Stress və narkotik maddələrin müalicəsində cavabdeh olan ΔFosB-nin N-Terminal domeninin funksional rolu (2014)

Neuroscience. 2014 oktyabr 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nişi A3, Nestler EJ4.

mücərrəd

Əvvəlki işlər, kokain kimi sui-istifadə istifadəsinin dərman vasitələrinə təsir göstərməsinin və kronik sosial stresə qarşı davamlılığının vasitəçiliyində, nucleus accumbens-də fəaliyyət göstərən transkripsiya faktoru, ΔFosB-yə aiddir. Lakin, bu ΔFosB fenotiplərini yaratmaq üçün istifadə olunan transjenik və viral gen transfer modelləri, ΔFosB-yə əlavə olaraq, ΔFosB mRNA-nın alternativ bir tərcümə məhsulunu ifadə edir və ΔFosB-də mövcud olan N-terminal 2 aa olmaması ilə Δ78ΔFosB deyilir. Bu dərman və stress fenotiplərinə Δ2ΔFosB-nin mümkün qatqılarını öyrənmək üçün biz ΔFOSB mRNA-nın bir nöqtə mutant formasını aşırdıran bir viral vektor hazırlamışıq və alternativ tərcüməyə məruz qala bilərik və təkcə Δ2ΔFosB-ni aşkara çıxaran bir vektordur. Bizim nəticələr göstərir ki, ΔFOSB-nin mutant forması, nüvənin akumbensində aşındırıldığı zaman, Δ2ΔFosB üçün heç bir təsir göstərmədən mükəmməllik və daha əvvəlki modellərimizdə görülən möhkəmliyin artımını əks etdirir. FosB geninin digər əsas məhsulu olan FosB tam uzunluğunun aşkara çıxarılması da heç bir təsiri yoxdur. Bu tapıntılar sui-istifadənin və stresin dərmanlarına cavab verməkdə nüvə akkumtsiyalarında ΔFosB-nin unikal rolunu təsdiqləyir.

GİRİŞ

ΔFosB tərəfindən kodlaşdırılmışdır FosB c-Fos, FosB, Fra1 və Fra2 daxil olan digər Fos ailə transkripsiyası amillərlə gen və homoloji paylaşır. Bütün Fos ailə zülalları çox sayda sui-istifadənin kəskin şəkildə aparılmasından sonra xüsusi beyin bölgələrində sürətlə və müvəqqəti olaraq indulandırılır [bax ]. Bu cavablar narkotiklərin mükafatlandırıcı və lokomotor hərəkətlərinin əhəmiyyətli vasitəçiləri olan nüvəsiz acumbens (NAc) və dorsal striatumda ən görkəmli şəkildə görülür. Bununla birlikdə, bu Fos ailə zülallarının hamısı olduqca qeyri-sabitdir və dərmanların idarəsi saatlarında bazal səviyyələrə qayıdır. Əksinə, ΔFosB in vitro və in vivo qeyri-adi sabitliyinə görə; Carle və digərləri, 2006; ), təkrarlanan narkotik təsirindən sonra eyni beyin bölgələrində yeganə şəkildə birikir (; ; ). Daha yeni edilən araşdırmalar göstərir ki, stressin müəyyən formalarına xroniki məruz qalma da NAc-da ΔFosB-nin yığılmasına gətirib çıxarır və bu induksiya stressin (yəni, möhkəm heyvanların) zərərli təsiri ilə müqayisədə nisbətən davamlı olan heyvanlarda olur; , ).

Biz göstərdik ki, NAc-da ΔFosB-nin indükləməz bitransgen siçanlarda və ya yerli viral vasitəçilikdə olan gen köçürülməsi ilə aşkara çıxışı bir heyvanın kokain və digər sui-istifadələrin təltif və lokomotor aktivləşdirici təsirlərinə həssaslığını artırır; ; ; ; Robison və digərləri, 2013). Belə induksiya təbii mükafatların istehlakını və motivasiyasını artırır (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), intra-kranial öz-stimullaşdırma paradiqmalarında beyin stimullaşdırılması mükafatını artırır () və xroniki stressin müxtəlif formalarına heyvanları daha möhkəmləndirir (, ). Eyni şəkildə, FosB-nin tam uzunluğunun ifadə olunmamasına səbəb olan siçanlar, lakin ΔFosB ifadəsinin artmasına səbəb olan stresslər stressə). Birlikdə bu nəticələr NAc-da fəaliyyət göstərən ΔFosB heyvanın mükafat, əhval-ruhiyyə və motivasiya vəziyyətini yüksəltməsini təmin edir.

