Kronik kokain özünü idarə etmədən qaçmaq rhesus maymunlarda striatal dopamin sistemlərini dəyişir. (2009)

¹Fiziologiya və farmakologiya şöbəsi, Narkotik istifadəsinin neyrobioloji tədqiqi mərkəzi, Wake Forest Universiteti Tibb Məktəbi, Winston-Salem, NC, ABŞ

Yazışmalar: Dr LJ Porrino, Fiziologiya və Farmakologiya Bölümü, Narkotik İstismarının Nörobiyoloji Araşdırması Mərkəzi, Wake Forest Universiteti Tibb Məktəbi, Tibb Mərkəzi Bulvarı, Winston-Salem, NC 27157-1083, ABŞ. Tel: + 1 336 716 8575; Faks: + 1 336 716 8501; E-poçt: [e-poçt qorunur]

29 aprel 2008-ci il tarixində qəbul edilmişdir; 25 İyul 2008-ci ildə yenidən işlənmişdir; 30 İyul 2008-ci il tarixində qəbul edildi; 3 sentyabr 2008-ci ildə onlayn yayımlandı.

yuxarı səhifə

mücərrəd

Dopamin (DA) sistemindəki tənzimləmə, kronik kokainin ifşa edilməsinin əlamətdar bir xüsusiyyəti olmasına baxmayaraq, bu dəyişikliklərin davamlılığa davam etməməsi məsələsi əsasən cavabsız qalır. Nonhuman primatlar, kronik kokain maruziyetini takiben DA sistemine bağlılığını değerlendirmek üçün ideal bir modeldir. Bu çalışmada kişi rhesus monkeys özünü idarə kokain (0.3 mg/kq başına enjeksiyon başına, 30 takviyesi başına) güclü aralıklı 3-min s100 gün və ya 30 və ya 90 gün abstinence sonra təqvim. Kokain özünü idarə edən bu müddət əvvəl DA D2 kimi reseptor sıxlığını azaltmaq və D1 kimi reseptorlar və DA daşıyıcılarının səviyyələrini artırmaq üçün göstərilmişdir (DAT). Müalicə maymunları tərəfindən cavabdeh eyni protokolu və eyni abstinensiya dövrünə aid ərzaq təqdimatı ilə təmin edilmişdir. [³H]SCH 23390 üçün bağlanma 1 gün davam edən DA D30 reseptorları nəzarət heyvanları ilə müqayisədə striatumun bütün hissələrində əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olub [³H]DA D2 reseptorlarına bağlanan raclopride qruplar arasında fərqlilik olmadı. [³H]35 428-in DAT-ə qoşulması 30 günündən sonra dorsal və ventral striatumun demək olar ki, bütün hissələrində əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi. 90 gün davam edən abstinensiyadan sonra, DA D1 reseptorları və DAT səviyyəsi nəzarət dəyərlərindən fərqlənmirdi. Bu nəticələr, DA sisteminin ayrı-ayrı elementlərinin sonradan bərpası olduğunu göstərir, baxmayaraq ki, bu komponentlərin dinamik xarakterini xroniki kokainin özünü idarə etməsinin başlanğıc mərhələsində ortaya qoyur.

yuxarı səhifə

GİRİŞ

İnsan narkomanları arasında xroniki kokain istifadəsi dopamin (DA) sistemindəki neuroadaptations ilə əlaqələndirilmişdir (Malison et al, 1998; Volkow et al, 1993, 1997). Bunlara DA daşıyıcılarının (DAT) sıxlığının artması və DA D2 kimi reseptorların konsentrasiyalarındaAz et al, 1999; Maş et al, 2002; Volkow et al, 1993). Bundan əlavə, DA azadlığında dəyişikliklər müşahidə olunur. Məsələn pozitron emissiya tomoqrafiyasını (PET) istifadə edən tədqiqatçılar [¹¹C]raclopride və methylphenidate, kronik kokain istifadəçilərinin striatumunda DA azadında azalma olduğunu göstərdi (Volkow et al, 1997; Wong et al, 2006). Bununla yanaşı, bir problem digər qeyri-qanuni və qanuni narkotik vasitələrin istifadəsi, əvvəlcədən dərman alışında fərqlər və həyat tərzində fərqlər kimi digər amillərin təsirini istisna etmək çətindir. Bu fərqlər, həmçinin narkotik maddənin istifadəsini qabaqlaya biləcək şərtlərin varlığı, insan xəstələrindəki işlərin təfsirini məhdudlaşdıra bilər.

