XƏBƏRLƏR və GÖRÜNTÜLER
19 dekabr 2018
Kompulsif narkomaniyanın beyin dövrələri müəyyən edilmişdir
Siçanlarda edilən bir araşdırma, narkotik asılılığına bağlı kompulsif davranışların altında yatan və bəzi narkomanların kompulsif davranmasına səbəb olanları başqaları olmadığı halda izah edə bilən bir beyin uyğunlaşmasını müəyyənləşdirir.
İstifadəsi olan dərmanlar, beyin funksiyasında çox dəyişikliklərə səbəb olan kompleks farmakoloji təsirlərə malikdir. Bu təsirlərdən biri, nörotransmitter dopamini azad edən nöronların birbaşa və ya dolayı aktivləşdirilməsindən biri, bütün sui-istifadələr üçün ümumi olur və uzun müddət asılılığın inkişafına qatqı verdiyi ehtimal olunur. Daxildir təbiət, Pascoli et al.1 bəzi narkotik istifadəçilərinin mənfi nəticələrə baxmayaraq mükafat almaq nəyə səbəb olduğunu açıqlaya bilən dopamin nöronlarının təkrarlanan aktivasiyasına səbəb olan nörobioloji mexanizmlər barədə hesabat - insan bağımlılığının müəyyən xüsusiyyətlərindən biri olan kompulsiv davranış növü2.
Müəlliflər beynin dopamin sistemlərinin istifadəsi ilə narkotiklərin aktivləşməsini təqlid etmək üçün optogenetik yanaşma apardılar: genetik cəhətdən hazırlanmış siçanların beyninin ventral tegmental bölgəsində (VTA) dopamin nöronların aktivləşdirilməsi üçün optik fiber vasitəsilə lazer işıqlarını istifadə etdilər. Siçanlar bir qolu basaraq bu neyronların özlərini birbaşa stimullaşdırdılar və demək olar ki, 40 həftə üçün gündə bir 2 dəqiqəlik sınaq müddəti ərzində bu hərəkəti əldən verdilər.
Sonrakı günlərdə, siçanlar, dayanıqlı vəziyyətlərin üçdə birində təsadüfən ayaqlarına qısa bir elektrik çarpdı. Bu şəraitdə onların davranışı maraqlı bir dəyişkənlik ortaya qoydu: Siçanların 40% (titrəmiş şəxslər) ayaq şokları verildikdə qolu basma tezliyini (1a) daha çox azaltdı, qalan 60% (perseverers) ağrılı qəbul etmək istədi dopamin nöronlarını öz-özünə təşviq etmək üçün cəza (Şəkil 1b). Bu müəlliflərdən bəziləri daha əvvəl göstərdikləri kimi3zəifləyən siçanlar, mənfi nəticələrə baxmayaraq, davamlı dərman istifadəsi üçün bir model təmin edir və narkotik istifadəsi kompulsif hala gətirən insan narkomanlarının alt-üstü paraleldir.
Şəkil 1 | Beyində dopamin nöronların kompulsiv aktivasiyası. Pascoli tərəfindən edilən araşdırmada et al.1optik fiber tərəfindən aparılan lazer işıqlarının çatdırılması yolu ilə dopamin-azad neyronları aktivləşdirmək üçün bir qolu basdı. Ventral tegmental bölgədən (VTA) beynin ventral striatumuna qədər olan bu neyronlar mükafatla əlaqələndirilir. a, Bəzi siçanlar, imtina edənlər, ayaqlarına ağrılı bir elektrik şoku ilə əlaqəli olduqda qolu basaraq davranışını azaldılar. Bu siçanlarda dorsal striatuma proqnozlaşdırılan orbitofrontal korteks (OFC) nöronları arasındakı əlaqələrin gücü az idi. b, Digər siçanlar, cəzalandırıcılar, cəzaya baxmayaraq qolu basmaqda davam edirlər - kompulsiv davranışın bir xüsusiyyəti. OFC ilə dorsal striatum arasındakı neyron əlaqələri bu siçanlarda imtina edənlərdən daha güclü idi. Müəlliflər bu səthləri səbirli səthlərdə zəiflətdikdə, heyvanların kompulsiv davranışı azaldı (göstərilməyib).
Müəlliflər, ardıcılların və imtina edənlərin beyinləri arasında fərqli olduğunu müəyyən etməyə çalışdılar. Siçanlar, qolu basılarkən hansı şəbəkələrin aktiv olduqlarını təyin etmək üçün müxtəlif beyin sahələrini real vaxtda birləşdirən nöronların fəaliyyətini ölçdülər. Dipamin özünü stimullaşdırmaqla birlikdə şok əldə etmək istəyən siçanlarda dayanıqlı basmaqdan əvvəl orbitofrontal korteks (OFC), qərar qəbuletmə sahəsində iştirak edən və könüllü hərəkətlərlə məşğul olan dorsal striatum arasındakı əlaqə artdı. Bu nüvə yolun optogenetik inhibisyonu siçanların siçanlardan imtina edilməsinə səbəb oldu. Bu nəticə göstərir ki, dopamin nöronların kompulsiv aktivləşdirilməsi bu forma üçün OFC dən dorsal striatuma proqnozlaşdırılan nöronların artan aktivliyi lazımdır.
Ancaq bu davranış anahtarı yalnız müvəqqəti idi: optogenetik inhibisyon söndürüldükdə, kompulsif davranışlar səliqəsiz səthlərdə bərpa olundu. Müəlliflər sinoplarda uzunmüddətli dəyişikliklər - nörokimilər arasında birləşmə - OFC və dorsal striatum nöronları birləşdirən dopamin nöronların özünü stimullaşdıran bir çox günlər nəticəsində yarana biləcəyini əsaslandırdı. Bu dəyişikliklər yalnız səliqəli siçanlarda meydana gəlsə, bu onların davamlı kompulsiv davranışlarını açıqlayacaqdır.
