Monoamin Stabilizatorunun (-) - OSU6162-in Alkoqollu Bireylerdeki Özlemine Etkisi: İnsan Laboratuvar Çalışması (2015)

Khemiri, Lotfi və s. Avropa Nöropsikofarmaqologiya

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, JOhan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Məqalə xülasəsi

1. 1. Giriş
2. 2. Eksperimental prosedurlar
   1. 2.1. İştirakçılar
   2. 2.2. Tədqiqatın dizaynı
   3. 2.3. Alkol Öpüşmə Testi Sessiyaları
   4. 2.4. Klinik tədbirlər
   5. 2.5. Dürtüselliyin davranış vəzifəsi
   6. 2.6. Statistik təhlil
3. 3. Nəticələr
1. 3.1. İştirakçılar
2. 3.2. OSU6162, replika səbəb olan özlemin subyektiv reytinqlərini azaltmadı
3. 3.3. OSU6162, priming səbəbli özlemin subyektiv reytinqlərini zəiflətdi
4. 3.4. OSU6162-in alkoqol istəklərini azaltmaq bacarığı yüksək səviyyəli dürtüselliyi olan şəxslər tərəfindən idarə olundu
5. 3.5. OSU6162, müalicə zamanı içmə, istək və ya ruh sağlamlığına əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir
6. 3.6. Yan təsirlər
7. 4. Müzakirə
8. Maliyyələşdirmə və açıqlama
9. Yazarlar
10. Maliyyələşdirmə mənbəyi
11. Əlavə A Əlavə material
12. References

mücərrəd

Alkoqol bağımlılığı, mükafat, ehtiras və idrak modulyasiya edən bir dondurulmuş dopamin sistemi ilə əlaqələndirilir. Monoamin stabilizatoru (-) - OSU6162 (OSU6162) hiper-və hipo-dopaminerjik vəziyyətlərə qarşı təsir göstərə bilər və son zamanlarda uzun müddətli içməli sıçanlarda alkoqollu davranışları azaldır. Hazırkı Faza II kəşfiyyatçı insan laboratoriyası tədqiqatı ilk dəfə olaraq OSU6162-in spirtli bağımlı şəxslərdə başlanğıc-əmələgəlmə istəklərinə təsirini öyrənmişdir.

Elli altı alkoqol bağımlılığı şəxs, Stop Signal Task istifadə edərək, əsas dürtü səviyyələri müəyyən edildikdən sonra OSU14 və ya plasebonun 6162-gün müalicə müddətinə təsadüf edildi. 15 günü iştirakçılar, aşağıdakılar tərəfindən hazırlanmış istək sessiyalarından ibarət olan laboratoriya spirtli özəllik testinə məruz qalıblar: i) aktiv alkol spesifik tövsiyələr, ii) neytrallaşdırıcı stimullar və iii) priming - alkoqollu içkilərin alınması (0.20 g etanol / kiloqram ağırlığı) .

Alkoqol istəklərinin subyektiv reytinqi Alkoqol sorğusu və vizual analoq tərəzi (VAS) üçün Desire'in qısaldılmış versiyası ilə qiymətləndirilmişdir. OSU6162-müalicəsi replika səbəb olan spirt istehlakına əhəmiyyətli dərəcədə təsir etməmişdir, amma priming-səbəbli özlemi əhəmiyyətli dərəcədə zərifləşdirdi. Kəşfiyyat analizi bu təsirin yüksək təməl dürtülü fərdlər tərəfindən idarə olunduğunu ortaya qoydu. Bundan əlavə, OSU6162 istehlak edilən spirtin (VAS). Hazırkı 14-gün müalicəsi dövrü OSU6162-nin təhlükəsiz və yaxşı tolere edildiyini göstərdi, baxmayaraq ki, bu tədqiqatçı insan laboratoriya işi OSU6162-in spirt istehlakına təsirini qiymətləndirmək üçün nəzərdə tutulmamışdır. Beləliklə, OSU6162-nun potensialını alkoqol asılılığı üçün yeni bir dərman kimi daha çox araşdırmaq üçün daha böyük bir plasebo-nəzarət effektivliyi klinik sınaq tələb olunur.

Keywords:

Alkoqol, Narkomaniya, Özlem, Dürtüsüzlük, Dopamin stabilizatoru, OSU6162

1. Giriş

Mezolimbik dopamin sistemi dərman və alkoqol asılılığının inkişafı və saxlanılması sahəsində yaxşı tədqiq olunmuş nörobiyoloji sistemdir. Alkoqol daxil olmaqla asılılıq verən dərmanların kəskin gücləndirici təsirləri qismən nüvəsindəki acumbensdə dopaminin sərbəst buraxılmasıBoileau və digərləri, 2003, Di Chiara və Imperato, 1988, Imperato və Di Xiara, 1986), dopamin D aktivləşdirmək₂ reseptorlar (Nowak et al., 2000). Spirtli bağımlı şəxslərdə pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) istifadə edərək beyin görüntüləmə işləri, dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğunu azaldıb, bununla yanaşı, xroniki alkoqolun alınması ilə bağlı kompensasiya verən aşağı tənzimləməni də əks etdirmişdir və bu da relaps üçün növbəti risk ilə əlaqələndirilmişdir (Heinz və digərləri, 2009, Heinz və digərləri, 2005, Volkow və digərləri, 1996). Bundan əlavə, insan tədqiqatlarında müşahidə edilən dopamin disfunksiyası spirt istehlakının şiddətliliyi ilə yanaşı, alkoqolla əlaqəli müalicələrə məruz qaldıqda, beyin struktur bölgələrində artımın artması ilə əlaqələndirilmişdir və bu, xüsusi tapşırıqlara diqqətli yanaşma və relapsınHeinz və digərləri, 2004). Bundan əlavə, son vaxtlarda spirtli asılı şəxslərin prefrontal korteksdə də dopamin səviyyəsinin azaldığını göstərmişdir (Narendran və digərləri, 2014), kortikal dopamin çatışmazlığının spirtli asılı şəxslərdə görülən bilişsel pozğunluqlara (məsələn, impuls nəzarətinin və diqqətin azaldılmasına) kömək edə biləcəyini düşünür (Goldstein və Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Əslində, son dövrlərdə edilən araşdırmalar, dopamin sistemindəki dəyişikliyə və dürtüsel davranışlara bağlı nöral əlaqələrin təsirlərini araşdıraraq, alkoqol bağımlılığına bağlı olduqlarını təxmin edirlər. Nəticələr spirt istifadəsi arasında artan dürüstlük, spirtə qarşı yüksək səviyyəli cavabLeeman et al., 2014) və artmış dopamin səviyyələri (Boileau və digərləri, 2003), dəlilik (Dick et al., 2010) və spirtə subyektiv cavabCrabbe və digərləri, 2010) alkoqol asılılığı üçün risk faktorlarıdır.

Dopamin sistemi əvvəllər alkoqoldan asılılığı üçün potensial bir müalicə hədəfi kimi qiymətləndirilmişdir, ancaq ənənəvi dopamin antagonistləri və agonistləri ilə edilən tədqiqatlar cəsarətsizdir (Swift, 2010). Dopamin antagonistlərinin (yəni nöroleptiklərin) istifadəsi həddindən artıq dopaminergik maneə nəticəsində ortaya çıxan anhedoniya və ekstrapiramidal reaksiyalar daxil olmaqla ciddi yan təsirlər ilə məhdudlaşır. Bununla yanaşı, yaxın zamanda modafinil (bir dopamin transporter modulatoru) və aripiprazol (qismən D2-agonistdən (-) - 3PPPCarlsson və Carlsson, 2006) spirt alımında azalma və alkoqoldan asılı fərdlərin istəkləri azaldılıb (Joos və s., 2013, Martinotti və digərləri, 2009, Martinotti və digərləri, 2007, Myrick və digərləri, 2010, Schmaal və digərləri, 2013, Voronin və digərləri, 2008). Bu nəticələr göstərir ki, tam antagonizasiyaya və agonizasiyaya malik olmayan dopamin agentləri spirt asılılığının effektiv müalicəsi üçün vəd edirlər.