Dəyişənlərin sistematik şəkildə manipulyasiya ediləcəyi qeyri-humanist primat modelləri, kronik kokainlərin özünü idarəedici nəticələrinin öyrənilməsinə alternativ bir yanaşma və sonradan aradan qaldırmaqdır. Əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, kronik kokain pozğunluğu DA D2 reseptorlarının konsentrasiyalarında, həmçinin D1 reseptorlarının səviyyələrində və DAT sıxlığında əhəmiyyətli azalma ilə müşayiət olunurLetchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Bu effektlər insanlarda görülənləri əks etdirir, beləliklə, narkotik maddə məruz qalmasının bu modellərinin faydasını əsaslandırır.

DA sistemlərinin tənzimlənməsi üçün əhəmiyyətli bir sübut var olsa da, narkotik maddənin istifadəsinin dayandırılmasından sonra bərpa üçün hər hansı bir sübutun olub olmadığını qiymətləndirmək daha çətindirMalison et al, 1998; Jacobsen et al, 2000; Volkow et al, 1993) və ya bu dəyişikliklər davamlı kokainin ifşa müddətinin ötəri davam edirmi? Yenə qeyri-humanist primat modelləri bu addımın içərisində anlayışlar təmin edə bilər. Farfel et al (1992) kronik kontrendikatsız kokainə məruz qalmasından sonra monkeys striatumunda DAT və D1 kimi reseptorların konsentrasiyalarının azaldığını bildirdi. Buna baxmayaraq, qəsdsizlik dövrü olmayan bir qrupda ölçülmələrin olmaması səbəbindən qəsdlərin xüsusi rolunu müəyyən etmək çətin idi. Bənzər bir şəkildə, Melega et al (2008) 3 həftələrində tirən metamfetamin rejimindən sonra vervet maymunlarının striatında DAT səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. Hər iki araşdırmada stimulantların idarəsi də qeyri-konkret idi. İdarəetmə yolu (şərti vs qeyri-müntəzəm) həm də DA azadlığına görə fərqli olaraq beynə təsir göstərmişdirHemby et al, 1997) və qlükoza metabolizması (Graham və Porrino, 1995; Porrino et al, 2002). Beləliklə, bu işdə öz-özünü idarəetmənin istifadəsi bu məsələni həll edir. Bundan əlavə, uzunmüddətli kokainin özünü idarə etməsinin beyin DA sistemlərinə təsiri rhesus maymunlarda özünü idarəetmə modelini istifadə edərək geniş tədqiq edilmiş, beləliklə abstinence zamanı baş verən neuroadaptationsın qiymətləndirilməsi üçün əsas təmin edilmişdir.

Buna görə bu işlərin məqsədi DAT və DA D1 və D2 reseptor konsentrasiyalarında daha əvvəl kokain özünü idarə edən heyvanlarda göstərilən dəyişikliklərinLetchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002) uzun müddət davam etmədikdən sonra ters çevrilirdi. İnsan dərmanı istifadəçiləri üzərində edilən araşdırmalar əsasında (cf Volkow et al, 1993), DA sistemi içərisindəki bu dəyişikliklərin 3 aydan bəri davam etmədikdən sonra da davam etdiyini fərz etdik. Bu məqsədlə 100 seansları üçün monkeys özünü idarə edən kokain, 900 mg/kq, ya da 30 ya da 90 gün dərmandan qaçır. DA D1 və D2 reseptorları, həmçinin DAT, kəmiyyətlə ölçüldü vitro reseptor autoradioqrafiyası.

