ŞƏRHLƏR: Eric Nestler, DeltaFosB və bağımlılıqla əlaqəli detalların çoxunu açıqlayır. (Daha çoxu o vaxtdan bəri aşkar edilmişdir.) Sadəcə olaraq, DeltaFosB, sui-istifadə və müəyyən təbii mükafatların xroniki istifadəsinə cavab olaraq mükafat dövrəsində yüksəlir. Təkamül məqsədi budur ki, əldə etmək yaxşı olarsa (qida və cinsi əlaqə) - yəni mükafat mərkəzini həssaslaşdırın. Bununla birlikdə, təbii mükafatların super normal versiyaları həddindən artıq istehlaka və DeltaFosB yığılmasına gətirib çıxara bilər ... və daha çox istək və daha çox bingə səbəb olan beyin dəyişiklikləri. Maraqlıdır ki, gənclər böyüklərdən daha çox DeltaFosB istehsal edirlər, bu da onların asılılığa daha həssas olmağının bir səbəbidir.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktyabr 2008 vol. 363 nömrəsi. 1507 3245-3255
+ Müəllif iştirakçıları Sinirbilim Dərnəyi, Sinay Tıp Fakültesi
New York, NY 10029, ABŞ
mücərrəd
Bağımlı bir vəziyyəti təyin edən davranış anormalliklərinin sabitliyi nəzərə alınaraq, gen ekspresyonunun tənzimlənməsi, narkotik maddə asılılığının inandırıcı bir mexanizmi olaraq qəbul edilir. Bağımlılıq prosesini təsir etdiyi bilinən bir çox transkripsiya faktoru arasında ən yaxşı xarakterizə edilənlərdən biri, praktik olaraq bütün sui-istifadə dərmanlarına xroniki təsir göstərməklə beynin mükafat bölgələrində əmələ gələn və dərmanla əlaqəli həssas reaksiyalara vasitəçilik edən ΔFosB-dir. ΔFosB yüksək səviyyəli bir zülal olduğundan, dərmanların narkotik maddənin istifadəsi dayandırıldıqdan sonra dərmanların gen ifadəsində uzun müddətli dəyişikliklər edən bir mexanizmdir. ΔFosB hədəf genləri tənzimləyən və davranış təsirlərini istehsal edən ətraflı molekulyar mexanizmləri araşdırmaq üçün işlər aparılır. Bu məsələni DNT-nin ifadə simvollarından istifadə edərək, dərman tənzimlənən gen stimulatorlarında histonların posttranslasyonal dəyişikliklərindəki dəyişikliklərin analizi ilə birləşdirildikdə, ΔFosB induksiyası vasitəsilə dərmanların istifadəsi ilə tənzimlənən genləri müəyyənləşdirmək və məlumat əldə etmək daxil olan ətraflı molekulyar mexanizmlərə daxildir. Bizim nəticələrimiz, kromatinin yenidən qurulması, dərman vasitələrindən meydana gələn davranış plastisitesinin əsasını təşkil edən mühüm tənzimləyici mexanizmdir və ΔFosB'nin beyin mükafat yollarında xüsusi hədəf genlərin ifadəsini tənzimləyərək, bağımlılığa necə qatqı təmin etdiyini əsaslandırır.
1. Giriş
Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmlərinin tədqiqi gen ifrazının tənzimlənməsinin tənzimlənməsinin tənzimlənməsinin bir əhəmiyyətli mexanizm olduğunu əsas gətirərək, istifadənin bir dərmanına xroniki məruz qalmanın beynin uzun müddətli dəyişmələrinə səbəb olur və bu, bir addiction vəziyyətini müəyyən edən davranış anomaliyaları altında qalır (Nestler 2001). Bu hipotezin nəticəsi, dopaminerjik və glutamateriqik ötürülmənin və beyində müəyyən nöronal hüceyrələrin növlərinin morfologiyasında, asılı dövlətlə əlaqəli olan dərmanlara bağlı dəyişikliklərin qismən birbaşa gen ifadəsində dəyişikliklər vasitəsilə vasitəçiliyidir.
Son 15 ildə aparılan işlər, genlərin ekspresyonunun rolunu artan bir sübut təmin etdi, çünki hədəf genlərin təbliğedici bölgələrindəki spesifik cavab elementlərinə bağlanan və bu genlərin ekspresyonunu tənzimləyən bir neçə transkripsiya faktoru - narkotik fəaliyyət. Tanınmış nümunələr arasında ΔFosB (Fos ailə proteini), cAMP-cavab elementli bağlayıcı protein (CREB), indüklədilən cAMP erkən repressor (ICER), transkripsiyanın faktorları (ATF), erkən böyümə reaksiyası proteinləri (EGRs), nüvəli accumbens 1 (NAC1 ), nüvə faktoru κB (NFKB) və qlükokortikoid reseptoru (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang və ark. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Yaşıl et al. 2006, 2008). Bu araşdırma bağımlılığın transkripsiyası mexanizmlərini araşdırmaq üçün istifadə edilən təcrübəli yanaşmaların növlərini nümayiş etdirmək üçün addiction prosesində unikal rol oynayan ΔFosB üzərində dayanır.
2. Fövqəladə dərman vasitəsi ilə ΔFosB nin nüvəli akkumtsiyada indüksiyası
ΔFosB fosB genininRəqəm 1) və c-Fos, FosB, Fra1 və Fra2 (digərləri daxil olmaqla) digər Fos ailə transkripsiyası faktorları ilə homoloji paylaşırMorgan & Curran 1995). Bu Fos ailə zülalları Jun-ailə zülalları (c-Jun, JunB və ya JunD) ilə heterodimerləşdirirlər. Bu, fəal aktivator protein-1 (AP-1) transkripsiyanın AP-1 sahələrinə (konsensus ardıcıllığı: TGAC / GTCA) müəyyən genlərin təşviqatlarını tənzimləyən təşviqçiləri. Bu Fos ailə zülalları bir çox sui-istifadənin kəskin şəkildə tətbiqindən sonra xüsusi beyin bölgələrində sürətlə və müvəqqəti olaraq indüklənir (Rəqəm 2; Graybiel et al. 1990; Gənc və digərləri 1991; Hope et al. 1992). Bu reaksiyalar dərmanların mükafatlandırıcı və lokomotor hərəkətlərinin əhəmiyyətli vasitəçiləri olan nüvə adaçayı və dorsal striatumda ən görkəmli şəkildə görülür. Bununla birlikdə, bu Fos ailə zülallarının hamısı olduqca qeyri-sabitdir və dərmanların idarəsi saatlarında bazal səviyyələrə qayıdır.
Şəkil 1
ΔFosB-nin bənzərsiz stabilliyinin biokimyəvi əsası: (a) FosB (338 aa, Mr təxminən. 38 kD) və (b) ΔFosB (237 aa, Mr təqribən 26 kD) fosB geni ilə kodlanır. ΔFosB alternativ birləşdirmə yolu ilə əmələ gəlir və FosB-də mövcud olan C-terminal 101 amin turşusundan məhrumdur. ΔFosB-nin sabitliyini təmin edən iki mexanizm məlumdur. Birincisi, ΔFosB-də tam uzunluqlu FosB-nin C-terminalı (və digər bütün Fos ailəsi zülallarında da mövcuddur) içərisində olan iki degron domeni yoxdur. Bu degron domenlərindən biri, proteazomda hər yerdə yerləşmə və deqradasiya üçün FosB-nı hədəf alır. Digər degron domeni, ubikuitin və proteazomdan asılı olmayan bir mexanizm ilə FosB deqradasiyasını hədəf alır. İkincisi, ΔFosB, proteini daha da sabitləşdirən N-terminalında kazein kinaz 2 (CK2) və ehtimal ki, digər protein kinazları (?) Tərəfindən fosforillənir.
Şəkil 2
ΔFosB-nin tədricən yığılmasını göstərən sxem digər sui-istifadələrə cavab olaraq Fos ailə zülallarının sürətli və müvəqqəti induksiyasına qarşı. (a) Autoradiogram, kronik stimullaşmaya qarşı (1 gün təkrar kokain məruz qaldıqdan sonra) kəskin stimullaşdırma (2-1 saat sonra bir kokain təsiri) ilə Fos ailə zülallarının diferensial induksiyasını əks etdirir. (b) (i) Fos ailə zülallarının (c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD izoformu) və ehtimal (?) Fra1, Fra2) bir neçə dalğaları nüvə accumbens və dorsal striatal neyronlarda kəskin şəkildə sui-istifadəsi. Həm də ΔFosB (35-37 kD) biokimyəvi modifikasiyalı isoformlar əmələ gəlir; dərman preparatlarının dərman vasitəsi ilə aşağı səviyyədə istifadəsi mümkündür, lakin onların sabitliyinə görə uzun müddət ərzində beyində davam edir. (ii) Təkrarlanan (məsələn, gündəlik olaraq iki dəfə) dərman vasitəsi ilə hər bir kəskin stimul sabit ΔFosB izoformlarının səviyyəsini aşağı salır. Bu, hər bir kəskin stimulun yaratdığı ΔFosB-i göstərən üst-üstə düşən xətlərin alt seti ilə ifadə edilir. Nəticə kronik müalicə kursu zamanı təkrarlanan stimullarla ΔFosB səviyyəsinin tədricən artmasıdır. Bu, grafiğin artan addımlı xətti ilə göstərilir.
