FULL STUDY - Am J Psixiatriya 158: 1558-1567, Oktyabr 2001
© 2001 Amerikan Psixiatriya Assosiasiyası
Sanjay J. Mathew, MD, Jeremy D. Coplan, MD və Jack M. Gorman, MD
mücərrəd
giriş
Sosial fobi kimi tanınan ictimai narahatlıq pozğunluğu, fərdlərin başqaları tərəfindən araşdırıldığını və başqaları tərəfindən mənfi qiymətləndirməsindən qorxaraq, həddindən artıq qorxu və / və ya vəziyyətdən qaçınmaqla xarakterizə olan ümumi və pozulmayan psixiatrik xəstəlikdir. DSM-IV anksiyete bozukluklarının en sık görülen olmasına baxmayaraq, sosial anksiyete bozukluğuna ve bir neçə preklinik modellere bağlı klinik nörobiyolojik araştırmaların bir azalması var. Bu araşdırma bu xəstəlik simptomlarına səbəb ola biləcək bir sıra nörobioloji mexanizmləri təklif etmək məqsədi ilə geniş ictimai vəziyyətlərin qorxusunu ehtiva edən ümumiləşdirilmiş alt tipə diqqət yetirir. Biz xüsusilə sosial narahatlıq ilə əlaqəli olan üç qeyri-humanist primat modelini nəzərdən keçiririk. Sonrakı dövrdə, sosial narahatlıq pozuqluğunun klinik nörobiologiyasında son ədəbiyyatı nəzərdən keçirərək, inkişaf nörobiyolojisi və genetikasında əhəmiyyətli tapıntılara diqqət yetiririk. Bizim bulgulara görə, sosial narahatlıq pozuqluğu epizodik de novo adult xəstəliyi deyil, əhəmiyyətli müalicə nəticələrinə malik semantik bir fərqlilik deyil, kronik nöroloji inkişaf xəstəliyi kimi rekonstruksiya edilməlidir.
Sosial anksiyete ilə əlaqəli modellər
Substansiya Stress Model
İnsan kimi, primatlar xüsusilə sosial əlaqələrdən asılıdır və laboratoriya bazlı davranış müşahidələri asanlıqla həyata keçirilə bilər. Shively (2) laboratoriyalı qadın sinomolgus maymunlarında sosial yönümdə və üstünlükdə informativ qeyri-humanist primat tədqiqatları aparmışdır. Davranış müşahidələri göstərir ki, tabeliyalılar daha çox vaxt keçirərək, özlərinin sosial mühitlərini üstünlük təşkil edəndən qorxurlar. Bu subordinatlara bioloji tədqiqatlar hiperaktiv hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksen aktivliyinin, serotonerqik funksiyanın pozulmasının və dopaminerjik nörotransmusiyanın pozğunluğunun sübuta yetirildiyini göstərir. ACTH ilə bir problem tədqiqatında, sosial asayişlər hipersedre kortizol, HPA eksen aktivliyini əks etdirir. Müfəttişlər fenfluramin problem testini (serotoninin sərbəst buraxılmasına səbəb olur) həyata keçirərkən, laboratuvarda yerləşdirilən cynomolgus macaques, mərkəzləşdirilmiş serotonerjik aktivliyin azaldığını nəzərdə tutan blunted prolaktin cavabını nümayiş etdirdi. Bu maymunlar daha çox sosial cəhətdən geri çəkildi və passiv bədən əlaqəində daha az vaxt sərf etdi, yüksək prolaktin cavabını göstərənlərə nisbətən (3). Müalicəçilər, tubero-infundibular dopamin yolları ilə prolaktin sekresiyasını artıran bir dopamin antagonisti ilə bir haloperidol problem testi apararkən, subordinatlarda prolactin reaksiyaları azalıb (2). Bu nəticə, postsinaptik dopamin reseptorlarının substansiyalardakı bu yolda həssaslığının aşağı düşməsini təklif etmişdir. Nöroendokrin məlumatlarına uyğun olaraq pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) tədqiqi (4) subordinatlarda striatal dopamin D azalmışdır2 anormal mərkəzi dopaminergik nörotransmission təklif edən bir reseptorun bağlanması, bir foton emissiya kompüterləşdirilmiş tomoqrafiya (SPECT) işinin nəticələrini təqlid edən bir nəticə (5) sosial narahatlıq pozuqluğu olan insanlar.
Vəhydə sosiallaşmış babunların tədqiqatları bəzi narahat və depresif insan mövzularında tapıntıları təqlid edən digər nöroendokrin anomaliyaları aşkar edilmişdir. Hiperkortisolemiya, həmçinin deksametazonun geribildirilməsinə qarşı müqavimət, Sapolsky et al. (6) babunlarda. Başqa maraqlı bir tapıntı isə, alt kişilərin babunların dominantlardan daha aşağı insulin kimi böyümə faktor I səviyyələrinə sahib olmasıdır (7). Bu araşdırma, bir araşdırmada tapılmış qısa boylu və sosial narahatlıq pozuqluğu arasında müşahidə olunan əlaqəni izah edə bilər (8).
