Klinik Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
mənbə
Fishberg Nevrologiya və Friedman Brain İnstitutu, Sinay Tibb Məktəbi, New York, ABŞ.
mücərrəd
Gen ifadəsinin tənzimlənməsi, asılılıq vəziyyətini təyin edən davranış anormallıqlarının sabitliyi nəzərə alınmaqla, narkomaniyanın mümkün bir mexanizmi hesab olunur. Son on və ya iki ildə bir çox transkripsiya faktoru, müəyyən genlərin tənzimləyici bölgələrinə bağlanan və bununla da ifadə səviyyələrini idarə edən zülallar, asılılıq prosesində təsir göstərmişdir. Burada Fos ailəsi zülalı (ΔFosB), cAMP cavab elementi bağlayıcı zülal (CREB) və nüvə amili kappa B (NFκB), narkotik asılılığında bir sıra digər görkəmli transkripsiya amillərinin oynadığı rol üçün artan sübutları nəzərdən keçiririk. . Göründüyü kimi, hər bir amil beynin mükafat dövrü içərisində sui-istifadə dərmanları ilə çox fərqli bir tənzimləmə nümayiş etdirir və bu da asılılıq fenotipinin fərqli cəhətlərinə vasitəçilik edir. Cari səylər, bu transkripsiyası amillərinin funksional təsirlərini və əsas molekulyar mexanizmləri yaradan hədəf genlərin əhatəsini anlamağa yönəldilmişdir. Bu iş asılılıq pozğunluqları üçün yaxşılaşdırılmış diaqnostik testlər və terapevtik töhfə verəcək asılılığın molekulyar əsasları haqqında tamamilə yeni bir fikir ortaya qoyacağını vəd edir.
GİRİŞ
Asılılığın transkripsiya mexanizmlərinin tədqiqi, gen ifadəsinin tənzimlənməsi, bir narkotikə xroniki məruz qalma, asılılıq vəziyyətini təyin edən davranış anormallıqlarının altına düşən beyində uzun müddət davam edən dəyişikliklərə səbəb olduğu vacib bir fərziyyəyə əsaslanır.1,2) Bu fərziyyənin təsiri budur ki, bir neçə nörotransmitter sisteminin işində baş verən dəyişikliklər və beyindəki bəzi neyron hüceyrə tiplərinin morfologiyasında, xroniki dərman qəbulu ilə gen ifadəsinin dəyişməsi ilə qismən vasitəçilik edilir.
Əlbətdə ki, bütün narkotik təsirli sinir və davranış plastikliyi, gen ifadəsi səviyyəsində vasitəçilik edilmir, çünki bağımlılıkla əlaqəli fenomenlərdə translational və posttranslational modifikasiyanın və zülal ticarəti ilə əlaqəli vacib bilirik. Digər tərəfdən, gen ifadəsinin tənzimlənməsi bir mərkəzi mexanizmdir və ehtimal ki, asılılığı səciyyələndirən anormalliklər üçün xüsusilə vacibdir. Həqiqətən, transkripsiyalı tənzimləmə bu digər mexanizmlərin işlədiyi bir şablon təmin edir.
