Corticostriatal şəbəkələrdə operativ öyrənmə zamanı (2013) nöroplastikanın klinik əhəmiyyəti

Get:

mücərrəd

Operativ öyrənmə davranış uyğunlaşma ən ibtidai formalarından biridir (Rescorla, 1994). Ətrafı ilə qarşılıqlı əlaqədə olmaq üçün bir heyvan öz hərəkətlərinin nəticələrini öyrənə bilir və daha yaxşı şərtlər yaratmaq üçün yeni davranışlar vasitəsilə mövcud mühiti dəyişdirir (Skinner, 1953). Davamındakı dəyişiklik dramatik və davamlıdır. Bəzi alimlər operativ öyrənmə "bilik" (Schnaitter, 1987), "yaradıcılıq" (Pryor və digərləri, 1969) qərar qəbul etmə əsasını təşkil edir və narkotik asılılığının çətin təbiətinə kömək edir. Bir orqanizmin davranışı cavab vermə ehtimalı ilə dəyişdirildikdə, bu dəyişikliklərin təxminən qalıcı olmasını təmin edən fizioloji mexanizmlər aktivləşdirilir; Thorndike fərziyyə etdiyi kimi, "möhürlənmiş"Thorndike, 1911). Hətta Skinner belə cavab vermə nəticələrinin şiddətlənməsini bizi dəyişdirdi: "Kişi dünyaya hərəkət edir, dəyişir və dəyişir. dəyişdi öz növbəsində hərəkətlərinin nəticələri ilə nəticələnir. "(Skinner, 1957, s. 1).

Psixoloji həyatımızda operant davranış münasibətlərinin hər yerdə yayılması işığında, operant öyrənmənin neyrobiologiyası (yəni operant cavabının ilkin mənimsənilməsi), məkan təhsili kimi digər əsas öyrənmə prosesləri ilə müqayisədə (məsələn, Morris) təəccüblü dərəcədə az diqqət çəkmişdir. Su labirenti) və ya Pavlovian qorxu kondisioneri. Bununla belə, operant münasibətlərin həyatımızın demək olar ki, hər anında və bir çox tanınmış nöropsikiyatrik şəraitdə işlədiyi düşünülür: narkotik istifadəsi, autizm və digər ciddi problem davranışları. Bu icmalda, Ann Kelley-in tədqiqat karyerasının son iyirmi ilini, operant öyrənmənin molekulyar, hüceyrə və genomik tərkib hissələrinin paylanmış şəbəkələrdə yaradıldığı ümidi ilə operant öyrənməsinin neyrobiologiyasını daha yaxşı başa düşdüyünü vurğulayırıq. daha yaxşı müalicə alternativlərini məlumatlandırmaq.

Qiymətli davranış-sağlamlıq problemləri və Əməliyyat davranışı

Narkotik maddə ABŞ-da, həqiqətən, dünyanın ən təhlükəli, təhlükəli və bahalı davranış-sağlamlıq problemlərindən biridir. Yalnız bu ölkədə narkotik maddə istismarı səhiyyə ilə bağlı problemlər, qəzalar, itirilmiş iş və sığorta haqları üzrə illik xNUMX milyard xərcləSiyasət, 2001). 540,000 adamlarının hər il dərmanla əlaqəli xəstəliklərdən ölməsi də təxmin edilir. Bu təxminlər valideynlər tərəfindən ödənilən qeyri-monetar və ya dolayı psikososyal xərcləri əhatə etmir¹, ər-arvad, qardaşlar, dostlar və ümumiyyətlə cəmiyyətimizdir. Bu millətin hər bir vətəndaşı narkotik maddə istismarı və bağımlılığı ilə bir şəkildə (məsələn, cinayət əməlinin qurbanı, avtomobil qəzası və ya ailə üzvünün hərəkətləri nəticəsində) mənfi təsirlənmişdir. Narkomaniya qərar və duyğu-kodlama şəbəkələrində patoloji dəyişikliklərə asılılığın kompulsiv təbiəti ilə əlaqələndirilməsinə vurğulayaraq, idrak və davranışlarda fundamental dəyişikliklər baxımından getdikcə baxılırEveritt et al., 2001). Beləliklə, operativ öyrənmə sistemlərinin daha yaxşı başa düşülməsi asılılığın neylen səbəbi ilə bağlı anlayışımızı artıra bilər.

Xəstəliklərin İdarə Edilməsi Mərkəzlərinə (CDC) görə, 1-da 88 uşaqlar autizm (Nəzarət, 2012). Otizm spektri pozğunluqları (ASD) bütün etnik mənşəli və sosial-iqtisadi səviyyələrdə olan insanları təsir edir. ASD-lər dərindən zəiflədə bilər və çox güman ki, cəmiyyətə böyük xərclə ömür boyu qayğı tələb edir (fərd başına> 3,000,000 dollar) (Ganz, 2007). Daha yaxınlarda tətbiq olunan davranış təhlili (ABA) və dinamik və çevik akademik, sosial və kommunikativ davranışı vurğulayan bəzi törəmələr (məsələn, Denver Başlanğıc Modeli) erkən, intensiv terapiya ilə inanılmaz mənfəətlərin mümkün olduğunu göstərdiSallows və Graupner, 2005, Dawson və digərləri, 2010, Warren və s., 2011). Bu modellər çox müvəffəqiyyətli olmuşdur ki, ASD ilə diaqnoz qoyulmuş bir çox uşaqlar daha sonra "yarı yoldaşlarından" fərqlənmirlər. Bəzi otizmdə diaqnoz qoyulan uşaqların 40-50%McEachin et al., 1993). Bundan əlavə, autizm müalicəsində ABA terapiyasının böyük uğuru otizm terapiyası ilə sinonim olduğu ümumi fikrə gətirib çıxardıDillenburger və Keenan, 2009), praktikantların narazılığına qədər, bir neçə adını təşkil etmək üçün təşkilati davranış idarəçiliyi (OBM), klinik davranış təhlili və heyvan təlimləri; Vəziyyətlərə tətbiq edilən davranış analizini istifadə edən peşələr yox otizmə aiddir. Burada maraq çox ABA prinsiplərinin müasir operant nəzəriyyəsinə və davranışın eksperimental analizinə əsaslanır: mümkün yaradılması əməliyyatlarını qiymətləndirmək, uyğun olmayan davranışın son nəticələrini müəyyənləşdirmək, yaxşı davranışı gücləndirmək, istenmeyen davranışları cəzalandırmaq və bu əlaqələri qiymətləndirmək. daha çox sosial-iqtisadi kontekst (məsələn, davranış iqtisadiyyatı). ABA üzrə Baer, ​​Wolf və Risley (1968) mövzusundakı seminal hissəsində əməliyyat nəzəriyyəsi ilə ABA-nın "konseptual sistemləri" ölçüsü arasında aydın bir əlaqə mövcuddur. Beləliklə, ASD-nin etiologiyası əsasən neyro-genetik olaraq nəzərdən keçirilir və ASD-lərlə bağlı öyrənmə və müalicədə görkəmli rolun operativ davranışları nəzərə alınmaqla, əməliyyat davranışının nörobiyolojisini daha yaxşı başa düşmək, ASD'ler.

