlar da striatumda yüksək Cdk5 səviyyələrini nümayiş etdirdi (P <0.05; Şəkil 3B). Cdk5, threonine 32-də protein dopamin və cAMP-tənzimlənən fosfoprotein, molekulyar ağırlıqlı 32 kDa (DARPP-75) fosforlu olurBibb et al. 1999). Erkən yaşda yüksək yağlı bir pəhrizə məruz qalan siçanlar da əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Şəkil 3C). Bu siçanlar eyni zamanda Thr 32-də DARPP-34'nin fosforilasyonunda müvafiq azalma üçün əhəmiyyətli olmayan bir tendensiya göstərdi (P <0.10; Şəkil 3D). Striatumda ümumi DARPP-32 protein səviyyələri erkən pəhriz müalicəsi ilə dəyişdirilməmişdir (P = 0.78; Şəkil 3E). Striatumda opioid sisteminin aktivləşdirilməsi də doyurucu qidaların istehlakının artması ilə əlaqədardır. Xüsusilə mu opioid reseptoru üstünlük verilən diyetlərin istehlakının artması ilə sıx bağlıdır. Buna görə də, biz bu ərazidə mu retseptorlarının səviyyələrini tədqiq etdik (Zhang et al. 1998). Səviyyələrdə nəzarət və erkən yüksək yağlı pəhriz məruz qalmış siçanlar arasında fərq yox idi (P = 0.90; Şəkil 3F).

Şəkil 3 

Ventral striatumda dopamin siqnalizasiyasının markerləri erkən yaşda (Erkən HF) yüksək yağlı diyetə məruz qalan siçanlarda dəyişildi. (A) Transkripsiya faktoru ΔFosB səviyyələri yetkin siçanların ventral striatumunda əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlmişdir ...

Müzakirə

Körpə və uşaqlarda qida üstünlüklərinin tədqiqi göstərir ki, müxtəlif tatlara erkən məruz qalma daha sonra qəbul edilən bu tatlar üçün qəbulun artmasına və tercihlerine səbəb ola bilər (Liem və Mennella 2002; Mennella və Beauchamp 2002). Uşaqlar, erkən yaşda yağlarda yüksək miqdarda qidalara məruz qaldıqca, bu müddət ərzində müəyyən diyetə məruz qalmanın yetkinlik dövründə ərzaq seçimlərinə təsir göstərə biləcəyi və enerji yoğun yeməkli yeməklərin alınması üçün mümkün bir kömək etmə faktoru ola biləcəyini təyin etmək vacibdir. Bu işdə siçanların qatı qida istehlak etdikləri və artıq bəslənmə üçün bənddən asılı olduqları zaman periweating dövründə (3-4 yaşındakı) XNUMX-XNUMX yaşlarında yüksək yağlı pəhrizə necə məruz qaldığının böyüklər üçün makaronutrient üstünlükləri, qida alma və kilo alma.

10-gündə makronutrient seçimi üstünlük testində, yüksək yağlı pəhriz erkən təsir göstərən siçanlar, ümumi gündəlik kaloriya alımının nisbəti kimi ölçülmüş böyüklər kimi yüksək yağlı pəhriz üçün əhəmiyyətli dərəcədə böyük üstünlük göstərdi. Pəhriz tanışlığına nəzarət olaraq, erkən yaşda yüksək karbohidratlı pəhrizlərə məruz qalan siçanlar yetkinlikdə olan makronutrient seçimlərində heç bir fərq göstərməmişdir və bu, böyüklər üçün üstünlüklərin dəyişməsi sadəcə pəhriz ilə əvvəlki təcrübənin nəticəsidir. Ana pəhrizdəki dəyişikliklər makronutrientlər üçün dəyişdirilmiş üstünlüklər ilə əlaqədardır, həm də aşağı yaşlı yaşlarda yüksək yağlı pəhriz üçün üstünlüyü artıran, həm də aşağı zülal və yüksək yağlı diyetlərlə,Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Lakin, bu manipulyasiya beyin hələ də inkişaf edərkən gestasiya və laktasiya dövründə baş verir və buna görə burada müşahidə olunan təsirlərə görə məsuliyyət daşımır. Maraqlıdır ki, P22-27-dən yeni bir şirin müalicəyə (Froot Loops grain) məruz qalma bu məhsulun yetkinlikdə istehlakınıSilveira et al. 2008). Bununla birlikdə, bu işdən çıxarılan nəticələr istehlakdakı dəyişikliklərin, siçovulların özünə xas olan seçimindəki hər hansı bir dəyişiklikdən daha çox, məhdud giriş və yeməyin təqdim olunduğu yeni mühitlə əlaqəli olduğunu irəli sürdü. Ev qəfəsi mühitində ad libitum təqdim olunan qidalanma baxımından tam, makronutrient baxımından zəngin bir pəhriz istifadə edərək qlobal pəhriz seçimlərindəki dəyişiklikləri qiymətləndirə bildik. Pəhriz təqdimatının vaxtı inkişafın sonlarına təsadüf etdiyindən, qidalanma və mükafatlandırma dövrələrindəki sinir tellərindəki dəyişikliklərin davranışdakı müşahidə edilən dəyişikliklərdən məsul olması və epigenetik dəyişikliklər kimi digər mexanizmlərin mövcud olma ehtimalı daha azdır.