Son ~ 15 il ərzində aparılan iş, genlərin ekspresyonunun rolunu artan bir sübut təmin etdi, çünki hədəf genlərin təbliğedici bölgələrindəki spesifik cavab elementlərinə bağlanan və bu genlərin ekspresyonunu tənzimləyən bir neçə transkripsiya faktoru rol oynadı. narkotik fəaliyyətində. Göstərilən bu sxemə görə Əncir 1sui-istifadə dərmanları, sinapsdakı ilk hərəkətləri sayəsində nüvəyə siqnal verən və çox sayda transkripsiyalı tənzimləyici zülalların fəaliyyətini tənzimləyən neyronlarda dəyişiklik yaradır.3) A Bu nüvə dəyişiklikləri tədricən və tədricən dərmanlara təkrar məruz qalmaqla qurulur və xüsusi hədəf genlərin ifadəsində sabit dəyişikliklər meydana gətirir ki, bu da öz növbəsində asılılıq vəziyyətini saxlayan neyron funksiyalarında davamlı dəyişikliklərə kömək edir.1,4)
Bu nəzərdən asılılıqda əhəmiyyətli rol oynadığı göstərilən bir neçə transkripsiya faktoruna diqqət yetirilir. Beyin mükafat dövriyyəsi daxilində dərmanla tənzimlənən transkripsiya amillərinə, bir insanın normal olaraq təbii mükafatlara (məsələn, qida, cinsiyyət, sosial qarşılıqlı təsir) reaksiyalarını tənzimləyən beyin sahələrinə, lakin asılılığa səbəb olan xroniki narkotik təsiri ilə pozulmuşuq. Bu beyin mükafat dövriyyəsi, orta beynin ventral tegmental bölgəsindəki dopaminerjik nöronları və nüvə akumbensləri (ventral striatum), prefrontal korteks, amigdala və hipokampus da daxil olmaqla, innervasiya etdikləri limbik ön beyin bölgələrini əhatə edir. Göründüyü kimi, bu günə qədər bağımlılığın transkripsiya mexanizmləri üzərində aparılan tədqiqatların böyük əksəriyyəti nüvə gövdəsi üzərində cəmlənmişdir.
ΔFosB
ΔFosB tərəfindən kodlaşdırılmışdır FosB gen və homologiyanı c-Fos, FosB, Fra1 və Fra2 daxil olan digər Fos ailə transkripsiyası faktorları ilə bölüşür.5) Bu Fos ailə zülalları, transkripsiyalarını tənzimləmək üçün müəyyən genlərin təqdimatçılarında mövcud olan AP1 saytlarına bağlayan aktiv aktivləşdirici protein-1 (AP1) transkripsiyası amillərini meydana gətirmək üçün Jun ailə zülalları ilə heterodimerləşdirirlər (c-Jun, JunB və ya JunD). Bu Fos ailə zülalları bir çox sui-istifadə dərmanı kəskin tətbiq edildikdən sonra xüsusi beyin bölgələrində sürətlə və müvəqqəti olaraq qəbul edilir (Əncir 2).2) Bu cavablar ən çox nüvənin böyüməsində və dorsal striatumda görülür, eyni zamanda bir sıra digər beyin sahələrində də görülür.6) Bununla birlikdə, bu Fos ailə zülallarının hamısı olduqca qeyri-sabitdir və dərmanların idarəsi saatlarında bazal səviyyələrə qayıdır.
Xroniki istifadəsi olan narkotik maddələrin tətbiqindən sonra çox fərqli cavablar görülür (Əncir 2). ΔFosB'nin biokimyəvi modifikasiya olunmuş izoformları (M.r 35-37 kD) təkrar narkotik məruz qaldıqdan sonra eyni beyin bölgələrində yığılır, halbuki bütün Fos ailə üzvləri dözümlülük göstərirlər (yəni ilkin dərman məruz qalma ilə müqayisədə azaldılmış induksiya).7-9) OsFosB-nin bu qədər yığılması demək olar ki, bütün sui-istifadə dərmanlarında müşahidə edilmişdir, baxmayaraq ki, fərqli dərmanlar nüvələrin böyüdülən nüvəsində və qabıqda, dorsal striatumda və digər beyin bölgələrində görülən induksiya nisbətində bir qədər fərqlənir.2,6) Ən azı bəzi sui-istifadə dərmanları üçün ΔFosB induksiyası, striatal bölgələr daxilində, əsasən D1 dopamin reseptorlarını ifadə edən orta spinal neyronların dinorfin tərkibli alt qrupu üçün seçici görünür. -35FosB-nin 37-1 kD izoformları əsasən JunD ilə azalır və bu beyin bölgələrində aktiv və uzunmüddətli bir AP-XNUMX kompleksi meydana gətirir,7,10) baxmayaraq bəzi sübutlar var vitro osFosB-nin homodimerlər yarada biləcəyi araşdırmalar.11) ΔFosB-nin nüvənin böyüdülməsində dərman induksiyası dərmanın farmakoloji xüsusiyyətlərinə cavab kimi görünür per se və könüllü dərman qəbulu ilə əlaqəli deyil, çünki özünü kokain idarə edən və ya boyunduruq dərmanı inyeksiya edən heyvanlar bu beyin bölgəsində bu transkripsiya amilinin ekvivalent induksiyasını göstərir.6) Bunun əksinə olaraq, bəzi digər bölgələrdə, məsələn, orbitofrontal korteksdə rontFosB induksiyası könüllü dərman qəbulunu tələb edir.12)