yuxarı səhifə

METODLARI

Mövzu

17-dən eksperimental-sadəlövh kişilərin ümumi kişi rhesus monkeysləri (Macaca mulatta) 7.7 və 13 arasında çəkin kq (ortalama ± SD, 10.2 ± 1.32) tədqiqatın başlanğıcında başlandı. Bütün prosedurlar tətbiq olunan təcrübələrə uyğun olaraq həyata keçirilmişdir Laboratuvar Heyvanlarının Qulluq və İstifadəsi üzrə Milli Səhiyyə İnstitutu. Bundan əlavə, bütün prosedurlar Wake Forest Universitetinin Animal Care və İstifadə Komitəsi tərəfindən nəzərdən keçirilmiş və təsdiq edilmişdir. Monkeyslər paslanmayan polad kafeslərdə su ilə fərdi şəkildə yerləşdiriliblər ad libitum; heyvanlar bir-biri ilə fiziki və vizual əlaqə keçirdilər. Onların bədən çəkisi təxminən 90-95 səviyyəsində saxlanılıb% eksperimental sessiyalarda qazanılmış banan zövqlü qranullar və Lab Diet Monkey Chow-nun qidalanması ilə azad bəslənmə çəkilərinin, 30-dən min post-sessiya. Bundan əlavə, həftədə ən az üç dəfə təzə meyvə və ya fıstıq verilmişdir. Hər meymun həftədə bir dəfə çəkilmiş və zəruri hallarda onların diyeti sabit çəkilərini saxlamaq üçün düzəldilmişdir.

Davranış aparatı

Təcrübəli sessiyalar havalandırılmış və səs zəifləmiş operativ otaqlarda aparıldı (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT) bir primat kafedrasının yerləşdirilməsi üçün nəzərdə tutulmuşdur (Model R001; Primate Products, Redwood City, CA). Palatada bir kəşfiyyat paneli (48 × 69 sm), iki retractable qolu (5 sm geniş) və üç stimul işıqları. Kollar, primate kürsüsündə oturan meymuna asanlıqla uzanırdı. Banana ətirli qida pelletləri (1 g; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) kameranın üst hissəsindəki bir yeməkdən təslim edildi. Təxminən 7531 dərəcəsi olan dərman preparatları ilə müalicə üçün peristaltik infuziya pompası (10-1; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) 10 başına ml bu heyvanlara özünü idarə edən kokain. Palataların işlənməsi və məlumatların əldə edilməsi interfeysi olan Power Macintosh kompüter sistemi (Med Associates Inc.) ilə həyata keçirildi.

Cərrahi Prosedurlar

Bütün maymunlar, steril şəraitdə intravenöz kateterlər və damar giriş limanları (Model GPV, Access Technologies, Skokie, IL) ilə əməliyyatlara nəzarət edildi. Monkeys ketamin birləşməsi (15 mg/kg, im) və butorfanol (0.03 mg/kg, im) və femoral ven yaxınlığında bir kəsmə edildi. Damarın kəskin diseksiyası və izolyasiyasından sonra kateterin proksimal ucu aşağı vena kava içərisində sona çatmaq üçün hesablanan məsafə üçün ven daxildir. Kateterin distal sonu, subkutan yolla, arxa tərəfdən orta sətirdən bir az kəsilmiş bir kəsməyə qədər tıxanmışdır. Damar giriş nöqtəsi bu kəsik yaxınlığında künc diseksiyonun yaratdığı cibdə yerləşdirildi. Monkeyslərə 24-48 verildi h bərpa edildikdən əvvəl qidaya qatılan cavab verici cavab verdi. Terminal prosedurundan təxminən 5 gün əvvəl, hər bir meymun zamanlı arterial qan nümunələrinin toplanması üçün qonşu femoral arteriyaya xroniki bir yaşayış kateteri ilə implantasiya edildi. Cərrahi əməliyyatlar venoz kateterlər üçün təsvir edilənlərlə eyni idi. Son iclasın günündə maye qlükoza metabolizması tədqiqatı aparılıb və maymunlara 2-[¹⁴C]deoksiglucose (2-DG) təxminən 2 ardıcıl kateter vasitəsilə 45 üzərində qan nümunələri alındı min dövr (bax Beveridge et al, 2006 ətraflı məlumat üçün). Bu tədqiqatlardan metabolizma məlumatları buraya təqdim edilmir.

