Fasik dopamin siqnalının itirilməsi: yeni addiction marker (2014)

mücərrəd

Dopaminin asılılıqda hansı rolu var? Bu sual son dörd onillik ərzində addiction tədqiqatının ön planda olmuşdur. Bu müddət ərzində çoxsaylı tədqiqatlar psevdostimulyant dərmanların və şərti dərman preparatlarının təsirə məruz qaldığı təsiri ilə mesolimbik və nigrostriatal dopamin ötürülməsinə səbəb olmuşdur. Paralel olaraq, ventral və / və ya dorsal striatumda dopamin ötürülməsinin psixostimulyar addım üçün vacib olduğunu iddia edən bir sıra görkəmli dopaminergik mərkəzli asılılıq nəzəriyyələri ^1-5, ortaya çıxdı. Bu nəzəriyyələr ilk növbədə, fasik dopamin ötürülməsinin rolunu qiymətləndirmək üçün müvəqqəti qətnaməyə malik olmayan lezyon, reseptor farmakologiyası və mikrodializ üsullarından istifadə edilən tədqiqatlardan əldə edilmişdir. ⁵, psixostimulyar asılılığın heyvan modellərində. Sürətli tarama inkişafı vivo ilə sub-ikinci fasik dopamin sərbəstliyini ölçmək üçün voltametri və kronik implantable mikrosensorların ⁶ vaxt keçdikcə gəmiricilərdə hərəkət edən neyrotransmitter sərbəstliyində dəyişikliklərin müəyyən edilməsi üçün Willuhn icazə verdi et al. ⁷ bu suala cavab vermək.

Əvvəlki bir araşdırmada ⁸tədqiqat qrupu, dopamin əsaslı anormal vərdiş öyrənmə asılılığı nəzəriyyəsinin xüsusi bir proqnozunu test etmək üçün kronik implantable mikrosensor metodologiyasından istifadə etmişdir ⁵, kokain özünü idarə edən dopaminin idarəsi zamanla ventraldan dorsal striatuma keçdiyini iddia edir. Onlar kokain inyeksiya üçün lever-press sonra dərhal sonra phasic dopamin siqnal gündəlik 1 saat (məhdudlaşdıran giriş vəziyyəti) üçün self-idarə kokain self-idarə siçovulların ventral striatum həftə 1 həftə 2 və 3 daha yüksək olduğunu tapdı . Buna qarşı HNUMX həftəsində dorsal striatumda fasik dopamin siqnalı müşahidə olunmayıb, lakin 1-2 həftələrində ortaya çıxdı. Bu məlumatlar dopamin əsaslı aberrant vərdiş öyrənmə bağımlılığı nəzəriyyəsini dəstəkləyir.

Bu araşdırmada, Willuhn et al. ⁷ daha çox kokain əldə etdikləri (gündəlik 6 saat və ya daha çox) verdikləri siçovulların zamanla kokain alışını artırdığı və ya artdıqları bir bağımlılıkla əlaqədar özünü idarə proseduru istifadə edərək bu nüfuzlu nəzəriyyəni daha da test etdi. Bu prosedur, aralıq, məhdud narkotik istifadəindən insanlarda həddindən artıq narkotik maddə istifadəsinə keçid modelini düşünür ⁹. Sadə bir proqnoz, genişzolaqlı genişlənmə prosedurunda fasik dopamin siqnalı ventraldan dorsal striatuma qədər 'tezliklə' köçürülməlidir. Ancaq onların öyrənməsinin nəticələri bu proqnozlara zidd idi.

Müəlliflər voltametrik elektrodları ventral striatuma (nüvəli akumbens əsas bölgəsinə) və sümüklərin dorsal striatumuna (dorsolateral bölgəsinə) implants. Daha sonra 1 həftəsində 1-a qısa müddətdə gündəlik 20-saat sessiyalarında intravenöz kokain üçün burun soxmağı (əməliyyat reaksiyası) hazırlamışlar; kokain infüzyonları bir 3 ikinci ton-yüngül nişanı ilə qoşuldu. Sonrakı 6 həftələrində siçovullara uzun müddətli, 3-saatlıq kokainə gündəlik giriş verildi. Bu XNUMX həftələrində müəlliflər hər burun əmələ gələn cavabdan dərhal fasik dopamin siqnallarını ölçdülər. Fasik dopamin siqnalının, dərmanla əlaqəli ipuçlarına olan kliniki dopamin cavabını əks etdirdiyi düşünülür ⁶.