Xroniki istifadəsi olan narkotik maddələrin tətbiqindən sonra çox fərqli cavablar görülür (Rəqəm 2). ΔFosB'nin biokimyəvi modifikasiya olunmuş izoformları (M.r 35-37 kD) təkrarlanan narkotik dərhal sonra eyni beyin bölgələrində toplanır, digər bütün Fos ailə üzvləri tolerantlığı göstərir (yəni ilkin dərman pozuntularına; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). ΔFosB-nin bu cür yığılması faktiki olaraq bütün narkotik maddələrimasa 1; Hope et al. 1994; Nye və al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Müller və Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), fərqli dərmanlar, nüvəli akumbens nüvəsində gövdə və dorsal striatuma qarşı görülən induksiya nisbətində bir qədər fərqlənir (baxmayaraq ki,Perrotti və digərləri. 2008). Ən azı bəzi sui-istifadələr üçün ΔFosB induksiyası bu beyin bölgələrində yerləşən orta beyin nöronlarının dynorfin tərkibli alt qrupu üçün seçicidir (Nye və al. 1995; Moratalla et al. 1996; Müller və Unterwald 2005; Lee və ark. 2006), baxmayaraq bunun müəyyən edilməsi üçün daha çox işə ehtiyac var. ΔFosB'nin 35-37 kD izoformları bu beyin bölgələrində aktiv və uzunmüddətli AP-1 kompleksi yaratmaq üçün JunD ilə əsasən dimerləşir (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Nucleus accumbens-də ΔFosB preparatının induksiyası dərman preparatının farmakoloji xüsusiyyətlərinə cavab verə bilər və volatil dərman qəbuluna aid deyil, çünki kokain özünü idarə edən və ya çəkilmiş narkotik enjeksiyonları qəbul edən heyvanlar bu transkripsiyanın faktiki ekvivalentini göstərirlər bu beyin bölgəsində (Perrotti və digərləri. 2008).
Cədvəl 1
Xroniki tətbiq edildikdən sonra nüvədə acumbensdə ΔFosB'yi inandırmaq üçün bilinən sui-istifadələr.
| opiatesa |
| kokaina |
| amfetamin |
| metamfetamin |
| nikotina |
| etanola |
| fensiklidin |
| cannabinoids |
· â † μmüstəqil tədqiq edilən dərmana əlavə self-administered dərman üçün bir İndüksiyon bildirildi. ΔFosB'nin narkotik induksiyası həm siçovulların, həm də siçanlarda göstərilmişdir: yalnız siçan, kannabinoidlər; yalnız siçovul, metamfetamin, feniksididin.
T35-37 kD ΔFosB izoformları olduqca uzun yarım ömürləri səbəbiylə kronik narkotik riski ilə birikir (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Əksinə, ΔFosB və ya onun mRNA sabitliyi dərmanların idarəsi ilə tənzimlənir ki, heç bir sübut yoxdur. Buna görə sabitlik nəticəsində ΔFosB proteini dərmana məruz qalmasının dayandırılmasından ən azı bir neçə həftə ərzində neyronlarda davam edir. İndi bilirik ki, bu sabitlik aşağıdakı iki faktordanRəqəm 1): (i) tam uzunluqlu FosB və digər bütün Fos ailənin zülallarının C-terminində mövcud olan ΔFosB-də iki degran domaininin olmaması və bu proteinlərin sürətli degradasiyaya çatdırılması və (ii) ΔFosB-nin fosforiliyasını N-terminus kasein kinaz 2 və bəlkə də digər protein kinazları (Ulery et al. 2006; Carle və digərləri 2007). TΔFosB izoformlarının stabilliyi yeni dərman vasitələrinə nisbətən uzun müddətlərə baxmayaraq gen ifadəsində dərmanla bağlı dəyişikliklərin davam edə biləcəyi yeni bir molekulyar mexanizm təmin edir. Buna görə də, ΔFosB funksiyasını davamlı bir "molekulyar keçid" funksiyası kimi təklif edir və bu, bir asılı dövləti yaratmağa və saxlamağa kömək edir (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Fövqəladə hallarda narkotiklərə qarşı davranışlara cavab verən ΔFosB in rolu
Narkotik maddə asılılığında ΔFosB rolunun nəzərə alınması, əsasən, ΔFosB'nin yetkin heyvanların nüvəsindəki acumbens və dorsal striatumunda selektiv şəkildə tətbiq oluna biləcəyi bitransgen siçanların işlənməsindənKelz et al. 1999). Əhəmiyyətli olan bu siçanlar ΔFosB'yi aşırı eksprese eden dynorphin içərisində olan orta sürünən nöronlarda selektiv olaraq dərmanların proteinə səbəb olduğu düşünülür. Xroniki dərmana məruz qaldıqdan sonra heyvanlara bənzəyir olan ΔFosB-oversekspressing siçanların davranış fenotipi ümumiləşdirilir. masa 2. Siçanlar kəskin və xroniki idarədən sonra kokainə lokomotor reaksiyaları artırırKelz et al. 1999). Onlar həmçinin kokain və morfinin yerləşdirmə təcrübələrində mükəmməl təsirlərə qarşı həssaslığını göstərirlər (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), və daha az dozada kokain dozasını azaltmayan littermates ilə müqayisədə özünü idarə edən ΔFosB (Colby və s. 2003). Bundan başqa, nüvə akumbensindəki ΔFosB aşırı ekspresiyası opiate fiziki asılılığın inkişafını şişirtdirir və opiate analjezik tolerantlığı artırır (Zachariou et al. 2006). Əksinə, ΔFosB-ifadə edən siçanlar Morris su labirentində qiymətləndirildiyi kimi məkan öyrənmələri də daxil olmaqla bir sıra digər davranış sahələrində normaldir (Kelz et al. 1999).
Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: ΔFosB rolu
Cədvəl 2
Dynorphin ildə ΔFosB induksiyasına bağlı davranış fenotipi + nüvəli accumbens və dorsal striatumun nöronlarıa.
| STİMULUS | PHENOTYPE |
| kokain | kəskin idarəetmə üçün lokomotor reaksiyaların artması |
| Təkrarlanan tətbiqə lokomotor həssaslaşması artırdı | |
| Aşağı dozalarda kondensasiya edilmiş yerin üstünlükləri artır | |
| Aşağı dozalarda kokain özünü idarəsinin artırılması | |
| mütərəqqi nisbət prosedurunda təşviq motivasiyasının artırılması | |
| morfi | daha az dərman dozasında kondisyonlu yerin üstünlüyünə üstünlük verir |
| fiziki asılılığın artırılması və çəkilmə artımı | |
| ilkin analjezik reaksiyaları azaldı, tolerantlığın artırıldı | |
| alkoqol | anksiolitik cavabları artırdı |
| təkər axır | Təkər sürətini artırdı |
| sukroz | Progressive nisbət prosedurunda sukroz üçün təşviq artmışdır |
| yüksək yağ | yüksək yağlı pəhriz çəkilməsindən sonra narahatlıq kimi cavabları artırdı |
| cinsi | cinsi davranış artdı |
· â † μa Bu cədvəldə təsvir olunan fenotiplər ΔFosB ifadəsinin nüvə akumbens və dorsal striatumun dynorphin + neyronlarına yönəldildiyi bitstansiyalı siçanlarda ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu ilə təyin olunur; Hipokampus və frontal korteksdə ΔFosB'nin bir neçə dəfə aşağı səviyyədə olduğu görülür. Bir çox hallarda, fenotip virusla əlaqəli genin köçürülməsi vasitəsi ilə nüvə adacıklarında ΔFosB ifadəsinə birbaşa bağlıdır.
ΔFosB aşırı ekspresyonunun çekirdek akumbenslere viral aracılı bir gen transferi kullanılarak spesifik hedeflenmesi, eşdeğer verileri (Zachariou et al. 2006), bu xüsusi beyin bölgəsi ΔFosB də dorsal striatumda və bəzi digər beyin bölgələrində daha az dərəcədə ifadə edildiyi bitransgen siçanlarda müşahidə olunan fenotipi hesablaya biləcəyini göstərir. Bundan əlavə, bu davranışçı fenotiplərin əksəriyyətini göstərməmiş bitkinlik siçanlarının fərqli xəttlərində nukleus akumbens və dorsal striatumda olan enkefalinin tərkibində orta sünbül neyronlarını hədəf alan bu fenomenlərə xüsusən dynorphin + nucleus accumbens neyronları aiddir.