Monoamin stabilizator (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), dopaminerjik tonundan asılı olaraq dopamin aktivitesini stimullaşdırmaq, bastırmaq və ya göstərməmək qabiliyyəti ilə (-) - 3PPP-dən daha da inkişaf edir. Bu konsepsiya, OSUS6162-infuziyaların yüksək başlanğıc dəyərləri olan maymunlarda striatal L- [11C] DOPA axını nisbətinin azalması ilə dopaminerqik ton təsirinə səbəb olan rhesus maymunlarında PET-in tədqiqatına əsaslanır və artmış striatal L- [ 11C] Aşağı əsas dəyərləri olan heyvanlarda DOPA axınıTedroff et al., 1998). Lakin hərəkət mexanizmi tamamilə başa düşülməmişdir və baxmayaraq vitro tədqiqatlar göstərir ki, OSU6162, aripiprazol kimi, D2-reseptorlarda qismən bir agonist kimi çıxış edir (Kara və digərləri, 2010, Seeman və Guan, 2007), davranış tədqiqatları mürəkkəbin hər hansı bir intrinsik fəaliyyətiniNatesan və digərləri, 2006, Sonesson et al., 1994). Bunun əvəzinə, OSU6162 həm presinaptik otorozeptorlarda, həm postsinaptik D-də antagonist kimi çıxış edərək funksional qarşılıqlı effektlər çıxarır.₂ reseptorlar (Carlsson et al., 2004, Lahti və digərləri, 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994OSU6162 sağlam könüllülərdə yumşaq şiddətin yan təsirləri ilə klinik cəhətdən etibarlı görünür (Rodríguez və digərləri, 2004) və Huntingtons xəstəliyi və zərbə və beyin travması sonrası zehni yorğunluq olan xəstələrJohansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Beləliklə OSU6162-in ənənəvi D2 antagonistləri ilə müqayisədə üstünlüyü ekstrapiramidal reaksiyaların olmaması (Carlsson və Carlsson, 2006).

Biz yaxın zamanda OSU612-ni potensial yeni bir dərman kimi təsvir etdik, bu, könüllü spirt istehlakını, spirt axtarmasını, çəkilməsini və uzun müddətli içməli siçovulların içində spirtlə işlədilən spirtin bərpasına səbəb olduğunu göstərdi (Steensland və digərləri, 2012). Bundan əlavə, OSU6162-in alkoqol asılılığına aid olan beyin bölgələrindəki dopamin sistemini hədəf alan potensialı, yaxınlarda yerləşən bir PET-in işi ilə dəstəklənir, OSU6162, preferensial olaraq striatumda D2 / D3-reseptorlarınaTolboom et al., 2014) Və uzunmüddətli içməli sıçanlarda (Feltmann və digərləri, Əlavə Biologiya, 2015) hipodopaminergik vəziyyətə qarşı çıxa biləcəyini göstərən son mikrodializ tədqiqatı. Bu nəticələrə əsasən, hazırkı tədqiqat OSU6162-in alkoqolda asılı olan şəxslərdə tapşırıq və priming səbəbindən istifadəyə təsiri II faza plato-nəzarət edilən insan laboratoriya işində qiymətləndirdi. Dəyməzlik və alkoqol asılılığı arasında əhəmiyyətli nörobiyoloji örtüşməsini göstərən artan tədqiqat orqanına əsasən (Dick et al., 2010, Lejuez və digərləri, 2010) və dürtüselliyin müalicə nəticəsinin əhəmiyyətli bir proqnozu olduğunu bilən (Joos və s., 2013, Schmaal və digərləri, 2013, Voronin və digərləri, 2008) biz də əsas dürtüselliyin OSU6162-ə qarşı müalicənin reautitasiyası və müalicə mülahizəsini nəzərdə tutduqlarını araşdırdıq.

2. Eksperimental prosedurlar

2.1. İştirakçılar

Əlil altı müalicə edən spirtli bağımlı şəxslər ictimai reklam vasitəsilə işə qəbul edildi. Tədqiqat həkimi, iştirakçıların yazılı razılığını əldə etmədən əvvəl prosedurlarla bağlı şifahi və yazılı məlumatları təqdim etdi. Tədqiqatı başa vuran və təqibə hazırlaşan şəxslər 1500 İsveç Crowns (təxminən 180 ABŞ dolları) ilə kompensasiya edildi. Tədqiqat Stokholmda regional etik baxış şurası və Avropa Klinik Araşdırmalar Veritabanı (EudraCT, 2011-003133-34) tərəfindən qeydə alınmış, Karolinska Trial Alliance tərəfindən nəzarət edilən və Yaxşı Klinik Təcrübə və Helsinki Deklarasiyası.

Qısa bir telefon danışıqından sonra potensial iştirakçılar fiziki müayinə, psixiatrik qiymətləndirmə, qan nümunələri, spirtli içkilər, sidik testi və elektrokardioqramdan (EKQ) ibarət olan bir yoxlama səfəri üçün Stokholm Depressiya Bozuklukları poliklinikası, Karolinska Universiteti Xəstəxanasına (KUH) dəvət edildi. , Mortara Instrument ELI150c). 20 və 55 yaşları arasında iştirak edən kişilər arasında, spirtdən asılılıq üçün DSM-IV meyarlarını yerinə yetirən, ən azı 45 ağır içmə günləri (HDD, ən azı 5 və ya 4 standart içki istehlakı ilə müəyyən edilmiş gün Son 12 təqvim günü içərisində ən azı dörd dəfə spirt istehlak etməmiş və daxil olandan ən çox 90 gün əvvəl, Time Line Follow Back (TLFB) tərəfindən təsdiqlənmişdir. müsahibə ((Sobell və Sobell, 1992) və spirtli içkilərin Qısası, istisna meyarları DSM-IV kriterlərinin maddə istifadəsi pozğunluğu (nikotin istisna olmaqla), şizofreniya, bipolyar bozukluk, əsas depressiya və ya klinik cəhətdən əhəmiyyətli EKQ anormalliklərinin əvvəlki ürək xəstəliyinin mövcudluğu üçün DSM-IV meyarlarına görə yerinə yetirilmişdir. Tam daxilolma və istisna meyarları əlavə məlumat (SI)).

2.2. Tədqiqatın dizaynı

Bu ikiqat kör, plasebo kontrollü tədqiqatda, iştirakçılar 6162-gün müalicə müddətində OSU14 və ya eşleşmiş plasebo tabletləri (Galenica AB, Malmö, İsveç) almaq üçün randomizə edilmiş və aşağıdakı cədvəl üzrə dərman qəbul etməsi təlimatlandırılmışdır: Gün 1-5: 10 mg × 2; Gün 6-10: 15 mg × 2; Gün 11-14: 30 mg × 2. Müalicə müddətinin uzunluğu İsveç Tibb Məhsulları Agentliyindən alınmış bir tövsiyə əsasında hazırlanmışdır ki, bu xəstəlik, alkoqollu bir əhali içərisində OSU6162'i qiymətləndirmək üçün ilkdir. Randomizasiya proseduru (bax SI ətraflı məlumat üçün) Karolinska Trial Alliance tərəfindən araşdırma işçilərinin iştirakı olmadan və KUH aptek tərəfindən tədqiqat klinikasına verildi. 14-gün-müalicə dövründə və 15 günü (Test günü) bir laboratoriya əsaslı spirt tələbi testi zamanı üç təqib ziyarətindən ibarətdir. Sonrakı səfərlərdə EKQ, qan və sidik nümunəsi toplanması, dərman vasitələrinin yayılması, spirtli içkilər testi və içmə, əhval və istənməyən hadisələr barədə məlumatlar verilmişdir. İştirakçılara müalicə dövründə içmədən çəkinməyə dair göstəriş verildi, lakin içməliyin istisna edilməməsinə səbəb olmadı. Bununla belə, əvvəlki gün və test günündə (TLFB və spirtli miqdarda verən vasitələrlə təsdiqlənmiş) spirt alımı subyektiv özlem təcrübəsində yanlışlığı önləmək üçün özlem sınaq sessiyasından kənara çıxardı.

Test günü iştirakçıları səhər saatlarında araşdırma klinikasına gəldilər və tədqiqat heyətinin iştirakı ilə hazırlıqlı dərman preparatlarının son dozunu aldılar. Nikotin və kofein gəlişindən əvvəl icazə verildi, lakin sınaq günündə deyil. Ekspert təcrübə sessiyalarının tamamlanmasından sonra iştirakçılar nahar və debriefing qəbul ediblər və tədqiqat klinikasında ayıq qalana qədər qaldılar. Bütün iştirakçılara Stokholm Depozit Bozukluğu Mərkəzində müalicə üçün müraciət edildi.

2.3. Alkol Öpüşmə Testi Sessiyaları

İnsan laboratoriyası test imtahanlarıHammarberg və digərləri, 2009) və prosedurlar ətraflı şəkildə təsvir olunur SI. Qısaca, testin nəticəsi aşağıdakılardan ibarətdir: i) aktiv spirtli xüsusi tövsiyələr, ii) neytral stimullar və iii) priming - alkoqollu içkilərin alınması (0.20 g etanol / kiloqram ağırlığı).

İmtahanların icrası (aktiv təzyiq və neytral stimullar) hər bir müalicə qrupunda iştirakçılar arasında təsadüfi və bərabər balanslaşdırılmışdır. Hər bir sessiyada alkoqol özleminin subyektiv reytinqləri əvvəlcədən və sonra 5 və 10 dəqiqə göstəricisindən sonra toplandı (iki son nöqtənin ortalaması "post-replika" ölçüləri kimi təyin olundu). Özlem Alkol Sorğusunun Qısaldılmış İsveç versiyasını istifadə edərək qiymətləndirilmişdir (Short-DAQ) (Love et al., 1998) səkkiz maddədən ibarətdir (Cədvəl S1), 1 və 7-lərin "Hamıya razı olmama" və "Tamamıyla razılaşdıqları" və "0-dan 100-a qədər olan bir ədəd Visual Analog Scale" (VAS, XNUMX-dan XNUMX-a qədər) Alkoqol üçün nə qədər özlem duyursunuz? ".