Özünü İdarəetmə Prosedurları

Monkeys başlanğıcda hər bir cavabın doğru qolu bir qidalanma pelleti ilə möhkəmləndirərək iki qolun birinə cavab verməyə hazırlaşırdı. 3 həftədə təxminən 3 həftəlik müddətdə, 3-min intervalı əldə olunana qədər ərzaq pelletlərinin mövcudluğu aralığının tədricən artdığını (məsələn, sabit xəttli 3-min möhkəmləndirici cədvəl, FI 3-min) artırdı. Son cədvəl şərtləri altında, XNUMX-dan sonra qola ilk cavab min yemək pelletinin çatdırılması ilə nəticələndi; sessiyalar 30 qida təqdimatından sonra sona çatdı. Hər bir sessiyanın sonunda cavab tədbirləri geri çəkildi, houselights və stimul işıqları söndürüldü və heyvanlar təxminən 30 üçün qaranlıq otağa qaldı evlərinə qəfəslərə dönməmişdi. Bütün maymunlar FI 3-min yemək təqdimatının ən az 20 seansları üçün və stabil performans əldə edildikdən sonra cavablandırdılar (± 20% üç ardıcıl iclas üçün ortalama, cavab dərəcələrində heç bir tendensiya yoxdur). Qidaya qatılan cavab verici sabit olduqda, qidalanma qurğusundan çıxarılıb və istifadəyə son qoyma təsirləri beş ardıcıl iclasda müayinə olunduqdan sonra cavab vermək yenidən qurulmuş və qida təqdimatı ilə təmin edilmişdir.

Başlanğıc performansının qurulmasından sonra, bütün maymunlar yuxarıda təsvir edilən venoz kateteri ilə əməliyyatla hazırlanmış və təsadüfi üç qrupdan birinə təyin edilmişdir. Bir qrup maymun nəzarət olaraq xidmət etdi və ümumi 3 seansları üçün FI 100-min yemək təqdimatının cədvəli altında cavab verməyə davam etdi (N=6). Qalan 11 maymunları kokain özünü idarə edən qruplara təyin edildi (0.3 mg/kq başına injection). Çünki 0.3 mg/kq kokain əvvəlcədən kokain-naiz maymunlar üçün yüksək doz hesab edilmişdir, çünki heyvanların çoxu bu dozun ilk növbədə maymunun 0.1-nun özünü idarə etməsinə imkan verərək iki seans ərzində əldə edilmişdir mg/kq kokain. Kokain özünü idarə etmələrinə başlamazdan əvvəl, ərzaqla təmin edilən performans əməliyyatdan (təxminən 4-6 gün) sonra sabitləşməyə icazə verildi. Hər bir eksperimental sessiyadan əvvəl heyvanın arxası 95 ilə təmizləndi% etanol və betadin qarışığı və bir 22 gauge Huber Point İğnesi (Model PG20-125), kateterin kokain həllini əks etdirən bir infuziya pompasını bağlayan venöz kateterə aparan limana daxil edildi. Sessiyanın başlamasından əvvəl, nasos təxminən 3 üçün işləmişdir limanı eksperimental iclas zamanı mövcud olan kokain dozası ilə doldurur. Sessiyalar 30 enjeksiyonundan sonra sona çatdı; nəzarət şəraitində olduğu kimi, maymunlar təxminən 30 üçün qaranlıq otağa qaldı min. Hər seansın sonunda liman heparinize salin (100 U/ml) laxtalanmanın qarşısını almaq üçün.