Erkən məruz qalmış siçanlarda müşahidə edilən yüksək yağlı bəslənmənin artım nisbətinə baxmayaraq, makronutrient seçimi üstünlük dövründə ümumi gündəlik kaloriya alma və ya kilo almasında heç bir fərq yox idi. Yüksək yağlı bəslənmənin daha çoxunu istehlak edən siçanlar digər makronutrientlərlə zənginləşdirilmiş diyetlərin, xüsusilə də yüksək karbohidratlı dietlərin alınmasını azaltmaqla artıq kaloriyalar üçün kompensasiya olunur. Ümumiyyətlə, bu nəticələr göstərir ki, erkən ifrazın təsiri ümumi ərzaq alışı və metabolizm deyil, tək başına üstünlük təşkil edir. Makronutrient seçimi üstünlük testinin uzunluğu artırılmışdır, bədən çəkisi və kalorili məhsuldarlıqdakı fərqlər diet yağının daha uzun müddət artması səbəbindən ortaya çıxacaqdır. Lakin, xroniki yüksək yağlı pəhriz məruz qalması zamanı biz qruplar arasında alışma, kilo və ya yağlılıq arasında fərqi müşahidə etməmişik və bundan əvvəl diyet seçiminə xüsusi erkən təsirlərin təsirini dəstəkləyirik.

Mexanik olaraq, artan pəhriz seçimində mümkün olan faktorları araşdırdıq. Mövcud işdə pəhriz məruz qalma müddəti hipotalamusun birbaşa təsiri fenotipdən məsuliyyət daşıyırdı. Qidalanma hüceyrəsini idarə edən əsas mərkəz olan kavisli nüvənin dövriyyəsi əsasən həyatın ikinci həftəsində meydana çıxır və P18 tərəfindən böyüklər heyvanına bənzər əlaqələriBouret və digərləri. 2004). Ana oreksigenik və anorexiqenik peptidlərin, nevropeptid Y (NPY) və pro-opiomelanokortinin (POMC) ifadəsi, erkən postnatal inkişafın gedişində dəyişir, həyatın üçüncü həftəsi ətrafında yetkinlik səviyyəsinə çatır (Ahima və Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arcuat neyronları doğumdan sonra iki və dörd həftə arasında leptin və ghrelinə cavab verir (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Kemirgenlerde erkən bəslənmənin təsirləri ilə bağlı çoxlu tədqiqatlar gəmirici hipotalamada bu müddətdə istifadə etmək üçün gestasiya və / və ya laktasiya dövründə pəhriz manipulyasiyasını əhatə edir. Həyatın dördüncü həftəsi ilə, yüksək yağlı pəhriz xəstəliyinə məruz qaldıqda, hipotalamik inkişaf böyük ölçüdə tamamlandı. Lakin, yetkin hipotalamusda məhdud plastisiyaya dair bəzi sübutlar mövcuddur (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Belə dəyişikliklərin sonuncu fenotipimizə mümkün töhfəsini istisna edə bilmərik.