"Şiddətli problem davranışı" termini məktəbdən qorxma və ekstremal zədələrə qədər geniş bir sıra məsələləri əhatə edir. Ağır problem davranışları tipik olaraq inkişaf edən uşaqlar tərəfindən göstərilə bilər, lakin inkişaf və / və ya zehni əlilliyi olan uşaqlarda daha geniş yayılmışdır. Şiddətli problem davranışları, intensivliyi və gözlənilməzliyi görünən fərdlər üçün əhəmiyyətli sosial və təhsil maneələri meydana gətirir. Müalicə məktəbdən sərbəst buraxıla bilər, xüsusi mühitə yerləşdirilir, cinayət ədliyyə sistemini cəlb edə bilər, həbs və ya qurumlaşdıra bilər. Bu nümunələri "maladaptif" və ya "qeyri-münasib" kimi qiymətləndirmək əvəzinə, psixoloqlar və müəllimlər bu problem davranışlarının bir hissəsini funksional olaraq nəzərdən keçirirlər. Başqa sözlə, əməliyyat davranışı hesab edildikdə, bu ağır davranış problemlərini təşviq edən gücləndirici şəraitlər müəyyənləşdirilib, qiymətləndirilə və dəyişdirilə bilər. Bununla yanaşı, bu problemlərin təhlükəli təbiəti və ehtimal olunan nörofizioloji məsələlərin müdaxiləsi nəticəsində bir çox şəxslər çətin və ya gözlənilməz yaşayış şəraitinə və ya müalicənin olmaması şəraitinə spiral olurlar. Bu ciddi problemlərin genetik-ətraf mühitin qarşılıqlı təsirləri ilə yaranması ehtimalı artıq yalnız ciddi şəkildə nəzərdən keçirilir. Əməliyyat davranışının nörobiyolojisini daha yaxşı başa düşmək, müalicə alternativlərini daha da artıracaqdır.

Uzunmüddətli davranış dəyişikliyində nöral plastisiyanın mexanizmləri

İş qüsurları ilə uzunmüddətli davranış dəyişikliklərinin beyində əhəmiyyətli dəyişikliklərin nəticəsidir: sinaptik əlaqələrin gücləndirilməsi, neyron ansamblların yenidən konfiqurasiyası, yeni proteinlərin sintezi, gen ifadəsinin upregozasiyası və epiqenetik dəyişikliklər . Uzunmüddətli potensiasiya (LTP) ən çox səciyyəvi olan plastisiyaya aid sistemlərdən biri olub və məlumatlar NMDAR aktivasiyasını əsas təşəbbüskar tədbir kimi qəti şəkildə əhatə edir. Yəni sinaptik stimullaşdırmanın yüksək tezlikli nümunələri NMDAR-nı aktivləşdirərək, Ca-nin axını ilə nəticələnir²⁺öz növbəsində ERK (Extracellular Reseptor sinyalizasiya Kinase) birləşən bir neçə sinyalizasiya mexanizmlərini aktivləşdirir. ERK uzun müddətli xatirələrin formalaşması və sabitləşməsini koordinasiya edən transkripsiyanın müxtəlif növlərini tənzimləyəcəkdir (Levenson et al., 2004). NMDAR-Ca rolunu təsdiq edən əhəmiyyətli məlumatlar mövcuddur²⁺Uzun müddət davam edən davranış dəyişikliyi və qorunma şəraitində yaddaş əmələ gəlməsi və Morris Su Maze öyrənilməsiAtkins və al., 1998, Blum və s., 1999, Schafe və digərləri, 2000); daha yeni bir hesabat, bir omurgasız modeli (baxmayaraq ki,Ribeiro və digərləri, 2005). Bu səbəbdən ERK yolundan transkripsiya qaydalar vasitəsilə NMDAR-in neyrotik plastisiyalılığı, uzun müddətli davranış dəyişikliyinin öyrənilməsi üçün operativ kondisionerlərin və nəfis modellərin neyro təmsilini təmin edir.

Bu modelin birbaşa uzadılması ilə Kelley və həmkarları (Kelley və digərləri, 1997ilk növbədə hissə, mükafat və motor məlumatlarının mürəkkəb inteqrasiyasında mühüm rol oynaya biləcəyi ehtimal olunan bir nüvəli akumbens ərzində operativ öyrənmədə NMDAR aktivliyinin rolunu araşdırdı. NMDAR antagonistinin (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentanoik turşusu (AP-5) inyeksionları, standart məhdudlaşdırıcı kameralara və jurnal dərslərinə həvəsləndikdən sonra, qida məhdudiyyətli olan nüvəli accumbens nüvəsinə (NAc) ilk dördündən dərhal əvvəl siçovulların, 15 dəqiqəlik uzun operativ kondisioner oturumları. Kamara daxil edilmiş bir qolu ilə presler sükroz pelesi ilə gücləndirilmişdir². İlk 4 təlim sessiyası boyunca, AP-5 ilə müalicə olunan siçovulların vasitəsi ilə işlənmiş siçovulların fərqli olaraq çox az qolu basdı. Bütün siçovulların növbəti 5 seansları üçün müalicə edilməməsi və hər iki qrupun asanlıqla asimptotik qolu basma səviyyəsinə çatmasıdır. Mühüm olaraq, bir 5 əvvəl NAc daxil AP-10 bir microenjection^th sessiyanın heç bir təsiri yoxdur. Ayrı-ayrı təcrübələr AP-5-in səmərəliliyi, kasıtlı yemək və eyni davranışlarda (məsələn, cərrahiyyə, məhrumiyyət və s. Buna görə, salin infuziya ilə müqayisədə NAC-də AP-5 infuziya / NMDAR blokadası ilkin əməliyyat tədqiqatını zəiflətmiş, lakin sonrakı fəaliyyətə heç bir təsir göstərməmişdir və NMDAR blokadası sukroz və ya spontan hərəkət davranışına təsir göstərməmişdir. Beləliklə, bu məlumatlar, NMDAR aktivasiyasının neyron plastisitədə rolunu öyrənmək üçün vacibdir ki, ümumi konsensusa uyğun gəlir.

Ann Kelley laboratoriyasında aparılmış bu tədqiqatlar, NMDA reseptorlarının kortiko-limbik-striatal şəbəkənin əsas düyünündə operant öyrənməsində rolunu göstərən ilk işdir. Hernandez və digərləri (Hernandez et al., 2005) birbaşa bu təsiri təkrarladı və xüsusən post-session AP-5 infusions üçün operativ öyrənmə NMDAR aktivasiya üçün vaxt məhdud kontekstində rolu öyrənmə təsir göstərməmişdir. Başqa sözlə, NMDAR-da kamera üçün məruz qalma zamanı və aktiv əməliyyat şəraitində aktivləşdirmə öyrənilmə üçün lazım idi, lakin iclasdan sonra lazımsız idi. Bu cədvəl qorxu kondisionerləri kimi digər davranışçı hazırlıqlara post-sessiya narkotik təsirləri ilə ziddiyyət təşkil edir (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley və digərləri, 1997) həmçinin göstərdi ki, AP-5-nun nüvə akumbens qabığına (NAS) daxil olması, operativ öyrənməyə çox az təsir göstərmişdir ki, əməliyyat şəraiti NMDAR-lərin hər yerdə neyron hərəkətindən çox fərqli bir şəbəkədə plastik dəyişikliklərə səbəb olur. Bu şəbəkənin daha xarakterizə edilməsi nörobiologların davranışı həyata keçirmək üçün vacib olan ayrı-ayrı nüvələrin müəyyən edilməsinə kömək edərkən öyrənmə və ya plastisiyaya bağlı çatışmazlıqları əhatə edən sayısız nöropsikiyatrik şəraitə fayda verə bilər, eyni zamanda sözügedən davranışın spesifik reseptor vasitəçiliyini müəyyənləşdirir.