1 həftəsində, müəlliflər burun sümüyünün güclənməsindən dərhal sonra ventral striatumda fasik dopamin siqnalını müşahidə etdilər; bu siqnal 2 və 3 həftələrində tədricən azalıb. Məlumatlar kokainə qısa müddətli giriş verilən siçovulların əvvəlki tapıntılarını təsdiqləyir və genişləndirir ⁸. Lakin, kokainə qısa müddət ərzində dorsal striatumda fasik dopamin siqnallarının əvvəlki tapıntılarından fərqli olaraq, uzun müddət ərzində fasik dopamin siqnalları ikinci həftə ərzində zəif şəkildə ortaya çıxdı və üçüncü həftədə tamamilə yox oldu (Şəkil 1). Bu məlumatlar ventralda, lakin dorsal striatumda fasik dopamin siqnallarının itirilməsinin kokainin özünü idarə etməsinin artmasını nəzərdə tutur.

  

Şəkil 1

Willuhn et al.7 tərəfindən kainatın özünü idarə etməsinin artması zamanı fasik dopamin neyrotransmissiyası üçün görkəmli bağımlılıq nəzəriyyələrinin proqnozları ilə fasik dopamin dəyişmələrinin in vivo müşahidələrinin müqayisəsi.

Müəlliflər bu qənaəti daha da dəstəklədi post-hoc həm mövcud, həm də geniş yayılmış tədqiqat məlumatlarının təhlili ⁷ və əvvəlki qısamüddətli tədqiqat ⁸ventral, lakin dorsal striatumda fasik dopamin siqnallarının itkisinin gündəlik giriş şərtlərindən asılı olmayaraq, kokainin özünü idarəedilməsinin artması ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Başqa sözlə, 3 həftəlik dövrdə sabit kokain özünü idarə etməyi təmin edən hər iki şərtdən siçovulların vaxtında fasik dopamin siqnalının itməsi yox idi. Müəlliflərin qənaətinə əlavə dəstək, dopaminin bir prekürsoru olan L-DOPA sistemli və ya ventral striatum enjeksiyonunun, 'pre-escalated' səviyyələrə yüksəlmiş kokainin özünü idarə etməsini azaldır və L-DOPA ventral striatumda fasik dopamin siqnalı. Birlikdə alınan nəticələr, bu kokainin özünü idarə etməsinin, bu beyin bölgəsində fasik dopamin siqnalının itkisinə əks olunduğu ventral striatal dopamin funksiyasının pozulmasına səbəb olduğunu göstərir. Willuhn'in gözlənilməz nəticələri et al. ⁷ həm də bağımlılıq nəzəriyyələri və kokain bağımlılığı müalicəsi üçün təsirlər ola bilər.

Bağımlılıq nəzəriyyələri ilə əlaqəli olaraq, indiki məlumatların üç nüfuzlu asılılıq nəzəriyyəsi siniflərinə uyğun dərəcəsini nəzərə alaq: təşviq sensitizasiyası ³, aberrant vərdiş öyrənmək ⁵ və rəqib prosesi ¹⁰ (Şəkil 1). Təşviq sensitizasiya nəzəriyyəsi kokainin özünü idarəedilməsinin yüksəlməsinin dərmanla əlaqəli istəklər üçün yüksək ventral striatal dopaminerjik reaksiyalarla əlaqəli olacağını proqnozlaşdırır. Bu, Willuhn et al. məlumatlar. Yuxarıda qeyd etdiyimiz kimi, dopamin əsaslı aberrant vərdişi öyrənmə asılılığı nəzəriyyəsi ⁵ kokainin özünü idarə etməsinin artması dorsal striatum dopaminerjik cavab ilə dərmanla əlaqəli ipuçları ilə əlaqəli olacağını proqnozlaşdırır, bu proqnoz da təsdiqlənməyib. Əksinə, rəqib-proses nəzəriyyələri kokainə uzunmüddətli girişin və dərman qəbulunun artmasının bir dərmanla bağlı hypodopaminergic vəziyyətə bağlı olaraq fasik dopamin siqnalının azalması ilə əlaqəli olacağını proqnozlaşdırır və dopamin siqnalını normal, narkotik-naif səviyyələr ^{10, 11}. Lakin, bu nəzəriyyələrin hər hansı birinin Willuhn nəticələrindən imtina etmək çox erkəndir et al.: onların işi yalnız presinaptik dopamin ötürülməsinin bir hissəsini qiymətləndirdi və bütün qiymətləndirmələr gündəlik özünü idarəetmə sessiyaları ilə məhdudlaşdırıldı.