İmza seanslarını göndərin, priming iclası keçirildi, zamanı içərisində hər bir iştirakçı ilk dəfə imtina etmiş spirtli içkilərin bir yudumunu aldı. Subyektiv ehtiras reytinqləri toplanmışdır: spirtli içki bitdikdən sonra (sonuncu dörd son nöqtənin ortası "post-içki" ölçüləri kimi təyin olundu) 5, 10, 25 və 40 dəqiqələrindən sonra, -DQQ və VAS yuxarıda təsvir olunduğu kimi. Alkoqolun ilk yuyulmasından dərhal sonra subyektiv effektləri ələ almaq üçün VAS "özlem", "anksiyete" və "uyanık" maddələr toplanmışdır. Bundan əlavə, ilk dəfə 15 iştirakçılarından sonra protokola düzəliş kimi "likinq" adlı VAS maddə daxil edilmişdir.

2.4. Klinik tədbirlər

Psixiatrik qiymətləndirmə DSM-IV üçün Strukturlaşdırılmış Klinik MüsahibəniAmerika Psixiatriya Assosiasiyası, 2000). Müalicə zamanı mood və istək Montgomery-Åsberg Depressiya Self Rating Ölçeği (MADRS-S) (Svanborg və Asberq, 2001) və Penn Alkol Özlem Ölçeği (PACS) (Flannery və digərləri, 1999). Alkoqol istehlakı HDD (TLFB özünü hesabat) və fosfatidiletanol (S-PETH) serum səviyyələrində (klinik kimya laboratoriyası, KUH tərəfindən təhlil edilir) daxil edilməsi ilə Test günü gündəmdə dəyişiklik kimi qiymətləndirilmişdir. Amfetamin, kokain, kenevir (THC) və ya opiates kimi qanunsuz dərmanların mövcudluğu həftəlik təqib ziyarətlərində sidik çubuqlarını istifadə edərək qiymətləndirildi. Müsbət nümunələrin yoxlanılması yuxarıda qeyd olunan laboratoriyada aparılmışdır. OSU6162 uyğunluğu plazma konsentrasiyaları ilə ölçüldü (Analitik metodologiya SI) ikinci təqib ziyarəti və Test Günündə, və hər səfərdə həb sayılır. EKQ ikinci təqib ziyarətində və Test günündə bir kardioloq tərəfindən təhlükəsizlik qaydası olaraq qeyd edildi və qiymətləndirildi.

2.5. Dürtüselliyin davranış vəzifəsi

Daxil olma səfəri zamanı (tədqiqat dərmanının alınmasından əvvəl) iştirakçılar Stop Siqnal Görevini (SST, bax SI metodoloji məlumatlar üçün), dürtüsellik ölçüsü olaraq geniş istifadə edilən kompüterləşdirilmiş nöropsikoloji testi (Aron və digərləri, 2003, DeVito et al., 2009). Maraqların nəticəsi durğun siqnal reaksiya müddəti (SSRT) idi - iştirakçıların qabaqcıl reaksiyanı maneə törətmək qabiliyyəti. Hər bir iştirakçı spirtli asılı şəxslərdə əvvəlki tədqiqatlara əsasən SSRT skorlarının median splitinə əsaslanan yüksək və ya aşağı impulsiv olaraq təyin edilmişdir (Joos və s., 2013, Schmaal və digərləri, 2013).

2.6. Statistik təhlil

Əsas nəticələr laboratoriya sınaq sessiyaları zamanı istəklərinə görə (i) ümumi Qisa DQQ və (ii) VAS skorları idi. Müalicə edilən qarışıq ANOVA'lar (OSU6162 və ya plasebo) istifadə edərək, məlumatlar faktiki amil arasında təhlil edilmişdir. İşıq içində baş verən sessiyalarda və vaxtda (əvvəl, dərhal sonra və sonra içki içərisində) Vəziyyət içərisindəki faktorlar Vəziyyət (aktiv, neytral) və Saat (əvvəl, dərhal sonra və post-replika) idi. Müalicənin və ya Vəziyyətin və qarşılıqlı təsirlərin əhəmiyyətli əsas təsiri, lazım gəldikdə, tələb olunmamış və ya cütləşdirilmiş t-testləri ilə daha da təhlili edilmişdir. İlk spirtli sip (priming-sessiya) sonrası VAS maddələrindən verilən məlumatlar ayrı-ayrı Tələbələrin t-testləri ilə müalicə qrupları arasında skorları müqayisə edərək təhlil edilmişdir.

A priori müəyyən edilmiş kəşfiyyat analizlərində bazal impulsivliyin potensial təsirini (yəni SSRT-nin median bölünməsi əsasında yüksək və ya aşağı impulsiv təsirlərin qiymətləndirilməsi üçün ayrı ANOVA-Joos və s., 2013; Schmaal və digərləri, 2013)), sırasıyla, sıralama və priming-induced fərah test sessiyalarının nəticələrinə görə. Tələbələrin qeyri-bərabər t-testlərindən istifadə edərək spirt istehlakı (HDD və Pet), fərd (PACS) və əhval-ruhiyyə (MADRS-S) arasında müayinə qrupları arasında müqayisə edildi.

Bu insan laboratoriya tədqiqatları bizim biliklərimizə görə, ilk növbədə, OSU6162-in spirtli xəstələrə təsirini qiymətləndirən iki fərdi, lakin çox asılı subyektiv özlem ölçmələrindən istifadə etməkdir. Beləliklə, tip 1 xətası riski, 2 tipi səhvlərdən daha az narahatlıq sayıldı və alfa səviyyəsi 0.05, iki kuyruklu, düzəldilməmiş olaraq təyin edildi. Data, Shapiro Wilks normallıq testi ilə birlikdə okular təftiş ilə normallıq üçün qiymətləndirilmiş və IBM SPSS statistika (21.0 versiyası, SPSS inc., Chicago, Illinois) istifadə edərək təhlil edilmişdir. Variantların bərabərliyi pozulubsa (Levenes testi ilə qiymətləndirilmişdirsə), Welch t-testinin nəticələri bildirildi. Sferanın qəbulu pozulduğunda Greenhouse-Geisser düzəlişləri tətbiq edildi (Mauchlys testi ilə qiymətləndirilmişdir). Eksik dəyərlər dəyişdirilməyib. Aksi göstərilmirsə, ortalama dəyərlər ± standart sapmalar bildirilir.

3. Nəticələr

3.1. İştirakçılar

Study recruitment sentyabrda 2012-da başlamış və son iştirakçı səfər 2013 dekabr ayında olmuşdur. İki müalicə qrupu, sosyodemografik arka plan, alkoqol istehlakı nümunələri, özlem və əhval (Cədvəl 1). 56-dən randomizə edilən plasebo qrupundakı bir iştirakçı, günün 1-da ağır bir relapsın ardından düşdü. Beləliklə, 55 iştirakçıları 14day-müalicə müddətini başa çatdırdılar və spirtli istifadə, istək, əhval və yan təsirlər barədə məlumatlar verdi. Spirt istehlakı test sessiyalarından yeddi iştirakçı xaric edilib: bir gün əvvəl spirt istehlakı (n= 3), test günündə öyrənmə qaydalarına uyğun gəlməyən (n= 1) və ya opiatlar üçün sidik nümunəsi pozitivn= 2) və ya THC (n= 1). Əvvəlcədən iclasda üç iştirakçı spirtin ilk yuyulmasından sonra tədqiqat prosedurlarına uyğun gəlmirdi və buna görə yalnız əsas və ilk sip vaxt nöqtələri üçün məlumat verdilər. OSU6162 qrupunda, qan nümunələrinin gündüz 6162 (7 ± 38.9 ng / mL) və Test günündə (24.7 ± 105.0 ng / mL) aşkarlanabilən OSU73.8 plazma səviyyələri təhlil olunmuşdur. Plasebo qrupundan qan nümunələrində hər hansı bir zaman nöqtəsində OSU6162 yox idi.