Yeməkli diyetlərin üstünlükləri mükafat sistemləri ilə yaxından əlaqələnmişdir, nüvə accumbenslərində dopamin (DA) sərbəst buraxılmasına üstünlük verən üstünlüklü qidalar və DA funksiyasında dəyişikliklər,Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Bundan əlavə, kemiricilərdə erkən qidalanma manipulyasiyası və ya stimullaşdırıcı stimullara məruz qalma DA sisteminin uzunmüddətli işləməsinə təsir göstərmişdir (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley və Rowan 2004). Əvvəllər yüksək yağlı pəhrizdən çəkilmə DA sisteminə dərin və uzunmüddətli təsir göstərə biləcəyiniTeegarden və Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Beləliklə, hazırkı işdə, biz erkən yaşlarda yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qalan siçanlarda mükəmməl siqnalın dəyişdirilə biləcəyini fərz etdik. Bu hipotezi test etmək üçün, siçanların xroniki yüksək yağlı pəhriz təsiri sonrası qurban verildiyi və ventral striatumda mükəmməl siqnalın markerləri araşdırıldı. Erkən yaşda yüksək yağlı pəhrizlərə məruz qalan siçanların yetkinlik dövründə xroniki yüksək yağlı pəhriz xəstəliyindən sonra ventral striatumda transdüksiya faktorunun ΔFosB səviyyəsinin əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu təsbit etdik. ΔFosB sui-istifadə və təbii mükafatların dərmanlarına xroniki məruz qaldıqdan sonra nüvəli akumbenslərdə induksiya olunur (Nestler et al. 2001; Teegarden və Bale 2007; Wallace et al. 2008). Dynorphin-müsbət akumbal orta spiny neyronlarda ΔFosB'yi aşırı süzən siçanlar DA sinyalizasyonunun bazal düzensizliğini (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Öz işimizdə bu siçanların yüksək yağlı pəhriz çəkilməsinə qarşı daha həssas olduğu və yüksək yağlı pəhriz ifrazından sonra DA sinyalizatorlarının markalaşmasında dramatik dəyişikliklərin olduğunu göstərmişdir (Teegarden et al. 2008). Bundan başqa, siklin-asılı kinaz 5 (Cdk5) və dopamin və cAMP-tənzimlənən fosfoprotein, threonine 32-də fosforilan molekulyar ağırlıqlı 32 kDa (DARPP-75) və həmçinin pDARPP-32 Thr 34. Ödəmə təcrübəsi və ΔFosB yüksəlməsi nəticəsində siqnalın inkişafında Cdk5 səviyyələri yüksəlməyə başlayır (Bibb et al. 2001). DA nörotransmission və nöronal excitabilitenin mənfi tənzimləyicisi (Chergui və digərləri. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 phosphorylates DARPP-32, threonine 75 (Bibb et al. 1999). Maraqlıdır ki, bu sahədəki DARPP-32-in fosforiliyi D1 DA reseptor aktivliyini protein kinase A-nın birbaşa inhibisyonu ilə azaldır və Thr 34-də fosforiliyi inhibə edirBenavides və Bibb 2004). Ümumiyyətlə, bu biyokimyəvi tədbirlər əvvəllər məruz qalmış siçələrdə yüksək yağlı pəhriz ifrazatı zamanı striatumda DA siqnalının transdüksiyasında azalma və erkən yaşlarda yüksək yağlı pəhrizdən çıxarılmışdır. Yüksək yağlı pəhriz məruz qalması zamanı müşahidə edilən azalmış DA siqnalının ehtimal ki, makronutrient seçimi üstünlüyü zamanı yüksək yağlı pəhriz üçün artan seçimə kömək edir. Kronik yüksək yağlı pəhriz xəstəliyinə məruz qaldıqda, ümumi kaloriya istehlakı ilə məhdudlaşdırıla bilər və buna görə də heç bir davranış fərqində deyildir. Bizim məlumat obez xəstələrdə azalmış DA sinyalini təklif edən klinik məlumatlarla bərabərdir (Wang et al. 2001). Yetkinlik dövründə yüksək yağlı pəhriz üstünlüyünün artması orqanizmin dopaminergik tonunu normallaşdırmaq üçün kompensasiya edici bir cavab ola bilər (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Dopamin siqnallarında bu dəyişikliklərin arxasında olan mexanizm açıqlanmır. Ventral striatumda opioid siqnalizasındaki dəyişikliklər də doyurucu bəslənmənin və dopaminerjik siqnalın dəyişməsi ilə yaxından əlaqələndirildiyini qeyd etmək vacibdir. Xüsusilə, mu opioid reseptorunun stimullaşdırılması yağda yüksək bir pəhriz almağın güclü artmasına gətirib çıxarırZhang et al. 1998) və yüksək yağlı pəhrizə məruz qalma opioid siqnalını dəyişdirə bilər (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Lakin nəzarət və erkən yüksək yağlı pəhriz məruz siçan arasında striatumda mu opioid reseptor səviyyələrində heç bir fərq gözləməmişdir. Bu, mu receptor siqnalizasiyası və ya digər opiodergik faktorların rolunu istisna etmirsə, məlumatlarımız göstərir ki, diyet seçimində dəyişiklik opioid reseptor səviyyəsində dəyişikliklərlə əlaqəli olmayan dopamin siqnallarında dəyişikliklərə səbəb olur.