ΔFosB'nin aşırı ekspresyonundan fərqli olaraq, AP-1-mediatlı transkripsiyanın dominant antagonisti kimi fəaliyyət göstərən bir mutant Jun proteininin (ΔcJun və ya ΔJunD) ov ekspresyonu - bitransgen siçanların və ya virus vasitəsi ilə ötürülən genlərin köçürülməsi əksinə istehsal edir davranış təsiri (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tbu məlumatlara əsasən, orpFosB-nin nüvəli akumbensin dinorfin tərkibli orta tikanlı neyronlarında induksiyası heyvanın kokainə və digər sui-istifadə dərmanlarına həssaslığını artırır və dərmanlara nisbətən uzun müddət həssaslaşma mexanizmini təmsil edə bilər.
ΔFosB-nin təsirləri dərman həssaslığının tənzimlənməsindən kənara çıxa bilər ki, bu addım prosesi ilə bağlı daha kompleks davranışlara yol aça bilər. ΔFosB eksperimental işləyən siçanlar, ΔFosB kokainin təşviq motivasion xüsusiyyətlərinə heyvanların həssas olmasını və bununla da narkotik maddə çıxarıldıqdan sonra relapsın meylinə gətirib çıxara biləcəyini irəli sürən proqressiv nisbətdə özünüaltma təhlillərində kokainin özünü idarə etməsinə daha çox çalışırlar (Colby və s. 2003). ΔFosB-ovuşdurucu siçanlarda spiranın anksiolitik təsirləri daha da artır (Picetti et al. 2001), insanlarda artan spirt alışı ilə əlaqəli bir fenotipdir. Birlikdə bu erkən tapıntılar ΔFosB, sui-istifadəyə qarşı həssaslığının artırılmasına əlavə olaraq, narkotik maddələrdən istifadə davranışını təşviq edən davranışda keyfiyyət dəyişiklikləri meydana gətirir və yuxarıda göstərilən fikri dəstəkləyən ΔFosB, asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid kimi fəaliyyət göstərir dövlət. Cari tədqiqat zamanı əhəmiyyətli bir sual, ΔFosB səviyyələri normallaşdırıldıqdan sonra (aşağıya baxın) sonra dərman dərmanı dövründə ΔFosB yığılmasının narkotik çıxarılma davranışını uzadılmış çəkiliş dövrlərindən sonra yaradıb-verməməsidir.
4. Doğuş mükafatlarına görə ΔFosB nin nüvəli accumbensdə indüksiyası
Nüvə akumbensi, yemək, içki, cinsiyyət və sosial qarşılıqlı təsirlər kimi təbii mükafatlara cavab verərək normal fəaliyyət göstərdiyinə inanır. Nəticədə, təbii asılılıqlarda (məsələn, patoloji aşırma, qumar, məşq və s.) Bu beyin bölgəsinin mümkün rolu üçün böyük maraq var. Belə şəraitin heyvan modelləri məhduddur; buna baxmayaraq, biz və başqalarımız bir neçə təbii mükafat növünün yüksək istehlak səviyyəsinin ΔFosB-in sabit 35-37 kD izoformlarının nüvəli accumbens. Bu təkərlərin yüksək səviyyələrindən sonra görüldü (Werme et al. 2002) həmçinin sükroz, yüksək yağlı qida və ya cinsi xroniki istehlakdan sonra (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. mətbuatda). Bəzi hallarda, bu induksiya orta spiny nöronların dynorphin + alt qrupu üçün seçicidir (Werme et al. 2002). İnducible, bitransgen siçanların və viral vasitəçilikdə olan gen köçürmələrinin tədqiqi göstərir ki, ΔFosB nin nükleus akumbensində aşırı ekspresyonu bu təbii mükafatların ötürülməsini və istehlakını artırır, dominant mənfi Jun proteininin ov ekspresyonu isə əks effektt (masa 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Bu nəticələr göstərir ki, bu beyin bölgəsində ΔFosB heyvanları yalnız dərman mükafatları üçün deyil, həmçinin təbii mükafatlar üçün həssaslaşdırır və təbii asılılıq hallarına kömək edə bilər.
5. Xroniki stress ilə nucleus accumbensdə ΔFosB induksiyası
ΔFosB'nin dərman və təbii mükafatlara xroniki məruz qalma ilə nüvəli akkumbenlər tərəfindən səbəb olduğu əhəmiyyətli sübutlar nəzərə alındıqca, ΔFosB də bu beyin bölgəsində bir çox formaları olan kronik stressdən sonra, stress sindromu, xroniki öngörüləməz stress və sosial məğlubiyyət (Perrotti və digərləri. 2004; Vialou et al. 2007). Buna baxmayaraq, narkotik və təbii mükafatlardan fərqli olaraq, bu induksiya bu beyin bölgəsində daha geniş şəkildə görülür ki, bu, orta beyin nöronlarının həm də dinorfin + və enkefalin + altkateqoriyalarında diqqətlə müşahidə olunur. Erkən sübutlar, ΔFosB'nin bu indüksiyasiyasını stresə uyğunlaşmağa kömək edən pozitiv, başa vurma reaksiyasını təmsil edə bilər. Bu fərziyyə, indüklədilən, bitransgen siçanların və ya viral köçürülmüş genin köçürülməsi ilə nucleus accumbens-də ΔFosB-nin aşırı ekspresyonunun bir neçə davranış testində (məsələn, sosial məğlubiyyət, məcbur üzmə testi) antidepressant kimi reaksiyalar göstərdiyini göstərir. ΔcJun ifadəsi depressiya kimi təsirlərə səbəb olur (Vialou et al. 2007). Üstəlik, standart antidepresan dərmanların xroniki idarəsi stressə bənzər bir təsir göstərir və bu beyin bölgəsində ΔFosB'yi incidir. Bu tapıntıları doğrulamak üçün daha çox işə ehtiyac olsa da, belə bir rolu gözlemlerle uyğun olacaq ΔFosB, beynin mükafat dövriyyəsinin həssaslığını artırır və bununla da heyvanlara stres dövründə öhdəsindən gəlməyə kömək edə bilər. Maraqlıdır ki, ΔFosB üçün nüvəli akumbensdə bu hipotezli rol yaxınlarda periaquedukal boz üçün göstərilmişdir və transkripsiya faktoru da xroniki stress (Berton və al. 2007).
6. Nucleus accumbensdə ΔFosB üçün hədəf genləri
ΔFosB transkripsiyası faktoru olduğundan, ehtimal ki, digər genlərin ifadəsini gücləndirmək və ya repressasiya etməklə nüvəli akumbenslərdə bu maraqlı davranış fenotipini istehsal edir. Göründüyü kimi Rəqəm 1, ΔFosB FosB-də mövcud olan C-terminal transaktivasiya sahəsinin əksəriyyətinə malik olmayan fosB geninin kəsilmiş məhsuludur, lakin dimerizasiya və DNT-nin bağlanma sahələrini saxlayır. ΔFosB Jun ailə üzvlərinə bağlanır və nəticədə dimer AP-1 saytlarını DNT-də bağlayır. Bəzi in vitro tədqiqatlar göstərir ki, ΔFosB onun transaktivasiya sahəsinin çox hissəsi olmadığı üçün AP-1 fəaliyyətinin mənfi tənzimləyicisi kimi fəaliyyət göstərir, digərləri də ΔFosB AP-1 saytlarında transkripsiyanı aktivləşdirə biləcəyini göstərir (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu və Nathans 1991; Yen və digərləri. 1991; Chen et al. 1997).
ΔFosB və ya onun dominant mənfi ΔcJun'unu aşındırıcı və Affymetrix çiplərində gen ifadəsini təhlil edən bizim inducible, bitransgenic siçanlarımızı istifadə edərək, in vivo nüvədə akumbensində, ΔFosB əsasən transkripsiya aktivatoru kimi fəaliyyət göstərir, eyni zamanda genlərin daha kiçik alt qrupları üçün repressor kimi fəaliyyət göstərir (McClung və Nestler 2003). MənQəribədir ki, ΔFosB'nin bu diferensial fəaliyyəti daha çox gen təzyiqinə və daha çox gen aktivliyinə gətirib çıxaran uzunmüddətli, daha yüksək səviyyələrə gətirib çıxaran qısa müddətli, aşağı səviyyəli ΔFosB ifadə müddətinin və dərəcəsinin bir funksiyasıdır. Qısamüddətli və uzunmüddətli ΔFosB ifadələrinin davranışa zidd təsirlərə gətirib çıxardığı nəticələrlə uyğun gəlir: ΔcJun ifadəsi kimi qısa müddətli ΔFosB ifadə, kokain seçimini azaldır, uzun müddətli ΔFosB ifadə isə kokain seçimini artırır (McClung və Nestler 2003). Bu dəyişikliyə cavabdeh olan mexanizm hazırda araşdırılır; spekulyativ olaraq qalmış bir roman imkanı, daha yüksək səviyyədə ΔFosB, AP-1 transkripsiyasını aktivləşdirən homodimerlər meydana gətirə bilər (Jorissen et al. 2007).