Eksperimental iclaslar gündə təxminən eyni vaxtda keçirilmiş və ümumi 100 sessiyalarına davam etmişdir. 100 sessiyalarının tamamlanmasından sonra 30 və ya 90 günlərindən bir müddət keçdikdən sonra heteroseksiya salinası ilə kateterlər gündüz təmizləndi, lakin heç bir kokain və ya ərzaq özünü idarəetmə iclası keçirilmədi. Nəzarət qrupu üçün dörd heyvan və 30 gündə 90 gün dayandırılma müddəti tətbiq olundu. Kokain qrupu üçün 30 gündən uzaqlıq müddəti sekiz heyvan və 90 günə üç heyvan üzərində tətbiq edildi. Abstinence dövrünün sonunda bir sonuncu self-administration sessiyası (ərzaq nəzarət və ya kokain) keçirilmişdir və iclasdan dərhal sonra 2-DG proseduru başlandı. 30 gün davam edən abstinence qrupunda iki nəzarətdə və dörd kokain özünü idarə edən heyvanda son sessiyada heç bir kokain alınmadı. Heyvanlar, pentobarbitalın aşırı dozası ilə humanely öldürüldü (100 mg/kg, iv) 45 sonunda min tracer uptake dövrü.

Toxumaların işlənməsi

Ölümdən sonra beyin dərhal çıxarılır, bloklanır və izopentanda -35-55 ° C-də dondurulur və sonra -80 ° C-də saxlanır. Striatum olan toxuma blokları daha sonra koronal təyyarədə 20-20 ° C-də bir kriostat ilə kəsilmiş μelektrostatik yüklü slaydlara toplanmış, 4 ° C'de bir gecədə vakuum altında qurudulmuş, sonra autoradioqrafiya üçün işlənənədək -80 ° C-də saxlanılır. Brain bölmələri kaudat nüvəsinin, piqmentin və ön komissarın rostral hissəsi olan nüvəli akumbenslərdən yığılmışdır. Bu bölgə əvvəlcədən işəgötürən striatum olaraq adlandırılır. Bundan əlavə, prekomissural striatumun rostral və kaudal səviyyələri nüvəli akumbenslərə istinadən təyin edilmişdir. Roral prekomissural striatum, nüvənin akumbensinin fərqli qabıq və əsas alt bölmələrə ayrılmadığı bölgədir. Kaudal prekomissural striatum, kükürdlü tüberkülün ortaya çıxmasının arxasında olan nüvənin akumbensinin qabığının və nüvəsinin görünüşü ilə uyğun bir bölgədir. Bağlanma işlərindən hər biri üçün heyvan başına ümumi 10 bölmələr üçün əvvəlcədən ödəməli striatum vasitəsilə beş səviyyədə (iki rostral və üç kaudal) hər iki bitişik bölmə alınmışdır.

D1 Receptor Binding

DA D1 reseptor bağlama sahəsinin sıxlığı ilə təyin olunmuşdur [³H]SCH 23390 (xüsusi fəaliyyət - 85 Ci/mmol; PerkinElmer, Boston, MA) kantitativdir vitro reseptor autoradioqrafiyasından adaptasiya edilmiş prosedurlara uyğun olaraq Lidow et al (1991) və Nader et al (2002). Bölmə 20 üçün preincubated edilmişdir buferdə min (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, pH 7.4, 25 ° C) endogen DA, kokain və s [¹⁴C] 2-DG prosedurundan. Bölmələr daha sonra 30 üçün inkübe edildi eyni tamponda min, pH 7.4, 25 ° C, 1 ehtiva edir mM askorbin turşusu, 40 nM ketanserin və 1 nM [³H]SCH 23390. Kuluçka sonrası bölümler 20 üçün iki dəfə durulandı 1 olan tamponda var pH 7.4, 4 ° C'de mM askorbin turşusu, sonra 4 ° C'de distillə edilmiş suya batırılmış və sərin hava axını altında qurudulmuşdur. Nonspesifik bağlama, 5 iştirakı ilə inkubasiya həllində bitişik hissələrin inkubasiya ilə müəyyən edilmişdir μM (+) -butaklamol. Bölmələr, kalibrlə birlikdə [³H] Autoradioqrafik standartlar (Amersham, Piscataway, NJ), 6 həftə üçün Kodak Biomax MR filminə (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) dəvət edildi.