Sosial anksiyete pozuqluğu olan xəstələrə tətbiq olunan bu modelin bir sıra mühüm məhdudiyyətləri var. Birincisi, deksametazon təzyiqin dərəcəsi ilə ölçüldüyü kimi, sosial narahatlıq pozuqluğunda HPA ekseninin pozulmasına dair bir sübut yoxdur (9). İkincisi, fenfluraminə qarşı prolactin sədaqətli modellərdə sosial narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrə nisbətən fərqlənir (10). Bu və digər heyvan modellərinin digər bir mühüm məhdudiyyəti, sosial narahatlıq pozuqluğu olan insanların sosial mühitlərdə qaçaq, itaətkar və həyəcanlı davranmaq üçün “sərt telli” olma meylinə sahib olmasıdır, halbuki qeyri-insani primatlar, hökmranlıq və təslim, nümayiş etdirmə ətraf mühit manipulyasiyaları üzündən. ətraf mühitdəki stresslərə cavab olaraq müəyyən bir plastiklik. Məsələn, dominant vervet meymunlarının qan serotonin səviyyəsi tabe olanlara nisbətən daha yüksəkdir, lakin qrupdan çıxarıldıqda serotonin səviyyəsi əhəmiyyətli dərəcədə azalır (11). Beləliklə, sosial narahatlıq pozuqluğuna malik primat substansiya stres modelində əsas qarşılıqlı tapıntı striatal dopaminerji disfunksiyadır. Bu disfunksiyanın sosial stresin bir məhsulu olub-olmaması və ya hər hansı bir sosial subordinasiyanın xüsusiyyətləri aydın deyil.
Variable-Foraging-Demand Model
Potensial istifadə digər modeli qeyri-humanist primatlarda dəyişən hazırlayıcı-tələb modelidir. Rosenblum və Paully (12) qocalar analarına gözlənilməz yemək-tələb şərtlərinə məruz qoyaraq və onların körpəlarına qeyri-sabitlik əmələ gətirən nümunələri əmələ gətirərək ictimai qayğıkeşlik və qeyri-rahatlıq üçün bu modeli inkişaf etdirdi. Değişken-biçme-tələb şərtləri altında qaldırılmış böyüyən heyvanlar, gözlənilən dərəcədə inkişaf etmiş müqayisələrlə müqayisədə sosial dayanıqlıq səviyyələrində, məsələn, sosial yönümlü səviyyədə sabit artımlar göstərmiş, antaqonistik qarşılaşmalardan və növlərin tipik huddlinglərindən təxminən yetişdirilmişdir müqayisəli mövzular (13). Bioloji baxımdan, dəyişkən hazırlıq-tələbat modelində yetişdirilən fənlər CSF kortikotropin azad edən faktor (CRF) (14), dopamin metaboliti homovanilik turşusu (HVA) və serotonin metaboliti 5-hidroksidoleasetik turşusu (5-HIAA). Değişken-hazırlama-talebi modeli altında yetiştirilen konularda, CRF seviyeleri CRV düzeyi ile hem dopaminerjik hem de serotonerjik sistemler arasında fonksiyonel bir bağlantı olduğunu gösteren HVA ve 5-HIAA düzeyleri ile pozitif korelasyon göstermiştir (15). Bundan əlavə, dəyişkən hazırlıq-tələb qrupu daxilində, CRF səviyyəsində nisbətdə artımlar α üçün böyümə hormonu (GH) cavabında nisbətən azalma ilə əlaqəli idi2 Adrenerjik agonist klonidin (16), həmçinin yohimbine, α üçün abartılı narahatlıq cavabları2 rəqib (17).
Neurochemically, ictimai narahatlıq pozuqluğu üçün ən uyğun olduğu ortaya çıxan, sosial narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrdə müşahidə edilən çox sayda dopaminerjik anormalliklərə paralel olan değişken-hazırlama-talebi şərtləri altında yetişən primatlarda CSF-də dəyişmiş dopaminergik metabolitlərin tapılmasıdır. Davranışlı olaraq, dəyişkən hazırlıq-tələb şərtləri altında yetişdirilən primatlar, Kagan et al. (18) "tanış olmayanlara davranış inhibisyonu" xüsusiyyətlərini göstərən bir qrup gənc uşaqda təsvir edilmişdir. Bu uşaqlar stresdə şişirdilmiş bir ürək dərəcəsi sürətlənməsini, yüksək səhər erkən tüpürcək kortizol səviyyələrini və yüksək ümumi norepinefrin aktivliyi ilə əlaqəli davranış inhibisyon səviyyələrini nümayiş etdirdilər. Beləliklə, dəyişkən qidalanma tələbi modeli, xüsusən də təsirli bir təbiətdəki erkən ətraf stresinin davranış və nörobiyolojiyi bir xüsusiyyətə bənzər bir sosial narahat profilinə çevirə biləcəyi təklifində faydalıdır. Bununla birlikdə, klinik olaraq CRF səviyyələri ilə azalmış kortizol səviyyələri arasındakı dissosiasiya tapıntıları, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) olan xəstələrin profilinə daha çox bənzəyirdi. (19, 20).
