Depressiyanın iki üzü - iki tədqiqat siçanlarda simptomları söndürməklə, əksinə isə
Stenford Universitetində bir laboratoriyada bir siçan depressiya əlamətləri göstərir. 10 həftə ətrafında, yemək və ya su olmadan atışlardan düzəldilmiş yuxu nümunələrinə bir sıra irritasiya yaşadı. İndi onun motivasiyası aşağıdır - kuyruğundan götürüldükdə, qaçmaq üçün bir neçə cəhd edir və yeni yerləri araşdırmağa çalışmır. Bundan əlavə, şəkərli mayelən yuyulmağa daha az hazırdır - bu bir əlamətdir adi xoşagəlməz fəaliyyətlərdən daha az zövq alır. Bir heyvanın zehni sağlamlığını qiymətləndirmək asla asan deyil, ancaq bu siçan depressiyanın bir sıra klassik simptomlarını açıq şəkildə göstərir.
Lakin uzun müddətdir.
Qeyd edək ki, Kay Tye və Julie Mirzabekov siçanı dəyişdi ki, işığın işığı mayenin kiçik bir hissəsini aktivləşdirə bilər ventral tegmental sahəsi (VTA), beyin altındakı və orta xətt yaxınlığında. İşığın partlaması və siçanın davranışı demək olar ki, dərhal dəyişir. Bu mübarizə aparıldığında mübarizə aparır, açıq sahələri araşdırır və şirin dişini geri alır. İşığın partlaması və onun simptomları yox.
Ölkənin digər tərəfində, Sinay Tibb Təbiət Məktəbində, Dipesh Chaudhury və Jessica Walsh eyni şeyi tamamilə fərqli bir şəkildə edirlər. Onların siçanları bənzər bir şəkildə dəyişdirilmişdir ki, işıq da VTA neyronlarını aça bilər. Lakin bu gəmiricilər qısaldılmış, lakin daha sıx bir stress xronikası - 10 gün basqın, təcavüzkar rəqibləri olan kafeslərə yerləşdiriliblər. Nəticədə baş verən hücumlardan bəziləri depresif əlamətləri inkişaf etdirmişlər. Digərləri daha möhkəmdir. Amma Chaudhury və Walsh VTA'ları çaxırdı bu siçanlar, möhkəm şəxslər həssas olanlara çevrildi.
Hər iki tədqiqat beynin eyni hissəsindəki nöronları törətmək üçün eyni üsullardan istifadə etdi ... və tamamilə fərqli təsirləri var idi. Tye və Mirzabekovun təcrübəsində depressiv siçanlar normal davranışlarını bərpa etdi. Chaudhury və Walsh işində, möhkəm siçanlar göstərdi daha depressiya əlamətləri.
Depressiyaya bir çox marşrut
Hər iki komanda görünən ziddiyyətli nəticələr kemiricilər tərəfindən yaşanan müxtəlif növ stresslər səbəbiylə düşünürlər. Tye heyvanları daimi iş etibarsızlıqla qarşılaşdıqda bir insan kimi xroniki yumşaq stress yaşadı. Chaudury və Walsh-in siçanları daha qısa müddətdə ciddi bir "sosial-məğlubiyyət" stresinə məruz qalıb. Bu ziddiyyətli təcrübə beynin eyni hissələrinə təsir edə bilər, lakin onlar bunu müxtəlif yollarla edirlər. "Hər kəs öz həyat tarixinə malikdir və müxtəlif stres və ya travmalara məruz qalır", - ikinci işə rəhbərlik edən Ming-Xu Xan deyir. "Bu, depressiyaya uğramış iki adamdakı simptomları müqayisə etsəniz, ola bilər, ola bilər.
Bu nəticələr depressiyanın mürəkkəb xarakterini vurğulayır. Bəzi səbəblərə baxmayaraq, eyni bölgəyə təsir edərsə və bənzər simptomlar bürosunu meydana çıxarsa belə, əks istiqamətdə hərəkət edə biləcək bir çox potensial səbəbləri var.