D2 Receptor Binding

DA D2 reseptorun bağlanma sahələrinin sıxlığı və paylanması ilə müəyyən edilmişdir [³H]raclopride (xüsusi fəaliyyət, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) uyğunlaşdırılmış prosedurlara uyğun olaraq Lidow et al (1991) və Nader et al (2002). Bölmə 20 üçün preincubated edilmişdir buferdə min (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C) endogen DA, kokain və [¹⁴C] 2-DG prosedurundan. Slaydlar daha sonra 30 üçün inkübe edildi 5 ehtiva edən eyni tamponda min mM askorbin turşusu və 2 nM [³H]raclopride. Bölmələr 3 × 2 ilə durulandı pH 7.4, 4 ° C'de tamponda min, sonra 4 ° C'de distillə edilmiş suya batırılmış və sərin hava axını altında qurudulmuşdur. Nonspesifik bağlama, 1 iştirakı ilə inkubasiya həllində bitişik hissələrin inkubasiya ilə müəyyən edilmişdir μM (+) -Butaklamol. Bölmələr, kalibrlə birlikdə [³H] autoradiografik standartlar, 8 həftə üçün Kodak Biomax MR filminə verildi.

Dopamin Taşıyıcı Binding

DAT bağlanma sahələrinin sıxlığı istifadə edərək təyin olundu [³H]WIN 35,428 (xüsusi fəaliyyət, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) autoradioqrafiyadan adaptasiya edilmiş prosedurlara uyğun olaraq Canfield et al (1990) və Letchworth et al (2001). Toxuma bölmələri buferdə preincübated edilmişdir (50 mM Tris, 100 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) 20 üçün hər hansı qalıq DA, kokain və s [¹⁴C] 2-DG prosedurundan. Bölmələr daha sonra 2 üçün inkübe edildi h 4-də olan eyni tamponda 5 ° C-də nM [³H]WIN 35 428. Bölmə ümumi 2 üçün durulandı 4 ° C'de tamponda min, sonra 4 ° C'de distillə edilmiş suya batırılmış və soyuq hava axını altında qurudulmuşdur. Nonspesifik bağlama, 30 iştirakı ilə inkubasiya həllində bitişik hissələrin inkubasiya ilə müəyyən edilmişdir μM kokain. Bölmələr, kalibrlə birlikdə [³H] autoradiografik standartlar, 6 həftə üçün Kodak Biomax MR filminə verildi.

Densitometriya və məlumatların təhlili

Filmlər Kodak GBX geliştiricisi, stopbath və Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA) ilə hazırlanmış və sonra durulandı. Autoradiogramın analizi kompüterləşdirilmiş görüntü emal sistemi (MCID, Imaging Research, InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, Böyük Britaniya) ilə kəmiyyət densitometri ilə aparılmışdır. Optik yoğunluk değerleri fmol'a dönüştürülmüştür/mq-yə (yaş toxumasının toxumasına) istinad edilir [³H] standartlar. Xüsusi bağlama ümumi bağlanmanın eklemiş bitişik görünüşlərindən nonspesifik bağlanmanın rəqəmsal çıxarılması şəkilləri ilə müəyyən edilmişdir. Strukturlar, Nissl tərəfindən retseptorların bağlanması üçün analiz olunan bitişik bitkilərin boyanması ilə müəyyən edilmişdir. Hər bir sınaqdan alınan məlumatlar, ən kiçik kvadrat fərqlərdən sonra bir-yollu varyans analizi vasitəsilə müstəqil olaraq təhlil edilmişdir post hoc birdən çox müqayisə üçün testlər. Hər bir bölgə ayrı bir analizdən ibarət idi. 30 və 90 günlərindəki nəzarət heyvanlarından əldə edilən məcburi məlumatlar əvvəlki tədqiqatlara (Nader et al, 2002), nəzarət qrupları məlumatları birləşdirildi. Bundan əlavə, kokain qəbul edən və onların son sessiyasında olmayan heyvanlar arasında məlumatlar arasında əhəmiyyətli fərqlər olmadığı üçün bu qruplardan məlumatlar birləşdirildi.