35-37 kD osFosB izoformları fövqəladə yarı ömrü səbəbindən xroniki dərmanlara məruz qalmaqla toplanır.7-13) Sabitliyinin nəticəsi olaraq, BFosB zülalı narkotik təsirini dayandırdıqdan sonra ən azı bir neçə həftə neyronda qalır. İndi bu sabitliyin iki faktordan qaynaqlandığını bilirik: 1) tam uzunluğundakı FosB və digər bütün Fos ailə zülallarının C-terminallarında olan və bu proteinlərin sürətli deqradasiyasını hədəf alan iki deqron sahəsinin osFosB-də olmaması və 2) kazein kinazı 2 və bəlkə də digər protein kinazları ilə -FosB-nin N-terminalında fosforlaşması.14-16) ΔFosB izoformlarının dayanıqlığı, dərmanların gen ekspresiyasındakı dəyişikliklərin nisbətən uzun müddət çəkilməsinə baxmayaraq davam edə biləcəyi yeni bir molekulyar mexanizm təmin edir. Bu səbəbdən ΔFosB-nin bir asılı vəziyyəti başlatmağa və sonra saxlamağa kömək edən davamlı bir "molekulyar keçid" kimi fəaliyyət göstərməsini təklif etdik.1,2)
Asılılıqdakı rol
Narkomaniyada ΔFosB-nin rolunu anlamaq əsasən bitransgen siçanların öyrənilməsindən irəli gəlmişdir ki, bu da adultFosB-nin yetkin heyvanların nüvəsi və dorsal striatumu daxilində selektiv şəkildə cəlb oluna bilər.17) Əhəmiyyətli olan bu siçanların oferekspress ΔFosB, dərmanların zülala səbəb olduğu güman edildiyi dynorfin tərkibli orta spiny neyronlarında seçilir. ΔFosB-həddən artıq əzici siçanlar, kəskin və xroniki qəbuldan sonra kokainə qarşı artan lokomotor reaksiyaları göstərir.17) Bunlar, kokainin və morfinin təsirləndirici təsirlərindəki yerlərdə kondisioner təhlillərində yüksək həssaslıq göstərir,17-19) və kokainin aşağı dozalarını təyin edin və kokain üçün çox işləyin, ΔFosB-ni aşmayan littermatlardan daha çox.20) Bundan əlavə, nüvədəki ΔFosB həddindən artıq ekspressiya tiryək fiziki asılılığının inkişafını artırır və opiat analjezik tolerantlığını artırır.19) Bunun əksinə olaraq, ΔFosB ifadə edən siçanlar Morris su labirentində qiymətləndirildiyi kimi məkan öyrənmə də daxil olmaqla bir sıra digər davranış sahələrində normaldır.17) Virusla vasitəçilik edilmiş gen köçürməsindən istifadə edərək, ΔFosB həddindən artıq ekspressiya nüvələrin böyüdülməsinə xüsusi hədəflənməsi ekvivalent məlumatlar verdi.19)
Bundan fərqli olaraq, leFosB ifadəsini nüvədəki bükülmə və dorsal striatumdakı (əsasən D2 dopamin reseptorlarını ifadə edənlər) bitransjenik siçanların müxtəlif cərgələrində enkepahlin tərkibli orta spiny neyronlarına yönəltmək bu davranış fenomenlərinin əksəriyyətini göstərə bilmir.19) ΔFosB-nin həddindən artıq ekspresiyasından fərqli olaraq, AP1 vasitəçiliyi ilə transkripsiyanın dominant mənfi antaqonisti kimi fəaliyyət göstərən bir mutant Jun proteininin (ΔcJun və ya ΔJunD) aşırı ekspresiyası - bitransgen siçanlar və ya viral vasitəçiliyi ilə gen ötürülməsi istifadə edərək əks davranış effektləri yaradır.18,19,21) Bu məlumatlar, dynFosB induksiyasının nüvə hüceyrələrinin dinorfin tərkibli orta tikanlı neyronlarında bir heyvanın kokainə və digər sui-istifadə dərmanlarına həssaslığını artırdığını və dərmanlara nisbətən uzun müddət həssaslaşma mexanizmini təmsil edə biləcəyini göstərir.