Heyvanların Əlavə Modelleri
Tarixi olaraq, bağlanma davranışında olan çatışmazlıqlar, otistik xəstəliklər və şizoid kişilik bozuklukları ilə ən çox əlaqəli şəkildə əlaqələndirilmişdir. Əslində, ictimai narahatlıq pozuqluğu olan və otizmə və şizoid kişilik bozukluğu olan xəstələr arasında tez-tez qeyd olunan klinik fərqlilik, başqalarına bağlılıq və bağlılıq arzusu dərəcəsindədir. Sosial narahatlıq pozuqluğu olan xəstələr (və onun yaxından əlaqəli ekseni II fərqli qaçqın şəxsiyyət pozuqluğu) ümumiyyətlə başqaları ilə əlaqələri və əlaqələri arzu edən, lakin bu qarşılıqlı təsirlərin mənfi nəticələrindən qorxduğu üçün, odur ki, otistik və şizoid şəxslər ümumiyyətlə Bu əlavə və arzuolunmaz davranışların olmaması, bağlılıq modelləri, ictimai narahatlıq pozuntusunu anlamaqda əhəmiyyətli hesab edilməmişdir. Bununla birlikdə otizm və sosial anksiyete bozukluğu arasında ortaya çıxan genetik əlaqələr, əlavə nörobiyolojinin yenidən nəzərdən keçirilməsini təklif edir. Məsələn, Smalley et al. (21) otistik probandların birinci dərəcə qohumlarının müqayisəli subyektlərə nisbətən sosial narahatlıq pozğunluğunun artdığını təsbit etdi. Son bir araşdırma (22) Otistik problemlərin valideynləri, Down sindromu problemlərinin valideynlərindən daha çox sosial fobilərə nisbətən daha yüksək olduğunu göstərdi, baxmayaraq ki, sosial narahatlıq pozuntusu və geniş otizmə fenotipi arasında fərd içərisində heç bir dəlil yox idi sosial və kommunikasiya çatışmazlığı və stereotipik təkrar davranışlar). Bu işlər ictimai narahatlıq pozuqluğuna daha əvvəl qəbul ediləndən daha potensial olaraq daha çox əlaqəli olan heyvan ekinin nörobiyolojisini təşkil edən birgə bir biyoloji quruluşuna işarə edir.
Çoxsaylı nörotransmitter sistemləri, autizmlə və prematüre primasiya modellərində bağlanma və mənsubiyyətə malik olan şəxslərdə klinik cəhətdən tədqiq edilmişdir. Raleigh və həmkarları (23) serotonerq funksiyasının genişləndirilməsinin primatlarda sosial əlaqələrin yaxşılaşdırılmasına gətirib çıxardığını, serotonin səviyyəsinin aşağı olması isə qaçınmağın qarşısını aldığını göstərdi. Fərqli, lakin müvafiq işlərdə CSF 5-HIAA-nın aşağı səviyyədə olan serbest primatlar, daha az sosial səriştə göstərdi və daha yüksək səviyyəli CSF 5-HIAA ilə primatlara nisbətən daha az yaşda sosial qruplarından köçməyə daha çox məcbur oldu (24).
Beyin opioid sistemi primatlarda və digər növlərdə bağlanma davranışlarının tənzimləyicisi kimi tətbiq olunacaq ilk nörokimyəvi sistemdir. İnsan olmayan primatlar bir araşdırmada (25), Stabil bir sosial qrupda yaşayan 10 juvenile macaques anaları və digər qrup yoldaşları subyektləri, bir opiate antagonisti olan nalokson idarəsidir. Naloksonu alan primatlar daha çox kosmetik istəklər vermiş və daha çox körpələrə qulluq etmiş və onların yaxınlıqlarını anaları ilə artırmışdır. Kalin et al. (26) anaların ayrılmasından sonra qeyri-humanist primate körpələrin görüşlərini öyrənmiş və morfin idarə edən hər iki körpənin və analara davranışların cilalanmasında əhəmiyyətli dərəcədə azalma olduğunu göstərmiş, naltrekson verilmiş olanlar isə özlərini örtmüşdür. Son olaraq, endogen opioid aktivliyi və digər əlaqəli nörotransmitter sistemləri arasında qarşılıqlı əlaqələrin sübuta yetirildiyi, çünki opiat aktivliyinin siçovullarda oksitosin inyeksiya ilə artırıldığı irəli sürüldü (27). Klinik olaraq, opioid təcavüzkarların sosial qaçınma və narahatlıq yüksək dərəcələri var ki, bəzi sübutlar var (28).
Neurohormon oxytocin yaxşı başlanğıcda qurulur, ananın davranışını və cüt bağlamasını saxlayır (29)həm də qeyri-humanist primatlarda sosial qarşılıqlı əlaqələrdə (30). Insel və Winslow-da son məlumatlar (29) oksitosini olmayan genetik cəhətdən hazırlanmış bir siçanın az izolyasiya çağırışı yaydığını və sosial qarşılıqlı əlaqələrin azaldığını nümayiş etdirdi. Bağlanmanın sinir substratlarının “gücləndirmə üçün sinir yollarına sosial tanıma (qoxu, eşitmə və görmə stimulları) bağlayan yollardır, məsələn, ventral tegmental bölgədən nüvə akumbensə qədər olan [dopaminerjik] mezolimbik proqnozlar və. prefrontal korteks ”(səh. 888). Dopaminerjik nörotransmissiyanın beyin mükafatı yolu proqnozlarında iştirak etdiyi bilinir. Stein kimi sosial narahatlıq pozuqluğu (31) bu səbəbdən, beyin mükafatlandırma yollarının işə salınması ilə “sosial mənsubiyyətin risklərini və faydalarını qiymətləndirən sistem (lər) içərisində bir disfunksiya ilə xarakterizə olunan” (s. 1280) bir xəstəlik ola biləcəyi təklif edildi. Anatomik olaraq, bu ayrı-ayrı bağlama yollarının çoxu, yaxınlarda insanın ana-körpə bağının bir aspektində funksional maqnetik rezonans görüntüləmə (fMRI) ilə əlaqələndirilən bir bölgəni əhatə edən ön singulatı keçər: körpələrin ağlamasına cavab (32). Xülasə olaraq, heyvan bağlama modelləri oksitosini deyil, müxtəlif serotonerqik, opioid və dopaminergik yolları əhatə edir.