yuxarı səhifə

NƏTİCƏLƏR

30 Gün ərzində Xroniki Kokain Self-Administration'sinin Abstinansın Etkisi

Konsentrasiyaları [³H]DA23390 reseptorlarına prekompmissiya striatumda bağlanan SCH 1 Cədvəl 1. Xüsusilə bağlayıcıdır [³H]SCH 23390, 90-dən daha böyük hesab olunur% ümumi bağlama. Əvvəlki hesabatlarla əlaqəli (Moore et al, 1998a; Nader et al, 2002) [³H]D23390-ə D1 reseptorlarına SCH XNUMX, qeyri-dərmana məruz qalmamış nəzarət heyvanlarında striatumun subregions arasında bağlanma dərəcəsində fərqli fərqlər ilə heterojen idi. Etiketleme striatum boyunca daha rostral və medial hissələrdə daha sıx idi.

30 gün ərzində kokain pozuntusundan çəkinmədən sonra, D1 reseptorlarına məcbur edilmək qeyri-dərman preparatlarına məruz qalmamış nəzarət heyvanlarında bağlanma sıxlığı ilə müqayisədə prekomissural striatumun bütün rostral-caudal dərəcəsi arasında geniş yayılmışdır (Cədvəl 1; Şəkil 1). Daha çox rostral striatumda, dorsolateral (daxil olmaqla) kaudat nüvəsində konsentrasiyalar+27%), mərkəzi (+27%), dorsomedial (+27%) və ventromedial (+23%), həmçinin dorsal (+17%), mərkəzi (+22%) və ventral (+23%) pambıq parçaları, qeyri-narkotik maddələrə məruz qalan heyvanların sıxlığı ilə müqayisədə. Nüvə akumbensində də əhəmiyyətli yüksəlişlər (+23%) bu səviyyədədir. Nucleus accumbensının əsas və qabığının ən fərqli olduğu striatum səviyyəsində, D1 kimi reseptorların sıxlığı da dorsolateral (+31%), mərkəzi (+29%), dorsomedial (+30%) və ventromedial (+18%) kaudat nüvəsi, eləcə də dorsal (+23%), mərkəzi (+29%) və ventral (+28%qeyri-narkotik maddələrə məruz qaldıqları nəzarətlərin sıxlığı ilə müqayisədə pambıq qoyulur. Ventral striatumda bu səviyyədə D konsentrasiyası₁ reseptorun bağlanma sahələri nüvəli akumbens nüvəsində daha yüksək idi (+45%) və kabuk (+20%), eləcə də kükürdlü tüberkdə (+26%), nəzarətdə olan sıxlıqlarla müqayisədə.

Konsentrasiyaları [³H]prekondensiv striatumda DA D2 reseptorlarına bağlanan raclopride Cədvəl 2. Xüsusi ilə bağlama [³H]raclopride 90-dən çoxdur% ümumi bağlama. Dağılımı [³H]D2 reseptorlarına bağlanan raclopride əvvəlki hesabatlarda olduğu kimi dorsal və ventral striatumun alt bölgələrində heterojen idiMoore et al, 1998b; Nader et al, 2002). Dərin olmayan dərmanlarda D2 bağlanma sahələrinin yüksək konsentrasiyaları ventral striatuma nisbətən dorsalda mövcud idi. Bundan əlavə, striatumun daha lateral hissələrində mövcud olan bağlanma sahələrinin yüksək konsentrasiyaları ilə lateral gradient üçün medial sübut var idi.