Digər beyin bölgələrində ΔFosB induksiyasının oynadığı rol daha az başa düşüləndir. Son tədqiqatlar göstərmişdir ki, bitFosB orbitofrontal korteksdə induksiya kəskin kokain ifrazının bəzi bilişsel-pozucu təsirlərinə qarşı dözümlülük və narkotik qəbulunu daha da artırmağa xidmət edə bilər.12,22)
ΔFosB Hədəf Genləri
ΔFosB bir transkripsiya faktoru olduğu üçün, ehtimal ki, digər genlərin ifadəsini artıraraq və ya basdıraraq bu maraqlı davranış fenotipini nüvə hüceyrələrində istehsal edir. ΔFosB və ya dominant mənfi ΔcJun'u həddindən artıq ifadə edən induksiyalı, bitransgenik siçanlarımızdan istifadə edərək və Affymetrix çiplərindəki gen ifadəsini analiz edərək, nüvə hüceyrələrində göstərdik. vivo ilə -FosB, ilk növbədə transkripsiyalı aktivator rolunu oynayır, halbuki daha kiçik bir gen üçün repressiya rolunu oynayır.18) Bu araşdırma, cocFosB-nin kokainin genomik təsirinin vasitəçiliyində dominant rolunu da nümayiş etdirdi: ΔFosB, xroniki kokain tərəfindən nüvə böyüdülməsinə təsir edən bütün genlərin dörddə birini əhatə edir.
Bu genom geniş yanaşma, paralel olaraq bir neçə namizəd geninin tədqiqatı ilə yanaşı, davranış fenotipinə kömək edən ΔFosB-nin bir neçə hədəf genini yaratmışdır. Bir namizəd geni, AFosB tərəfindən nüvələrin böyüdülməsinə səbəb olan AMPA glutamat reseptor alt qrupu olan GluA2dır.17) GluA2 tərkibli AMPA kanallarının bu alt hissəni əhatə etməyən AMPA kanallarına nisbətən daha aşağı keçiriciliyi olduğundan, nüvə böyüdücülərində GluA2-ın kokain və osFosB vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsi ən azı qismən azaldılmış glutamaterjik reaksiyalara səbəb ola bilər. xroniki dərman məruz qaldıqdan sonra bu neyronlar.23)
Nüvə accumbensindəki ΔFosB-nin başqa bir hədəf hədəfi opioid peptid, dynorfindir. Xatırladaq ki, ΔFosB, bu beyin bölgəsindəki dynorfin istehsal edən hüceyrələrə sui-istifadə dərmanları ilə təsir göstərir. Sui-istifadə dərmanları, istifadə olunan müalicə şəraitindən asılı olaraq artan və ya azalmış dynorfin ifadəsinə kompleks təsir göstərir. Biz göstərdik ki, ΔFosB induksiyası nüvələrin böyüdülməsində dynorfin gen ifadəsini sıxışdırır.19) Dynorfinin ventral tegram sahəsindəki (VTA) dopamin neyronlarında opioid reseptorlarını aktivləşdirmək və dopaminergik ötürülməsini maneə törətmək və bununla da mükafat mexanizmlərini tənzimləmək düşünülür.24,25) Beləliklə, dinorfin ifadəsinin ofFosB repressiyası, bu transkripsiya faktorunun vasitəçiliyi ilə mükafat mexanizmlərinin inkişafına kömək edə bilər. İndi orpFosB-nin davranış fenotipində dinorfin gen repressiyasının iştirakını dəstəkləyən birbaşa dəlillər mövcuddur.19)