Bu tədqiqatın nəticələri gələcək tədqiqatlar üçün suallar yaradır. Bir sual, ventral və / və ya dorsal striatumda phasic dopamin siqnallarının, zaman keçdikcə kokain göstərişlərinə mütərəqqi olaraq artdıqda qaçırılma dövründə yenidən ortaya çıxacaq-edilməməsidir. Başqa bir sual ventral striatum fasik dopamin siqnalının itirilməsi opiatın (məsələn, eroin) özünü idarə etməsinin artmasına səbəb olacaqmıdır. Dəlillərə görə, ventral striatum dopamin eroin özünü idarəetmədə kritik rol oynayır ¹²bu vəziyyətin ola bilməyəcəyini təxmin edirik.

Nəhayət, L-DOPA-nın xroniki idarəetməsinin provokativ nəticələri Willuhn tərəfindən göstərildi et al. ⁷ kokain bağımlılığı üçün dərmanların inkişafı üçün təsirləri ola bilər. Kokain asılılığı üçün hələ FDA tərəfindən təsdiqlənməyən dərman yoxdur. Bununla yanaşı, bir neçə klinik tədqiqat agonist əsaslı əvəzetmə müalicəsi (məsələn, reçeteli şifahi amfetamin) qanunsuz kokain istifadəsini azaldır ¹³. Willuhn məlumatları et al. ⁷ bu agonist əsaslı müalicə üsulunun faydası üçün əlavə preklinik sübut təmin edir.

Şəkil 1 Willuhn tərəfindən fasik dopamin dəyişmələrinin in vivo müşahidələrinin müqayisəsi et al. ⁷ kokain özünü idarə etmə dövründə fasik dopamin nörotransmission üçün görkəmli üç asılılıq nəzəriyyəsinin proqnozları ilə. Ruhlandırıcı-həssaslaşdırma (mavi kölgəlik), aberrant-öyrənmə nəzəriyyələri (narıncı gölgelendirme) və rəqib-proses nəzəriyyələri (qırmızı gölmə), həmçinin Willuhnin müşahidə olunmuş fasik dopamin dəyişmələri üçün proqnozlar et al. ventromedial striatum (VMS, mavi beyin sahəsi və izləri) və dorsolateral striatum (DLS, qırmızı beyin sahəsi və izləri) üçün (firuzə gölgeləri, qalın izlər). Fasik dopamin siqnalları sümüklərin güclü burun-poke cavablarına uyğun olaraq (zaman 0) bir ton-yüngül nişanla əlaqələndirilmiş kokain infuziyasının çatdırılmasına səbəb olur. Tədqiqat predmetləri ilə əlaqəli bütün izlər hipotetikdir və empirik izlər Willuhn et al. Üst: 1 həftəsi 6-da kokain özünü idarə etmək üçün geniş istifadə imkanı. Orta: həftə 2. Alt: həftə 3. VMS-də müşahidə edilən dopamin dəyişmələri rəqib-proses nəzəriyyələrinin proqnozlarını ən yaxından eşidir. CC, corpus callosum. Daxildir təşviq sensitizasiyası nəzəriyyələr, bağımlılık dərmanları, mezolimbik dopamin sistemində dopamin nörotransmusiyasını artırır və kontekstlərdə və istəklərdə stimullaşdırıcı xarakter daşıyır. Dopaminergik sistemdə uzunmüddətli uyuşturucuya səbəb olan adaptasiyalar, dərmanlara və dərmanla əlaqəli istəklərə həssasdır ^2-4. Ilə aberrant-öyrənmə nəzəriyyələr, təkrarlanan dərmanlara məruz qalma, ventral striatumda hərəkətlər yolu ilə narkotik maddələrlə əlaqəli istəklərə qarşı Pavlovian və instrumental reaksiyanı artırır ⁴, dorsal striatum ¹⁴ və ya hər ikisi ^{5, 15}. Yüksək cavabdehlik nəticələrin devalvasiyasına laqeyddir, nəticədə, narkotik maddə istifadəsi və alınması üzərində nəzarətdə mütərəqqi bir dopaminə bağlı ventral-to-dorsal striatal şəffaflığın ardınca gedən prosesdir. ⁵. Ilə rəqib-proses nəzəriyyələr, ilkin dərman istifadəsi ilk növbədə dərmanın faydalı təsirləri ilə idarə olunur, lakin xroniki dərman istifadəsi, dozamin funksiyasını normal, dərman sadəlövhlüyünə qaytarmaq istəyən kokaini idarə edən disforik çəkilmə vəziyyətinə gətirib çıxaran mezolimbik dopamin mükafat sisteminin azaldılmış işləməsi ilə əlaqələndirilir. səviyyələr ^{10, 11}. Qeyd: Dorsal striatumda təşviq sensitizasiya nəzəriyyələri üçün dopamin siqnal proqnozlarını göstərmirik, çünki bu nəzəriyyələr yalnız ventral striatum dopamin ilə bağlı xüsusi proqnozlar vermişdir.

Dəyişikliklər

References