Bununla belə, bu tədqiqatların böyük bir önəmidir ki, başqa bir məhsuldur FosB Δ2ΔFosB adlı gen, bütün bu genetik mutant siçanlarda və viral vektor sistemlərində ifadə olunur və Δ2ΔFosB-nin müşahidə edilən davranış fenotiplərinə mümkün töhfəsini açıqlayır. Δ2ΔFosB Δ daxilində yerləşən alternativ start kodondan tərcümə olunurFosB mRNA transcript (). Bu alternativ tərcümə Δ2ΔFosB formalaşmasına gətirib çıxarır ki, bu da ΔFosB-nin 78 N-terminal AA olmamasıdır. Bu çalışmada, AX (adeno-əlaqəli virus) vektorları ilə Δ2ΔFosB-nin narkotik maddə istifadəsi və stress modellərində və ya ΔFosB və ya FosB-də rolunu araşdıraraq rolu nəzərdən keçirilmişdir; biz Δ bir mutant forması istifadə etdikFosB bu alternativ tərcümə mexanizminə məruz qalmayan mRNA. Bizim nəticələr əvvəlki tədqiqatlarda görülən pro-mükafat və əlverişli hərəkətlərin həqiqətən də ΔFosB vasitəsilə vasitəçiliyini təsdiq edir və bu, digər iki protenproducts FosB gen, tam uzunluqlu FosB və ya Δ2ΔFosB.

METODLARI

Heyvanlar

Denemeden önce, 9-11-həftəlik C57BL / 6J male siçanlarına (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, ABŞ) sabit qrupda (23 ° C) bir koloniya otağında beş kafesdə yerləşdi 12 hr işıqlı / qaranlıq dövrü (7 AM-da işıqlar), ərzaq və suyun ad libitum çıxışına malikdir. Bəzi eksperimentlər ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun tetrasiklin gen tənzimlənməsi sisteminin nəzarəti altında olduğu bitransgen siçanlardan istifadə etmişdir (təsvir olunmuşdur ki,). Siçanlar doksisiklində (gen ifadəsini qorumaq üçün) və ya ΔFosB ifrazını təmin edən doksisiklindən istifadə edilmişdir. Bütün protokollar Sinay dağında İnstitusional Animal Care və İstifadə Komitəsi (IACUC) tərəfindən təsdiq edilmişdir.

AAV vektorları

İnteraktiv IRES2 (daxili ribosome re-entry site 2) kodlu Venus floresan proteini olan insan dərhal erkən sitomeqalovirüs (CMV) promoteri altında tam uzunluqlu FosB, ΔFosB və ya Δ2ΔFosB ifadə edən AAV vektorlarının qablaşdırılmasına AAV2 serotipindən istifadə etdik. AAV-ΔFosB quruluşu Δ bir mutant forması ifadə etdiFosB MetaxNUMX'yi təmsil edən kodon Δ79ΔFosB yaratan alternativ tərcümə başlanğıc saytını məhv etmək üçün Leu-a mutasiya edildiği mRNA.

Viral vasitəçilik edən gen transfer

Siçanlar ketamin (100 mg / kq) və xylazine (10 mg / kq) anesteziyası altında kiçik heyvan stereotaksik alətlərdə yerləşdirilib və onların kranial səthləri məruz qaldı. 0.5 ° açıda 10 μl AAV vektorunu (ön / arka + 1.6, medial / lateral + 1.5, dorsal / ventral - 4.4 mm) əymək üçün üçbucaqlı şpris iğnesi ikitərəfli şəkildə NAc-yə salındı. İnfusiyalar 0.1 μl / min dərəcəsi ilə baş vermişdir. AAV enjeksiyonu alan heyvanlar əməliyyatdan ən az 24 saat sonra bərpa olunmağa icazə verildi. Sözün təsdiqlənməsi üçün siçanlar anesteziyaya alındı ​​və xNUMX% paraformaldehid / PBS (fosfat tamponlu salin) ilə intrasardial olaraq perfüze edildi. Brains 4% sukroz ilə cryoprotected və sonra istifadə qədər dondurulmuş və -30 ° C saxlanılır. Coronal bölmələr (80 μm) bir kriostat üzərində kəsilmiş və konfokal mikroskop ilə tarama üçün işlənmişdir.