Hələ də əlavə hədəf genlər müəyyən edilmişdir. ΔFosB repressiya edir c-Fos molekulyar keçid yaratmağa kömək edən gen - kəskin dərman təsirindən sonra qısa müddətli bir neçə Fos ailəsi zülalının induksiyasından xroniki dərman məruz qaldıqdan sonra ΔFosB-nin üstünlük təşkil etməsinə qədər.9) Bunun əksinə, siklindən asılı kinaz-5 (Cdk5) nüvədə xroniki kokain tərəfindən vurulur, göstərdiyimiz bir təsir ΔFosB vasitəsi ilə vasitəçidir.18,21,26) Cdk5, expressionFosB-nin vacib hədəfidir, çünki onun ifadəsi nüvənin dendritik onurğa sıxlığının artması və orta spiny neyronların artması ilə əlaqələndirilmişdir,27,28) xroniki kokain qəbulu ilə əlaqəli olan nüvələrin böyüdülməsində.29,30) Həqiqətən, ΔFosB induksiyası, kokainlə əlaqəli dendritik onurğa böyüməsi üçün həm lazımlı, həm də kifayət qədər olduğu göstərilmişdir.31)
Bu yaxınlarda, ΔFosB hədəf genlərini daha da eyniləşdirmək üçün xromatin immunoprediyası (ChIP) və ardından təqdimatçı çipi (ChIP-chip) və ya dərin ardıcıllıqla (ChIP-seq) istifadə etdik.32) Bu tədqiqatlar, daha əvvəl göstərilən DNT ekspresiyası ilə birlikdə directlyFosB tərəfindən birbaşa və ya dolayı olaraq hədəf alına biləcək bir çox əlavə genin zəngin bir siyahısını təqdim edir. Bu genlər arasında əlavə nörotransmitter reseptorları, pre və postsinaptik funksiyada iştirak edən zülallar, bir çox ion kanalları və hüceyrədaxili siqnal zülalları, nöronal sitoskeleton və hüceyrə böyüməsini tənzimləyən zülallar və xromatin quruluşunu tənzimləyən çoxsaylı zülal var.18,32) Bu çoxsaylı zülalların hər birini olduğu kimi təsdiqləmək üçün əlavə iş tələb olunur vicdanlı osFosB vasitəsi ilə hərəkət edən kokainin hədəfləri və hər bir zülalın kokain təsirinin mürəkkəb neyron və davranış aspektlərinin vasitəçiliyində oynadığı dəqiq rolu müəyyən etmək.
CREB
Siklik AMP cavab elementi bağlayıcı zülal (CREB), nevrologiyada ən çox öyrənilən transkripsiya amillərindən biridir və sinir plastisiyasının müxtəlif cəhətlərinə təsir etmişdir.33) Tsiklik AMP cavab elementlərində (CREs) genləri bağlaya bilən homodimerləri meydana gətirir, lakin ilk növbədə Ser133-da (bir neçə protein kinazından hər hansı biri) fosforlandırıldıqdan sonra transkripsiyanı aktivləşdirir ki, bu da CREB-ni bağlayan zülalın (CBP) işə cəlb olunmasına imkan verir. transkripsiyanı təşviq edir. CREB aktivləşdirməsinin müəyyən genlərin ifadəsini sıxışdırdığı mexanizm az yaxşı başa düşüləndir.