ΔFosB'nin bir neçə hədəf genləri bir namizəd geninə yanaşma (masa 3). Bir namizəd geni GluR2, bir alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) glutamat reseptoru alt birimidir (Kelz et al. 1999). Inducible bitransgenic siçanlarda ΔFosB oversexpression bir neçə digər AMPA glutamat reseptor alt birimində heç bir təsir görmədən nüvə accumbenslərində GluR2 ifadəsini seçici şəkildə artırır, ΔcJun ifadəsi isə kokainin GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 kompleksləri ΔFosB (və ən çox ehtimal olunan JunD) GluR1 promoterində mövcud olan konsensus AP-2 saytını bağlayır. Bundan başqa, GluR2 viral vasitəçilik edən gen ötürülməsi yolu ilə aşırı ekspresyonu uzun müddət davam edən ΔFosB overexpression kimi kokainin mükafatlandırıcı təsirlərini artırır (Kelz et al. 1999). GluR2-də olan AMPA kanallarının bu alt birliyi olmayan AMPA kanalları ilə müqayisədə daha az ümumi keçiriciliyi olduğundan, Nucleus accumbens-də GluR2-in kokain və ΔFosB vasitəsi ilə upregulyasiyası, ən azı qismində, görülən azalmış glutamaterjik reaksiyalar üçün hesabat verə bilər xroniki narkotik dərdindən sonra bu nöronlar (Kauer və Malenka 2007; masa 3).
Nucleus accumbens-də ΔFosB üçün təsdiq edilmiş hədəf nümunələria.
| hədəf | beyin bölgəsi |
| ↑ GluR2 | glutamata həssaslıq azaldı |
| ↓ dynorphinb | κ-opioid geribildirim loopunun aşağı tənzimlənməsi |
| ↑ Cdk5 | dendritik proseslərin genişlənməsi |
| ↑ NFKB | dendritik proseslərin genişlənməsi; hüceyrənin sağ qalma yollarının tənzimlənməsi |
| ↓ c-Fos | qısa müddətli Fos ailənin zülallarından kəskin şəkildə ΔFosB'ye səbəb olan molekulyar keçid xroniki olaraq ortaya çıxdı |
· â † μa ΔFosB beyindəki çoxsaylı genlərin ekspresyonunu tənzimləsə də (məsələn, McClung & Nestler 2003), cədvəl yalnız aşağıdakı meyarlardan ən azı üçünə cavab verən genləri sadalayır: (i) ΔFosB ilə ifadə artmış (↑) və ya azalmış (↓) ifadə həddindən artıq ekspression, (ii) AP-1 vasitəçiliyi ilə transkripsiyanın dominant mənfi inhibitoru olan ΔcJun tərəfindən qarşılıqlı və ya ekvivalent tənzimləmə, (iii) ΔFosB ehtiva edən AP-1 kompleksləri, genin təbliğatçı bölgəsindəki AP-1 sahələrinə bağlanır və ( iv) ΔFosB, in vivoda göründüyü kimi in vitro olaraq gen təbliğatçısı fəaliyyətinə bənzər bir təsirə səbəb olur.
· â † μΔFosB narkotik maddə istifadəsi modellərində (Zachariou et al. 2006) dynorphin genini ləğv etdiyinə dair sübutlara baxmayaraq, fərqli vəziyyətlərdə genin aktivləşdirilməsi üçün hərəkət edə biləcəyinə dair digər sübutlar mövcuddur (bax Cenci 2002).
Cədvəl 3
Nucleus accumbensa-da ΔFosB üçün təsdiq edilmiş hədəf nümunələri.
Nucleus accumbens-də ΔFosB başqa bir namizəd hədəf genidir opioid peptid, dynorphin. Xatırladaq ki, ΔFosB bu beyin bölgəsində dynorphin istehsal edən hüceyrələrdə spesifik olaraq narkotik maddələri ilə uyğundur. İstifadəsi olan dərmanlar, dynorphin ifadəsinə kompleks təsir göstərir və istifadə edilən müalicə şərtlərinə görə azalır və ya azalır. Dynorphin geni, AP-1 kompleksləri olan ΔFosB-i bağlaya bilən AP-1 kimi saytları ehtiva edir. Bundan başqa, biz ΔFosB'nin induksiyasını nüvəli akumbenslərdə dynorphin gen ifadəiniZachariou et al. 2006). Dynorphin, VTA dopamin nöronları üzərindəki κ-opioid reseptorlarını aktivləşdirmək və dopaminergik ötürülməni maneə törətmək və bununla da mükafat mexanizmlərini aşağı salmaq üçün düşünülür (Shippenberg və Rea 1997). Hümumiyyətlə, dinorfin ifadəsinin ofFosB repressiyası, bu transkripsiya faktorunun vasitəçiliyi ilə mükafat mexanizmlərinin inkişafına kömək edə bilər. İndi dinorfin gen repressiyasının ΔFosB-nin davranış fenotipində iştirakını dəstəkləyən birbaşa dəlillər mövcuddur. (Zachariou et al. 2006).
Son sübutlar göstərir ki, ΔFosB da molekulyar keçid yaratmağa kömək edən c-fos genini - bir neçə qısa müddətli Fos ailənin zülallarının iltihabından dərhal sonra ΔFosB-nin üstünlük təşkil edən dərmanına məruz qaldıqdan sonra,Əvvəlcədən bildirildi (Renthal et al. mətbuatda). CFOS ifadəsinin ΔFosB təzyiqindən məsul olan mexanizm kompleks və aşağıda əhatə olunur.
ΔFosB'nin hədəf genlərini müəyyənləşdirmək üçün istifadə edilən başqa bir yanaşma, daha əvvəl təsvir edilən DNA ifadə seriallarını istifadə edərək, ΔFosB (və ya ΔcJun) inducible overexpressiya ilə ortaya çıxan gen ifadə dəyişmələrini ölçmüşdür. Bu yanaşma bu beyin bölgəsində ΔFosB ifadəsi tərəfindən aşağı və ya aşağı tənzimlənən bir çox genin müəyyənləşdirilməsinə gətirib çıxardı (Chen et al. 2000, 2003; Ang və ark. 2001; McClung və Nestler 2003). TcriptionFosB-nin transkripsiya aktivatoru kimi hərəkətləri nəticəsində əmələ gəlmiş kimi görünən wo genləri siklinə bağlı kinaz-5 (Cdk5) və onun kofaktoru P35 (Bibb et al. 2001; McClung və Nestler 2003). Cdk5 da nucleus accumbensdə kronik kokain tərəfindən təsirlənir, ΔcJun ifadəsi üzərinə bloklanır və ΔFosB Cdk5 geninə təşviq edən bir AP-1 saytı vasitəsilə bağlanır və aktivləşdirir (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5, ΔFosB'nin əhəmiyyətli bir hədəfidir, çünki ifadəsi birbaşa glutamat reseptoru alt birləşmələri daxil olmaqla çoxsaylı sinaptik zülalların fosforilyasiya vəziyyətində dəyişikliklərə bağlıdır (Bibb et al. 2001), həmçinin dendritik bel yoğunluğunun artmasıdır (Norrholm et al. 2003; Lee və ark. 2006), kronik kokain idarəsi ilə əlaqəli olan nüvə akumbensindəRobinson və Kolb 2004). Son zamanlarda, Cdk5 fəaliyyətinin nüvəli akumbensdə tənzimlənməsi birbaşa kokainin davranış təsirlərindəTaylor et al. 2007).
Mikroarraysın istifadəsi ilə müəyyənləşdirilmiş başqa bir ΔFosB hədəfi NFKBdir. Bu transkripsiya faktoru ΔFosB aşırı təzyiq və kronik kokain tərəfindən nucleus accumbens-in səbəb olur, ΔcJun ifadəsiAng və ark. 2001; Peakman et al. 2003). Son dəlillər NFκB induksiyasının, kokainin nüvə accumbens nöronlarında dendritik tikanları əmələ gətirmə qabiliyyətinə də qatqı təmin edə biləcəyini söylədi.Russo et al. 2007). Bundan əlavə, NFKB striatal bölgələrdə metamfetaminin bəzi neyrotoksik təsirlərinə aiddir (Asanuma & Cadet 1998). NFKB'nin ΔFosB üçün hədəf gen olduğu müşahidəsi ΔFosB kokainin gen ifadəsinə təsirini vasitəçilik edən mexanizmlərin mürəkkəbliyini vurğulayır. Beləliklə, gen stimulatorları üzərində AP-1 saytları vasitəsilə doğrudan ΔFosB tərəfindən tənzimlənən genlərə əlavə olaraq, ΔFosB'nin NFKB-nin dəyişdirilmiş ifadəsi və ehtimal ki, digər transkripsiyası tənzimləyici proteinlər vasitəsilə bir çox əlavə genin tənzimlənməsi gözlənilirs.
DNT ifadəsi dizileri, ΔFosB tərəfindən birbaşa və ya dolayısı ilə hədəflənə biləcək bir çox əlavə genin zəngin bir siyahısını təqdim edir. Bu genlər arasında əlavə nörotransmiter reseptorları, pre və postsinaptik funksiyalarda iştirak edən zülallar, ion kanallarının bir çox növləri və intraselluler sinyalizasiya zülalları, həmçinin nöronal sitoskeletonu və hüceyrə artımını tənzimləyən proteinlərMcClung və Nestler 2003). Bu çoxsaylı zülalların hər birinin ΔFosB vasitəsi ilə fəaliyyət göstərən kokain hədəfləri və hər bir proteinin kokain fəaliyyətinin mürəkkəb sinir və davranış aspektlərinə vasitəçilik etdiyində dəqiq rolunu müəyyən etmək üçün daha çox işə ehtiyac var. Nəhayət, əlbəttə ki, fərdi hədəf genlərin təhlili kənarında genetik qrupların tənzimlənməsinə köçürülmüş tənzimləmə ehtimal ki bağımlı dövlətə vasitəçilik etmək lazımdır.