Bu, depressiya üçün heç bir ölçülü-uyğun deyil bütün müalicə nə üçün açıqlana bilər. "Hətta ən effektiv preparatlar yalnız bir alt qrup üçün işləyir və müəyyən müalicələr bəzi xəstələr üçün gözəl işləyir, lakin başqaları üçün daha da pisləşir", - deyə Texyeksetts Texnologiya İnstitutunda öz laboratoriyasına rəhbərlik edən Tye deyir. Antidepressantlara dair tədqiqatlar ... yaxşı idi ... bir az əzici idi. Beş illik on tarixə baxmayaraq, son on ildə bir çox irəliləyişlər olmuşdur. "Son yarım əsrdə heç bir irəliləyiş irəliləmişdi" deyir Gal Yadid İsrailin Bar-Ilan Universitetindən.
Ancaq bu yeni işlər siçanlarda edilməsinə baxmayaraq yeni müalicələrə səbəb ola biləcək bir çox ipucu təmin edir. Onlar simptomlarla əlaqəli olan hissələrin yerini müəyyən edirlər, bu simptomların potensial olaraq çox tez tərəddüd edə biləcəyini göstərirlər və onlar da daxil olan kimyəvi maddələr haqqında daha ətraflı məlumat verirlər.
Prozak kimi antidepresantların mövcud dalğasının əksəriyyəti, aşağı səviyyədə depressiyaya səbəb olan beyin kimyəvi serotoninin səviyyəsini artırır. Amma bu hipotez tamamilə doğru ola bilməz. Bir başlanğıc üçün, bu dərmanlar hər kəs üçün işləmir. Onlar nə etdikləri zaman, aylar çəkə bilərlər. Dərmanlar serotonin səviyyəsini artırdıqları üçün işləsələr, saat ərzində işləməlidirlər. Budur, onlar dolayı yolla hərəkət edirlər.
Daha yaxşı edə bilərik. Implante edilmiş bir cihaz beynin stimullaşdırdığı dərin beyin stimullaşdırılması ilə bağlı işlər, depressiya simptomlarının çox tez tərsinə çevrilə biləcəyini göstərdi. Eyni, ağır yan təsirləri olsa da, ketamin kimi bəzi dərmanlarla olur. Belə ki, beyində bir antidepresan effekt almaq çox mümkündür; bu yalnız sağ dövrləri hədəfləyən bir vəziyyətdir. İki yeni araşdırmaya əsasən, bu sxemlərin VTA-da və xüsusilə yaxınlıqdakı nüvəli akumbenslərə (NA) əlaqələrində olduğu kimi görünür.
Dopamin daxil edin
VTA sindromu olan nöronlar üçün mərkəzdir dopaminmükafat hissləri ilə məşğul olan bir başqa beyin kimyəvi. Dopamin depressiya tədqiqatında nisbətən yeni bir oyunçu. Son on il ərzindəmüxtəlif qruplar VTA və NA-nı birləşdirən dopamin nöronlarını manipulyasiya etmiş və siçanlarda depressiya əlamətləri meydana gətirmişdir.
Tye və Chaudhury qrupları səmərəli şəkildə eyni şeyi etdilər, lakin daha əvvəl hər kəsin idarə etdiyi daha çox həssaslıqla. Onların ace kartı bir texnik idi optogenetika, optik liflər tərəfindən nəzarət edilməsinə imkan verən nurlu həssas zülallar olan nöronları implantasiya edən. Bu zülallar ilə alimlər neyronları fərqli işıq rəngləri ilə bağlaya bilərlər. Onlar beynin xüsusi hissələrini və ya xüsusi növ hüceyrələrini hədəfə ala bilərlər. Onlar heç də əvvəlki kimi beynini araşdıra bilərlər (və texnika ixtiraçılarından biri - Karl Deisserotun hər iki məqalədə xüsusiyyətləri olduğunu təəccübləndirmir).