Həm psixostimulyatorlar (kokain və amfetamin) həm də tiryək CREB aktivliyini kəskin və xroniki şəkildə artırır - artan fosfo-CREB (pCREB) və ya CRE-LacZ transgenik siçanlardakı reportyor gen aktivliyi ilə ölçülən - nüvə akumbens və dorsal striatum da daxil olmaqla bir çox beyin bölgəsində. .34-36) Bu aktivləşdirmə vaxtı ΔFosB tərəfindən nümayiş olunan dövrdən çox fərqlidir. Təsvir olunduğu kimi Əncir 2, CREB aktivləşdirməsi kəskin dərman qəbuluna cavab olaraq çox keçidlidir və çəkildikdən sonra bir-iki gün ərzində normal səviyyəyə qayıdır. Bundan əlavə, CREB aktivləşməsi həm dynorfin, həm də orta spiny neyronların enkefalin alt tiplərində baş verir.34) Kokain və tiryəklərdən fərqli olaraq, CREB digər sui-istifadə dərmanlarına daha mürəkkəb və müxtəlif reaksiyalar göstərir.4)
Bitransgenik siçanlarda və ya virus vektorları ilə CREB və ya dominant mənfi mutantın induksiya edilə bilən aşırı ekspresyonunu əhatə edən təcrübələr göstərir ki, CREB-nin ΔFosB ilə ziddiyyətli bir şəkildə - nüvə hüceyrələrində kokainin və opiatların yerdəki kondisionerdə qiymətləndirildiyi kimi faydalı təsirləri azalır. təhlillər.37,38) Buna baxmayaraq, CFB aktivləşdirilməsi, likeFosB induksiyası kimi, dərmanların özünü idarə etməsini təşviq edir.39) Əhəmiyyətli olan, dominant mənfi CREB ilə təsirlər endogen CREB fəaliyyətinin induksiya edilməyən sökülmələri ilə təsdiq edilmişdir.39-41) Hər iki transkripsiya amilinin könüllü dərman qəbul etməsinə səbəb olması maraqlıdır; ehtimal ki, osFosB bunu müsbət möhkəmləndirmə yolu ilə həyata keçirir, CREB isə bu fenotipi mənfi möhkəmləndirmə yolu ilə alır. Sonuncu ehtimal, bu beyin bölgəsindəki CREB fəaliyyətinin mənfi bir emosional vəziyyətə səbəb olduğunu göstərən əhəmiyyətli dəlillərə uyğundur.34,42)
CREB fəaliyyəti, nüvə accumbens orta spiny neyronların funksional fəaliyyəti ilə birbaşa əlaqələndirilmişdir. CREB həddindən artıq dərəcədə artması, dominant-mənfi CREB azalır, orta spiny neyronların elektrik həyəcanlılığı.43) Dynorphin və enkephalin neyronları arasında mümkün fərqlər hələ araşdırılmamışdır. Bir K-nin viral vasitəçiliyi ilə həddən artıq ekspressiyanı müşahidə+ Orta spiny neyron həyəcanlılığını azaldan, nüvənin bükülmə qabiliyyətini azaldan, kokainə qarşı lokomotor reaksiyaları artıran CREB, neyron həyəcanlılığını tənzimləyərək kokainin davranış həssaslığına bir fasilə verdiyini göstərir.43)
Sui-istifadə dərmanları, CREB-ni nüvənin böyüdülməsindən kənar bir neçə beyin bölgəsində aktivləşdirir. Bir nümunə, kokainin və ya opiatların xroniki qəbulu, dopaminergik və qeyri-dopaminergik neyronların daxilində CREB-i aktivləşdirdiyi ventral tegramal bölgədir. Bu təsir, təsirlənmiş ventral tegramal bölgənin subregionundan asılı olaraq sui-istifadə dərmanlarının təltifedici cavablarını təşviq edir və ya artırır.
CREB üçün çox sayda hədəf gen müəyyən edilmişdir, həm açıq və həm də namizəd gen yanaşmaları vasitəsilə, bu və digər nüvələrə nüvələrarası orta spiny neyronlarına və nəticədə meydana çıxan CREB davranış fenotipinə vasitəçilik edən.18,32,36) Görkəmli nümunələr arasında opioid peptid dynorphin,37) geri qidalandırır və əvvəllər qeyd olunduğu kimi nüvənin böyüdülməsi üçün dopaminergik siqnalın qarşısını alır.24,25) GluA1 AMPA alt qrupu və GluN2B NMDA subunit, eləcə də K kimi müəyyən bir glutamat reseptor alt bölmələri də aiddir.+ və Na+ Birlikdə nüvənin accumbens hüceyrə həyəcanlılığını idarə etməsi gözlənilən ion kanal alt bölmələri.43,44) BDNF yenə də nüvənin böyüdülməsində CREB üçün başqa bir hədəf cinsdir və CREB davranış fenotipinin vasitəçiliyində də var.35) CREB induksiyasının, kokainin dendritik tikanların nüvə hüceyrələri orta dikənli neyronlarda əmələ gəlməsinə də töhfə verdiyi göstərilmişdir.45)