7. Digər beyin bölgələrində ΔFosB induksiyası
İndiyə qədər müzakirə təkcə nüvəli akumbens üzərində işləmişdir. Bu, bir beyin mükafatı bölgəsi və kokain və istismarın digər narkotikləri üçün addicting hərəkətləri üçün vacibdir baxmayaraq, bir çox başqa beyin regionları bir addiction dövlət inkişafı və saxlanılması üçün də vacibdir. Daha sonra vacib bir sual, nüvə akkumulyatorları xaricində olan digər beyin bölgələrində fəaliyyət göstərən ΔFosB də narkotik asılılığına təsir göstərə bilərmi? Mənİndi artan bir sübut var ki, stimulant və istifadəsi istifadəsi maddələr bir çox beyin bölgələrində ΔFosB'yi addiction (Nye və al. 1995; Perrotti və digərləri. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Son vaxtlar edilən bir araşdırma, bu müxtəlif beyin bölgələrində ΔFosB induksiyasını dörd fərqli istifadənin narkotik maddələrində sistemli olaraq müqayisə etdi: kokain; morfin; kannabinoidlər; və etanol (masa 4; Perrotti və digərləri. 2008). Bütün dörd dərmanlar transkripsiyanın faktorunu nüvəli akumbens və dorsal striatumda, həmçinin prefrontal korteks, amigdala, hipokampus, stria terminalının yataq nüvəsi və ön aralıq posterior limanın interstisial nüvəsində fərqli dərəcələrə səbəb olur. Kokain və etanol yalnız lateral septumda ΔFosB'yi stimullaşdırır, kannabinoidlər istisna olmaqla, bütün dərmanlar periaquedukal bozda ΔFosB əmələ gətirir və kokain posterior ventral tegmental sahədə gamma-aminobütirik turşu (GABA) ergic hüceyrələrində ΔFosB induksiyasında unikaldır (Perrotti et al. 2005, 2008). Bundan əlavə, morfinin ventral palliddə ΔFosB indükləməsi göstərilmişdir (McDaid et al. 2006a). Bu bölgələrin hər birində Xronx-35 kD-nin kronik narkotik dərmanı ilə yığışan və çəkilmə zamanı nisbətən uzun müddət davam edən ΔFOSB izoformlarıdır.
Cədvəl 4
Beyin bölgələrinin müqayisəsi, ΔFosB induksiyasını xroniki pozuntuya məruz qaldıqdan sonra göstərməkdira.
| kokain | morfi | etanol | cannabinoids | |
| nüvə akumbens | ||||
| əsas | + | + | + | + |
| shell | + | + | + | + |
| dorsal striatum | + | + | + | + |
| ventral pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontal korteksc | + | + | + | + |
| yan septum | + | - | + | - |
| medial septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hipokampus | ||||
| diş diş girus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amigdala | ||||
| bazolateral | + | + | + | + |
| mərkəzi | + | + | + | + |
| medial | + | + | + | + |
| periaqueductal boz | + | + | + | - |
| ventral tegmental sahəsi | + | - | - | - |
| əsasən nigra | - | - | - | - |
· â † μa Cədvəl, müxtəlif preparatlar tərəfindən ΔFosB induksiyasının nisbi səviyyələrini göstərmir. Perrotti et al. Bu məlumat üçün (2008).
· â † μb. Ventral palliddə ΔFosB induksiyasına kokain, etanol və kannabinoidlərin təsiri hələ tədqiq edilməmişdir, lakin belə bir induksiya metamfetamin (McDaid et al., 2006b) cavab olaraq müşahidə edilmişdir.
· â † μCFOSB induksiyası infralimbik (medial prefrontal) və orbitofrontal korteks daxil olmaqla prefrontal korteksin bir neçə alt hissəsində görülür.
Gələcək tədqiqatlar üçün əsas məqsəd, bu beyin bölgələrindən hər biri üçün ΔFosB vasitəsi ilə neyron və davranışçı fenotipləri müəyyən etmək üçün, yuxarıda yuxarıda qeyd olunanlara görə tədqiqatlar aparmaqdır. Bu, böyük bir təşəbbüsdür, lakin ΔFosB-nin qlobal təsirini asılılıq prosesində başa düşmək üçün çox vacibdir.
Biz bu yaxınlarda prefrontal korteksin subregionunda, yəni orbitofrontal korteksdə ΔFosB-nin hərəkətlərini xarakterizə etmək üçün viral vasitəçiliyin gen köçürməsindən istifadə edərək bu mövzuda əhəmiyyətli bir addım atdıq. Bu bölgə, xüsusilə bağımlılığa bağlı olaraq, bağımlı bir dövləti xarakterizə edən impulsivliyə və kompulsivliyə kömək etməklə güclü şəkildə təsirlənmişdir (Kalivas və Volkow 2005). Maraqlıdır ki, özünü idarə edən və çəkilmiş kokain əvvəllər qeyd edildiyi kimi ΔFosB ilə müqayisəli səviyyələrə səbəb olan nüvə adacağından fərqli olaraq, kokain özünü idarəsinin orbitofrontal korteksdə ΔFosB'nin bir neçə dəfə daha çox induksiyasına səbəb olduğunu müşahidə etdik, bununla yanaşı, bu cavabın dərman preparatlarının (Winstanley et al. 2007). Orbitofrontal korteks içərisində ΔFosB biliyində dərmana bağlı dəyişikliklərə səbəb olub-olmadığını müəyyən etmək üçün diqqət və qərar qəbuletmə (məsələn, beş seçim serial reaksiya va gecikmə-diskontlaşdırma testləri) gəmirici testlərindən istifadə etdik. Xroniki kokain müalicəsi kəskin kokain səbəb olduğu idrak pozuqluqlarına tolerantlıq yaradır. Bu bölgədə ΔFosB'nin viral vasitəçilik etdiyi aşırı ekspresyonu, kronik kokain təsirlərini mimicked, dominant mənfi antagonistin ΔJunD'nin ov ekspresyonu isə bu davranışa uyğunlaşmanın qarşısını alır. DNT-nin ifadə mikroarray analizləri bu davranış dəyişikliyinə əsaslanan bir neçə potensial molekulyar mexanizmləri müəyyən etdi, o cümlədən kokain və metabotrofik glutamat reseptorunun mGluR5 və GABA transkripsiyasında ΔFosB vasitəsi ilə artmasıA reseptor və maddə P (Winstanley et al. 2007). Bu və digər bir çox ehtimal olunan ΔFosB hədəflərinin təsiri daha da istintaqı tələb edir.
Bu tapıntılar ΔFosB kokainin bilişsel-pozucu təsirlərinə tolerantlıq etməyə vasitəçilik edir. Kokainin zərərli təsirlərinə qarşı tolerantlıqla qarşılaşan istifadəçilər kokainə nisbətən daha çox olma ehtimalı vardır, amma işdə və ya məktəbdə narkotik maddələrin daha çox pozucu olduğunu aşkar edənlər ehtiyatlı olma ehtimalı azdır (Shaffer & Eber 2002). Kokain təcrübəli şəxslərdə kəskin kokain səbəb olduğu idrak pozuntusuna olan tolerantlıq bu səbəbdən asılılığı saxlamağa kömək edə bilər. Bu yolla, orbitofrontal korteksdə ΔFosB induksiyası, ΔFosB narkotik maddənin mükafatlandırıcı və stimullaşdırıcı motivasion təsirlərini artıraraq, bağımlılığı inkişaf etdirən nüvəsindəki akumbenslərdəki hərəkətlərinə bənzər bir asılı dövlətə kömək edə bilər.
8. ΔFosB fəaliyyətinin epigenetik mexanizmləri
Son vaxtlara qədər beyindəki bütün transkripsiyal tənzimləmə işləri sabit dövlət mRNA səviyyələrinin ölçülməsinə əsaslanırdı. Məsələn, ΔFosB hədəf genlərinin axtarışı, əvvəllər də qeyd edildiyi kimi, ΔFosB və ya JcJun həddindən artıq ekspresyonu ilə mRNA-nın yuxarı və ya aşağı tənzimlənməsini müəyyənləşdirməyi əhatə etmişdir. Bu analiz səviyyəsi ΔFosB üçün nəzərdə tutulan hədəflərin müəyyənləşdirilməsində çox faydalı olmuşdur; Bununla birlikdə, bu, daxil olan əsas mexanizmlər haqqında fikir verməklə məhduddur. Əksinə, bütün mexanizmlər tədqiqatları shiftFosB-nin jel dəyişmə analizlərində bir genin promotor ardıcıllığı ilə bağlanması və ya hüceyrə mədəniyyətində bir genin təbliğatçı fəaliyyətinin ΔFosB tənzimlənməsi kimi in vitro tədbirlərə istinad etmişdir. Bu narazıdır, çünki transkripsiyanın tənzimlənməsi mexanizmləri hüceyrə tipindən hüceyrə tipinə qədər dramatik dəyişikliklər göstərir və bir sui-istifadə dərmanı və ya ΔFosB-nin in vivo olaraq beynindəki spesifik genlərini necə tənzimlədiyini tamamilə bilinmir.