Bu hipotez doğruysa, OFC və dorsal striatum neyronları arasındakı sinaptik əlaqələrin gücü, FBİ neyronları tərəfindən dorsal striatum nöronların daha yaxşı aktivləşdirilməsinə imkan verən fasiləsizlərə nisbətən daha çox olmalıdır. Həqiqətən Pascoli et al. OFC neyronları və dorsal striatum neyronları arasında sinapsların gücünü səliqəyə sövq edən səthlərdə artım göstərdiyini göstərmək üçün getdi (Şəkil 1). Tənzimləməyənlər, sümüklər və sümüklər heç bir zaman zərbələrə məruz qalan, lakin qolu istifadə etməyə icazə verilməyən siçanlara məruz qalmamış siçanlarla yanaşı, OFC və dorsal striatum neyronları arasında aşağı sinaptik güc göstərdi.
Qeyd edək ki, müəlliflər kompulsiv davranışların bu neyron əlaqənin azalması və ya gücünün artırılması ilə təzyiq və ya endirilə biləcəklər. Fəsli siçovullarda OFC ilə dorsal striatum arasında sinaptik əlaqələrin zəifləməsi mümkün bir ayaq şoku qarşısında özünü təşviq etməyə hazır olduqlarını azaldır. Bunun əksinə, imtina edənlər bu sinaptik əlaqələrin gücünü artıraraq səy göstərənlərə çevrilə bilərdi. Dorsal striatuma proqnozlaşdırılan OFC neyronlarının optogenetik inhibisyonundan sonra müşahidə edilən müvəqqəti bərpa vəziyyətindən fərqli olaraq, sinaptik qüvvədə olan bu dəyişikliklər altı gün davam edən bir davranış keçidini yaratdı.
Pascoli et al. siçovulların dopamin nöronlarının aktivləşdirilməsinə davam etməsi üçün ağrılı bir stimulunu ləğv etməyə imkan verən bir neyrodukimyası aşkar etmişlər. İnsanlarda sui-istifadənin kronik istehlakı eyni dopamin-takviqat dövrünün yenidən aktivləşdirilməsinə gətirib çıxarır, buna bənzər bir neyrokəndləşdirmə onların mənfi nəticələrə baxmayaraq dərmanları davam etdirməsinə səbəb ola bilər. Bu təklifi test etmək üçün, OFC və dorsal striatum neyronları arasındakı əlaqələrin gücü dəyişikliklər mümkün bir ayaq şoku qarşısında kokain, amfetamin və ya opioid almaq üçün bir qolu basaraq siçanlarda kompulsiv davranışlara vasitəçilik etmədiyini müəyyən etməlidir.
Dopamin nöronların optogenetik stimullaşdırılması dopamin neyronlarının sui-istifadəsi ilə aktivləşdirilməsini dəqiq bir şəkildə təqlid edirmi? Optogenetik stimullaşdırma zamanı və lazerin sürətlə açılması və dərman preparatlarının hərəkətinin daha uzun sürdüyü müddətdə tez-tez lazerlə keçid arasında fərqlər var. Buna baxmayaraq, əvvəllər müəlliflər göstərdi4 ki, kokain qəbulu və optogenetik aktivasiya dopamin nöronlarında və onların dərhal aşağı istiqamətlərində demək olar ki, eyni uyğunlaşmalara səbəb olur və bu, mövcud tədqiqatda istifadə olunan eksperimental yanaşmanın güclü bir əsaslandırmasıdır.
Dopamin neyronlarının özünü stimullaşdırılması nə üçün fərdi komplekslərdə kompulsiv davranışa səbəb olur? Ayaq-şok cəzalar başlamazdan əvvəl təxminən eyni vaxtda və oxşar hadisələrlə siçovulların davamlı olaraq söndürülməsi və sərbəst buraxılması hələ iki qrupun beyinləri fərqli şəkildə dəyişmiş görünür. Siçanlar tərəfindən stimul edilən VTA dopamin nöronları birbaşa OFC ya da dorsal striatuma bağlanmaz, beləliklə bu bölgələr arasındakı əlaqə birdən çox sinaptik əlaqəni əhatə etməlidir. VTA dopamin nöronlarının aktivləşdirilməsi zamanı dorsal striatumda dəyişikliklərə səbəb ola bilən multisynaptic marşrut əvvəllər təsvir edilmişdir5və kompulsif olmayan kompulsif narkotik dərmanlarına keçidlərin əsaslandırılması təklif edilmişdir6,7. Bu multisynaptic dövrədə mövcud olan fərqlər kompulsiv davranışın səbəbi və sinaptik əlaqələrdə meydana çıxan dəyişikliklərin yalnız bir neçə siçanda olduğunu izah edə bilər.
Sinaptik dəyişikliklər gün, il və ya bir ömür boyu davam edə bilər. Pascoli tərəfindən aşkar edilən dəyişikliklər ola bilər et al. narkotik maddə asılılığının əlaməti olan davamlı davranış dəyişikliyinə əsas verir? Bu sualın həlli üçün OFC və dorsal striatum arasındakı əlaqələrin gücləndirilməsi nəticəsində mənfi nəticələrə yol açsa da, dərman özünü idarə etməsinin eksperimental sübuta ehtiyacı olacaq və həqiqətən dopamin sistemlərinin hərəkətə keçidini təmin edən nöroloji hadisələri zəncirinin kompulsif narkotik maddə almaqda.
təbiət 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;