Sıçanda dopamin nöronları embrion gündə 12 (E12) ətrafında doğulur və E13-da prosesləri genişləndirməyə başlayır. Striatumun yenilənməsi ilk postnatal həftəyə qədər uzanır və yenidən qurulma ən azı üçüncü postnatal həftəyə qədər davam edir (Van den Heuvel və Pasterkamp 2008). Beləliklə, hazırkı işdə pəhriz manipulyasiya paradiqması mesolimbik dopamin sisteminin başlanğıc formalaşmasını dəyişə bilər. Yağlı turşu səviyyəsinin inkişafı və sonrakı həyat müddətində dəyişikliklər yetkin sıçanların frontal korteksində DA və DA reseptor səviyyələrini də təsir edə bilər (Delion və digərləri. 1994; Delion və digərləri. 1996; Zimmer et al. 1998) və yüksək yağlı pəhrizin ana istehlakı, adətən, yetkin nəsildə DA sisteminin işlənməsini dəyişdirə bilər, bəlkə də dopamin reseptorlarının desensitizmasına gətirib çıxara bilər (Naef et al. 2008). Bizim hazırladığımız araşdırmada istifadə olunan diyetlər yağlı turşuların balanslaşdırılmış bir çeşidini ehtiva etsə də, dietal yağ tərkibində incə dəyişikliklər uzun müddətli DA siqnalını dəyişə bilər. Bundan əlavə, ana pəhriz manipulyasiya modellərində müşahidə oluna biləcək birbaşa inkişafın təsirləri epiqenetik mexanizmlərin rol oynaya biləcəyini düşündüyünü nəzərə alaraq, diyetə məruz qalmanın gecikməsinə görə mövcud nəticələrdən məsuliyyət daşımır. Nüvə təcavüzündə plastisitə sui-istifadəsi ilə əlaqədar müalicədən sonra da müşahidə edilir. Bu sahədə kokain, nikotin və amfetamin artımı bel yoğunluğunu artırır (Robinson və Kolb 2004). Bu dəyişikliklər son narkotik dərhal sonra aylar boyu davam edir və tək bir təcrübə ilə nəticələnə bilər (Kolb et al. 2003). Əvvəllər böyüklərdəki yüksək yağlı pəhrizdən çəkilmənin stressdə dəyişikliklər və siçanlarda mükafat yollarının dəyişməsiTeegarden və Bale 2007). Buna görə də, bu pəhrizin erkən yaşda qısa təsiri və çəkilməsi bu sxemləri yenidən işləyən oxşar təsirlər yarada bilər. Nəhayət, gen ifadəsində uzunmüddətli dəyişikliklərə vasitəçilik etmək üçün digər namizəd epiqenetik tənzimləmədir. Pəhriz manipulyasiyası DNT metilasyonunda və ya histon asetiliyində dəyişikliklər vasitəsilə gen ifadəsinin uzun müddətli proqramlaşdırılmasına gətirib çıxara bilər. DA sistemində genlərin metililəşdirilməsində dəyişikliklər psixiatrik və əhval pozğunluqları ilə yanaşı asılılıq (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Bu tədqiqatlar yüksək yağlı pəhrizlərin DA sisteminin plastisiyasına təsirlərini birbaşa həll etmirsə də, bu sistemin fəaliyyətinin erkən yaşlarda təbii bir mükafatla uzun müddətli dəyişdirilə biləcəyi maraqlı olma ehtimalı artır. Bu mexanizmlər gələcək tədqiqatlarda daha da tədqiq edilə bilər.