Epigenetik mexanizmlərin tədqiq edilməsi zərfləri ilk dəfə bir addım daha irəliyə gətirmək və heyvanların davranışının beynində transkripsiya tənzimlənməsini birbaşa araşdırmağa imkan verir (Tsankova et al. 2007). Tarixi olaraq, epigenetika dövrü, hüceyrə xüsusiyyətlərinin DNT sekansında bir dəyişiklik olmadan miras alınabileceği mexanizmləri təsvir edir. Biz termini xromosomal bölgələrin struktur uyğunlaşdırılmasını, daha sonra dəyişmiş fəaliyyət vəziyyətlərini qeyd etmək, siqnal və ya davam etdirmək üçün daha geniş istifadə edirik (Quş 2007). Beləliklə, indi bilirik ki, genlərin aktivliyi genlərin ətrafındakı histonların kovalent modifikasiyası (məsələn, asetilasiya, metilasyon) və müxtəlif növ koaktivatorların və ya transkripsiyanın korepressorlarının işə qəbulu ilə idarə olunur. Kromatin immunoprecipitasiya (ChIP) analizləri, sui-istifadə dərmanı ilə müalicə olunan bir heyvanın müəyyən bir beyin bölgəsindəki bir genin aktivləşmə vəziyyətini təyin etmək üçün bu artan kromatin biologiyası biliklərindən faydalanmağa imkan verir.
Kromatin tənzimləməsinin tədqiqatlarının kokain hərəkətinin detallı molekulyar mexanizmlərini anlamaqda kömək edə biləcəyi nümunələr və ΔFosB Rəqəm 3. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, ΔFosB ya hədəf geninə bağlı transkripsiya aktivator və ya repressor kimi fəaliyyət göstərə bilər. Bu hərəkətlərə dair fikirlər əldə etmək üçün ΔFosB, cdk5, ΔFosB və c-fos tərəfindən nüvə accumbensində bastırılmış olan iki təmsilçi gen hədəfinin xromatin vəziyyətini təhlil etdik. Kromatin immunoprecipitasyon işləri kokainin bu beyin bölgəsində cdk5 genini aşağıdakı cascade vasitəsilə aktivləşdirdiyini nümayiş etdirdi: ΔFosB cdk5 geninə bağlanır və sonra histon asetiltransferazları (HAT, yaxınlıqdakı histonun olan asetilat) və SWİ-SNF faktorlarını işə salır; Hər iki fəaliyyət gen transkripsiyasını təşviq edir (Qumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Xroniki kokain daha sonra histon deasetilazların fosforilasyonu və inhibisyonu ilə histon asetiliyini artırır (HDAC, normal olaraq deasetilat və genləri qınayır; Renthal et al. 2007). Əksinə, kokain c-fos genini təzələyir: ΔFosB bu genə bağladığı zaman bir HDAC və ehtimal ki histon metiltransferazları (HMT, metilat yaxınlıqdakı histonlar) qəbul edir və bununla c-fos transkripsiyasını (Rəqəm 3; Renthal et al. mətbuatda). Əsas bir sual budur: osFosB, bir genin promotoruna bağlandıqda bir geni aktivləşdirdiyini və ya basdırdığını nə müəyyənləşdirir?
Şəkil 3
ΔFosB fəaliyyətinin epigenetik mexanizmləri. Bu rəqəm ΔFosB aktivləşdirən bir genə (məsələn, cdk5) represses (məsələn, c-fos) qarşı bağladığı zaman çox müxtəlif nəticələr göstərir. (a) cdk5 promoterində, ΔFosB, gen aktivliyini təşviq edən HAT və SWI-SNF əmsallarını qəbul edir. HDAC-ların istisna edilməsinə dair bir dəlil var (mətnə baxın). (b) Əksinə, c-fos promoterində, ΔFosB HDAC1 və ya gen ekspresyonunu basırlayan HMT'lər qəbul edir. A, P və M histon asetiliyasını, fosforiliyasını və metilini təsvir edir.
Narkotik asılılığının epigenetik mexanizmlərinin bu erkən tədqiqatları həyəcanlandırır, çünki onlar sui-istifadənin dərmanlarının nüvə akumbenslərində və digər beyin bölgələrində gen ifadəsini tənzimləyən molekulyar mexanizmlərə dair yeni məlumatları ortaya qoymağı vəd edirlər. ÇİB analizlərində (kromatin strukturunda və ya transkripsiyaya bağlı faktör bağlamasında dəyişikliklər genomun genişlənə biləcəyi yerlərdə) DNT-nin ifadə simvolları ilə birgə DİQ ifadəsinin birləşməsi dərman və ΔFosB hədəf genlərinin çox daha yüksək səviyyədə etibarlılığı və tamlığı ilə müəyyənləşdirilməsinə gətirib çıxaracaqdır. Bundan əlavə, epigenetik mexanizmlər xüsusilə cəlbedici namizədlərdir ki, bu bir çox addictial vəziyyətin mərkəzi olan çox uzun ömürlü hadisələri vasitələndirir. Beləliklə, histon dəyişikliklərində və ionların təsirində dəyişikliklər və əlaqədar epigenetik dəyişikliklər ΔFosB-induced dəyişikliklər narkotik təsirinə məruz qaldıqdan sonra uzun müddət davam edə biləcək potensial mexanizmləri təmin edir və ehtimal ki, ΔFosB normal səviyyələrə qədər azalır.
9. Nəticələr
Təbii mükafatlara, streslərə və ya sui-istifadə dərmanlarına xroniki məruz qalma ilə nüvəli akumbenslərdə usFosB induksiyası qaydası, zülalın bu beyin bölgəsində normal işləməsi ilə bağlı maraqlı bir fərziyyə yaradır. Təsvir olunduğu kimi Rəqəm 2, normal şərtlər daxilində nüvə akumbenslərində ableFosB-nin nəzərəçarpacaq dərəcəsi var. Bu, striatal bölgələrə xasdır, çünki ΔFosB, başlanğıcda beyin boyunca praktik olaraq müəyyən edilə bilməz. Nüvə akumbenslərindəki ΔFosB səviyyələrinin, zülalın müvəqqəti xüsusiyyətləri nəzərə alınmaqla nisbətən uzun müddətə inteqrasiya olunmuş bir insanın həm müsbət, həm də mənfi duyğu stimuluna məruz qalmasının oxunuşunu təmsil etdiyini fərz edirik. Aversiv stimullara qarşı mükafatlandırmaqla ΔFosB induksiyasının hüceyrə spesifikliyindəki qismən fərqlər zəif başa düşülür və bu fərqlərin funksional nəticələrini aydınlaşdırmaq üçün əlavə iş tələb olunur. Bundan əlavə, daha yüksək emosional stimullaşdırma səviyyəsinin nüvədə akumbens nöronlarda daha çox ΔFosB əmələ gətirməsi ilə nöronların fəaliyyətinin dəyişdirildiyi üçün mükafatlandırıcı stimullara daha həssas olacağıq. Bu şəkildə, ΔFosB induksiyası, nüvə akumbenslərinin afferent layihələri vasitəsilə mükafatla əlaqəli (yəni emosional) yaddaşı təşviq edəcəkdir. Normal şərtlərdə, ΔFosB səviyyəsinin mükafatlandırıcı və ya azaldıcı stimullarla induksiyası, heyvanın ətraf mühit problemlərinə uyğunlaşmalarını artıraraq uyğunlaşacaqdır. Bununla birlikdə, patoloji şəraitdə görülən ΔFosB-nin həddindən artıq induksiyası (məsələn, bir dərmana xroniki məruz qalma) nüvə akumbens dövranının həddindən artıq həssaslaşmasına gətirib çıxaracaq və nəticədə narkotik asılılığı ilə əlaqəli patoloji davranışlara (məsələn, kompulsif dərman axtarma və qəbul) kömək edəcəkdir. Digər beyin bölgələrindəki ΔFosB induksiyası, orbitofrontal korteksdə ΔFosB hərəkətinin son tapıntıları ilə təklif olunduğu kimi, asılı vəziyyətin fərqli cəhətlərinə kömək edəcəkdir.