Bu nəticələrin genişləndirilməsi üçün Baldwin et al. (2000) basolateral amigdala (BLA) və medial prefrontal korteksdə (mPFC) AP-5 infuziyalarının operativ öyrənmələri də pozduğunu təsbit etdi, lakin AP-5 dorsal (dSUB) və ventral vSUB) subiculum. Bundan əlavə, NMDAR blokadasının sonrakı operant performansına, spontan motor davranışına və ya spontan qidalanmasına heç bir təsiri olmadığından, bu təsirlər yenidən ilkin kondisioner dövrünə məhdudlaşdırıldı. McKee et al. (McKee və digərləri, 2010) operativ öyrənmədə NMDAR aktivasiyasını dorsal mediyal striatuma (DMS) və anterior cingulate korteksə (ACC) rolu genişləndirdi, lakin operativ öyrənmədə orbito-frontal korteks (OFC) üçün heç bir rol tapmadı. Nəzarət tədqiqatları motivasion və ya motor defisitləri üçün heç bir dəlil tapılmadı. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) həmçinin amygdala (CeA) və 2 digər striatal subnucleinin mərkəzi nüvəsində NMDAR rolunu araşdırdı. Öskörüntülər AP-5 infuziyalarından sonra CeA və posterior lateral striatum (PLS) daxilində müşahidə olundu, lakin dorso yanal striatum (DLS) deyil, spA-5 infuziya ilə spontan mühərriki və bəslənmə davranışına da dərin təsirə malik idi. və PLS. Bu nəticələr göstərir ki, operativ təlim paylanmış bir şəbəkə daxilində NMDAR aktivasiyasından asılıdır, hər biri ayrı-ayrılıqda fərqli sensor, motivasion, motor və öyrənmə emalına kömək edir. Əlbəttə, "operant" şəbəkəsinin məhdudiyyətlərini qiymətləndirmək üçün gələcək tədqiqatlara ehtiyac var.

Birlikdə, bu ilkin tədqiqatlar göstərir ki, NAC, BLA, mPFC, DMS və ACC sonrakı fəaliyyət üçün lazım olmayan əməliyyat təlimini idarə edən kortiko limbik striatal şəbəkədə mühüm sahələrdir. Daha çox iş bu şəbəkəni aydınlaşdırmaq və hər bir bölgənin bəlkə də daha xüsusi rolları ola bilsə də, belə bir şəbəkə qurulduqdan sonra daha striatically tənzimlənə bilən addictive və ya maladaptif davranışların öyrənilməsinin əsasını təşkil edir.

Ödül emal və plastisitə Dopamin iştirakı

Gücləndirilməyə əsaslanan emal, həmçinin ventral tegmental sahədə (VTA) DA neyronları və nukleus akumbens (NAc), amigdala, prefrontal korteks (PFC) və digər forevrin bölgələrinə dair proqnozları ehtiva edən mesocorticolimbic DA sistemlərindən asılıdır, lakin dəqiq təbiət mükafatlandırma prosesində DA-nın rolu hələ də mübahisə qaynağıdır. Bir erkən nəzəriyyə DA-mükafat zövqlərinə vasitəçilik etdiyini irəli sürdü, çünki bir çox təbii və dərman mükafatları mezokortikolimbik sistemləri aktivləşdirdi və onların blokadası ən gücləndiricilərin davranış effektivliyini pozduWise və Bozarth, 1985). İkinci bir hipotez, mesokortikolimbik DA nöronlarının mükafatların çatdırılmasını öyrənmək və proqnozlaşdırdığını iddia edir, çünki iştahalı stimullaşdırıcı stimulları atəşə verir, lakin sözsüz stimullara (və ya mükafatların özlərinə)Schultz, 1998, 2002). Üçüncü, çox təsirli bir fərziyyə, mesocorticolimbic DA sistemlərinin stimul və mükafatların nüvəli təsvirlərinə aid təşviq xüsusiyyətlərini kodladığını iddia edir. Həqiqətən, DA, şirin mükafatların hedonik təsirinə vasitəçilik etmir, eyni mükafata yönəlmiş davranış üçün tələb olunur (Berridge və Robinson, 1998). Dördüncüsü, bəziləri, DA dövrələrinin "asan" bir cədvəl (məsələn, bir FR-5) üzərində gücləndirildikdə operativ cavab verməyə az təsir göstərməsi səbəbindən mesocorticolimbic DA sistemlərinin gücləndirilmiş davranışa təsir göstərən səylə əlaqəli funksiyalardan istifadə etdiyini iddia edirlər. lakin daha səyli cədvəllərə dramatik təsiri var (Salamone və digərləri, 1994, Salamone və digərləri, 2001). Buna baxmayaraq, DA-nın operativ davranışdakı rolu birmənalı olmasa da, rolunun dəqiq təbiəti və təfərrüatları, ehtimal ki, istifadə olunan hazırlığın və eksperimentin nəzəri yönümünün funksiyası olaraq qalır.

D1R fəaliyyəti ilə yuxarıda göstərilən bir çox strukturda DA-nın operativ öyrənilməsində rolunu test etdik. Baldwin et al. (Baldwin və digərləri, 2002b) göstərdi ki, D1R məhdudlaşdırıla bilən PFC məhdudiyyətli operativ öyrənmədə, lakin fəaliyyətə heç bir təsiri olmadı. BLA və CeA-da D1R blokadası da operant öyrənmə (Andrzejewski et al., 2005), doza asılı olaraq. Digər strukturlarda D1R-nin rolu digər D1R vasitəçiliyi olan dərman təsirlərindən ayrılmaqda çətinlik çəkir. Məsələn, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) NAc-da pre-session D1R blokadasından sonra əməliyyat davranışına dərin təsir göstərmişdir; ancaq yemək lövhəsinə burun içmək (tez-tez Pavlovian istəkli şərtlərlə şərtləndi) də əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) D1R abunəliyində vSUB-da, lakin dSUB-da işləməmiş, lakin yenə motivasion çatışmazlıqlar aşkar edilmişdir. DA D1R aktivləşdirməsi, operativ öyrənmə ilə əlaqəli olan plastisiyanı idarə etmək üçün vacibdir, baxmayaraq ki, dəqiq rol bir qədər çətin qalır. Ancaq ortaya çıxan dəlillər, bizi NMDAR və D1R-lərin operativ öyrənmədə kritik interaktiv rolunu şərh etməyə yönəldirdi.