3.2. OSU6162, replika səbəb olan özlemin subyektiv reytinqlərini azaltmadı

Təqibə səbəb olan intizam iclaslarında (Short-DAQ; Əncir 1) vəziyyətinin əhəmiyyətli bir əsas təsiri var idi (F (1,45) = 76.5;p<0.001) və vaxt (F (2,90) = 21.1;p<0.001), lakin müalicənin əhəmiyyətli bir əsas təsiri yoxdur (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Bundan əlavə, əhəmiyyətli bir zaman var idiVəziyyət qarşılıqlı (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), lakin əhəmiyyətli bir müalicə yoxdurVəziyyət (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) və ya SaatVəziyyətMüalicə qarşılığı (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Beləliklə, əhəmiyyətli müalicə effektlərinin olmamasına əsaslanaraq, müalicədən asılı olmayaraq aktiv və neytral seanslar arasındakı fərqləri qiymətləndirmək üçün post-analizlər aparılmışdır. Neytral stimulyasiyaya (24.0 ± 8.6; t (17.3) = - 8.9) nisbətən aktiv sinxronun (46 ± 8.0) təqdim edildikdən dərhal sonra subyektiv özlemin əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək səviyyəsi var idi;p<0.001) və əvvəlki ilə müqayisədə (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) və aktiv replikanın təqdimatından sonra (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Neytral şərt daxilində ölçülmüş vaxt nöqtələrinin hər biri arasında subyektiv istək səviyyəsində əhəmiyyətli bir fərq yox idi (Əvvəl: 17.8 ± 8.8; Dərhal sonra: 17.3 ± 8.9 və Post: 17.1 ± 8.8). VAS özlem məlumatları istək istəyi üzərində əhəmiyyətli təsirlər göstərdi (Şəkil S1) Qısa DAQ nəticələrinə bənzər (bax SI tam analiz üçün).

Əncir 1

Monoamin stabilizatoru OSU6162 spirtli asılı xəstələrdə cue-induced ehtirasın subyektiv reytinqlərini ləngitməmişdir. (A) neytral və (B) aktiv cue ilə səbəb olan istək seqmenti zamanı Alkol Sorğusu üçün Desire'in Qısaldılmış versiyasını (Qısa DAK) ümumi skorları. OSU6162- və plasebo ilə müalicə olunan qruplar arasında ehtiyatlılıq və ya effektiv replika seansları zamanı istəklərdə statistik əhəmiyyət kəsb etməmişdir. Məlumatlar aşağıdakı nöqtələrdən toplanmışdı: əvvəl, sonra və sonra 5 və 10 dəqiqə göstəricisi təqdimatla (sonuncu iki vaxt nöqtəsinin ortası "post-replika" ölçüləri kimi təyin edilmişdir). Dəyərlər orta sətir kimi təqdim olunur

Böyük Şəkil bax | Hi-Res Şəkil bax | PowerPoint Slaydını yükləyin

3.3. OSU6162, priming səbəbli özlemin subyektiv reytinqlərini zəiflətdi

Əvvəlcədən meydana çıxan özlem seansında, alkoqollu içkilərin bitmə müddətinin, müalicə qrupları arasında əhəmiyyətli fərqi olmayan 8.6 dəqiqə (subyektlər arasında üçdən 18 dəqiqəyə qədər dəyişən) idi (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Qısa DAQ məlumatlarını təhlil edərkən, Time (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) və müalicə (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) lakin əhəmiyyətli bir zaman deyilMüalicə qarşılığı (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post hoc analizi, OSU6162 ilə müalicə olunan şəxslərin alkoqollu içki bitirdikdən dərhal sonra plasebo ilə müqayisədə subyektiv özlemi əhəmiyyətli dərəcədə aşağı səviyyədə tapdığını (orta hesabla 9 dəqiqə içkini bitirmək üçün). Bununla birlikdə, müxtəlif müalicə qrupları arasında içkini bitirdikdən və ya sona çatdıqdan sonra heç bir əhəmiyyət kəsb etməmişdir (5, 10, 25 və 40 dəqiqə vaxtları; Əncir 2A). VAS məlumatları (Əncir 2B) Time (F (1.6,70,2) = 29,2) mühüm əsas təsiri var idi;p<0.001) və müalicə üçün əhəmiyyətə doğru bir meyl (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) lakin əhəmiyyətli bir zaman deyilMüalicə qarşılığı (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Əncir 2

Monoamin stabilizatoru OSU6162, spirtli asılı xəstələrdə priming səbəbli özlemin subyektiv dərəcələrini zəiflədi. (A) Alkoqol sorğusu üçün istəklərin qısaldılmış versiyası (Qısa DAK) və (B) Təminləmə ilə bağlı özlem oturumu zamanı VAS özündən ibarət maddə, eləcə də "özlem", " alkoqolun ilk yuyulmasından sonra "sevindirici", "narahatlıq" və "arousal". OSU6162 ilə müalicə edilən qrup plaseboya müalicə edilən qrupa (A) nisbətən alkoqollu içki bitirdikdən dərhal sonra aşağı qətiliklə (Qısa DAK) qiymətləndirdi və OSU6162-da azalmış istək doğrultusunda bir tendensiya oldu - platsebo ilə müalicə olunan qrupla müqayisədə VAS eyni vaxtda (B). OSU6162 qrupu, ilk dəfə alkoqolun (C) yuyulmasından sonra, subyektiv likvidliyin və aşağı istək doğrultusunda meylli olduğunu qeyd etdi. Alkoqollu içki içərisindən sonra, spirtli içki bitdikdən dərhal sonra ilk dəfə yuduqdan sonra, alkoqollu içkilərin istehlakı (5, 10, 25 və 40 dəqiqə) nöqtələr "post-içki" ölçüləri kimi təyin olundu). Dəyərlər orta səl kimi təqdim olunur; *pMüvafiq plasebo ilə müqayisədə <0.05.

Böyük Şəkil bax | Hi-Res Şəkil bax | PowerPoint Slaydını yükləyin

Spirtli içki içərisindən ilk yudumdan sonra (Əncir 2C), OSU6162 ilə müalicə olunan şəxslər spirtin subyektiv sevişməsini (t (31) = - 2.27;p= 0.031) və aşağı istəklərinə doğru bir meyl (t (46) = - 1.88;p= 0.066) plasebo ilə müqayisədə, müalicə qrupları arasında arousal (t (46) = - 1.29;p= 0.205) və ya narahatlıq (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. OSU6162-in alkoqol istəklərini azaltmaq bacarığı yüksək səviyyəli dürtüselliyi olan şəxslər tərəfindən idarə olundu

Fərqli şəxslər yüksək bazal impulsivliyin, QUE-DAQ məlumatlarının qaynaqlanan intizam iclaslarından təhlilinin müalicənin əhəmiyyətli əsas təsirini (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), lakin əhəmiyyətli bir müalicə yoxdurVəziyyət qarşılıqlı (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) və ya SaatVəziyyətMüalicə qarşılığı (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post hoc təhlildə yüksək impulsiv OSU6162 ilə müalicə olunan fərdlərin dərhal sonra daha aşağı subyektiv özlemin qiymətləndirildiyini və plaseboya müalicə edilən fərdlərlə müqayisədə neytral təbrə təqdimatının (5 və 10 dəqiqəlik vaxtın ortalaması) (Əncir 3A, sol panel). Aktiv müalicə sessiyasında OSU6162-də subyektiv özlemin əhəmiyyətli dərəcədə azaldılması, plasebo müalicə olunan fərdlərlə müqayisədə yalnız aktual replikanın təqdimatı (Əncir 3A, sağ panel). Fərqli şəxslər aşağı buna baxmayaraq, başlanğıc dürüstlüyü, Müalicənin əhəmiyyətli əsas təsiri olmamışdır (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) və əhəmiyyətli bir müalicə yoxdurVəziyyət (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) və ya SaatVəziyyətMüalicə (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) qarşılıqlı təsirlər (Əncir 3B). VAS məlumatları Qısa DQQ nəticələrinə bənzər yüksək və aşağı impulsiv şəxslərdə replika səbəb olmuş istəklərə əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərmişdir. SI; Şəkil S2).

Əncir 3

Monoamin stabilizatoru OSU6162, yüksək səviyyəli əsas dürüstlük dərəcəsi olan spirtli bağımlı şəxslərdə replika səbəb olmuş istəkləri azaldıb. A) yüksək və (B) aşağı impulsiv alkoqol bağımlı şəxslərində spekülasyona səbəb olmuş istək seansları zamanı Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) üçün Desire'in qısaldılmış versiyasında ortalama özlem puanları. (A) OSU6162 dərhal sonra plaseboya nisbətən yüksək impulsiv spirtli bağımlı şəxslərdə istəkləri əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb, neytral replikanın təqdimatı, habelə spirtli replikanın təqdimatı təqdim olundu. (B) Aşağı dürtülü alkoqol bağımlıları arasında OSU6162 və plasebo qrupu arasında istək heç bir fərq tapılmadı. Məlumatlar aşağıdakı nöqtələrdən toplanmışdı: əvvəl, sonra və sonra 5 və 10 dəqiqə göstəricisi təqdimatla (sonuncu iki vaxt nöqtəsinin ortası "post-replika" ölçüləri kimi təyin edilmişdir). Dəyərlər orta səl kimi təqdim olunur; *pMüvafiq plasebo ilə müqayisədə <0.05.