Nəticədə, hazırkı tədqiqat göstərir ki, erkən yaşlarda həyata keçirilən yeməli, yüksək yağlı pəhriz ilə qidalanma, pəhriz tanışlığına əsaslanmayan yetkinlik dövründə bu pəhriz üçün daha yüksək seçimdir. Bu siçanlarda ventral striatumda mexanik olaraq azalmış DA siqnal ötürülməsi DA səviyyələrini normalləşdirmək cəhdində yüksək yağlı pəhriz üçün artan seçimə səbəb ola bilər. Daha sonra məlumatlar erkən yaşda doyurucu, yüksək yağlı pəhrizə məruz qalmanın mükafat sisteminin uzunmüddətli reprogramlamasına gətirib çıxara biləcəyini, orqanizmin yalnız maladaptive yemək vərdişləri üçün deyil, həm də mükafat sisteminin digər pozuntularına səbəb ola biləcəyini göstərir.

Minnətdarlıq

K. Carlinə heyvandarlıq və heyvandarlıq ilə bağlı yardımlar üçün təşəkkür edirik. Bu iş Pennsylvania Universiteti Diabet, Obezite və Metabolizma İnstitutu, DK019525 tərəfindən dəstəkləndi.

İxtisarlar siyahısı

  • P
  • postnatal gün
  • Cdk5
  • siklinə bağlı kinaz 5
  • DARPP-32
  • dopamin və siklik adenozin monofosfat tənzimlənən fosfoprotein, molekulyar ağırlıq 32 kDa
  • Thr
  • threonine
  • NPY
  • Nöropeptid Y
  • POMC
  • pro-opiomelanokortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • Embrional gün

Dəyişikliklər

Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.