NMDAR-ın və D1R-nin intrasellüler yaxınlaşması: təsadüf dedektorları

Bu sübutdan biz DA D1Rs ilə əlaqəli NMDAR-ların nəzəriyyəsinə başlamışıq və xüsusilə də gələn sinyallerin təsadüfən aşkarlanması sinaptik konfiqurasiyaları formalaşdırmaqda mühüm rol oynayır və operativ öyrənməyə əsaslanan ehtimal olunan əsas neyron ansambllarıJay və digərləri, 2004). NDMARs və DA D1Rs dinamik şəkildə qarşılıqlı fəaliyyət göstərir. Məsələn, striatal dilimlərdə NMDA-nın asılı LTP D1 tərəfindən bloklanır, lakin D2 antagonistləri (Weiss et al., 2000). In vivo Plastisiyaya həsr olunmuş hadisələrdə NMDA-D1 qarşılıqlı sübutlar LTP bir çox dövrə və strukturda baş verdiyini göstərir. Məsələn, hipokampal prefrontal korteks sinapslarda LTP NMDA və D1 reseptorlarının birgə aktivləşdirilməsinə, həmçinin PKA-nı ehtiva edən hüceyrə cascadesJay və digərləri, 2004). Hər iki striatum və prefrontal korteksdə D1 aktivasiyası NMDA-reseptor vasitəçiliyi ilə cavablandırır (Cepeda et al., 1993, Seamans və digərləri, 2001, Wang və O'Donnell, 2001). Accumbens neyronların hippocampal-uyarılmış spiking fəaliyyətinin potensiasiyası həm D1, həm də NMDA reseptorlarının birgə fəaliyyətini tələb edir, amyqdalo-accumbens yolunun oxşar sinerjisiFloresco və digərləri, 2001b, a). Molekulyar tədqiqatlar CREB (cAMP reaksiya elementi bağlayıcı protein) (D1-mediated fosforilasyonunun NMDA-reseptor asılılığını göstərən)Das və digərləri, 1997, Carlezon və Konradi, 2004), yaddaş proseslərinin evrimsel olaraq mühafizə olunan bir modulatoru və asılılıq dərmanlarından təsirlənən hüceyrə yollarında əsas protein kimi hesab edilən transkripsiya faktoruSilva və al., 1998, Nestler, 2001). Təsadüfi aktivləşdirmə mübahisəsi üçün güclü dəstək kortikostriatal həyəcan və dopaminergik aktivləşdirmə müvəqqəti olaraq əlaqələndirildikdə sinaptik gücün uzunmüddətli artımının nümayişindən gəlir (Wickens və digərləri, 1996). Digər məlumatlar göstərir ki, NMDA və D1 aktivasiyası vasitəsilə glutamat və dopamin siqnalları hipokampus və striatumda ERK aktivasiyasına uyğundur və bununla da öyrənmə və narkotik maddələrdən istifadə sahəsində şəbəkələri yenidən qurur (Valjent və digərləri, 2005, Kaphzan et al., 2006). Beləliklə, öyrənmə üçün lazım olan tələbləri nəzərə alaraq, dopaminergik və glutamateriqik siqnalların razılığa gəlişinin və onun nöromolekulyar nəticələrinin sinaptik dəyişmələrə səbəb olan transkripsiyalı dəyişikliklərin baş verən təsadüf dedektoru kimi xidmət etdiyini spekulyasiya etmək maraqlıdır. Qeyd etmək vacibdir ki, bu cazqadlar addictive prosesində dəyişiklik təklif olunanlardır (Hyman və Malenka, 2001).

Bu fərziyyənin birbaşa sınaqında, Baldwin et al. (Baldwin və digərləri, 2002b) AP-5 və R (+) - 7-xloro-8-hidroksi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorid (SCH-23390) (bir D1R antagonisti) operativ öyrənməyə heç bir təsiri olmayan PFC. Bununla birlikdə, birləşdiyi və sadə sıçanların PFC'sinə daxil edildikdə, operativ öyrənmə əhəmiyyətli dərəcədə pozulmuş və iki reseptor arasında güclü sinerji yaradır. Yəni, operativ davranışla əlaqəli plastisiyan az miqdarda NMDAR və ya D1R blokadası ilə mümkündür, lakin hər ikisi də deyil. Bəzi doza təsirlərə baxdığımıza baxmayaraq, biz operativ öyrənmənin "bütün və ya heç" bir şey olduğunu düşünməmişik.Osler və Trautman, 1961). Təcrübəmizdə ortaya çıxdı ki, siçovulların ilk dəfə kəşfiyyat, burun soxma, koklama, qulluq, yetişdirmə və s. Bir neçə seansdan sonra, nəzarət siçovulları "onu aldı" və çox daha tez-tez basdırılmış, tədqiq edilmiş, koklənmiş, baxımlı və s. Daha az (məsələn, heç bir proqramlaşdırılmış nəticələr olmadığı cavablar), Staddon və Simmelhag bihuşedici davranışlar üzrə onların seminal sınaqlarında nümayiş etdirdi (Staddon və Simmelhag, 1971). Buna görə, ilkin əməliyyat tədrisi daha tədricən və hamar bir şəkildə dəyişəndən fərqli olaraq "tipping point" və ya eşik kimi proses ilə məşğul ola bilər. Şəkil 1 NAc-nı hədəfləyən cannula ilə iki sıçanın ümumi təsiri göstərir. Biri ilk beş seansdan əvvəl vasitə ilə doldurulmuşdu, ikincisi AP-5 ilə doldurulmuşdu. Fəaliyyətlərdəki bənzərlik diqqəti çəkir və bizim anlayışımıza uyğun görünür: cavab vermə, köçürmə, nisbətən tez, yüksək və davamlı dərəcədə cavab vermə nisbətində çox yavaş və yavaş bir artım var. Qeyd edək ki, AP-5 ilə işlənmiş siçovul bu keçiddə təxirə salınıb ki, bu "tipping nöqtəsi" NMDAR blokadası ilə təxirə salınıb.

 

Şəkil 1

Kütləvi lever seanslar boyunca mətbuat edir. Birinci 5, 5 dəqiqəlik uzun sessiyalardan əvvəl çekirdek accumbens nüvəsinə (NAc) daxil olan infuziyalardan sonra iki sümüyü, bir vasitənin müalicəsi və bir AP-15 ilə müalicə olunmuş iki sətrin davranışı. İnfüzyonlar sona çatdı ...

Bu davranış məlumatları və digər müşahidələr bu "tipping nöqtəsi" hipotezi ilə əlaqədar inandırıcı bir sübut təqdim edə bilər, baxmayaraq ki, nörobiyoloji təqib etdikdə bu, böyük bir idxal olardı, bunun üçün operativ öyrənmə üçün "kritik dövr" və vaxtına bağlı bir moda. Ən azından, operativ öyrənmə temporal, ətraf mühit və neyrofizioloji əlaqələrə münasibətdə yüksək kontekstləşdirilmişdir.

Operativ öyrənmənin intrasellular siqnal modeli

Daha əvvəl qeyd etdiyimiz kimi, intrasellüler molekulyar öyrənmə elementləri (ümumiyyətlə, mütləq operativ öyrənmə) çox böyük maraq görmüşdür. NMDAR-nın aktivləşməsinin rolu ilə bağlı öz tapıntıları LTP ilə bağlı bu məlumatlar ilə tam məlumatlandırıldı. Lakin, LTP-dən məsul olan intrasellular siqnalizasiya cascades indi yaxşı aydınlanır. Onlar operativ öyrənmə zamanı sinaptik yolları bərpa etmək üçün məsul olan eyni cascades var? Baldwin və digərləri (Baldwin və digərləri, 2002a) 1- (5-izokuinolin sulfonil) -2-metilpiperazin dihidroklorid (H-7) ilə operativ öyrənmə seansından əvvəl sıçanlar NAc-də LTP üçün zəruri olan intraselluler siqnalın vacib tərkib hissəsini protein kinaz fəaliyyətini maneə törətmişdir. Ayrı-ayrı qrupda cAMP-bağlı protein kinaz (PKA) fəaliyyəti dərhal operativ öyrənmə seanslarından əvvəl narkotik Rp-adenosin 3 ', 5'-siklik monofosfatoik trietilamin (Rp-cAMPS) tərəfindən inhibe edildi. Hər iki halda öyrənmə zəiflədi, amma ümumiyyətlə protein kinaz siqnalizasiyası və operativ öyrənmə üçün xüsusilə PKA aktivliyi tələb olunurdu. Beləliklə, operativ öyrənmə ilə əlaqəli nöral plastisiyanın bir neçə əsas intraselluler komponenti müəyyən edilmişdir.