Davranış testləri

Siçanlar yayımlanan protokollara əsasən bir neçə standart davranış testi ilə tədqiq edilmişdir:

Xroniki (10 gün) sosial məğlubiyyət stress tam olaraq təsvir edildi (; ). Qısacası, bir eksperimental siçan və bir CD1 təcavüzkar, CD5 siçanının ev qəfəsində 1 dəq üçün birləşmişdir. Onlar daha sonra günün xatırladılması üçün sensor əlaqə təmin etmək üçün delinmiş plastik divider tərəfindən ayrıldı. 10 gün hər səhər, eksperimental siçan fərqli bir təcavüzkar fare qəfəsinə keçirildi. Qeyri-məğlub olmayan nəzarət siçanları bənzəri pozuntulara məruz qaldı, lakin digər C57BL / 6J siçanları ilə. Testlər sosial qarşılıqlı daha əvvəl açıqlandığı kimi icra edilmişdir (; ). Qısası, test siçanı bir tərəfdən kiçik bir qəfəs daxil olan yeni bir arenaya yerləşdirildi. Kiçik qəfəs boş olduqda (məsələn, bu kiçik qəfəsin yaxınlığında sərf edilən vaxt məsafəsi) hərəkət 150 saniyəyə nəzarət edildi, sonra da bu cagedə CD150 siçan ilə əlavə 1 saniyə izlədi. Hərəkət məlumatları EthoVision 5.0 proqramı (Noldus) istifadə edərək əldə edildi.

Standart, qərəzsiz istifadə etdik şərti yerin üstünlükləri (CPP) proseduru (; Robison və digərləri, 2013). Qısaca, heyvanlar ekoloji cəhətdən fərqli yan otaqlara sərbəst giriş imkanı olan üç kameralı qutuda bir fotoşəkil izolyasiyasında 20 min üçün pretest edilmişdir. Siçanlar daha sonra nəzarət və eksperimental qruplara bərabər imtahan balları ilə bölündülər. Eksperimental manipulyasiya etdikdən sonra, siçanlar dörd 30 min təlim keçdi (alternativ kokain və salin cütləşməsi). Test günündə, siçanlar bütün otaqlara 20 min məhdudiyyətsiz giriş imkanı verdilər və kokainlə əlaqəli kamerada sərf edilən vaxtdan salınmış birləşmiş kamerada sərf olunan vaxtdan çıxaraq CPP hesabı hesablandı. Hər bir test ineksionundan sonra 30 min üçün CPP qutusuna kokainlə hərəkət olunan lokomotor aktivlik fotobam araları ilə ölçüldü.

Elevated artı labirent testlər kontrastlılıq təmin etmək üçün ağ alt səthlərlə təchiz edilmiş qara Plexiglass). Siçanlar artı labirentin mərkəzinə yerləşdirildi və qırmızı işıq şəraitində 5 min üçün labirentin sərbəst şəkildə araşdırılmasına icazə verildi. Açıq və qapalı qollarda vaxt keçdikcə hər siçanın mövqeyi videotəhlükəsizlik avadanlıqları (Ethovision) və tavana quraşdırılmış kamera ilə izlənildi.

Ümumi, ambulatoriya lokomotor fəaliyyəti gecə dövründə bir 12 saatlıq dövr ərzində ambulator fotoşəkilləri çəkilişlərinin sayını əks etdirən fotosel grid cihazı (Med Associates Inc., St Albans, VT, ABŞ) ilə ev kafeslərində qiymətləndirilmişdir).

Western blotting

NAc nümunələri təsvir edilən kimi Western blottingə məruz qaldı (, ). Dondurulmuş NAc diseksiyonları ultrasəs prosessoru (Cole Parmer, Vemon Hills, IL) istifadə edərək, fosfataz inhibitor kokteylləri I və II (Sigma, Sent-Luis, MO, ABŞ) və proteaz inhibitorları olan 100 μl tamponda homogenləşdirilmişdir , ABŞ). Protein konsentrasiyaları bir DC protein testi (Bio-Rad, Hercules, CA, ABŞ) istifadə edərək müəyyən edilmiş və 10-30 μq protein 12.5% və ya 4% -15% gradient elektroforez fraksiyasının (Bio -Rad). Proteinləri nitroselüloz filtrlərə ötürdükdən sonra, filtrlər bütün anti-FosB antikoru ilə inkubasiya edilmişdir. FosB gen məhsullarını, sonra isə ikincil antikorla və son olaraq istehsalçı protokollarına görə Odyssey sistemi (Li-Cor) ilə ölçülmüşdür.