Böyük Şəkil bax | Hi-Res Şəkil bax | PowerPoint Slaydını yükləyin

Astımla bağlı fərziyyə sessiyasında, Qısa-DAQ məlumatlarının fərdlərdən təhlil edilməsi yüksək bazal impulsivliyin müalicənin əhəmiyyətli əsas təsiri göstərildi (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) və Saat (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) lakin əhəmiyyətli bir zaman deyilMüalicə qarşılığı (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post hoc analizi, OSU6162 qrupunun, bütün ölçülmüş vaxt nöqtələrində plasebo qrupuna nisbətən subyektiv özlemi əhəmiyyətli dərəcədə aşağı saldığını (Əncir 4A, sol panel). Əksinə, fərdlərdə aşağı əsas dürtüsellik (Əncir 4B, sol panel), Time (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) lakin müalicənin əhəmiyyətli əsas təsiri yoxdur (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) və ya SaatMüalicə qarşılığı (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). VAS məlumatları Qısa DQQ nəticələrinə bənzər yüksək və aşağı impulsiv fərdlərdə priming səbəbli özlem üçün əhəmiyyətli təsir göstərmişdir (Əncir 4A və B, orta panellər; Görmək SI tam statistik analiz üçün).

Əncir 4

Monoamin stabilizatoru OSU6162-in alkoqoldan asılı şəxslərə astarlıqla səbəb olan özlemini azaltma qabiliyyəti yüksək təməl dürüstlük fərdləri tərəfindən idarə olundu. Alkoqol sorğusu üçün istəklərin qısaldılmış versiyası (qısa DAQ) və A (A) yüksəkində və (B) aşağı impulsiv alkoqollu şəxslərə başlanğıc-səbəbli özlem oturma zamanı fərdi özlem ümumi hesab. (A) OSU6162 yüksək spirtli alkoqollu şəxslərdə özünü ilk dəfə spirtdən (sağ panel) sonra özlemi də daxil olmaqla priming-səbəbli özlem sessiyası zamanı plasebo ilə müqayisədə xeyli azaltmışdır. (B) Aşağı dürtülü alkoqollu şəxslərdə OSU6162- və plasebo ilə müalicə olunan qrup arasında hər hansı bir zaman nöqtəsində özlem içində əhəmiyyətli fərq tapılmadı. Alkoqollu içki içərisindən sonra, spirtli içki bitdikdən dərhal sonra ilk dəfə yuduqdan sonra, alkoqollu içkilərin istehlakı (5, 10, 25 və 40 dəqiqə) nöqtələr "post-içki" ölçüsü olaraq təyin olundu) .Qiymətlər ortalama ± sem; *p<0.05 və **pMüvafiq plasebo ilə müqayisədə <0.01.

Böyük Şəkil bax | Hi-Res Şəkil bax | PowerPoint Slaydını yükləyin

Əvvəlcədən spirtdən sonra, OSU6162 ilə müalicə olunan yüksək, lakin aşağı deyil, əsas olmayan dözümlülük, VAS özündən maddədə plasebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır (Yüksək: t (22) = 2.9, Əncir 4A, sağ panel; Aşağı: t (22) = - 0.45, Əncir 4B, sağ panel). Yüksək və aşağı impulsiv fərdlərin içərisində spirtin ilk yuyulmasından sonra qiymətləndirilən digər VAS maddənin hər hansı birində müalicə qrupları arasında əhəmiyyət kəsb etməmişdir (Əncir 4A və B, sağ panelləri).

3.5. OSU6162, müalicə zamanı içmə, istək və ya ruh sağlamlığına əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir

14-gün müalicəsi dövründə OSU6162 qrupu 73-dan 19 faiz HDD-ə (t (27) = 9.9) içməli suyun səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltmışdır;p<0.001) serum PE səviyyələrində 0.83-dən 0.60-a (t (27) = 2.7) əhəmiyyətli dərəcədə azalma ilə paralel;p= 0.012). Platsebo qrupu əhəmiyyətli dərəcədə 68-dan 10 faiz HDD-ə (t (26) = 15.9-a qədər içib çıxardı;p<0.001) və serum PE səviyyələrində 0.69 ilə 0.54 arasında (t (26) = 2.5;p= 0.020). Lakin, faiz HDD dəyişiklik ilə bağlı müalicə qrupları arasında statistik əhəmiyyətli fərq var idi (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), serum PE səviyyələri (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS hesabı (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; (53) = - 0.541;p= 0.591) və ya MADRS-S hesabı (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) müalicə müddətində. Nəhayət, müalicə dövründə iştirakçılar yüksək və aşağı impulsiv fərdlərə bölündükdə hər hansı bir içmə, özlem və ya əhval nəticələrinə əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir (bax. SI statistik məlumatlar üçün).

3.6. Yan təsirlər

OSU6162 müalicəsi ciddi yan təsirlər barədə heç bir məlumat vermədən ümumiyyətlə yaxşı tolere edildi və yan təsir hesabatlarında (məsələn, baş ağrıları, mədə-bağırsaq simptomları, yorğunluq və vertigo) plasebo qrupuna nisbətənCədvəl S2). ; Placebo -6162: test günlə müqayisədə kətan EKQ müqayisəsi OSU6162 qrup plasebo qrupu (OSU7.6 ilə müqayisədə ürək dərəcəsi əhəmiyyətli dərəcədə daha çox azalma olduğunu göstərdi -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Tedavi qrupları arasında QTc değişikliklerinde anlamlı bir fark bulunamadı (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Müzakirə

Hazırkı insan laboratoriya tədqiqatları bizim biliklərimizə görə, monoamin stabilizatorunun OSU6162-in alkoqoldan asılı olan fərdlərdə istək kimi klinik cəhətdən müvafiq alkoqol istifadə nəticələrinə təsiri. Əsas nəticələr OSU6162, platsebo ilə müqayisədə istehlak edilmiş spirtin subyektiv 'liking' və priming səbəbli özlemin zəiflədilməsidir ki, bu da əsas səviyyəli dürüstlük səviyyəsi yüksək olan şəxslərin təsiridir. Əvvəlki nəticələrimizlə birlikdə OSU6162 uzun müddətli içməli sıçanlarda alkoqollu davranışları azaldırSteensland və digərləri, 2012), Bu nəticələr dopamin sistemi farmakoloji sabitləşmə OSU6162 spirt asılılığı olduğunu və idarə davranışları spirt asılılığı üçün yeni dərman kimi potensial ola bilər mükafat bir modulating faydalı sübut edə bilər ki, göstərir.

OSU6162, replika səbəb olan spirt istehlakına əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir, lakin qarışıq fərdlərdə priming səbəbli istəkləri əhəmiyyətli dərəcədə blunted. İstehlakçı tələbatına qarşı müalicə effektinin olmaması ehtimal ki, digər alkoqollu maddələrdən daha çox spirt üçün subyektiv cue-craving cavab daha az mürəkkəb olan metodoloji problemlər ilə izah edilə bilər (Lingford-Hughes et al., 2006). Qısa müddətli DAQ tərəfindən qiymətləndirilən subyektiv astarla bağlı fərziyyənin əhəmiyyətli dərəcədə azaldılması, iştirakçıların alkoqollu içkilərin bitməsindən dərhal sonra plasebo ilə müqayisədə OSU6162 müalicəsinin ardından müşahidə edildi. Buna baxmayaraq, qeyd etmək lazımdır ki, özünü bir VAS istifadə edərək qiymətləndirildikdə, heç bir əhəmiyyət kəsb etməmiş (bir tendensiya olmasına baxmayaraq). OSU6162, priming-səbəbli özlemi və alkoqolun sevincini göstərən nəticələr, bu agentin dopamin stabilləşdirici xüsusiyyətlərinin spirt istehlak edildikdə açıq olduğunu göstərir.