PKA, PKC və digər protein kinaz fəaliyyətləri bir neçə görkəmli modellərə əsasən, ERK-da intrasellüler olaraq birləşirValjent və digərləri, 2005, Kaphzan et al., 2006). Fosforli ERK (PERK), uzun müddətli neyron plastisitenin evrimi mühafizə olunan vasitəçi kimi geniş şəkildə təşkil edilən CREB-in fəaliyyətini modullaşdırır olduğu nöronların nüvəsinə çevrilir. Təəccüblü bir haldır ki, ERK-nın operativ öyrənmədə az əhəmiyyəti var. Əvvəlcə operativ öyrənmə sessiyalarından əvvəl NAc-ə daxil olan U0126 (bir PERK inhibitoru) müşahidə edilə bilən bir təsir yaratmadı (Şəkil 2, panel A). Əvvəlki hesabatlarda olduğu kimi eyni paradiqmalar və hazırlıqları istifadə etdik, lakin bu dərmanla təcrübəmizin olmaması nəzərə alınarsa, bu mənfi təsirin bilinməyən bir texniki problemin nəticəsidir. İkincisi, biz standart Qərb blotları və ticari olaraq mövcud antikorları istifadə edərək operativ öyrənmədən sonra ERK fosforiliyini tədqiq etdik. 6 siçovulların iki qrupu: 1) standart əməliyyat treyninqi (FR-1 / VR-2) və 2) yoxlamalı nəzarət (eyni sayda gücləndirici almışdı, lakin onları hazırlamaq üçün qolu basmaq zorunda olmadı). Brains 5-dən beş dəqiqə ərzində toplandı^th sessiya və Western blot tərəfindən işlənmişdir. ERK, PERK və ya PERK / ERK nisbətində heç bir fərq 12 sahələrində,Şəkil 2, panel B). VSUB və PFC-də PERK-da bir az, lakin statistik cəhətdən əhəmiyyətli bir təsirə malik idi, bu, təxminən xeyrinə nəzarətə nisbətən bir 20% artım təşkil edir. Təsirin statistik cəhətdən əhəmiyyətli olmasına baxmayaraq, biz olduqca təvazökar və olduqca xarakterizə etdik ki, müqayisələrin sayını verən bir 1 tipi səhv. Üçüncüsü, sərbəst üzən beyin bölmələrində standart immunohistokimyəvi metodlardan istifadə edərək operativ öyrənmədən sonra beynin üzərində yarım miqyasda PERK görüntüləmək və ümidlə çalışdıq. Bu sıçanlar, Qərb blot təcrübələrinə eyni şəkildə müalicə edildi, ancaq beyin kolleksiyasından sonra bütün beyinlər dilimləndi və PERK lokalizasiyası üçün antikorlar istifadə edildi.

 

Şəkil 2

ERK-nın operativ öyrənmədə rolu. Panel A göstərir ki, U0126 öyrənmə sessiyasından əvvəl NAc-ə daxil olmuşdur, nəqliyyat vasitəsi ilə idarə olunan vasitələrlə müqayisədə heç bir təsiri yoxdur. B qrupu nə ERK-1, nə də ERK-2 fosforilyasiyanı siçovullarda bir əməliyyatçının öyrənilməsini göstərir ...

Bir daha PFC və vSUB-da əhəmiyyətli PERK boyanma olmasına baxmayaraq, NAcŞəkil 2, panel C). Bu məlumatlar Qərblərin nəticələrinə yaxından uyğundur və ERK üçün operativ öyrənmədə məhdud rol oynayır, bu kinazın digər formalarda öyrənilməsində mühüm rol oynadığını göstərən çoxsaylı tədqiqatlardan fərqli olaraqLevenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Lakin, təsadüfi NMDAR / D1R aktivləşdirməsi ERK-dan müstəqil sinyallaşdırma marşrutlarını nüvəyə götürə bilər.

CREB-nin sinir plastisiyasındakı rolu

pERK-nin pCREB modulyasiyası öyrənmə zamanı çox vacibdir, çünki CREB müəyyən genlərin ifadəsini artıran və ya susduran bir transkripsiya amilidir. Bu genlərin sinir plastisiyasında həlledici olan reseptorların, membranların və digər strukturların bina bloklarını təşkil edən müəyyən zülalların sintezinin tənzimləyiciləri olduğu düşünülür. Həqiqətən də, operativ öyrənmə zamanı NAc-dəki protein sintezinin kritik olduğunu göstərdik (Hernandez et al., 2002). Protein sintezi inhibitoru, anisomisin istifadə edərək, biz NAc-da dərhal post-sessiya infuziyalarının sonrakı operant öyrənməni maneə törətdiklərini və transkripsiya faktlarını de Yeni protein sintezi. Maraqlıdır ki, iclasdan sonra 2 və ya 4 saatlıq infüzyonlar heç bir təsiri olmadı; Anisomisin də bir performans testində və ya bir bəslənmə testində təsir göstərməmişdir. Bir daha ortaya çıxdı ki, biz çox strukturları, reseptorları, sinyalizasiya mexanizmlərini və indi protein sintezini əhatə edən sıx şəkildə idarə olunan, müvəqqəti və kontekstli öyrənmə sisteminin əsas xüsusiyyətlərini ortaya çıxardıq.

Operativ öyrənmənin zərif sintezinin asılılığının tapılması laboratoriyamızda daha vacib olan bir məsələdir, lakin bu protein sintezinin spesifikliyinə dair böyük açıq sual doğurdu. Buna görə, biz operativ öyrənmə zamanı hansı genlərin sintezi / upregulated edilə biləcəyini müəyyənləşdirmək üçün bir neçə eksperiment keçirmişik. Standart istifadə on-site hibridizasiya metodları siçovullarla Periq Qərb tədqiqatları üçün istifadə edilənlər kimi çox müalicə olunurdu, biz dərhal erkən genlərin (IEG) Homer1a və egr1 (zif-268) 3-dan dərhal sonra nəzarət siçovulları ilə müqayisədə upregulated edilmişdir^rd ayrı-ayrı kortiko-limbik-striatal düyünlər daxilində operativ təlim sessiyası. Gen ifadəsi korteks və striatum boyunca və bəzi hallarda hipokampusa geniş şəkildə yüksəlmişdi, lakin təəccüblü deyil, ventral striatumda (yəni NAc). "Erkən öyrənmə qrupu" dan fərqli olaraq, ikinci bir qrup sümüyü 23 operativ öyrənmə seanslarını yaşadı. Lakin Homer1a və egr1 erkən tədqiqat qrupuna nisbətən azalmışdır, demək olar ki, bütün hüceyrələrdə tədqiq edilmiş, bu genlərin erkən məruz qaldıqda, lakin daha sonra ifşa edilmədikdə, operativ şəraitlərə uyğun olaraq plastisiyaya aid funksiyalara cəlb edilmişdir. Tək istisna genotika olaraq danışmağı davam etdirən ventrolateral striatum (VLS) idi. Bir çox alimlər "vərdiş formalaşması" kimi uzun müddətli təlim keçirdiklərinə baxmayaraq, bu cavablar uyğunlaşa bilən və çevikdir ("gücləndirici" müvəqqəti təsirin qiymətləndirilməsi və ya əməliyyat şəraitlərinin aradan qaldırılması və söndürülməsi zamanı görəcəyini nəzərə alsaq): VLS bu monitorinq funksiyasını icra edə bilər.

Digər glutamat reseptorları da operativ öyrənmə ilə bağlı plastisiyaya kömək edir

Homer1a 1 metabotrofik glutamat reseptorlarını (mGluR1 və mGluR5) tənzimləyən və trafik qrupu hesab edir. mGluR5s NMDAR-ların fəaliyyətini potensialını Ca²⁺ (Pisani və digərləri, 2001), NMDAR-in səbəb olduğu plastisiyanın bir mexanizminin mGluR5 aktivliyinə çox asılı olmağının maraqlı olmasını təmin edir. Son zamanlar biz birbaşa mGluR5 fəaliyyətinin rolu 3 - ((2-Metil-4-tiyazolil) etinil) piridin (MTEP) ilə fəaliyyətini maneə törətməklə operativ öyrənmə üzərində rolu sınamışdıq. Bizim ilkin nəticələr göstərir ki, DMS-də mGluR5 fəaliyyətinin blokadası əməliyyat tədqiqatını pozur, baxmayaraq ki, bu tapıntı üzərində aparılan təcrübələr davam edir.