Statistika

ANOVA və tələbənin t testləri istifadə edildi, çoxlu müqayisə üçün düzəldildi və əhəmiyyəti p <0.05 olaraq təyin edildi.

NƏTİCƏLƏR

Göründüyü kimi Şəkil 1AKi, FosB Gen tam uzunluqlu FosB və ΔFosB üçün mRNA kodlar. ΔFosB mRNA, Exon 4-in içərisində alternativ bir əlavə hadisədən meydana gəlir FosB birincil transkript; bu, əvvəlcədən dayandırılmış bir kodonun və FosB-də C-terminal 101 aa olmaması ilə kəsilmiş ΔFosB proteininin yaranmasına səbəb olur. FosB və ΔFosB mRNA Exon 3-ın 1 sonuna doğru olan eyni ATG başlanğıc kodonunu bölüşür. Əsl klonlamadan bəri bilinir FosB iki mRNA-nın da Exon 2-da alternativ tərcümə yerlərini paylaşdıqları məhsullar, Δ1, Δ2 və Δ3 ATG-ləridir. Əvvəlki işlər kiçik bir protein məhsulunun Δ dən meydana gəldiyini göstərdiFosB mRNA, lakin deyil FosB mRNA, Δ2 ATG vasitəsilə; bu proteinə Δ2ΔFosB deyilir və ΔFosB (78 aa N-terminal bölgəsi yoxdur)). Əksinə, Δ1 və Δ3 ATG-ləri səssiz görünürlər, çünki onların tərcümə edilməsində istifadə üçün heç bir dəlil yoxdur. FosB və ya ΔFosB transkriptlər.

Şəkil 1 

İfadə səviyyəsi FosB gen məhsulları

Şəkil 1B induksiyasını əks etdirir FosB Yenidən təkrarlanan kokain tətbiqindən sonra NAc-də gen məhsulları, son kokain dozasından sonra heyvanlar 2 hr müayinə etdi. Bu nöqtədə, həm ΔFOSB, həm də FosB proteinləri Δ2ΔFosB ardıcıl induksiyası olmadan kokain tərəfindən əhəmiyyətli indüksiyanı göstərir. Qeyd edək ki, ΔFosB və FosB'nin həm indüksiyası, həm də ΔFosB proteininin yeganə sabitliyinə görə ΔFosB induksiyası zamanı son narkotik dozadan sonra 24 saat və ya daha çox olan nümunədən fərqlidir; ; ). Lakin, təkrarlanan kokain tətbiqi ilə Δ2ΔFosB induksiyasının olmamasından fərqli olaraq, ΔFosB'yi aşındırmaq üçün istifadə etdik və onun davranış nəticələrini öyrənmək üçün istifadə etdiyimiz bitransgen siçan sistemi (; ; ) ΔFOSB (Δ2ΔFosB) ilə yanaşı, aşağı səviyyədə olsa da,Şəkil 1C). Δ2ΔFosB-nin oxşar səviyyədə indeksasiyası viral vektorlar ilə müşahidə olunur ki,FosB (məsələn, bax Şəkil 2). Bu müşahidələr, ΔFOSB-nin bəzi iddialarından daha əvvəl bildirilmişdir ki, Δ2ΔFosB vasitəsilə birbaşa vasitəçilik edə bilər.

Şəkil 2

Seçmə ifadəsi FosB Neuro2A hüceyrələrində AAV vektorları olan gen məhsulları

Δ2ΔFosB-ə qarşı ΔFosB-nin diferensial rollarını ayırmaq üçün biz Δ2ΔFosB-yə aşırdığımız AAV vektoru yaratdıq, eləcə də Δ bir mutant şəklini aşkara çıxartan yeni bir vektor yaratdıqFosB mRNA (mΔFosB mRNA) Δ2ΔFosB yaratmaq üçün alternativ tərcüməyə məruz qala bilməz. Hər iki vektor da Venusu ifadənin bir ifadəçisi olaraq ifadə edir. Bu iki vektorun təsirlərini başqalarına müqayisə etdik, FosB plus Venera və ya Veneranı tək nəzarət edir. Bu yeni AAV vektorlarının kodlanmış transgensiyalarını seçici şəkildə aşma qabiliyyətinə malik olması təsvir olunur Şəkil 2.