Sosial anksiyete pozuqluğu olan xəstələrdə müşahidə olunan müxtəlif bilişsel misappraisalları izah etməmələrinə baxmayaraq, kliniki əlaqəli modellər sosial narahatlıq pozuqluğu olan subyektlərin görülən səthi sosial affiliativliyini anlamaq üçün faydalı bir quruluş təmin edir və gələcək tədqiqatlar üçün klinik nörobiologiya pozğunluq. Təəssüf ki, primat bağlama nörobiyolojisindeki təkrarlanan məlumatların miqdarı, xüsusilə də neyroimaging vəziyyətində çox seyrlidir. Beləliklə, bu heyvan modellərinin sosial narahatlıq pozuqluğuna birbaşa tətbiq edilməsi bu zamanda məhdudlaşdırıla bilər. (Görmək t1 sosial narahatlıq pozuqluğunun preklinik modellərinin xülasəsi üçün.)
Neuroplasticity, Nörogenez və Sosial Dominance
Neyrocevelopmentdə tədqiqatın partlaması, dominantlıq və ya tabe stres ilə əlaqəli bir narahatlıq kimi xüsusi bir heyvan modeli alaraq və in vivo neyroimaging və ya postmortem toxuma nümunəsi vasitəsi ilə nevrobioloji əlaqələrini araşdıran imkanı əldə etmişdir. Son on il ərzində insan nörobiologiyasındakı daha əhəmiyyətli tapıntılardan biri, korteks, hipokampus, serebellum və kofein ampul kimi müxtəlif beyin bölgələrində beynin diqqətəlayiq plastisiyasına və nevrogenez inkişafına dair sübutlar toplayır (33). Gould et al. (34) sosial dominantlıq paradiqmasından əldə edilən dayanıqlı dominant-subordinasiya əlaqələrində ağac şeridlərində dəyişmiş nöroplastikliyi nümayiş etdirdi (35). Xüsusilə, qrupu, stent bir təcrübə ilə maraqlanmayanlara nisbətən müqəddəs ağac kölgələrindəki diş ağrısı içərisində istehsal edilən yeni hüceyrələrin sayında sürətli bir azalma göstərdi (34). Bu tapıntı yaxın zamanlarda marmoset maymunlarda yerləşdirilib, məsələn, ağac şriftləri üçün dominant-subordinat modelinə bənzər bir psixososial stres modelini yerləşdirən bir təcavüzkar paradiqma (36). İndiki zamanda, insanın beyinlərində baş verən nöroplastik dəyişikliklərin təbiətini sosial əlamətin erkən əlamətləri və simptomları ilə tanış deyilik; Beləliklə, heyvan modellərində zülal hüceyrələrinin istehsalında stressin səbəb olduğu translasyon təsirləri məlum deyil. Bununla yanaşı, son vaxtlar edilən bir araşdırma, granul nöronların hippocampal-bağımlı öyrənmə vəzifələrində potensial olaraq iştirak etdiyini göstərir (37) və granül neyronların sayında azalma adult hipokampal formasiyanı dəyişə bilər (37). Glucocorticoids dövran edən səviyyələri artıran və hipokampal glutamat sərbəstliyini stimullayan stressli təcrübələr (38)beləliklə, granül hüceyrəsinin neyrogenezini inhibə edə bilər. Yetkin sosial narahatlıqda hipokampal və kortikal bölgələrdə həddindən artıq glutamaterjik ötürülmənin qeyri-disfunksiyalı dövrənin əsas komponenti ola biləcəyini fərz etməliyik və müvəffəqiyyətli müalicələr glutamateriqik nörotransmissiyanın dəyişdirilməsi zamanı neyrogenezin inhibisyonunun qarşısını almağa xidmət edə bilər.
Çox heyvan tədqiqatları hippoampal formasiyaya yönəlmiş olmasına baxmayaraq stressorların kortikal nöronları da təsir etdiyini göstərir (39). Nöroplastik dəyişikliklər də sinir inkişaf faktoru kimi fərqli olaraq modulyasiya edildiyi bilinən nörotrofin səviyyələrindən asılıdır (40). Əslində, seksual narahatlıqların müalicəsində faydalı selektiv serotonin reuptake inhibitorları (SSRI) kimi dərmanlar, hipokampusda beyin törəməsi olan neyrotrofik amilin ifadəsini artırmaq məlumdur (41, 42).
Prekursorların Kursu və Neyron Circuitry
Əsas neyron strukturların diqqətəlayiq inkişaf templərini nəzərə alaraq, inkişaf mərhələsində qorxu və narahatlıq dövrünü müəyyənləşdirmək üçün böyük maraq var (43, 44). Uzunlamasına olaraq, son işlərdə "inhibe" kimi təsnif edilən uşaqların çoxunun gənc yetkinlik yaşına qədər ümumiləşdirilmiş sosial narahatlıq inkişaf etdirəcəyi təsdiqləndi. (45, 46). Kağan (47) 4-aylıq yaşlı uşaqların narahatlıq və məcburiyyətə səbəb olmadığı üçün başlanğıc stimullara uyğundur, erkən uşaqlıq dövründə qorxulu və bədbəxt olma ehtimalı yüksəkdir. 21, 4 və 5.5 yaşlarında sonrakı təqib ziyarətlərində inhibe qalan 7.5 aylarında davranış qaydaları ilə məhdudlaşdırılmış uşaqlar eyni şəkildə davranış qaydalarına zidd olmayan uşaqlara nisbətən daha çox narahatlıq pozuntularına yol açdı (48)nəticələr ictimai narahatlıq üçün xüsusi olmasa da. Ancaq Pine və ark. (43) uşaqlıq dövrü və yetkinlik yaşına çatmayan sosial fobi arasında daha konkret bir birləşmə təklif etdi, böyüklər arasında ailə tədqiqatları ilə uyğun gələn bir tapıntı (49).