AMPA reseptorunun aktivləşdirilməsi və operativ öyrənmə laboratoriyasında da tədqiq edilmişdir. Hernandez et al. (2002) operativ öyrənmə zamanı NAC-də AMPAR aktivasiyası üçün vaxt məhdud rol oynadı. Bununla belə, təsirin bir çox iclasları üçün uğursuz və glutamat reseptorlarının aşağı tənzimlənməsi və uzunmüddətli daxiliizasiyasının nəticəsi ola bilər. Bu mübahisə əlavə empirik dəstək tələb etsə də, AMPAR qarşısındakı blokajın post-sessiya blokadasına nisbətən uzun müddətli təsir göstərəcəyini təəccübləndirmişdir. Bu, əməliyyat tədrisində heç bir dəyişikliyə yol verməmişdir.

Operativ öyrənmə zamanı epigenetik dəyişikliklər

Transkripsiyanın faktorlarını aktivləşdirməklə yanaşı, NMDAR və D1R aktivliyi həmçinin histon asetiliyası, xromatinə, genomik DNT təşkil edən və konsentrasiya edən proteinə modifikasiya edir. Bu dəyişikliklər, gen transkripsiyası / səssizliyə cəlb edilən və transkripsiya mexanizmləri ilə DNT-yə giriş imkanlarını işə salma siqnallarını təmin edir. Histon 3 (H3) asetilliyi daxil olmaqla, NMDAR aktivasiyası və əlaqəli intraselluler siqnal cascades, uzunmüddətli davranış dəyişikliyini, Pavlovian qorxu kondisionerini və instrumental Morris Su Maze öyrənməsini (Atkins və al., 1998, Blum və s., 1999, Schafe və digərləri, 2000). Son zamanlarda operativ öyrənmənin kromatin dəyişdirməyəcəyini araşdırmağa başladık. Həqiqətən, histon H3 asetilasyon ifadesi, sükroz feed nəzarətinə qarşı əməliyyat davranışı zamanı müəyyən strukturlarda artmışdır. Bu sınaqda, bir RI-30 proqramına basaraq siçovulların qolu bir sessiyadan 30 dəqiqə sonra qurban verildi. Brains standart protokollardan istifadə edərək toplanmış, emal edilmiş və anti-asetil-Histone H3 (Lysine 14) ilə inkubasiya edilmişdir.

Maraqlıdır ki, haşiyələnmiş nəzarətlərə nisbətən DMS-də yüksək histon H3 asetilliyini gördük. Bu, operativ öyrənmə üçün vacib bir iştirakçı hesab olunurdu. Bunlar operativ öyrənmə zamanı histon dəyişikliklərinin göstərilməsini bildiyimiz ilk məlumatlardır. Bununla birlikdə histon H3 asetiliyinin qlobal səviyyəsində artımlar IEG-dən başqa genlərin təşviq edicilərindəki dəyişikliklərin nəticəsi ola bilərdi və bundan sonra bu təcrübədə istifadə olunan siçovulların geniş tədrisinə malik idi. Beləliklə, operativ öyrənmə zamanı həmin asetiliyin yeri barədə əlavə məlumat lazımdır. Buna baxmayaraq, bu məlumatlar bir çox digər hesabatlarla birlikdə epigenetik proseslərin operativ öyrənmə zamanı məşğul olmasını güclü bir şəkildə göstərir. Uzun müddət davam edən dəyişikliklər, məsələn histon asetiliyası, əməliyyat davranışının davamlı təbiətini, dəyişməyə olan müqavimətini və bəzi xəstəliklərin müalicəyə salınmasını anlamağa kömək edə bilər.

Epigenetik proseslər dərmanların idarəsi və öyrənilməsi zamanı dəyişir. Kokain özünü idarə edərkən, bir D1R-asılı instrumental paradiqma, bir çox plastisite ilə əlaqəli genlərin təşviqçiləri, striatumun müəyyən bölgələrində kromatin dəyişiklikləri Cbp, NR2B, Psd95və GluR2. Cbp CREB-in stimullaşdırılması səbəbli aktivasiyası üçün vacibdir və intrinsik histon asetiltranferaz (HAT) aktivliyinə malikdir (Shaywitz və Greenberg, 1999). Transgenik siçanların kəsik bir formasını ifadə edir Cbp bir neçə öyrənmə çatışmazlığı var (Wood et al., 2005). N.R2B, NMDAR kompleksinin alt birliyi, glutamat bağlama sahəsini ehtiva edir və LTP üçün vacibdir, NR2A (Foster et al., Foster et al., 2010). Bu NR2B subunit CaMKII tərəfindən fosforilanır, PP1 tərəfindən deposforilyasiya edilir və NMDAR içərisinə vasitəçilik edir (Roche və digərləri, 2001). Psd-95 inhibe NR2BNMDAR-dan dərhal daxililəşdirmə (Roche və digərləri, 2001) və NMDAR'ların sinaptik lokalizasiyası və sabitləşməsini tənzimləyir (Li və digərləri, 2003). GluR2 AMPAR alt birimidir və hüceyrələrarası protein kinaz və protein fosfataz aktivliyi ilə modulyasiya edilən mühüm bir fosforiliya sahəsini ehtiva edir. Fosforilyasiya GluR2 AMPAR-lərin kalsium və digər katiyələrə ötürülməsini qismən idarə edir. Maraqlıdır ki, sıçanın dorsal striatumda mGluR5 stimullaşdırılması induces GluR2 fosforilasyon, NMDAR antagonizmi tərəfindən bloklanan bir təsir (Ahn və Choe, 2009).

Operativ öyrənmənin intra-cellular yaxınlaşma modeli

Dinamik və maraqlı işin bu zəminə qarşı biz NMDAR-DA D1R konvergensiyası yaratdıq ki, bu da operativ öyrənmədə iştirak edən neytral plastisiyanı daha yaxşı başa düşməyə kömək edə bilər. Şəkil 4 glutamat kodlu sensor / məlumat emal siqnallarının NMDAR'ı aktivləşdirdiyini və AMPAR'ın Ca²⁺ hüceyrəyə axını. D1R'lerin DA aktivasiyası adenil siklaza (qara arrow ilə təyin edilmiş AC) aktivləşdirir, cAMP isə öz növbəsində. İki siqnal yolları bir neçə yerdə, məsələn, NMDAR aktivasiyasına səbəb olan CaM kimi təsir edir, AC-yə təsir edir (bu, bir qədər yuxarı süzgəc nümayişi olsa da). PKA MEK'i aktivləşdirir, həm də Ras / Raf'ı (bar başlı xəttlə təyin olunur) inhibe edir, yalnız yolları yaxınlaşdıra bilməz, həm də siqnal üstünlüyü üçün rəqabət edə bilər.

 

Şəkil 4

Operativ leatmanın intrasellular siqnal modeli. Nöral plastisitə ilə əlaqəli funksional və struktur dəyişiklikləri kortikal-striatal limbik şəbəkələr boyunca əlaqəli NMDAR və DA D1R aktivliyini nəzərdə tutur. Bu rəqəm üstünlük təşkil edir ...