Daha sonra, hər birinin təsirini test etmək FosB gen məhsuludur, NAc-da fəaliyyət göstərir. kompleks davranışla əlaqədar olaraq, bu AAV'ların hər birini siçanların ayrı-ayrı qrupları ilə ikitərəfli bu beyin bölgəsinə daxil etdik və transgen ifadəsinin maksimal olduğu təqdirdə 3 həftə sonraŞəkil 3A), testlər batareyası etdi. İlk olaraq qabiliyyətini qiymətləndirdik FosB əvvəldən ictimai məğlubiyyət paradiqmasında ΔFosB üçün bildirilmiş pro-direnç fenotipini təsir edən gen məhsulları, ), Göstərildiyi kimi Şəkil 3Ayalnız Venusu ifadə edən nəzarət siçanları, sosial qarşılıqlı davranışın gözlənilən azaldılmasını, həssaslığın yaxşı inkişaf etmiş davranış göstəricisini; ). MFF-nin aşırı ekspresyonu, heç bir təsiri olmayan Δ2ΔFosB və FosB-dan fərqli olaraq, bu fenotipi tamamilə geri çevirdi.

Şəkil 3 

Təsiri FosB kokain və ya sosial stresə qarşı davranışlara qarşı NSc-də gen məhsulları

Hər birinin nisbi töhfəsini test etmək FosB gen məhsulu kokainin mükəmməl təsirlərinə qədər, biz NAc-də ikitərəfli olaraq Δ2ΔFosB özü, mFFBB və ya FosB'yi çox təəccübləndirmiş və heyvanları şərtli yer seçim paradiqmasında tədqiq etmişik. Göstərildiyi kimi Şəkil 3BNAc-da mFFB'nin ikitərəfli aşırı ekspresyonu, Venus-ifadə edən nəzarət heyvanlarında əhəmiyyətli bir yer üstünlüyü yaratmayan bir eşik doza kokainin yerə təsirlidir. Əksinə, Δ2ΔFosB və ya FosB'nin ov ekspresyonu kokain yerləşdirmə kondisionerinə təsir etməmişdir. Kontrol heyvanlarında əhəmiyyətli bir yer üstünlüyü yaratmayan bir eşik dozda kokain istifadə etdiyimiz üçün, FosB ya da Δ2ΔFosB kokainin ödüllendirici təsirlərini azaltma ehtimalını istisna edə bilmərik.

Nəhayət, əsas davranışları qiymətləndirmək üçün, yuxarı artı labirentdə heyvanların ev qəfəsində lokomotor fəaliyyəti və narahatlıq kimi davranışları araşdırdıq. NAc-da FosB, mΔFosB və Δ2ΔFosB oversexpression, FosB və Δ2ΔFosB-yə baxmayaraq, mΔFosB-yə yüksəlməyən artı labirentdə anksiyete kimi davranışlarda kiçik, lakin əhəmiyyətli bir azalma meydana gətirdi (baxmayaraq ki,Şəkil 3D, E). Bu məlumatlar bunu göstərir FosB gen ifadəsi normal şəraitdə davranışını əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmir.

MÜZAKİRƏ

Bu tədqiqatın nəticələrinə görə ΔFosB üçün daha əvvəl bildirilmiş fenotip həqiqətən ΔFosB vasitəsi ilə deyil, Δ2ΔFosB ilə deyil, ΔFosB ΔFosB nin N-terminusuna malik olmayan mRNA. ΔFOSB-dən daha çox istifadə edilən alətlər daha az Δ2ΔFosB səviyyəsinin yaranmasına gətirib çıxardığına baxmayaraq, biz burada NAc-də ateşli bir formanın aşırı ekspresyonununFosB mRNA, alternativ başlanğıc kodonunun mutasyonuna bağlı olaraq Δ2ΔFosB meydana gətirə bilmədi, həm kokain mükafatında, həm də ΔFosB (əvvəllər bildirilmiş sosial məğlubiyyət stressinə qarşı davamlılığı); ). Üstəlik, Δ2ΔFosB'nin özünü aşkara çıxarması kokain və ya stress reaksiyalarına təsir göstərmir. Biz də ilk dəfə olaraq NAc-da FosB-nin tam uzunluqda ekspresyonunun kokain və ya stressə qarşı davranışlara təsir etməməsini göstəririk.

Bu nəticələr kiçik bir protein məhsulu olaraq Δ2ΔFosB olan ehtimalını istisna etmir FosB gen, digər beyin bölgələrində və ya periferik toxumalarda funksional təsir göstərə bilər, bizim tapıntılarımız yenə də, NAc mükafat dövründə fəaliyyət göstərən ΔFosB-nin unikal payı, kokain mükafatını və stress dayanıqlığını təşviq etməkdədir.