Bu fərziyyə doğrudursa, nüvə akumbensindəki və ya bəlkə də digər beyin bölgələrindəki ΔFosB səviyyələrinin bir şəxsin mükafat dövriyyəsinin aktivləşmə vəziyyətini və bir fərdin nə dərəcədə olduğunu qiymətləndirmək üçün biomarker kimi istifadə olunma ehtimalı maraqlıdır. həm bağımlılığın inkişafı zamanı, həm də uzun çəkilmə və ya müalicə zamanı tədricən azalma 'bağımlıdır'. ΔFosB-nin bir asılılıq vəziyyətinin göstəricisi kimi istifadəsi heyvan modellərində nümayiş etdirilmişdir. Adolesan heyvanlar ΔFosB'nin daha böyük heyvanların yaşlı heyvanlarla müqayisədə daha çox göstərilməsini göstərirlər və onların asılılıq üçün daha çox zəifliyi ilə uyğundur (Ehrlich et al. 2002). Bundan əlavə, nikotinin GABA ilə mükəmməl təsirlərinin azaldılmasıB reseptor pozitiv allosterik modulator nucleot accumbens (ΔFosB) nikotin induksiya blokadası ilə bağlıdırMombereau et al. 2007). Çox spekulyativ olmasına baxmayaraq, ΔFosB üçün yüksək affinity ilə kiçik bir molekul PET ligandın, asılılıq pozğunluqlarını tanımağa və müalicə zamanı irəliləyiş izlənməsinə kömək etmək üçün istifadə edilə bilər.
Nəhayət, ΔFosB özü və ya tənzimlədiyi çoxsaylı genlərdən hər hansı biri - DNT ekspresiyası massivləri və ya çip analizlərindəki ÇİP yolu ilə müəyyən edilmiş - narkotik asılılığı üçün təməl yeni müalicələrin inkişafı üçün potensial hədəfləri təmsil edir. Bağımlılıq üçün potensial müalicə agentləri üçün ənənəvi dərman hədəflərindən (məsələn, nörotransmitter reseptorları və daşıyıcıları) kənara baxmaq vacib olduğuna inanırıq. Günümüzün qabaqcıl texnologiyalarına qadir olan genom boyu transkripsiya xəritələri asılılıq pozğunluqlarını daha yaxşı müalicə etmək və nəticədə müalicə etmək səylərimizdə bu cür yeni hədəflərin perspektivli mənbəyini təmin edir.
Minnətdarlıq
Açıqlama. Müəllif bu baxışın hazırlanmasında heç bir qarşıdurma olmadığını bildirir.
Dəyişikliklər
· 'Bağımlılığın nörobiyolojisi: yeni görünüşlər' bir Müzakirə Toplantısı Sayıya 17 qatqısı.
· © 2008 Kral Cəmiyyəti
References
1. â † μ
1. Alibhai IN,
2. Yaşıl TA,
3. Potaşkin JA,
4. Nestler EJ
2007 fosB və ΔfosB mRNA ifadəsinin tənzimlənməsi: in vivo və in vitro tədqiqatlar. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. â † μ
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 NFKB-ni kronik kokain administrasiyası ilə nüvəli accumbensdə indüksiya. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. â † μ
1. Asanuma M,
2. Kadet JL
1998 Striatal NFKB DNA-bağlanma fəaliyyətində metamfetamin səbəbli artım süperoksid dismutaz transjenik siçanlarda zəiflədilir. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. â † μ
1. Berton O,
2. və s.
2007 Stress tərəfindən periaqueduktal bozda ΔFosB induksiyası aktiv müdaxilə cavablarını artırır. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. â † μ
1. Bibb JA,
2. və s.
2001 Kronik kokainə məruz qalmanın təsiri Cdk5 nöronal protein tərəfindən tənzimlənir. Təbiət. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. â † μ
1. Quş A
2007 Epigenetika anlayışı. Təbiət. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. â † μ
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Konservləşdirilmiş C-terminal degron domeninin olmaması ΔFosB-nin özünəməxsus stabilliyinə kömək edir. Avro. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. â † μ
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 CREB-in bir çox üzləri. Trends Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. â † μ
1. Cenci MA
2002 Parkinson xəstəliyinin siçovul modelində l-DOPA ilə əlaqəli diskinezi patogenezində iştirak edən transkripsiya faktorları. Amin turşuları. 23, 105-109.
10. â † μ
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Ümid edirəm BT,
7. Nestler EJ
1995 Elektrokonvulsif nöbet (ECS) və kokain müalicəsi ilə ΔFosB və FosB-kimi zülalların tənzimlənməsi. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. â † μ
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Ümid edirəm BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Chronic FRAs: xroniki müalicələrlə beyindəki ΔFosB'nin sabit variantları. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
12. â † μ
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Kliniki elektrokonvulsif nöbetlerle hipokampusda siklin-asılı kinaz 5'un indüksiyası: ΔFosB rolu. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
13. â † μ
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 ΔFosB transgenik siçanlarda və elektrokonvulsif sızmalarda CCAAT-gücləndirici bağlayıcı protein beta-nin tənzimlənməsi. Nöropsikofarmakologiya. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. â † μ
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
2003 ΔFosB kokain üçün təşviq artırır. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
15. â † μ
1. Deroche-Gamonet V,
2. və s.
2003 Glucocorticoid reseptoru kokain istismarını azaltmaq üçün potensial bir hədəf kimi. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
16. â † μ
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 FosB geninin hər iki məhsulu, FosB və onun qısa forması, FosB / SF, fibroblastlarda transkripsiya aktivatorlarıdır. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.
17. â † μ
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent siçanlar kokain və amfetaminə cavab olaraq inkişaf etmiş ΔFosB upregulation göstərir. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
18. â † μ
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amfetamin və kokain striozom-matris bölmələrində və striatumun limbik bölmələrində c-fos geninin dərmana xüsusi aktivasiyasını stimullaşdırır. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. â † μ
1. Yaşıl TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Stress və ya amfetamin ilə nüvə akumbensində ICER ifadəsinin indulqiliyi emosional stimullara davranış reaksiyasını artırır. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
20. â † μ
1. Yaşıl TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Nucleus accumbens-də ATF2, ATF3 və ATF4-də aktivləşdirən transkripsiyanın (ATF) aktivləşdirilməsi və emosional davranışın tənzimlənməsi. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. â † μ
1. Hiroi N,
2. Qəhvəyi J,
3. Haile C,
4. Ye H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB mutant siçanları: Fos ilə əlaqəli zülalların xroniki kokain induksiyasının itirilməsi və kokainin psixomotor və faydalı təsirlərinə qarşı həssaslığın artması. Proc. Natl Acad. Elm. ABŞ. 94, 10 397–10. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. â † μ
1. Hiroi N,
2. Qəhvəyi J,
3. Ye H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Electroconvulsive nöbetlərin molekulyar, hüceyrəli və davranış hərəkətlərində fosB geninin əsas rolu. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
23. â † μ
1. Ümid B,
2. Kosofski B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Sıçan nüvəsindəki akumbenslərdə IEG ifadəsinin tənzimlənməsi və kronik kokain tərəfindən AP-1 bağlanması. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. â † μ
1. Ümid edirəm BT,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Uzun müddət davam edən AP-1 kompleksinin xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beynin dəyişmiş Fos kimi zülallarından meydana gəlməsi. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. â † μ
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Transseksual amillərin ΔFosB dimerizasiyası və DNT-bağlanma xüsusiyyətləri. Biokimya. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. â † μ
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Bağımlılığın neyro əsasları: motivasiya və seçim patologiyası. Am. J. Psixiatriya. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. â † μ
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Sinaptik plastisitasiya və asılılıq. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. â † μ
1. Kelz MB,
2. və s.
1999 Transqeksiya faktoru ΔFosB beynində kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. â † μ
1. Kumar A,
2. və s.
2005 Kromatin remodeling striatumda kokainə səbəb olan plastisitənin əsas mexanizmidir. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. â † μ
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 D1 və D2 dopamin retseptorları içərisində nüvə akumbensində orta spiny neyronların tərkibində kokaindən meydana gələn dendritik forma. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. â † μ
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-bağlayıcı protein siçan striatumda fosB promoterində histonların asetilləşdirilməsi ilə kokainə cavab verir. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. â † μ
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Zhu HQ,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 M (5) Mcncinik reseptor antisens oligonükleotidin VTA'ya mikroinjectionu NAc-da FosB ifadəsini və heroin sensitləşdirilmiş siçovulların hipokampusunu inhibə edir. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. â † μ
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1, siçovulda kokain səbəbli həssaslaşmanın qarşısını ala biləcək bir beyin POZ / BTB proteinidir. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
34. â † μ
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 CREB və ΔFosB tərəfindən gen ifadə və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. â † μ
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: beyində uzun müddətli adaptasiya üçün molekulyar bir keçid. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. â † μ
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Morfin-sensitləşdirilmiş sıçanlarda uyğun və pallidal pCREB və ΔFosB dəyişiklikləri: ventral palliddə reseptor-uyarılmış elektrofizyoloji tədbirləri ilə korrelyasiya. Nöropsikofarmakologiya. 31, 2006a 1212-1226.