OSU6162-in gəmiricilərdə alkoqollu davranışları azaltma qabiliyyətiSteensland və digərləri, 2012) və mövcud işdə təqdim olunan spirtli asılı şəxslər hazırda tam başa düşülməmişdir. OSU6162 nonspesifik şəkildə ümumiyyətlə emosional birləşməyə səbəb ola bilər. Bununla belə, OSU6162-nun narahatlıq və ya uyğundur. Əvvəlki mikrodializ tədqiqatımız göstərdi ki, OSU6162 spirt-mürəkkəb sıçanların nüvəsindəki akkumgularda alkoqollu dopamin çıxmasını pozur (Steensland və digərləri, 2012), OSU6162'un alkolün mükafat verici xüsusiyyətlərini azaltma potensialına malik olduğunu ifadə edir. Bu təklif OSU6162-un tükənmiş alkoqolun "sevilməsini" zəifləddiğidir.l. Lakin uzunmüddətli içməli sıçanlarda daha yeni mikrodializ tədqiqatlarıFeltmann et al., Mətbuatda) göstərir ki, OSU6162 daha çox alkoqol asılılığı ilə əlaqəli striatumda hipo-dopaminerji vəziyyətə qarşı çıxa bilərNarendran və digərləri, 2014, Tupala və digərləri, 2001, Volkow və digərləri, 2007, Volkow və digərləri, 1996). Oksuxnumx müalicəsinin dopamin çıxmasına təsirləri spirt-naip (Steensland və digərləri, 2012) və hipo-dopaminerjik vəziyyətə malik uzun müddətli içməli siçovullarınFeltmann et al., Mətbuatda), OSU6162-nun üstün tonuna bağlı olaraq dopamini stimullaşdırmaq və ya azaltmaq qabiliyyətlərini vurğulayır. OSU6162-in dopamin aktivliyini sabitləşdirmək qabiliyyəti Rhesus maymunlarında bir PET tədqiqatı tərəfindən dəstəklənir (Tedroff et al., 1998). , OSU6162 nin stabilləşdirici qabiliyyəti insanlarda göstərilir qalır, baxmayaraq ki, bir dopamin çatışmazlığı bir OSU6162 bağlı normallaşması mümkün dopamin çatışmazlığı var OSU6162 asılı şəxslər spirt Özlem astarçəkmə qaynaqlı blunted göstərən indiki nəticələrini izah edə bilər ki, fərziyyə cazibədar edir istəklərini idarə etmək və relapsa kömək etmək təklif edilmişdir (Koob, 2013).

Bu işdə biz OSU6162-in priming-induksiyası olan spirt istehlakını qabartma qabiliyyətini təkcə dürüstlük səviyyəsinin yüksək olduğu şəxslərdə tapdıq. Dürtüsellik və alkoqol asılılığı arasında nörobiyoloji örtüşməsi təklif edilmişdir (Dick et al., 2010, Lejuez və digərləri, 2010) və potensial olaraq uzunmüddətli spirt istifadəsi ilə əlaqəli kortikal dopamin çatışmazlığı, spirtli asılı şəxslərdə impuls nəzarətinin pozulmasına səbəb olur (Goldstein və Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Bundan başqa, həm impulsivlik əlamətləri, həm də pozulma reaksiyasının qadağan edilməsinin yüksək replika səbəb olan spirt istehlakınıPapachristou et al., 2013) plasebo ilə müalicə edilən yüksək impulsiv iştirakçıların aşağı impulsivliyə nisbətən daha yüksək səviyyədə olan əsas fərdi özlemini (yəni, replika və ya priming-məruz qalmalarına məruz qalmadan əvvəl) göstərdiyini göstərmişdir. Beləliklə, dopaminin impulsiv davranışını tənzimləyən rolu və OSU6162-in dopaminerjik tonuna əsaslanan dopamin aktivliyinin tənzimlənməsi üçün unikal farmakoloji profilini nəzərə alaraqCarlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998OSU6162-in yüksək təzyiqli spirtli asılı şəxslərə olan istəklərinə daha çox təsir edici təsiri bu xüsusi qrupda fərdlər üzərində potensial bir hipodopaminergik vəziyyətin funksiyası ilə izah edilə bilər. Bu fərziyyə, OSU6162 ilə müalicə edilən yüksək impulsiv iştirakçıların platsebo-müalicə ilə müqayisədə, yəni priming-sessiyanın başlamazdan əvvəl, subyektiv özlemin əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır. Hazırkı nəticələr daha da dopamin səviyyələrinə malik olan spirtli xəstələrə impuls nəzarətində daha çox zəifliklər yaşaya biləcəyini və bununla da OSU6162 kimi bir dopaminergik maddənin faydalanma ehtimalı daha çox olduğunu göstərir. Buna baxmayaraq, OSU6162 dürtüselliyə təsir göstərə bilir per se əvvəlki işlər modafinilin sağlamlıq könüllülərindəki stop siqnal reaksiya müddəti də daxil olmaqla nöropsikoloji vəzifəsi performansını yaxşılaşdırdığını göstərirTurner və digərləri, 2003) və cavab inhibisyonu (Schmaal və digərləri, 2013) və relapsın vaxtının uzadılması (Joos və s., 2013) yüksək, lakin aşağı deyil, əsas dürüstlük (SSRT) olan alkoqollu şəxslərdə. Kollektiv, bu nəticələr dürtüsellik spirt asılılığı bir klinik əhəmiyyətli fenotip təmsil və bu xəstə əhalinin dopamin agentləri qiymətləndirərkən nəzərə alınmalıdır lazımdır ki, göstərir impulsiv davranış ilə bağlı, eləcə də dopamin sistemi hedefleme potensial faydaları vurğulamaq.

bir 14 gün müalicə dövrü ilə indiki kəşfiyyat insan laboratoriya tədqiqat spirt istehlakı OSU6162 nin təsiri aşkar etmək üçün nəzərdə deyil, baxmayaraq ki, OSU6162 və plasebo müalicə, həm də ağır içməli gün çox 50% azaldılması induksiya. OSU6162 və plasebo qrupları arasında əhəmiyyətli fərqlərin olmaması çox güman ki, tədqiqat işində iştirak etməsi ilə bağlıdır per se spirt istifadəsinə faydalı təsir göstərir (Weiss et al., 2008) və potensial dərman preparatlarının dərman tolerantlığının yoxluğunu yoxlamaq və effektivliyi təmin etmək üçün ən azı 3-6 ay müddətində müalicə müddəti tələb olunurAvropa Dərman Agentliyi, 2010). Zehni yorğunluğu olan xəstələrdə son nəticələr OSU6162-nun müalicə effekti yavaş-yavaş müalicənin ilk həftələrində titrədiyini göstərir və bir neçə həftəlik müalicədən sonra (yazar Dr Carlsson-dan yayınlanmayan nəticələr) maksimal təsirə malik deyildir. Buna baxmayaraq, digər xəstə populyasiyalarında əvvəlki tədqiqatlara əsasən (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999OSU6162 müalicəsi ümumiyyətlə yaxşı tolere edildi və iştirakçıların heç biri dözülməz yan təsirlərdən ötəri işdən çıxdı. Beləliklə, təhlükəsizliyin və spirt istehlakına təsirlərin bugünkü faydalı təsiri OSU6162-nun içməli nəticələrə təsirini qiymətləndirmək üçün daha böyük bir plasebo-nəzarət effektivliyi klinik sınaq üçün dəstək verir.

Xülasə olaraq, bu erkən Phase II laboratoriya spirtli bağımlı şəxslər monoamin stabilizator OSU6162 təhlükəsiz və yaxşı tolere edilir və laboratoriya laboratoriya mühitində astarlı səbəb spirt istək və liking azaldır göstərir. OSU6162-in təsirləri alkoqollu şəxslərə dopaminergik agentləri qiymətləndirərkən bazal impulsivliyin fenotipinin əhəmiyyətini vurğulayaraq, yüksək dözümlülük səviyyəsinə malik şəxslər tərəfindən idarə olundu. OSU6162-nun potensialını alkoqol asılılığı üçün yeni bir dərman kimi daha geniş araşdırmaq üçün daha böyük bir plasebo-nəzarət effektivliyi klinik sınaq tələb olunur.

Maliyyələşdirmə və açıqlama

Dr. Carlsson A. Carlsson Research AB və (-) - OSU6162 üçün istifadə patentinin ixtiraçıdır. Dr. Carlsson biyomedikal maliyyə maraqlarını və ya maraq doğuran münaqişələri bildirir. Müəlliflər Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck və Jayaram-Lindström biyomedikal maliyyə maraqları və maraqların münaqişələri barədə bəyan etməyəcəklər.

Yazarlar

Lotfi Khemiri¹, Pia Steensland¹, Joar Guterstam¹, Olof Beck², Arvid Carlsson³Johan Franck¹*, Nitya Jayaram-Lindström¹

¹Klinik Nörobilim Bölümü, Psixiatriya Bölümü, Karolinska Institutet, Stokholm, İsveç

² Tibb Fakültəsi, Klinik Farmakologiya Bölümü, Karolinska Universiteti Xəstəxanası, Stokholm, İsveç

³ Sahlgrenska Akademiyası, Göteborq Universiteti, Göteborq, İsveç

Müəllif:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D.

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Müəllif yazarı:

Johan Franck

Karolinska İnstitutu

Klinik Nöroloji Bölümü

Psixiatriya şöbəsi

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stokholm

İsveç

E-mail: [e-poçt qorunur]

Fax: + 46-8-12349602

Maliyyələşdirmə mənbəyi

Araşdırmanın maliyyələşdirilməsi Karolinska İnstitutunun Araşdırmalar Fondu, İsveç Alkol Retailing Monopoly (FO2012-0053) Tədqiqat Şurası, Torsten Söderberq Fondu (M203 / 12) və İsveç Brain Fondu (FO2011-0106, FO2012-0083 və FO2013 -0042).