Uşaqlarda yetkinlik yaşına çatmayan sosial narahatlıq pozuqluğuna bağlı nörobiyoloji əlaqələrin müəyyənləşdirilməsi, yetkin xəstələrlə davranış qaydalarına zidd olan uşaqları birləşdirən klinik və epidemioloji müşahidələrin qiymətləndirilməsinə kömək edir (50). Klinik müşahidələrin ən görkəmli nörobiyoloji əlaqələri yüksək reaktiv və inhibe olunmuş uşaqlarda aparılan beyin lateral tədqiqatları olmuşdur (51, 52) və heyvanlarda (53). Davidson (52, 54) körpələr və yetkinlərdə göstərilən narahatlıq kimi çəkilmə ilə əlaqəli duyğuların sağ frontal bölgənin aktivasiyası ilə əlaqəli olduğu, sol prefrontal korteks aktivasiyası yanaşma ilə əlaqəli duyğularla əlaqəli idi. Sosial anksiyete pozuqluğu olan yetkin xəstələr müqayisəli subyektlərə münasibətdə bir çıxış etməyi nəzərdə tutarkən sağ anterior temporal və lateral prefrontal baş dərisi bölgələrində aktivləşmələrdə böyük artım göstərdilər (52, 55). İlkin klinik işlərdə qorxulu rhesus macaques olan EEG qeydləri nisbətən daha yüksək sağ frontal lob aktivliyi, yüksək kortizol və CSF CRF konsentrasiyalarını və daha sıx müdafiə cavablarını nümayiş etdirdi (53, 56). Bu tapıntılar maraqlı olsa da, onlar Rauch et al. (57) PET semptom-provokasiya paradiqmasında üç narahatlıq diaqnozu (obsesif-kompulsif bozukluk [OKB], TSSB və sadə fobiya) arasında, digər bölgələr arasında sağ inferior frontal korteksdə aktivləşdirmə artımı göstərdi. Beləliklə, davranış inhibisyonu və yetkin sosial narahatlıq pozuqluğu arasında epidemioloji əlaqələr beyin fəaliyyətində ümumi regional dəyişikliklərlə təsdiqlənməsinə baxmayaraq, bioloji birliklər qeyri-spesifik pozğunluq ola bilər.
Sosial Anksiyete Bozukluğu Genetiği
Monozigot əkizlərdə sosial narahatlıq pozuqluğu üçün aşağı genetik razılaşma dərəcələri (62) genetikanın inkişafında məhdud rol oynadığını irəli sürmüşdür. Panik bozukluğu üçün təklif etdiyimiz kimi (1), miras olaraq görünən şey, narahatlığın özü deyil, ictimai anksiyete üçün həssaslıqdır. Bu günə qədər sosial narahatlıq pozuqluğu üçün namizəd genləri arasında bir genomik scan və ya axtarış aparan sistematik bir genetik əlaqə tədqiqatı edilməmiş olsa da, belə işlərin panik bozukluğu (63) və OKB (64). Eyni şəkildə, seksual narahatlıqlarda, xüsusilə də serotonin nəql edən və dopamin qəbuledicisi və onların müxtəlif subtiplərində iştirak edən bir neçə nörotransmitter sisteminin namizəd genlərinin molekulyar genetik tədqiqatları zərərlərin qarşısını almaq və yenilik axtarma kimi xüsusi genlər və davranış xüsusiyyətləri arasında birləşməyə imkan yaradır (65, 66)- sosial narahatlıq pozuqluğu fenotipinə aid olan xüsusiyyətlər. Beləliklə, sosial narahatlıq pozuqluğunda genetik və ailə tədqiqatları yeniyetməsində hələ də davam edir, lakin uşaqlıq dövrü və xəstəliklərin yetkin varyantları arasında əlaqələrin olduğunu düşünən uzunmüddətli klinik məlumatları dəstəkləyir.
Sosial fobi kliniki nevrobiologiya
Farmakoloji sondalar
Çağırış tədqiqatları monoamin (dopamin, norepinefrin) və indolamin (serotonin) nörotransmitasiyası anormalliklərini göstərmişdir. Serotonerqik tədqiqatlardan Tancer et al. (10) müqayisəli subyektlərə nisbətən sosial narahatlıq olan xəstələrdə fenfluraminə qarşı genişlənmiş kortizol reaksiyasını bildirmiş, panik bozukluğu olan xəstələrdə müşahidə edilən oxşarlıq. Hollander et al. (67) serotonerjik proba anksiyete cavablarını artırdığını bildirdi m-CPP, lakin görkəmli neyroendokrin dəyişikliklər olmurdu. Dopamin funksiyasını, Tancer qrupunu öyrənərkən (10) istifadə edərkən hər hansı bir dopaminergik funksiyanı anormallıq tapmadı lfarmakoloji produs kimi dopa (bax F1 sosial narahatlıq pozuqluğunda müşahidə olunan dopaminergik anomaliyaların xülasəsi üçün [68-72]). Digər problar, CO kimi panik pozuqluğunun araşdırmalarında istifadə edilir2laktat, pentagastrin və epinefrin, ümumiyyətlə, panik bozukluğu olan xəstələr və müqayisəli subyektlər arasında, sosial narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrdə, (73, 74). Pine və ark. (75) CO arasında əlaqələrin olmadığını ortaya qoydu2 həssaslıq və uşaqlıq dövründə ictimai fobi, uşaqlıq dövründə ictimai fobiya və yetkin çaxnaşma bozukluğu (76). Bu məhdud tədqiqatlardan nəticə çıxarırıq ki, ictimai narahatlıq pozuqluğu və panik pozuqluğu bir-birinə bənzəyən, lakin fərqli nörobiyoloji var.