Highlights

  • ΔFosB mRNA ΔFosB və kiçik alternativ tərcümə Δ2ΔFosB meydana gətirir.
  • Yalnız ΔFosB ekspresyonu, pro-mükafat və pro-direnç fenotipini təsdiq edir.
  • Əksinə, Δ2ΔFosB kokain mükafatına və ya stress zəifliyinə təsir göstərmir.
  • Tam uzunluqlu FosB, kodlanan FosB mRNA da mükafat və ya möhkəmliyə təsir etmir.

Minnətdarlıq

Bu iş Milli Ruh Sağlamlığı İnstitutu və Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitutu, İşıbaşı Vəqfi və Elm Təşviqi üzrə Yapon Cəmiyyəti (JSPS KAKENHI nömrələri: 24591735) tərəfindən dəstəkləndi.

Dəyişikliklər

Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.

References

  1. Le, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL idi. Delta JunD ifadəsi çekirdek akumbensində qadın Suriyalı hamsters cinsi mükafat qarşısını alır. Genlər Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Mezolimbik dopamin yolunda BDNF-nin əsas məğlubiyyət stressində rolu. Elm. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Konservləşdirilmiş C-terminal dəhmon ərazisinin olmaması ΔFosB-nin unikal sabitliyinə kömək edir. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Xroniki Fos ilə əlaqəli antijenlər: kronik müalicələrlə beyində səbəb olan deltaFosB'nin sabit variantları. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB kokain üçün təşviq artırır. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB, nüvə adapterlərinin birbaşa və indirekt yolak funksiyasını fərqli olaraq modullaşdırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2013; 110: 1923-1927. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  7. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Çekirdek akumbensdə ΔFosB ov ekspresyonu qadın Suriyalı hamsters cinsi mükafat artırır. Genlər Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutant siçanlar: Fos ilə əlaqəli proteinlərin kronik kokain induksiyasının itkisi və kokainin psixomotor və mükafatlandırıcı təsirlərinə həssaslıq artır. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 1997; 94: 10397-10402. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beyindəki dəyişmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzunmüddətli AP-1 kompleksinin indeksasiyası. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Transkripsiya faktoru olan ΔFosB beynində kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF şərtli knockouts depressiya ilə bağlı davranışlarda cinsi fərqlilikləri göstərir. Biol Psixiatriya. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
  12. Kappa-opioid agonist U50488-in depresif təsirlərini azaldılarkən, kokainin mükafatlandırıcı təsirlərini artıran Muscamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB. Biol Psixiatriya. 2012; 71: 44-50. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: deltaFosB rolu. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB, Stres tolerantlığının artırılması və FosB tərəfindən lokomotor həssaslaşmanın qarşısını almaq üçün vacibdir. Biol Psixiatriya. 2011; 70: 487-495. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin bölgələrində ΔFosB induksiyası. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Fövqəladə dərman vasitəsi ilə beyində ΔFosB induksiyasının müxtəlif nümunələri. Sinapse. 2008; 62: 358-369. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Cücə mükəmməlliyinin təsirini gücləndirmək üçün nüvəli akumbensdə ΔFosB vacibdir. Genlər Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  18. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Cinsi təcrübə amfetamin mükafatını artırır və dopamin D1 reseptor fəaliyyəti və deltaFosB induksiyası vasitəsilə nüvə akumbens spinogenezini artırır. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. CLOCK'un pozulması ilə maniyaya bənzər davranış. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2007; 104: 6406-6411. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Pəhriz üstünlüyündə azalma, diaqnostikaya və qidalanma riskinə səbəb olur. Biol Psixiatriya. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Fosforlaşması ilə ΔFosB sabitliyinin tənzimlənməsi. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. ΔFosB'nin fosforillanishi in vivo da sabitliyinə vasitəçilik edir. Neuroscience. 2009; 158: 369-372. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. Beyin mükafat sxemlərində ΔFosB stress və antidepresan cavablara qarşı dayanıqlığa vasitəçilik edir. Nature Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serum cavab faktoru ΔFosB'nin induksiyası vasitəsilə kronik sosial stressə davamlılığı artırır. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. ΔFosB'nin nüvədə təsirləri təbii mükafatla əlaqəli hərəkətlərə təsir edir. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB təkər qaçışını tənzimləyir. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: morfin hərəkətində nüvəli akumbensdə ΔFosB üçün mühüm rol. Nature Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]