Minnətdarlıq

Araşdırmanın maliyyələşdirilməsi Karolinska İnstitutunun Araşdırmalar Fondu, İsveç Alkol Retailing Monopoly (FO2012-0053) Tədqiqat Şurası, Torsten Söderberq Fondu (M203 / 12) və İsveç Brain Fondu (FO2011-0106, FO2012-0083 və FO2013 -0042) bütün PS. Doktor Doktor Anders Hammarberg'a, insan laboratoriya dizaynı, tədqiqat tibb bacıları Margareta Gard-Hedander və Else-Britt Hillner, psixoloq Angela Stünkel və tələbə Maria Östmanın məlumatların toplanması və tədqiqat dərmanlarının idarə edilməsində əla kömək göstərməsi üçün təşəkkür edirəm.

Əlavə A Əlavə material

Əlavə material

References

1. Amerika Psixiatriya Assosiasiyası, 2000. Psixi xəstəliklərin diaqnostikası və statistik əlavəsi (4th ed., Text rev.). Vaşinqton DC.
2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ və Robbins, TW Methylphenidate, diqqəti çatışmazlığı olan / hiperaktivite pozğunluğu olan yetkinlərdə cavab inhibisyonunu yaxşılaşdırır. Biol. Psixiatriya. 2003; 54: 1465-1468
   • Maddədə bax
   • | mücərrəd
   • | Tam Mətn
   • | Tam mətn PDF
   • | PubMed
   • | Scopus (192)
3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, və Dagher, A. Alkoqol insan nüvəsindəki acumbens . Sinapse. 2003; 49: 226-231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
4. Maddədə bax
5. | CrossRef
6. | PubMed
7. | Scopus (233)
8. Maddədə bax
9. | PubMed
10. Maddədə bax
11. | CrossRef
12. | PubMed
13. | Scopus (109)
14. Maddədə bax
15. | CrossRef
16. | PubMed
17. | Scopus (29)
18. Maddədə bax
19. | CrossRef
20. | PubMed
21. | Scopus (41)
22. Maddədə bax
23. | CrossRef
24. | PubMed
25. Maddədə bax
26. | CrossRef
27. | PubMed
28. | Scopus (156)
29. Carlsson, A. və Carlsson, ML Şizofreniyanın dopaminergik çatışmazlığı hipotezi: kəşf yoludur. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8: 137-142
30. Carlsson, ML, Carlsson, A., və Nilsson, M. Şizofreni: dopamindən glutamata və geri. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267-277
31. Maddədə bax
32. | CrossRef
33. | PubMed
34. Maddədə bax
35. | CrossRef
36. | PubMed
37. | Scopus (321)
38. Maddədə bax
39. | CrossRef
40. | PubMed
41. | Scopus (24)
42. Maddədə bax
43. | CrossRef
44. | PubMed
45. | Scopus (104)
46. Maddədə bax
47. | CrossRef
48. | PubMed
49. | Scopus (119)
50. Maddədə bax
51. | CrossRef
52. | PubMed
53. | Scopus (278)
54. Maddədə bax
55. | PubMed
56. Maddədə bax
57. | CrossRef
58. | PubMed
59. | Scopus (9)
60. Maddədə bax
61. | mücərrəd
62. | Tam Mətn
63. | Tam mətn PDF
64. | PubMed
65. | Scopus (12)
66. Maddədə bax
67. | CrossRef
68. | PubMed
69. | Scopus (14)
70. Maddədə bax
71. | CrossRef
72. | PubMed
73. | Scopus (1)
74. Maddədə bax
75. | CrossRef
76. | PubMed
77. | Scopus (72)
78. Maddədə bax
79. | CrossRef
80. | PubMed
81. | Scopus (16)
82. Maddədə bax
83. | CrossRef
84. | PubMed
85. | Scopus (1)
86. Maddədə bax
87. | CrossRef
88. | PubMed
89. | Scopus (86)
90. Maddədə bax
91. | CrossRef
92. | PubMed
93. | Scopus (17)
94. Maddədə bax
95. | CrossRef
96. | PubMed
97. Maddədə bax
98. | CrossRef
99. | PubMed
100. | Scopus (47)
101. Maddədə bax
102. | CrossRef
103. | PubMed
104. | Scopus (30)
105. Maddədə bax
106. | CrossRef
107. | PubMed
108. | Scopus (28)
109. Maddədə bax
110. | CrossRef
111. | PubMed
112. | Scopus (3)
113. Maddədə bax
114. | CrossRef
115. | PubMed
116. | Scopus (43)
117. Maddədə bax
118. | CrossRef
119. | PubMed
120. Maddədə bax
121. | CrossRef
122. | PubMed
123. | Scopus (11)
124. Maddədə bax
125. | CrossRef
126. | PubMed
127. | Scopus (7)
128. Maddədə bax
129. | CrossRef
130. | PubMed
131. | Scopus (24)
132. Maddədə bax
133. | mücərrəd
134. | Tam Mətn
135. | Tam mətn PDF
136. | PubMed
137. | Scopus (21)
138. Maddədə bax
139. | CrossRef
140. | PubMed
141. | Scopus (17)
142. Maddədə bax
143. | CrossRef
144. Maddədə bax
145. | CrossRef
146. | PubMed
147. Maddədə bax
148. | CrossRef
149. | PubMed
150. | Scopus (56)
151. Maddədə bax
152. | mücərrəd
153. | Tam Mətn
154. | Tam mətn PDF
155. | PubMed
156. | Scopus (18)
157. Maddədə bax
158. | mücərrəd
159. | Tam Mətn
160. | Tam mətn PDF
161. | PubMed
162. | Scopus (133)
163. Maddədə bax
164. | CrossRef
165. | PubMed
166. | Scopus (17)
167. Maddədə bax
168. | CrossRef
169. | PubMed
170. Maddədə bax
171. | CrossRef
172. | PubMed
173. | Scopus (34)
174. Maddədə bax
175. | CrossRef
176. | PubMed
177. | Scopus (2)
178. Maddədə bax
179. | CrossRef
180. | PubMed
181. | Scopus (59)
182. Maddədə bax
183. | CrossRef
184. | PubMed
185. Maddədə bax
186. | CrossRef
187. | PubMed
188. Maddədə bax
189. | CrossRef
190. | PubMed
191. | Scopus (174)
192. Maddədə bax
193. | CrossRef
194. | PubMed
195. | Scopus (27)
196. Maddədə bax
197. | CrossRef
198. | PubMed
199. Crabbe, JC, Bell, RL və Ehlers, CL İnsan və laboratoriya gəmiricilərinə spirtə aşağı reaksiya: daha yaxşı qarşılıqlı ola bilər. Addict Biol. 2010; 15: 125-144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF və Sahakyan, BJ Methylphenidate, cavab çatışmazlığını yaxşılaşdırır, lakin diqqətsizlik hiperaktivitesi pozuqluğu olan uşaqlarda əks-impulsiv deyil (DEHB). Psixofarmakologiya (Berl.). 2009; 202: 531-539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
201. Di Chiara, G. və Imperato, A. İnsanlar tərəfindən istifadəsi olan dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyalarını artırır. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 1988; 85: 5274-5278
202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS və Sher, K. Dürtüselliyin quruluşunu və onun spirt istifadəsi pozuntuları ilə əlaqəsini anlamaq. Addict Biol. 2010; 15: 217-226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
203. Avropa Dərman Agentliyi, 2010. Alkoqoldan asılılığın müalicəsi üçün dərman vasitələrinin inkişafı üzrə təlimat.
204. Festmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Monoamin stabilizator (-) - OSU6162, uzun müddətli içməli Wistar sıçanlar. Addiction Biology, Mətbuatda.
205. Flannery, BA, Volpicelli, JR və Pettinati, HM Penn Alkoqol Özlem Ölçeğinin psixometrik xüsusiyyətləri. Alkol. Klinik. Exp. Res. 1999; 23: 1289-1295
206. Goldstein, RZ və Volkow, ND Bağırsaqda prefrontal korteksin disfunksiyası: nöroimaging nəticələri və klinik təsiri. Nature Şərhlər Neuroscience. 2011; 12: 652-669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
207. Hamarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., və Reid, MS. Acamprozanın spirt alkollə reaksiya və alkoqol asılılığına təsiri. Psixofarmakologiya (Berl.). 2009; 205: 53-62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA, və Wrase, J. Spirt istəklərinin neyron dövrəsinin müəyyən edilməsi və relapsın zəifliyi. Addict Biol. 2009; 14: 108-118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
209. Hinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Röch, F., Mann, K., Bartenstein, P. Striatal dopamin sintezi qabiliyyəti və D2 / 3 reseptorlarının mövcudluğu ilə alkoqol istəklərinin korrelyasiyası: detokslaşdırılmış alkoqollu xəstələrdə birləşmiş [18F] DOPA və [18F] DMFP PET işi. Am J Psixiatriya. 2005; 162: 1515-1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., və Bartenstein, P. Ventral striatumda dopamin D (2) reseptorları və spirt əlamətləri və istəklərinin mərkəzləşdirilməsi prosesində korrelyasiya. Am J Psixiatriya. 2004; 161: 1783-1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
211. Imperato, A. və Di Chiara, G. Etanol tərəfindən sərbəst hərəkət edən siçovulların nüvəli akumbensində dopamin sərbəstliyinin stimullaşdırılması. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219-228
212. Monoaminergik stabilizatorun (-) - L. Plasebonun nəzarət etdiyi cross-over tədqiqatı - - Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. və Rönnbäck, Stroke və ya travmatik beyin zədələrindən sonra zehni yorğunluqda OSU6162. Acta Nöropsikiyatri. 2012; 24: 266-274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
213. Joa, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E, van den Brink, W., Sabbe, BGC və Dom, G. Modafinilin spirtli asılı xəstələrdə dürtüsellik və relapsın təsiri: plasebo nəzarətli sınaq. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948-955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