Tye qrupu ilk növbədə VTA neyronları üçün optogenetikadan istifadə edərək dərhal və tərs mütənasib olaraq normal siçanları depressiyaya bənzəyirdi. Əksinə, eyni neyronların müntəzəm partlayışlarda ("təsadüfi") atəş etdikləri zaman, həftələrcə yumşaq olaraq vurğulanmış siçanlarda simptomları dəyişdi.
Xan qrupu, günlər ərzində həddindən artıq "sosial məğlubiyyət" yaşanmış siçanların əks təsirlərini göstərmək üçün optogenetikadan istifadə etdi. VTA neyronları odadakı yanğınları etdikdə, möhkəm heyvanlar depressiya kimi simptomları göstərdilər. Həmin neyronları susdurduqda, həssas heyvanlar möhkəm olurdular.
Stressin iki tövsiyəsi qarşılaşdıqları şeylər ola bilər, ancaq onlar həm VTA-da hərəkət edir, həm də təsirləri dərhal tərsinə çevrilə bilər. "Bu, dopamin sisteminin depressiyaya birbaşa əhəmiyyətini sübut edir" deyir Yadid. O, serotonin artırıcı antidepresanların dopamin səviyyələrinə dolayı təsir göstərdiyini düşünür. Və əgər belədirsə, onda dopamin sxemlərinin hədəfi birbaşa daha güclü, daha sürətli təsir göstərməlidir.
"Biz təsirləri saniyə və ya dəqiqə olaraq görürük" deyir Tye. "Bu bizə deyir ki, dərhal depressiya ilə əlaqəli simptomları dərhal idarə edən birbaşa sxemləri hədəf alırıq". Hər iki halda, yalnız vacib olan VTA deyil, nüvəsiz akumbens (NA) ilə əlaqələri idi. VTA-dan gələn siqnallar NA-da dopaminin sərbəst buraxılmasını nəzarətdə saxlayır və bu, öz növbəsində depressiya kimi davranışları təsir edir.
"Bu, hədəfdir," Tye deyir. Bu dövrəni ya dərmanlarla, yaxud elektriklə stimullaşdırmaqla idarə etmə, bizi çox tez işləyən və bir neçə yan təsir göstərə biləcək depressiyanı yaxşılaşdırma yollarına gətirib çıxara bilər. "Hazırda bizdə xüsusi beyin bölgələrini hədəf alan narkotiklər yoxdur, amma təsəvvürün kənarında deyil", - o deyir.
References: Tye, Mirzabekov, Müdir, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamin nöronları, sinir kodlamasını və depressiya ilə əlaqəli davranışın ifadəsini modulyasiya edir. Təbiət. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Orta beyin dopamin neyronlarının nəzarəti ilə depressiya ilə əlaqəli davranışların sürətli tənzimlənməsi. Təbiət http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopamin neyronları neyron kodlaşdırma və depressiya ilə bağlı davranışın ifadə edilməsini təşkil edir
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Tekin, Aaron S. Andalman, Lisa A. Günaydın,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Təbiət (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- 12 dekabr 2012 nəşr olundu
Böyük depressiya ümidsizliyə və anhediyaya daxil olan müxtəlif zəifləyən simptomlar ilə xarakterizə olunur1. Dopamin neyronları mükafat və motivasiya ilə məşğul olur2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 müvafiq olan fərziyyə edilmiş bir çox neyron populyasiyadır10və dərman və beyin stimullaşdırılması müalicələri daxil olmaqla müəyyən antidepresan müalicələr kompleks dopamin sisteminə təsir göstərə bilər. Mövcud terapevtik müdaxilələr xüsusilə dopamin nöronlarını hədəfə ala bilmədikləri üçün, indiyə qədər bu hipotezi birbaşa heyvan modellərində də yox etmək mümkün olmadı. Burada müəyyən dopamin nöronlarının nadir səbəblərindən birbaşa hərəkət edən sürünənlərə davranış, farmakoloji, optogenetik və elektrofizyoloji üsullarının inteqrasiyası ilə xroniki yumşaq stress səbəbindən çoxölməli depressiya kimi fenotiplərə tədqiq edilmişdir. Biz müəyyən midbrain dopamin nöronların ikitərəfli nəzarət (inhibe və ya uyarma) dərhal və xroniki stress nəticəsində yaranan çoxsaylı müstəqil depressiya simptomlarını ikitərəfli modulyasiya edir (endirir və ya azad edir) tapdıq. Bu effektlərin dövrəyə keçirilməsini araşdıraraq, bu dopamin nöronların optogenetik şəkildə işə salınmasının depressiya əlamətlərini təsir edən proseslərin sinir sistemində dəyişikliklər meydana gətirə biləcəyini düşünən depressiya ilə əlaqəli hərəkətlərin aşağı axın nüvəsindəki sürüngəclərdə hərəkət edən nüvə şifrələməsini dəyişdirdiyini müşahidə etdik limbik dövrədə hərəkət kodlaması.