37. â † μ
1. McDaid J,
2. Graham millət vəkili,
3. Napier TC
Metamfetamin səbəbli həssaslaşdırma, memeli beyin limbik dövrü boyunca pCREB və ΔFosB'yi dəyişir. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. â † μ
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
Nikotinin mükəmməl xüsusiyyətlərinin 2007 GABAB reseptor pozitiv modulyasiya səbəbli blokası, nüvə accumbens ΔFosB yığımının azalması ilə əlaqələndirilir. J. Pharmacol. Exp. Terapiya. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. â † μ
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Kronik kokain müalicəsi və çəkilmə zamanı striatumda induksiyalı Fos-Jun proteinlərinin ifadəsində şəbəkə səviyyəsində dəyişikliklər. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. â † μ
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Dərhal erkən genlər: On ildir. Trends Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. â † μ
1. Müller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1 dopamin reseptorları aralıq morfin tətbiqindən sonra sümük striatumda ΔFosB indüksiyasını modullaşdırır. J. Pharmacol. Exp. Terapiya. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. â † μ
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Fos / Jun transkripsiyası fəaliyyətini maneə törədən FosB təbii şəkildə baş verən kəsilmiş forması. Cell. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. â † μ
1. Nestler EJ
2001 Uzunmüddətli plastisitənin asılılığına əsaslanan molekulyar bazası. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. â † μ
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Self DW
2001 ΔFosB: asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. â † μ
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Nucleus accumbens-də dendritik spinlərin kokainlə əmələ gəlməsinin proliferasiyası siklinə bağlı kinaz-5-in fəaliyyətindən asılıdır. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. â † μ
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Xroniki morfin administrasiyası ilə siçovul beyinində xroniki Fras (Fos ilə əlaqəli antijen) indusiyası. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. â † μ
1. Nye H,
2. Ümid edirəm BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Striatum və nüvəli akumbenslərdə kronik Fra (Fos ilə əlaqəli antijen) induksiyası kokain tərəfindən tənzimlənmənin farmakoloji tədqiqatları. J. Pharmacol. Exp. Terapiya. 275, 1671-1680.
48. â † μ
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 EGR ailəsi transkripsiya tənzimləyici amillər: molekulyar və neyroloji interfeysində irəliləyiş. Trends Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. â † μ
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB, nüvəsindəki accumbensdə qidalandırılmış instrumental davranış və motivasiyanı tənzimləyir. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. â † μ
1. Peakman M.-C,
2. və s.
2003 Transgenik siçanlarda c-Junun dominant mənfi mutantının beyin bölgəsinin xüsusi ifadəsi kokainə qarşı həssaslığı azaldır. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. â † μ
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonizm dopaminergik yollarda Δ-FosB-kimi bir zülalın davamlı ifası ilə müşayiət olunur. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. â † μ
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin bölgələrində ΔFosB induksiyası. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. â † μ
1. Perrotti LI,
2. və s.
2005 ΔFosB, psikostimulant müalicədən sonra ventral tegmental bölgənin posterior quyruğunda bir GABAerqik hüceyrə populyasiyasında birikir. Avro. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. â † μ
1. Perrotti LI,
2. və s.
2008 Fövqəladə narkotik maddələrlə beynində beyin indeksinin fərqli nümunələri. Sinapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. â † μ
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 ΔFosB transgenik siçanlardakı etanol təsiri. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. â † μ
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Huijsduijnen R hooft van,
6. Chiamulera C
1997 Nikotin və kokainin asılılıq xüsusiyyətləri üçün ümumi neyro substratları. Elm. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. â † μ
1. Renthal W,
2. və s.
2007 Histone deacetylase 5 epigenetik olaraq xroniki emosional stimullara davranış adaptasiyalarını nəzarət edir. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. â † μ
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Mətbuatda. ΔFosB, xroniki amfetamindən sonra c-fos geninin epigenetik desensitizasiyasına vasitəçilik edir. J. Neurosci.
59. â † μ
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 İstifadəsi olan narkotik maddələrə məruz qalma ilə əlaqəli struktur plastisitə. Neurofarmakologiya. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. â † μ
Russo, SJ et al. 2007 NFKB siqnalizasiyası kokainlə əlaqəli davranış və hüceyrə plastisiyasını tənzimləyir. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. â † μ
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 ABŞ-da milli komorbidlik sorğusunda kokain asılılığı simptomlarının müvəqqəti inkişafı. Asılılıq. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. â † μ
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Kokainin davranış təsirlərinə həssaslıq: Dynorphin və kappa-opioid reseptor agonistləri tərəfindən modulyasiya. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. â † μ
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Cdk5-nin çekirdek accumbens-də inhibisyonu kokainin lokomotor aktivləşdirilməsi və stimullaşdırıcı motivasiya təsirlərini artırır. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. â † μ
1. Teegarden SL,
2. Balya TL
2007 Pəhriz seçimindəki azalma, diaqnostikaya və diaqnostikaya məruz qalma riskinə səbəb olur. Biol. Psixiatriya. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. â † μ
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL mətbuatda. Dopamin siqnalında ΔFosB-vasitəçiliyi ilə dəyişikliklər ləzzətli yüksək yağlı pəhriz ilə normallaşdırılır. Biol. Psixiatriya.
66. â † μ
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Psixiatrik pozğunluqlarda epigenetik tənzimləmə. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. â † μ
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Fosforla fosforla sabitliyin tənzimlənməsi. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. â † μ
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Xroniki sosial məğlubiyyətdə umbFosB-un nüvədəki rolu. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. â † μ
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB-nin nüvə akumbenslərindəki təsiri təbii mükafat davranışı haqqında. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. â † μ
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB təkər qaçışını tənzimləyir. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
71. â † μ
1. Winstanley CA,
2. və s.
2007 orbitofrontal korteksdə ΔFosB induksiyası kokain səbəbindəki kognitif disfunksiyaya tolerantlıq yaradır. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. â † μ
1. Yen J,
2. Hikmət RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 FosB-nin alternativ birləşdiyi forması Fos proteinləri tərəfindən transkripsiya aktivləşdirmə və transformasiyanın tənzimləyici mexanizmidir. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. â † μ
1. Gənc ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokain dopaminergik D1 reseptorları vasitəsi ilə striatal c-fos-immunoreaktiv zülalları yaradır. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. â † μ
1. Zachariou V,
2. və s.
2006 Morfin hərəkətində nüvəli akumbensdə ΔFosB üçün mühüm rol. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Connotea
· Digg
Bu məqaləyə istinadən məqalələr
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD Hurt,
o və SC Ekker
NikotininNikotin Tob Res adlı bioloji təsirin öyrənilməsi üçün Zebrafiş May 1, 2011 13: 301-312
o mücərrəd
o Tam Mətn
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o və JA Blendy
Stresle bağlı təkrarlanma ilə Ventral Tegmental Afferents: CAMP Cavab Element-Binding ProteinJ'nin rolu. Neurosci. Dekabr 1, 2010 30: 16149-16159
o mücərrəd
o Tam Mətn
o V. Vialou,
o I. labirent,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o və EJ Nestler
Serum Tənəffüs Faktoru {Delta} FosBJ'nin İnduksiyası vasitəsilə Xroniki Sosial Stressə Dözümlülüyü Təşviq edir. Neurosci. Oktyabr 27, 2010 30: 14585-14592
o mücərrəd
o Tam Mətn
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o və PV Piazza
Bağımlılığa keçid sinaptik plastisitədə davamlı bir dəyərsizləşmə ilə əlaqədardır İyun 25, 2010 328: 1709-1712
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o və Z. Wang
Nucleus accumbens dopamine bir monoqamlı kemirgen növündəki amphetaminin səbəb olduğu sosial əlaqənin pozulmasına vasitəçidir. Natl. Acad. Sci. ABŞ yanvar 19, 2010 107: 1217-1222
o mücərrəd
o Tam Mətn
o I. labirent,
o Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. mexanik,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Taraxovski,
o A. Schaefer,
o və EJ Nestler
Kokainə səbəb olan plastisitikliyin histonun metiltransferazın G9a-nın əsas rolu Yanvar 8, 2010 327: 213-216
o mücərrəd
o Tam Mətn
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. labirent,
o V. Krişnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA Yaşıl,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o və EJ Nestler
Nüvə Faktoru B B sinirləndiricisi Nöronal Morfologiya və Kokain RewardJ tənzimləyir. Neurosci. Mart 18, 2009 29: 3529-3537
o mücərrəd
o Tam Mətn
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o və P. Greengard
Nucleus accumbensProc'ta methylphenidate-induced dendritic omurum formasyonu ve {Delta} FosB ifadesi. Natl. Acad. Sci. ABŞ Fevral 24, 2009 106: 2915-2920
o mücərrəd
o Tam Mətn
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o və ND Volkow
Cəza Ədliyyə Sistemində Narkotik İstismar və Bağımlılığın Müalicəsi: Halk Sağlığı və Təhlükəsizliyinin TəkmilləşdirilməsiJAMA Yanvar 14, 2009 301: 183-190
o mücərrəd
o Tam Mətn
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Florence,
o S. Çakravarti,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Yaşıl,
o A. Kirk,
o SD İniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o və CA Bolanos-Guzman
Təbii mükafatla əlaqəli Davranışlar üzrə Delta FosB-nin Nüvə Akumbensində təsiri. Neurosci. Oktyabr 8, 2008 28: 10272-10277
o mücərrəd
o Tam Mətn
;