Mümkün konvergensiyanın bir neçə nöqtəsi, xüsusilə CREB, MEK və ERK aktivləşməsi nümayiş olunur. IEG'lerin CREB-bağımlı transkripsiyası kimi kritik plastisite ilə bağlı təsiri də nümayiş etdirilir Arc, Homer1a, və egr1. Homer1a mqluR5 reseptorları (bir boz arrow ilə təmsil olunur), daha sonra Ca gücləndirir²⁺ Gak-proteinin birləşdiyi fosfolipaz C (PLC) fəaliyyəti ilə axını (bu potentiasiya sarı ox və işıqlanma civataları ilə təmsil olunur); mGluR5 fəaliyyəti də DA D1R aktivləşdirməsini gücləndirir. Qövs yaxın zamanda aktivləşdirilmiş sinapslara nəql olunur, ehtimal ki, bir növ "etiketləmə" rolu həyata keçirir. Son zamanlar ortaya çıxan məlumatlar üçün əhəmiyyətli bir rol oynayır Qövs və ERK-lər AMPAR-alt birliyinin L-tipli gərginlikli qapalı kalsium kanallarının yerləşdirilməsi və tənzimlənməsi. PKA aktivliyi ilə aktivləşdirilmiş DARPP-32, intrinsik deposforilyasiya aktivliyi ilə birbaşa kromatin modifikasiyasında iştirak edən protein fosfataz 1 (PP1) fəaliyyətini maneə törədən nüvədə birikir (yarım-dairəvi başlı arrow ilə "fokuslanan" bir fosfat qrupu ilə simvollaşdırılır) ). Histone deactylease (HDACs) hərəkətləri Histone 3 (H3) 'dan asetil qrupları "tıqqıltılı" oklanmış bir xətt ilə təmsil olunur. Bu histon dəyişiklikləri istirahət və ya kompakt kromatin, beləliklə gen transkripsiyonunun pozulmasına və ya bastırılmasına gətirib çıxara bilər (rəqəmdə göstərilən xüsusi dəyişikliklər mütləq transkripsiyaya görə IEG-lərin təşəbbüsçülərində lazımi dəyişiklikləri əks etdirmir)Şəkil 4 əsasən (Sweatt, 2001, Kelley və Berridge, 2002, Haberny və Carr, 2005, Ostlund və Balleine, 2005, Valjent və digərləri, 2005). Buna görə, kortiko-striatal-limbik NMDAR və DA D1R məlumatların nöromolekulyar yaxınlaşması mükafat əsaslı öyrənmədə plastisiyaya imkan verən substrat təmin edir. Bu modeldə təmsil olunan xüsusi beyin nüvəsi və neyronları indi diqqət mərkəzinə düşür, lakin ehtimal ki, əsas striatal, limbik və kortikal sahələri əhatə edir. Bizim güclü şübhəyimiz xüsusilə striatumda orta sürünən nöronların qeyri-adi dövlət keçişləri meydana gətirən voltaja bağlı ion kanallarının qeyri-adi yüksək sıxlığı ilə plastisiyaya aid funksiyalara uyğun ola bilər.Houk və Wise, 1995geniş yayılmış, glutamat kodlu kortikal, limbik və talamik afferentlərin, eləcə də midbraindən monoaminergik girişlərin birləşməsi ilə birləşir.

Kelley və həmkarları (Kelley və digərləri, 1997) əvvəlcə NAc üçün sinir plastisiyasında və operant öyrənilməsində həlledici rol oynadı. Həqiqətən də, laboratoriyamızda nüvə hüceyrələrinin rolunu mütəxəssislər tərəfindən təşkil edilmiş bir çox intizamlı yanaşma (məsələn, davranışın eksperimental təhlili, davranış sinir elmləri, molekulyar və hüceyrə nevrologiyası və s.) İstifadə edərək müxtəlif davranış paradiqmalarındakı rolu araşdırılmışdır. Dr. Kelley nüvə akumbenslərinin quruluşu, fiziologiyası, əlaqəsi və funksiyası üzrə mütəxəssislərdən biri idi. Lakin, öz təcrübələrimizdən bir neçəsinin Dr.Kelley-nin ilkin elanına zidd olduğu görünür. Operativ öyrənmə zamanı MEK / ERK-nin NAc-a inandırıcı çatışmazlığı və gen ifadəsinin olmaması, NAc-dəki plastisiyanın operant öyrənmə üçün həlledici olduğu mübahisəsinə iki cəsarətli istisna kimi xidmət edir. Birincisi, ola bilər ki, MEK / ERK beynin heç bir yerində operativ öyrənmə ilə məşğul olmur. Digər 12 ərazidə apardığımız araşdırmalar operant öyrənmə və boyundurulmuş nəzarətlər arasında çox az fərq yaratdı. Bəlkə də MEK / ERK yolu, siçovulların “əldə etdiyi” kimi göründüyü “kritik dövr” və ya “uç nöqtəsi” dövründə iştirak edir və araşdırmalarımızın bu effekti aşkar etmək üçün müvəqqəti bir qərarı yox idi, xüsusən də ERK aktivasiyası dinamik və nisbətən sürətli hadisə. Bəlkə də U0126 dozalarımız ERK aktivasiyasını maneə törətmək üçün çox aşağı idi. Bununla birlikdə, eyni dərəcədə ehtimal olunan bir fərziyyə, sinir plastisiyasında iştirak edən genlərin CREB vasitəçiliyi ilə transkripsiyasının PKAc və ya CAM kimi digər siqnal yolları ilə birbaşa aktivləşdirilməsidir (bax Şəkil 4), MEK / ERK yolunu atlayaraq. Və bəlkə, biz kritik plastisite ilə əlaqəli genləri və ya mümkün olan epigenetik dəyişiklikləri, əməliyyat davranışını təmin edən və təyin edən NAc neyronlarına təsbit etmədi. Bu sualları Ann ilə eyni həssaslıq və coşğu ilə cəlb etmək ümid edirik.

Klinik təsirlər

Bu nəzərdən keçmənin hipotezi, modelin təqdim etdiyi modeldir Şəkil 4 bir çox klinik problemin müalicəsi barədə məlumat verə bilər. Aşkarlıqla əlaqədar narkotik maddə asılılığı narkotik istifadəsi üçün operativ öyrənmə ilə məşğul olan eyni molekulyar proseslərin bir hissəsini dərindən təsirləndirir. Son illərdə narkotik asılılığına və normal mükafatla əlaqəli tədrisə vasitəçilik edən mexanizmlərin əhəmiyyətli dərəcədə örtüşməsini nümayiş etdirən,Hyman və Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Əminik ki, bu xüsusi buraxılışdakı bir çox baxışda narkomaniya ilə normal mükafatla əlaqəli öyrənmə arasındakı əlaqə zərif şəkildə vurğulanmışdır. Etiraf etmək lazımdır ki, bu əlaqə bağımlılığı başa düşməyimizdə həlledici oldu, bununla birlikdə Dr.Kelley'nin ortaya çıxan məlumatlarla operativ öyrənmə işi və digər klinik problemlərə dair tapıntılar arasındakı bəzi yeni əlaqələrə istinad etmək istərdik. Bu nəticələr iki ümumi mövzuya bölünür: 1) əlaqəli öyrənmə qüsurları ilə əlaqəli kliniki problemlər. öyrənmək Nöromolekulyar plastisitmə mexanizmləri və 2 vasitəsilə davam edir) davam edən, artıq öyrəndimvə ehtimal ki, çox davamlı, operativ davranış və onun nöromolekulyar tərkibləri. Bu sonrakı vəziyyət addiction problemini həll edir, düşünürəm ki, düzgün əməliyyat davranışı kimi çox düzgün və uzun müddət davam edən yan təsirlərlə düzgün şəkildə nəzərdən keçirilir.