Sosial fobiyada Norepinefrin
Avtonomiya hiperarousal (flushing, taşikardi və tremulosity ilə ifadə olunan) panik narahatlığı və fəaliyyət hallarında sosial narahatlıq olan xəstələrin ümumi simptomu olduğundan, bu xəstələrdə otonomik sinir sistemi funksiyasının anlaşılması sosial narahatlıq pozuqluğuna aid olan qeyri-funksional dövrəyə işıq gətirə bilər. Stein və ark. (77) ictimai narahatlıq pozuqluğu, panik bozukluğu və sağlam müqayisə mövzusu olan xəstələrdə ortostatik meydan testi həyata keçirdi və ilk qrupun problemdən əvvəl və sonra daha yüksək plazma səviyyələrinə sahib olduğunu təsbit etdi. Bu tapıntı sosial fobiya ilə normal müqayisədə olan subyektlərlə müqayisə edildikdən sonrakı bir araşdırmada təkrarlanmadı və əslində müqayisəli subyektlərə aid ümumi ictimai narahatlıq pozuqluğu olan qrupda parasimpatik (sempatik olmayan) fəaliyyəti pozulmuşdu (78).
Məhdud məlumatlar α olduğunu qarşıya qoydu2 adrenerjik antagonist yohimbine sosial narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrdə sosial narahatlığı artırır və artan plazma 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol konsentrasiyaları ilə əlaqələndirilir (79). Əksinə, Papp et al. (80) ictimai narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrə intravenöz epinefrin infüzyonu keçirmiş və 11 xəstələrindən yalnız birinin müşahidə oluna bilən narahatlıq yaşadığını müşahidə etmiş, bu da yalnız plazma epinefrin səviyyəsinin artması sosial narahatlıq yaratmaq üçün qeyri-kafi olduğunu göstərir. Xüsusən, Tancer et al. (81) intravenöz, lakin oral deyil, klonidine, bir α üçün azalmış GH reaksiyasını müşahidə etmişdir2 adrenerjik agonist. Panik bozukluğu, böyük depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda clonidine olan blunted GH cevabı da norepinefrin aşırı aktivitesi sayesinde azalmış postsinaptik adrenerjik-2 reseptörünün işlevini yansıttığı düşünülmektedir. Alternativ olaraq, Coplan et al. (16) klonidine və ya digər GH siropaqlarına qarşı süni GH reaksiyasının qorxuya səbəb olan nöropeptid CRF'sinin artan mərkəzi fəaliyyətini əks etdirdiyini fərz etdi. Xülasə, sosial narahatlıqlarda otonomik sinir sisteminin disfunksiyasının rolu ilə bağlı məhdud məlumatlar olmasına baxmayaraq, bəzi xəstələrdə klinik baxımdan müşahidə olunan avtonom hyperarousal otonomik sinir sisteminin əsas tənzimləməsini yaxşılaşdırır.
Neuroimaging
Bu günə qədər neyroimaging tədqiqatları əsasən bazal ganglion və ya striatal patologiyaya yönəldilmişdir və bu bölgələrdə dopaminergik funksionallıq pozğunluğunun ilkin sübutlarını göstərmişdir. Bu xüsusi beyin bölgələrinə olan maraq ictimai narahatlıq pozuqluğunda klinik baxımdan dopaminergik çatışmazlıqların dəlilləriniF1). Neuroanatomik olaraq, CNS-in dörd əsas dopamin yolundan, mesokortik və mesolimbik (ventral striatal, nüvəli accumbens) yollarının disfunktsiyaları, ümumiyyətlə, tuberoinfundibular və nigrostriatal (dorsostriatal) yolların daha az əhəmiyyəti olan sosial narahatlıq ilə əlaqəli olur nəşr olunan görüntüləmə tədqiqatları bu qərarı vermək üçün kifayət qədər məkan qətnaməsi vermir.
Tiihonen et al. (82) Sosial narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrdə SPİTE üzrə striatal dopamin bərpası sahələrində azalma normal könüllülərə nisbətən dopaminerqiya innervasyonunun striatuma olan bir çatışmazlıq olduğunu göstərir. Müəlliflər aşağı dopamin qəbuletmə yerinin sıxlığının ictimai narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrin striatumunda daha az sayda dopaminergik sinaps və nöronları əks etdirdiyini irəli sürdülər. Sonuncu [123I] iodobenzamid ([123I] IBZM) Schneier et al. (5), D orta göstəricisini göstərmişdir2 striatumdakı reseptorun bağlanması, striatumda dopaminergik hipofonsuzluq nəzərdə tutulur. Lakin, bu hesabatın təfsiri Tiihonen və digərlərinin hesabatı ilə barışmaq çətindir. Dopamin nəqlinin azalmasının azalması, SPECT radiotracerinin azalma məcburi potensialı [123I] IBZM də əks etdirə bilər artırılmış D yaxınlığında pulsuz dopamin səviyyələri2 reseptorları, D dəyişən affinity2 dopamin üçün reseptorlar və ya bu faktorların birləşməsi. Son dövrlərdə, synaptic dopamin səviyyələrindəki dəyişikliklərdən sonra dopamin bağlamasının ölçülməsi SPECT və ya PET tədqiqatları sadə bağlama istiliyi modelləri ilə hesablanandan daha mürəkkəbdir və reseptorların subcellul dağılıma dəyişikliklərini ehtiva edə bilər (83). Həqiqətən də D-də fərqliliklərin əksəriyyəti2 reseptorun bağlanması reseptor ifadəində dəyişikliklərə səbəb olur, endogen dopamin səviyyəsi yalnız 10% -20% fərqliliyinə (şəxsi ünsiyyət, Marc Laruelle, MD, 2001) aiddir.