Sürətli nizamlama of Depressiya ilə əlaqədar davranışlar by nəzarət of midbrain dopamin nöronlar.
təbiət. 2012 Dek 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub qabaqda çap]
mənbə
1] Farmakologiya və Sistemlər Terapevtikası Bölümü, Friedman Brain İnstitutu, Sinay Tibb Tətbiq Məktəbi, Nyu-York, 10029, ABŞ [2].
mücərrəd
Ventral tegmental sahəsi (VTA) dopamin nöronlar beynin mükafat dövrəsində, sosial-streslə əlaqəli davranış anormalliklərinə qarşı həssaslığa qarşı həssaslığın müəyyənləşdirilməsi də daxil olmaqla, stres reaksiyalarında vasitəçilikdə həlledici rola malikdir. VTA dopamin nöronlar iki in vivo atəş nümunəsini göstərir: aşağı tezlikli tonik atəş və yüksək tezlikli fasik atəş. Fasik atəş nöronlar, mükəmməl sinyalleri kodlaşdırmaq üçün yaxşı bilinən, təkrarlanan sosial-məğlub stress, yüksək səviyyədə təsdiqlənmiş siçan depressiya modeli ilə upregulated olunur. Şaşırtıcı bir biçimde, bu patofizyolojik etki yalnız hassas sinirlerde görülür ve esnek kişilerde atış oranında belirgin bir dəyişiklik olmaz. Bununla belə, birbaşa dəlil - real vaxt əlaqəsi dopamin həssas (depressiya kimi) fenotipin inkişafında neyron fasik atəşi yoxdur. Burada optogenetikanın müvəqqəti həssaslığı və hüceyrə tipli və proyeksiya-yolak xüsusiyyətlərindən faydalanaraq, nöronlar sərbəst hərəkət edən siçanlarda sosial-məğlubiyyətə qarşı həssaslığa vasitəçilik edir. VTA-da fasik, lakin tonik deyil, atəşin optogenetik induksiyasını göstərir dopamin nöronlar sindromlu bir ictimai-məğlub paradiqma keçirən siçanların sosial təcili olaraq ölçülmüş həssas bir fenotipi və sukroz seçimini azaldıb. Bunların optogenetik fasik stimullaşdırılması nöronlar həmçinin tez-tez təkrarlanan sosial-məğlub stressə məruz qalan daha əvvəl möhkəm siçanlarda həssas bir fenotip yaratdı. Bundan əlavə, stresə qarşı həssaslığın artırılmasında proqnozlaşdırma yolunda spesifikliyin fərqliliyini göstərir: VTA-nın fasik aktivasiyası nöronlar nüvəli akumbenslərə (NAc) proqnozlaşdırırlar, lakin medial prefrontal korteksə (mPFC) deyil, sosial-məğlub stressə səbəb olurlar. VTA-mPFC proyeksiyasının inhibisyonu, əksinə, VTA-NAc proqnozunun dayanıqlılığına səbəb olmuşdur. Ümumiyyətlə, bu tədqiqatlar yeni atəş-nümunə və neyron-dövrə xüsusi depressiya mexanizmlərini göstərir.
;