CREB, CRE-ləri birləşdirən və hədəf genlərin transkripsiyasını tənzimləyən bir neçə əlaqəli proteinlərdən biridir. Siklik AMP cavab elementi modulator (CREM) geninin bir neçə məhsulu CRE-vasitəçiliyi ilə transkripsiyanı tənzimləyir. Məhsulların bir hissəsi (məsələn, CREM) transkripsiyalaşdırıcı aktivatorlardır, digərləri (məsələn, ICER və ya induksiyalı siklik AMP repressoru) endogen dominant mənfi antaqonistlər kimi fəaliyyət göstərir. Bundan əlavə, bir neçə aktivləşdirən transkripsiya faktoru (ATF) CRE saytlarına bağlanaraq gen ekspresyonunu qismən təsir edə bilər. Son tədqiqatlar bu müxtəlif transkripsiya faktorlarını dərman reaksiyalarına təsir etdi. Amfetamin, nüvəli akumbenslərdə ICER ekspresyonunu əmələ gətirir və bu bölgədəki ICER-nin həddindən artıq ekspresiyası, virus vasitəçiliyi ilə gen ötürülməsindən istifadə edərək, heyvanın dərmanın davranış təsirlərinə həssaslığını artırır.46) Bu, yuxarıda göstərilən nəticələrə uyğundur ki, dominant mənfi CREB mutantlarının yerli həddən artıq ekspressiyası və ya CREB-in yerli sökülməsi oxşar təsir göstərir. Amfetamin eyni zamanda nüvənin böyüdülməsində ATF2, ATF3 və ATF4-ı təsir edir, halbuki ATF1 və ya CREM-ə təsir yoxdur.47) Bu bölgədəki ATF2 həddindən artıq ekspressiya, ICER kimi, amfetaminlə davranış reaksiyalarını artırır, ATF3 və ya ATF4 overexpression əks təsir göstərir. Gələcək araşdırmalar üçün vacib bir istiqamət olan bu müxtəlif CREB ailə zülallarının hədəf genləri haqqında çox az şey məlumdur.
NFKB
Müxtəlif stimullar tərəfindən sürətlə aktivləşən bir transkripsiyası amili olan nüvə faktoru-κB (NFκB) iltihab və immun reaksiyalardakı rolu üçün ən yaxşı şəkildə öyrənilir. Son zamanlarda sinaptik plastiklik və yaddaş baxımından əhəmiyyətli olduğu ortaya çıxdı.48) NFκB təkrar kokain qəbulu ilə nüvənin böyüdülməsinə səbəb olur,49,50) kokainin nükleus akumbens orta dikənli neyronların dendritik tikanlarının induksiyası üçün lazım olduğu yerlərdə. NFκB-nin bu cür induksiyası dərmanın faydalı təsirlərinə həssaslığa kömək edir.50) Cari tədqiqatın əsas məqsədi NFκB-nin bu hüceyrə və davranış plastikliyinə səbəb olduğu hədəf genləri müəyyənləşdirməkdir.
Maraqlıdır ki, NFκB-nin kokain induksiyası osFosB vasitəsi ilə vasitəçilik olunur: nucFunB nüvəsindəki vereFosB həddən artıq ekspressiya NFκB-ni təsir edər, transkripsiyası amilinin antcJun dominant mənfi blokları olan kokain inuksionunun həddən artıq ekspressiyası.21,49) NFκB'nin "FosB" tərəfindən tənzimlənməsi, dərman təsirində iştirak edən mürəkkəb transkripsiyalı kaskadları göstərir. Ayrıca, NFκB, striatal bölgələrdə metamfetaminin bəzi nörotoksik təsirlərinə təsir etmişdir.51) Orta spiny neyron spinogenezindəki NFκB-nin rolu bu yaxınlarda stres və depressiya modellərinə,52) depresiya və asılılığın komorbidliyini və narkotik istifadəsinə stresdən qaynaqlanan resepsiyanın yaxşı öyrənilmiş fenomenini nəzərə alaraq xüsusi əhəmiyyətə malik bir tapıntı.