Dopamin sistemlərinə xüsusi diqqət yetirməyən neyroimaging tədqiqatların əksəriyyəti bazal ganglion və kortikal anomaliyaları aşkar etmiş və bir araşdırma amigdala iştirakını təklif etmişdir. Manyetik rezonans spektroskopiyası (MRS) istifadə edərək, Davidson et al. (84) subkortikal, talamik və kaudat sahələrində kolin və kreatin siqnal-to-səs nisbətlərinin azaldığını bildirmiş, Nkortikal və subkortikal bölgələrdə sinir-to-səs-küy nisbətləri, mümkün neyronal atrofiya və dejenerasiya kimi şərh edilmişdir. Siqnal-to-səs nisbətlərinin istifadəsi və məhdud məsafə qətnaməsi bu araşdırmanın əlamətdar məhdudiyyətləri idi, çünki daha son MRS tədqiqatları metabolitlərin nisbətlərini təhlil etmişdir (85). Potts və ark. (86) başqa bir MRS tədqiqatında, sosial narahatlıq pozuqluğu olan xəstələrin normal müqayisəli subyektlərə nisbətən yaşlanma dövründə kostamin həcmində daha çox azalma olduğunu göstərdi. Serebral qan axını (CBF), Stein və Leslie ilə bağlı araşdırmalarda (87) hər hansı bir pozitiv subkortikal anormalliyin istirahət metabolizmasına təsir göstərə bilməyəcəyini göstərən SPECT üzrə xəstələr arasında müqayisəli maddələr və metabolik serebral fərqlər tapılmadı. Bell və digərləri. (88), H vasitəsi ilə ölçülmüş bir simptom-provokasiya tədqiqatında215O-etiketli PET, narahatlıqla əlaqədar dəyişikliklərin bir sıra olduğunu bildirdi, ancaq ictimai narahatlıq pozuqluğuna xüsusi dəyişikliklərin sağ dorsolateral prefrontal korteks və sol parietal kortekste regional CSF'yi artıracağını ifadə etdi. Nəhayət, yeni bir fMRI tədqiqatı (89) xəstəliyin potensial qorxu ilə əlaqəli stimullara məruz qaldıqda hipersensitive amigdala meydana gəlməsini nəzərdə tutan sosial narahatlıq patofizyolojisindəki amigdalana toxundu. Bu araşdırmada, narahatlıqların subyektiv reytinqləri ilə göstərilən nötral üzlərin zərərli olmadığını bildiyinə baxmayaraq, nötral üz stimulları xəstələrə nisbətən müqayisəli mövzularla müqayisədə xəstələrdə daha çox amigdala fəaliyyətini iki tərəfli bir şəkildə ortaya qoymuşdur. Qorxunma və amygdaloid aktivləşməsi arasında nedensel əlaqələr qeyri-müəyyəndir; Ancaq bu ön araşdırma ictimai narahatlıq pozuqluğunda amigdalanın rolu üçün ilk birbaşa sübutdur.
Xülasə olaraq, ictimai narahatlıq pozuqluğu ilə əlaqədar bu günə qədər təkrarlanan neyroimaging tədqiqatları azdır, lakin məlumatların yaxınlaşması bu günə qədər bazal ganglion strukturları, amigdala və müxtəlif kortikal bölgələri əhatə edir. Dopamin daşıyıcı və D2 Striatumdakı reseptor bu günə qədər aşağı dopamin innervasyonunun bir fərziyyəsini təsdiqləməz. Son dövrlərdə PET D-nin inkişafı kimi təşəbbüslər2 reseptor agonist ligand (90), nörotransmitter-D-nin birbaşa təyin edilməsi üçün imkan yaradır2 reseptor qarşılıqlı əlaqələri, potensial olaraq bu reseptorun sosial narahatlıq pozuqluğunda oynadığı rolu haqqında dəyərli məlumat verəcəkdir.
İctimai anksiyete bozukluğunun nörobiyolojisi ilə bağlı çoxsaylı suallar var. Sosial anksiyete pozuqluğunun uşaqlıq dövründə başlayan xroniki nöroloji inkişaf xəstəliyi kimi konseptual vəziyyətdə olması lazım olduğu iddiasını nəzərə alaraq, bir sıra məsələlər daha çox araşdırma tələb edir. Birincisi, ictimai narahatlıq pozuqluğunun erkən müəyyənləşdirilməsi və müalicəsinin araşdırılması və onun eşlik edən xəstəliklərin və uşaqlıq prekursorlarının araşdırılmasına dair heç bir məlumatımız yoxdur. Uşaqlıq dövründə ictimai narahatlıq pozuqluğu ümumiyyətlə anksiyete pozuqluğu və ya ayrılma anksiyete bozukluğu ilə müşayiət olunur (91)və xəstəliklərin bu eşlikli forması panik bozukluğu ilə daha çox əlaqə qurur (92). Erkən müdaxiləyə uğramış müvəffəqiyyətli müalicə olunan xəstələrin və müvəffəqiyyətli müalicə alan xəstələrin yalnız yetkinlikdə idarə olunduğu laboratoriya nörobiyoloji və neyroimaging tədbirlərinin müqayisələri, eyni zamanda alt qruplar arasında müalicə məsuliyyətini təhlil edəcəyi kimi, maraqlı olardı. Belə ikincil profilaktik tədqiqatlar davranış qaydaları pozulmuş uşaqların uzun müddətli tədqiqatlarının təbii genişləndirilməsi ola bilər.