Girişdə qeyd edildiyi kimi, autizm spektri pozğunluqlarının hazırda 1 uşaqdan 88-ni təsir etdiyi düşünülür. Ünsiyyət qüsurları, sosial qarşılıqlı problemlər və stereotipik davranış nümunələri autizmi xarakterizə edir, baxmayaraq ki, Asperger uşaqları ilə ünsiyyət bacarıqları tipik ola bilər. Operant prinsiplərinə əsaslanan erkən intensiv davranış terapiyası (EIBT), inanılmaz nəticələr verən hərtərəfli müalicə rejimlərinin onurğa sütununu təşkil edir. Yüksək dərəcədə fərdiləşdirilmiş və kontekstləşdirilmiş bu erkən terapiya, ümumiyyətlə uzun müddətdir həftədə ən azı 40 saatlıq təkbətək terapiyanı əhatə edir. Məlumatlar müdaxilənin nə qədər tez başlandığını, müvəffəqiyyət nisbətinin daha yaxşı olduğunu göstərir. Bu halların əksəriyyətində (bəzi təxminlər% 40-50 arasındadır), adi sinif otaqlarına tam dəstək, minimum əlavə dəstək olmadan mümkündür (və ya yoxdur)Lovaas, 1987, Sallows və Graupner, 2005, LeBlanc və Fagiolini, 2011). Bu məlumatlar AİBT-in müvəffəqiyyətində sürücülük komponenti kimi intim nöral plastisiyanı təmin edir. Otistik müalicə icmasında olan tədqiqatçılar inkişafın "tənqidi dövrlər" haqqında geniş spekulyasiyaya malikdirlər və bu, neyron plastisiyasınaLeBlanc və Fagiolini, 2011). Beləliklə, operativ öyrənmə üzrə tədqiqat iki mümkün nəticəyə malik ola bilər: 1) otistik "beyin" plastik potensialı azaltmış ola bilər və yalnız intensiv təcrübə və terapiya vasitəsilə bu azalma aradan qaldırıla bilər və 2) ola bilər. daha yaşlı uşaqların terapiyadan faydalana biləcəyi plastisiyan dövrünə səbəb olmaq üçün operativ öyrənmə daha ətraflı bir anlayış.

ASD-lərin altında fəaliyyət göstərən öyrənmə, AİBT və nöral plastisituranın payı olduqca spekulyativ mübahisələrə baxmayaraq, dəstəkləyici sübutların birləşməsinin bir neçə mənbəyi var. Əvvəla, ASD-lərin aparıcı irsi səbəbi Fragile X sindromu (FXS), FMR1 gen ilə tək bir gen trinükleotid təkrar problemidir. FXS öyrənmə zəifliyi, sosial davranış çatışmazlığı və bəzi fiziki (əsasən üz) anomaliyaları ilə bağlıdır. FMR1 geni normal sinir inkişafı üçün lazım olan Fragile X zehni retardasiya proteini (FMRP)Crawford et al., 2001, Antar və s., 2004). Bundan əlavə, FMRP qrup 1 mGluR fəaliyyətini gücləndirir və FMRP fəaliyyətinin olmaması NMDAR LTP-niAntar və s., 2004). MGluR5 inhibitoru olan MTEP ilə etdiyimiz son işimiz bu reseptor üçün "normal" şəraitdə operativ öyrənmədə rol oynayır. MGluR5 aktivliyinin modullaşdırılmasına əsaslanan farmakoterapiyalar indi FXS (Hagerman və digərləri, 2012).

Bu formalı uşaqlar adətən bir müddət inkişaf etdikdən sonra "normal" ünsiyyət və sosial bacarıqların itirilməsindən ötəri "registrli otizm" adlandırılan başqa bir otizm forması PKA-nın və PKA-nın katalitik subunitinin azalması ilə əlaqədardır. c-isoform. Post-mortem ilə qeyri-regressiv otistik nəzarətlərə baxıldığında, regresif otizm frontal kortekslər azalmış aktivlik və PKA (Ji və digərləri, 2011). Digər kortikal bölgələrdə fərq yox idi, nə də regresiv autizm və qeyri-otistik nəzarət arasında fərq yox idi. Beləliklə, regressiv autizm zülalların PKA vasitəsi ilə fosforiliyinə və anomal intraselluler siqnallara bağlı ola bilər. Bir daha bizim işimiz, PKA-nın operativ öyrənmədə mühüm rol oynadığını və regresiv otizmə dair bu son işlə gözəl bir şəkildə yaxınlaşdığını göstərir.

Rubenstein-Taybi sindromu (RTS), CREB bağlayıcı protein (CREBBP) geninin mutasiyalarından ötəri otozomal dominant bir xəstəlikdir. Qısa boylu, geniş baş barmaqları, fərqli üz xüsusiyyətləri və orta və ağır öyrənmə çətinlikləri RTSBartsch et al., 2010). Burada kritik idxalın operativ öyrənmə, CREB funksiyası və RTS arasında olan açıq bir əlaqədir. Yəqin ki, RTS olan uşaqlar AİBT və ya gen transkripsiyonunun CREB modulasiyasını təmin edən əlavə əlavələr və əlavələr olan bəzi farmakoloji müalicələrindən faydalana bilər. CREB fosforilasyonu IEG funksiyasını və yeni zülalların sintezini nəzarət edir və ehtimal ki operativ öyrənmə ilə əlaqəli nöral plastisiyanı tənzimləyir.

Nəhayət, məlumatlarımız və intrasellular modelimiz epigenetik prosesləri operativ davranışın davamlı təbiətinə görə məsuliyyət daşıyır. Əməliyyat davranışının "vərdiş formalaşması" kimi təkrarlanan nəzərdən keçirilməsi, spontan bərpasının təkrar nümayişləri və operativ repertoirlərlə əlaqəli görünən qeyri-məhdud geri çağırılma dövrü bu fikrə böyük təsir göstərir. Həqiqətən də, çox ciddi problem davranışları müalicə üçün olduqca zəifdir, beləliklə məhdud sosial imkanlar, kimyəvi məhdudlaşdırma, xəstəxanaya yerləşdirmə və institusionalizmə gətirib çıxarır. Bununla yanaşı, bu ağır davranışlar üçün nəzarət əlaqələrini müəyyən etmək üçün tez-tez "problem davranışının funksional təhlili" və ya "funksional davranış qiymətləndirmə" (FBA) kimi istinad edilən geniş diaqnostik alətlər sinfi hazırlanmışdır. Ümumiyyətlə, bu davranış sinifləri diqqətlə gücləndirilmiş, üstünlük verilən maddələrə / fəaliyyətlərə girişə və ya istənməyən şəraitdən qaçmağa / istifadəyə qadağa qoyulmalıdırLerman və Iwata, 1993). Əlinizdə olan bu məlumatla müalicə alternativ mənbələr və ya istənilən şəraitləri yaradan alternativ mənbələrdən istifadə etməklə mümkündür, belə ki, düzgün olmayan davranışı öyrənməkdən sonra da mümkündür. Operativ öyrənmənin daha yaxşı başa düşülməsi, histon asetiliya kimi farmakoterapevtik hədəfləri təmin edə bilərmi ki, bu da operativ canlanmanın gücləndirilməsi və / və ya yeni operativ öyrənməni təşviq edir?

Bu anlayışların bir çoxu çox spekulyativ olsa da, Dr Ann Kellinin və işləyən öyrənmə sahəsində həmkarlarının işi, ən azı, narkotik maddə asılılığının təbiəti və gedişi barədə məlumat verməlidir. ASD, FXS və RTS ilə bağlı öyrənmə çatışmazlığını və bəzi ciddi problemli operant repertuarlarının gücü ilə bağlı çətin birləşmə ilə əlaqəli olmaq üçün nəzəriyyə və tapıntıları genişləndirmək istəyirik.

Dəyişikliklər

References