MEF2
Ürək miyogenezini idarə etməkdəki rolu üçün miyosit artırıcı amil-2 (MEF2) aşkar edilmişdir. Daha doğrusu, MEF2 beyin işinə təsir göstərmişdir.53) Çox MEF2 izoformları, cəlb etdikləri zülalların təbiətindən asılı olaraq gen transkripsiyasını aktivləşdirə və ya basdıra bilən homo- və heterodimerləri meydana gətirdikləri nüvələr içərisində, o cümlədən, beyinlərdə ifadə olunur. Son işlərdə xroniki kokainin Ca2 bir D1 reseptoru-CAMP-dan asılı olan inhibe yolu ilə nüvədəki böyüyən MEF2 fəaliyyətini dayandırması mümkün olan bir mexanizm təsvir edilmişdir.+asılı protein protein fosfatazası.28) Daha əvvəl qeyd olunduğu kimi kokain və ΔFosB üçün hədəf olan Cdk5-in kokain tənzimlənməsi də cəlb edilə bilər. MEF2 fəaliyyətindəki bu azalma, orta spiny neyronlarda dendritik bellərin kokain induksiyası üçün tələb olunur. Cari işin vacib bir istiqaməti, bu təsiri istehsal edən MEF2 vasitəsilə hədəf cinsləri müəyyənləşdirməkdir.
Gələcəyin istiqamətləri
Yuxarıda müzakirə edilən transkripsiya amilləri, asılılıq modellərində illərlə öyrənilən bir çoxunun yalnız bir neçəsidir. Asılılığa bağlı olan digərləri arasında qlükokortikoid reseptoru, nüvə accumbens 1 transkripsiya faktoru (NAC1), erkən böyümə reaksiya faktorları (EGRs) və siqnal ötürücüləri və transkripsiyanın aktivləşdiriciləri (STATs) var.1,2) Yalnız bir nümunə olaraq, kokain axtarmaq üçün dopaminoetseptiv neyronlarda qlükokortikoid reseptoru tələb olunur.54) Gələcək tədqiqatın məqsədi, sui-istifadə dərmanlarına xroniki məruz qalmasına cavab olaraq nüvənin böyüdülməsi və digər beyin mükafatlandırma bölgələrində meydana gələn transkripsiyası amilləri haqqında daha dolğun bir fikir əldə etmək və davranış fenotipinə töhfə vermək üçün təsir etdikləri hədəf genlərinin spektrini təyin etməkdir. asılılıq.
Gələcək araşdırmaların digər əsas məqsədi, bu müxtəlif transkripsiya amillərinin hədəf cinslərini tənzimlədikləri dəqiq molekulyar addımları dəqiqləşdirməkdir. Beləliklə, indi bilirik ki, transkripsiya amilləri, hədəf cinslərinə bir araya gətirən və ya da repressiya edən zülallar cəlb etməklə, genlərin ətrafındakı xromatinin quruluşunu tənzimləyən və RNT polimeraza II kompleksini sonradan işə cəlb etməklə gen ifadəsini idarə edir. transkripsiyası.4) Məsələn, son araşdırmalar, ΔFosB-nin cdk5 genini təsir edə bilmə qabiliyyətinin, histon asetiltransferaza və əlaqəli xromatinləri zülalların genə cəlb etməsi ilə birlikdə meydana gəldiyini göstərdi.55) Bunun əksinə olaraq, ΔFosB-nin c-Fos genini təkrarlamaq qabiliyyəti bir histon deasetilazanın və ehtimal edilən bir neçə repressiv histon metiltransferazası kimi bir sıra digər zülalların cəlb edilməsi ilə birlikdə baş verir (Əncir 3).2,9,31) Yüzlərlə xromatin tənzimləyici zülalın aktivləşdirilməsi və ya repressiyası ilə birlikdə bir genə cəlb olunduğunu nəzərə alsaq, bu iş yalnız önümüzdəki illərdə aşkar edilməli olan çoxlu miqdarda məlumatın aysberqin ucudur.
Dərmanla tənzimlənən transkripsiyası amilləri üçün hədəf genlərin müəyyənləşdirilməsində irəliləyiş əldə edildiyi üçün bu məlumat narkotik aşkar etmək səylərini istiqamətləndirmək üçün istifadə edilə bilən şablon təmin edəcəkdir. Bağımlılığın altına girən transkripsiyası mexanizmlərini anlayışımızdakı bu dramatik inkişaflara əsaslanaraq yeni dərman müalicələrinin inkişaf etdiriləcəyinə ümid edilir.
;