214. D6162 dopamin reseptorunda yeni dopamin retseptoruna yönəldilmiş birləşmələrin (S) -OSU16 və ACR2 hərəkətlərinin təhlili. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343-1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
215. OSU6162 (PNU-96391A) - monoaminergik stabilizatorun (-) tolerantlığı və effektivliyi. - Koberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. və Haghighi, Huntington xəstəliyində: bir cüt körfəz keçiş işi. Acta Nöropsikiyatri. 2014; 26: 298-306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
216. Koob, GF Alkoqol bağımlılığının nəzəri çərçivələri və mexanik aspektləri: spirtli bağımlılığı mükafat açıqlığı pozuqluğu kimi. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3-30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
217. Lahti, RA, Tamminga, CA və Carlsson, A. Dopaminin "stabilizator" (-) - OSU6162-in dopamin D2 reseptor funksiyasını in vitro stimullaşdırıcı və inhibitor effektləri. J Neural Transm. 2007; 114: 1143-1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS və Petrakis, IL IV etanol paradiqmasında impulsivlik və subyektiv cavab arasındakı əlaqələr. Psixofarmakologiya (Berl.). 2014; 231: 2867-2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC və de Wit, H. Alkoqolların istifadəsində dözümsüzlülük və bioloji göstəricilər, problemlər və xəstəliklər. Alkol. Klinik. Exp. Res. 2010; 34: 1334-1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM və Nutt, PET istifadə edərək spirt istehlakında 15O-H2O paradiqması: pilot tədqiqat nəticəsində. Addict Biol. 2006; 11: 107-115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
221. Sevgi, A., Ceyms, D., Və Willner, P. İki spirtli özlem sualını müqayisə et. Asılılıq. 1998; 93: 1091-1102
222. Dr. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. və Janiri, L. Aripiprazol spirtli asılılığı olan xəstələrin müalicəsində: double-blind, müqayisədə sınaqdan naltrekson. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123-129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
223. Martinotti, G., Di Nicola, M. və Janiri, L. Spirtli asılılıqda aripiprazolun effektivliyi və təhlükəsizliyi. Am J Narkotik Alkoqol İstifadəsi. 2007; 33: 393-401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K., və Anton, RF Aripiprazolün spirtli içərisində cue-induced beyin aktivasiyası və içmə parametrlərinə təsiri. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365-372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB və Frankle, WG Alkoqolizmdə prefrontal kortikal dopamin ötürülməsini azaldıb. Am J Psixiatriya. 2014; 171: 881-888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
226. Dopamin stabilizatorları (S) - (-) - (3-metansülfonil-fenil) -1 (NN), Nassan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM və Kapur, -propil-piperidin [(-) - OSU6162] və 4- (3-metansülfonilfenil) -1-propil-piperidin (ACR16) in vivo D2 reseptorunun dolğunluğu, antipsikotik kimi effektivliyi və yan təsirləri siçovul. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810-818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
227. L., Li, TK və Murphy, JM, spirtin üstünlük verən P sıçanının spirt və saksarin alımı üzrə ventral tegmental sahədə dopamin D2 autoreseptorlarının iştirakı. Alkol. Klinik. Exp. Res. 2000; 24: 476-483
228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., və Jansen, A. Yüksək səviyyədə səciyyəvi impulsivlik və daha az təsirli cavab inhibisyonu spirtli xəstələrdə spirt üçün. Psixofarmakologiya (Berl.). 2013; 228: 641-649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
229. Rodriguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA və Bombardt, PA Sağlam könüllülərdə PNU-96391-in tək oral dozası təhlükəsizliyi, tolerabilite və farmakokinetikası. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276-283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
230. Rats, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. və Carlsson, ML Sıçanlarda motor fəaliyyətinə (-) - OSU6162 və ACR16 effektləri dopaminergik stabilizasiyanın mexanizmi. J Neural Transm. 2008; 115: 899-908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. və Goudriaan, AE Modafinilin spirtli xəstələrdə müalicənin qarşısını alması nüvə əlaqələrinə təsiri. Biol. Psixiatriya. 2013; 73: 211-218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
232. Seeman, P. və Guan, H.-C. OSU6162-in (-) Dopamin qismən agonist hərəkatı psikozda dopamin hiperaktivasiyasına uyğun gəlir. Avro. J. Pharmacol. 2007; 557: 151-153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
233. Sobell, L. və Sobell, M. Timeline Takip etmə: Özünü bildirmiş etanol istehlakının qiymətləndirilməsi üçün bir üsul. R. Litten, J. Allen (Eds.) Alkol istehlakının ölçülməsi: Psikososyal və bioloji üsullar. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41-72
234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW və Wikström, H. Müəyyən olunan (S) -fenilpiperidinlər və sərt konjenerlər, üstünlüklü dopamin autoreseptor antagonistləri: sintez və quruluş fəaliyyəti əlaqələri. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735-2753
235. Stavro, K., Pelletier, J. və Potvin, S. Alkoqolizmdə geniş yayılmış və davamlı bilişsel çatışmazlıqlar: bir meta-analiz. Addiction Biology. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
236. Monookin stabilizator (-) - OSU6162 könüllü etanol qəbulunu və etanol- nucleus accumbens-də dopamin çıxışı. Biol. Psixiatriya. 2012; 72: 823-831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
237. Svanborg, P. və Asberq, M. Beck Depressiya Ölçeği (BDI) və Montgomery Asberg Depressiya Qiymətləndirmə Ölçeğinin (MADRS) özünü qiymətləndirmə versiyası arasında müqayisə. J Bozukluğu təsir. 2001; 64: 203-216
238. Swift, R. Spirtli xəstələrin müalicəsində dopaminergik sistemdə hərəkət edən dərmanlar. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136-2140
239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. və Carlsson, A. Huntington xəstəliyi olan bir xəstədə (-) - OSU6162-dan sonra uzunmüddətli inkişaf. Nöroloji. 1999; 53: 1605-1606
240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ və Långström, B. ) -3-fenilpiperidin (-) - OSU6162, subhuman primatlarda PET ölçümlerinde: striatal dopaminerjik fəaliyyətin tonlara asılı normallaşması üçün sübutlar. Sinapse. 1998; 28: 280-287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
241. , Tolstoy, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M. van Berkel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA və Carlsson, A. Dopamin Stabilizator (-) - OSU6162 Striatal Dopamin D2 / D3 Reseptorlarının Subpopulyasiyasını təşkil edir: Sağlam insan mövzularında [(11) C] Raclopride PET Study. Nöropsikofarmakologiya. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J. ve Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) - 1 və 2 tipli alkoqol tipli nüvəli accumbens və amigdalanlarda qəbuledicilər və daşıyıcı sıxaclar. Mol. Psixiatriya. 2001; 6: 261-267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J., və Sahakyan, BJ Sağlam könüllülərdə modafinilin bilişsel artırıcı təsirləri. Psixofarmakologiya. 2003; 165: 260-269
244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C., və Piscani, K. Dopamin qəbuledicilərində azalır, lakin dopamin nəqillərində deyil alkoqollarda. Alkol. Klinik. Exp. Res. 1996; 20: 1594-1598
245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. və Wong, C. Dopamin Detoksik alkoqollarda striatumda sərbəst buraxılması: mümkün orbitofrontal tutulma. J. Neurosci. 2007; 27: 12700-12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. və Anton, R. Aripiprazolun alkoqol istehlakına təsiri və klinik laboratoriya paradiqmasında subyektiv hesabatlar - öz-özünə nəzarətin mümkün təsiri. Alkoqol. Klinika. Uzm. Res. 2008; 32: 1954–1961 DOİ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. və COMBINE tədqiqat qrupu. Spirtli bağımlılığı olan xəstələr plaseboya cavab verirlərmi? COMBINE Study'ün nəticələri. J Stud Alkol İlaçları. 2008; 69: 878-884