İkincisi, amigdala və striatum kimi ictimai narahatlıqlarda və korteks ilə qarşılıqlı əlaqələr, yüksələn monoaminergik sistemlər və hipokampus kimi beyin bölgələrinin inkişaf nörobiyolojisinin daha yaxşı başa düşülməsi lazımdır. Bu məqsədlə nöro-inkişaf etdirici genetik araşdırma ilə əlaqədar olaraq, geniş ictimai narahatlıq fenotipi üçün duyarlılıq genlərini hədəfləyməliyik. Biz sosial cəhətdən narahat olan kəslərdə genetik zəiflik və stresə məruz qalma arasındakı qarşılıqlı əlaqəni məhdudlaşdırırıq. Değişken-hazırlama-talebi koşulları altında yetiştirilen primatların çoğaltıcı paradigmaları, sosial olaraq geri çekilmiş ya da sosial yönden yetenekli anaların nəsillərinin təsadüfi olaraq təyin edilərək, strese məruz qalmanın genetik cəhətdən həssas insanlar üzərində daha təsirli olub-olmadığı sualına cavab verə bilər.
Üçüncüsü, MRS görüntüləmə, glutamaterjik sistem kimi sosial narahatlıqda geniş diqqət görməmiş nörotransmitter sistemlərini öyrənmək üçün istifadə edilə bilər. Preklinik kemiricilər modelləri, prefrontal kortikal efferentlərin ya birbaşa ya da talamik nüvələr efferentləri vasitəsi ilə glutamaterjik sistemdən amigdala və yataq nüvəsinin mərkəzi nüvəsindən qaynaqlanan "qorxu" nörosirkulyasiyasının neyronal stimullaşdırılmasının əsas mənbəyi kimi istifadə etdiyini iddia edirlər. stria terminalis (93, 94). Sosial narahatlıq pozuqluğu olan bir şəxsin üzləşdiyi stressli hallar hipokampalda glutamatın yayılmasına səbəb ola bilər (38) və digər beyin bölgələri. Bu işıqda, glutamateriqik nörotransmissiyanın zəiflədilməsinə səbəb olan maddələr narahatlıq səviyyələrini, həmçinin stress ilə əlaqəli birgə biyokimyəvi dəyişmələri azaltmalıdır. Glutamaterjik antagonistlərin klinik tədqiqatları SSRI-lərin bu xəstəliyin müalicəsində yalnız qismən uğurlu olduğu üçün zəmanət verilə bilər. MRS həmçinin tədqiqatçılara serotonin və glutamat arasındakı qarşılıqlı təsir kimi nüvotransmitterin in vivo qarşılıqlı əlaqələrini araşdırmağa imkan verir, son dərəcə yaxın zamanda Rosenberg və b. (95) pediatrik OKB-də.
Nəhayət, ictimai narahatlığın nörobiyoloji anlayışımızın əhəmiyyətli bir məhdudlaşdırılması narahatlıq və ya stress narahatlığına və narahatlığın inkişafı üçün əsl risk faktorlarına nə cavab verdiyini ayırd etmək çətinliyidir. Sosial narahatlığın klinik neyroendokrinologiyasının yetkinlik dövründə tam kompensasiya edilmiş vəziyyətə gətirib çıxarması vacibdir, buna görə heç bir periferal (yəni HPA ekseni) patologiyası aydın deyil. Bu işıqda, neyroendokrin tapıntıların davam etdiyini və xəstələrin xəstəlik dövründə dəyişməsini ölçmək üçün uzaq başlayan xəstələrə qarşı sosial narahatlıq pozuqluğu ilə başlayan xəstələri öyrənmək maraqlı olardı. Digər bir vacib kontrast isə xəstələrə bərabərlikdə aktiv sosial narahatlıq pozuntusu olan xəstələri öyrənməkdir. Bu kompensasiya fenomeninin daha zərif bir anlayışı yalnız sosial anksiyete bozukluğuna deyil, görkəmli nöroendokrin anomaliyaları ilə digər psixiatrik xəstəliklərə də qiymətli anlayışlar təklif edə bilər.
Dəyişikliklər
İyul 13, 2000; revizyon Jan 10, 2001; Jan 18, 2001 qəbul etdi. New York Dövlət Psixiatriya İnstitutundan Psixiatriya və Klinik Psixologiya Büroları, Həkimlər və Cərrahlar Kolleci, Kolumbiya Universiteti. Dr. Mathew, Psixiatriya Bölümü, Həkimlər və Cərrahlar Kolleci, Kolumbiya Universiteti, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032 ünvanlarını yenidən çap etdirin; [e-poçt qorunur] (e-poçt). MHİ-00416 və Qorxu və Anksiyete Sinir Sistemləri Mərkəzi MH-58911 və MH-00416 (Dr. Gorman), Klinisyenler üçün Elm İnkişafı Mükafatları MH-01039 (Dr. Coplan) , Şizofreniya və Depressiya Gənc Tədqiqatçılar Müsabiqəsi və Psixiatriya İnstitutunun Tədqiqatın Dəstəklənməsi üzrə Qrant (Dr. Mathew) üçün Milli Alyans. Müəlliflər Marc Laruelle-ə təşəkkür edirlər.