References

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Böyük psixiatrik pozğunluqlarda dopaminergik sistemin epigenetik dəyişiklikləri. Metodlar Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Hipotalamik nöropeptid ifadəsinin leptinlə postnatal tənzimlənməsi: enerji tarazlığı və bədən çəkisi tənzimlənməsi üçün təsirlər. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Kortikotropin salıcı hormon reseptoru-2 üçün narahat olmayan siçanlar narahatlıq kimi davranır və stressə çox həssasdır. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Kortikotropin azad edən reseptor-2-çatışmır siçanlar, artan diyet yağ və soyuqluq problemlərinə anormal homeostatik reaksiyalar göstərir. Endokrinoloji. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Bir maternal aşağı proteinli pəhriz prenatal təsiri gənc yetkin siçovuluqda yüksək yağlı qidalara üstünlük verir. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Cdk5-in narkotik maddə istismarı və plastisiysində rolu. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Obezitede nikotin mükafatını azaldır: insan və siçan arasında qarşılıqlı müqayisə. Psixofarmakologiya. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 kokain mükafatı, motivasiya və striatal neyron həyəcanını modullaşdırır. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Teylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kronik kronik maruziyetin təsiri nöronal protein Cdk5 tərəfindən tənzimlənir. Təbiət. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. DARPP-32'un fosforilasyonu Cdk5 tərəfindən neyronlarda dopamin siqnalını modullaşdırır. Təbiət. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Mükafat çatışmazlığı sindromu: dürtüsel, asılılıq və kompulsif davranışların diaqnozu və müalicəsi üçün biyogenetik bir modeldir. Psixoaktiv dərmanlar. 2000; 32 (Əlavə): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Hipotalamusun kavisli nüvəsindən hipotalamik bölgələrə qədər farelerdeki bəslənmə davranışının neyron nəzarətində proqnoz yollarının formalaşması. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Kronik yüksək dopaminli siçanlar bir yemək mükafatı üçün öyrənmədən, gücləndirilmiş motivasiya nümayiş etdirirlər. Nöropsikofarmakologiya. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Cyclin-asılı kinaz 5, striatumda dopaminergik və glutamaterjik ötürülməni tənzimləyir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2004; 101 (7): 2191-6. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Aralıq, həddindən artıq şəkər qəbulunun endogen opioid asılılığına səbəb olduğu sübutlar. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Həddindən artıq şəkər istehlakı beyində dopamine və mu-opioid reseptorlarına bağlanır. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-Linolenic acid diet deficiency, sıçan frontal kortekste dopaminerjik ve serotoninergik nörotransmisyonun yaşa bağlı değişikliğini değiştirir. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kronik pəhriz alfa-linolenik asit çatışmazlığı, sıçanlarda dopaminerjik ve serotoninerjik nörotransmisyonu değiştirir. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Hipotalamik nöropeptid Y sisteminin postnatal inkişafı. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promoterin dopamin taşıyıcısı geninin xüsusi metilasyonu alkol bağımlılığında değişir ve özlem ile ilişkilidir. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Obezitenin çətinliyi: yumşaq birləşmiş hipotalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Şirin tatma həllərinin opioid çəkilməsinə təsiri. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Kondisyonlu tercihler: kiçik uşaqlar yüksək pəhriz yağları ilə əlaqəli tatlara üstünlük verirlər. Fiziol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Uzun müddətli, aşağı səviyyəli ergen nikotin pozğunluğu yetkin siçanlarda kokain həssaslığına və mükafatına doza bağlı dəyişikliklər yaradır. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Yüksək pəhriz yağları ilə əlaqəli tatlar üçün yağ şəraitinin üstünlükləri. Fiziol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Yetkin siçanların hipotalamusundakı neyrogenez: Enerji balansında potensial rolu. Elm. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin və ya kokain sonrakı təcrübənin neokorteks və nüvəli akumbenslərdə struktur plastisiyanı təşviq etmək qabiliyyətini məhdudlaşdırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2003; 100 (18): 10523-8. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Erkən həyat zamanı pəhriz manipulyasiyasına məruz qalan sıçanların paraventricular nüvəsində nöropeptid Y sürətində davamlı dəyişikliklər. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Sıyırma ilə əlaqədar nöropeptid Y və agouti ilə əlaqəli protein funksiyası: kortikosteron, diet karbohidrat və bədən çəkisi ilə əlaqəsi. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Uşaqlıq dövründə şirin və turşun üstünlükləri: erkən təcrübə rolu. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Duzlu qidalanma zamanı ləzzət təcrübəsi uşaqlıq dövründə üstünlüklərlə bağlıdır. Erkən Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin yenidoğan siçanlarının inkişafında anorektik təsiri əldə etməzdən əvvəl metabolik dərəcələri dəyişir. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD'si. Perinatal dövrdə maternal yüksək yağlı pəhriz yetkin siçovul zonasında mesokortikolimbik dopamini dəyişir: təkrarlanan amfetamin tətbiqinə davranış reaksiyalarının azaldılması. Psixofarmakologiya (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. ABŞ-da kilolu və obezitenin yayılması, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. 1999-2000 ABŞ uşaq və yeniyetmələr arasında kilolu olan prevalans və tendensiyalar. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. Nucleus Accumbens-də dFosB Food-reinforced Instrumental Behavior and Motivation tənzimləyir. Neuroscience jurnalı. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin inkişaf edən sıçanların hipotalamusunda iştahla əlaqəli nöropeptidləri qida qəbuluna təsir etmədən tənzimləyir. Endokrinoloji. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. İstifadəsi olan narkotik maddələrə məruz qalma ilə əlaqəli struktur plastisitə. Neurofarmakologiya. 2004; 47 (Əlavə 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sucrose senzuradan bəslənmə, ergenlikdə sukroz seçimini dəyişir. Exp Klinik Endokrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Obez uşaqlar obez böyüklərdir? Ədəbiyyat nəzəriyyəsi. Prev Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Uşaqların stimullaşdırılması və şirin yeməklərə məruz qalması böyüklər həyatında şirin qida qəbuluna səbəb olur. Fiziol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Pəhriz üstünlüyündə azalma, diaqnostikaya və qidalanma riskinə səbəb olur. Biol Psixiatriya. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Dopamin siqnallarında Delta FosB vasitəsi ilə edilən dəyişikliklər yüksək yağlı diyet ilə normallaşdırılır. Biol Psixiatriya. 2008; 64 (11): 941-50. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Dopamin sisteminə qoşulma. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB nüvəsindəki təbii mükafatla əlaqəli davranışlara təsir göstərir. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brain dopamin və obezite. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Nörofonksiyonel görüntüləmə tərəfindən qiymətləndirilən obezite və narkotik asılılığı arasında oxşarlıq: konsepsiya nəzəriyyəsi. J. Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Yüksək yağlı qidaların alınması nüvə adaçaları içərisində muiopioid reseptor stimullaşdırılması ilə seçicidir. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Sıçan frontal korteksində dopamin metabolizması üzrə Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Xroniki n-3 polyunsaturated yağ turşusu diet çatışmazlığı: mikrodializ tədqiqatı. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Fərqli qidalanma şəraitində qaldırılmış siçovulların yanal hipotalamik nöronlarda dopamin və xolesistokininin dəyişməsi. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]