30 gün davam etmədikdən sonra, kokainə məruz qalan və qidalandırılmış heyvanlarda D2 reseptorlarının bağlanma səviyyəsi striatumun əksər bölgələrində bir-birindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmirdi. Ventral piqmentlərdə yüksək miqdarda bağlanma sahələri müşahidə olunmuşdur (+10%) və anterior nucleus accumbens (+12%) kokainə məruz qalmış maykalardan toxumalarda nəzarətlə müqayisədə. Heç bir əhəmiyyətli fərq yox idi.

Konsentrasiyaları [³H]Xatırladaq ki, DAT-a 35428-nun əvvəlcədən işləməyən striatumda bağlanması göstərilir Cədvəl 3. Əvvəlki hesabatlarla əlaqəli (Letchworth et al, 2001), qeyri-dərmana məruz qalan heyvanlarda DAT sahələrinə bağlanan ventral striatuma nisbətən dorsalda daha yüksək idi. Nüvəli akumbenziyaların içərisində qabığın bölgələrinə nisbətən daha yüksək sıxlıqlar müşahidə edildi. Nəhayət, qeyri-spesifik bağlama 10-dən azdır% cəmi.

30 gün ərzində kokain pozuntusundan çəkinmədən sonra, DAT-ə bağlanma striatum rostral bölgəsinin əksər hissəsi boyunca qeyri-dərmana məruz qalmamış nəzarət heyvanlarına bağlanma ilə müqayisədə əvvəlki komissura qədər əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (Şəkil 1). Xüsusilə, rostral səviyyələrdə DAT bağlanma sahələrinin konsentrasiyaları mərkəzi (+22%), dorsomedial (+25%) və ventromedial (+28%) kaudat nüvəsi və dorsal (+16%) və mərkəzi (+23%) qidalanma ilə müqayisədə pudinq. Bundan əlavə, ön nüvəli accumbensdə DAT-ə də əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək bağlanırdı (+37%) kokaində - qidalandırılmış maymunlarla müqayisədə. Prekomusulyar striatumun daha çox kaudal hissəsi içərisində DAT bağlanma sahələrinin sıxlığı mərkəzi kaudat nüvəsində əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (+21%) və putamen, mərkəzi (+20%) və ventral (+19%; Şəkil 1). Bu səviyyədə ventral striatumun içərisində DAT-ə bağlanma, nüvənin akumbens nüvəsində əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (+20%) və sümük iltihabı (+24%) toxumada kokain- vs yemək dəmir monkeys.

90 Gün ərzində Xroniki Kokain Self-Administration'sinin Abstinansın Etkisi

1 gün davam edən abstinensiyadan sonra kokainə məruz qalan heyvanlarda müşahidə edilən D30 reseptorun bağlanma sahələrinin sıxlığının geniş yayılmış fərqlərindən fərqli olaraq, 90 gündən bəri davam etmədikdən sonra, qida qabiliyyətli nəzarət vasitələrinə nisbətən əvvəlcədən ödəmə striatum (Cədvəl 1; Şəkil 1). Eynilə, konsentrasiyaları [³H]2 gün davam edən abstinensiyadan sonra prekondensiv striatumda DA D90 reseptorlarına bağlanan raclopride də qeyri-dərmana məruz qalmamış heyvanlarda olanlardan fərqlənmədi (Cədvəl 2).

İlin konsentrasiyaları [³H]DAT üçün WIN 35428 bağlanması, D1 və D2 reseptorları ilə müşahidə olunan oxşar bir nümunə nümayiş etdirdi. 90 gün davam edən abstinensiyadan sonra kokainə məruz qalmış maykalar arasında DAT sıxlığının qeyri-dərman preparatlarının tərkibində olmayan maddələrlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir (Cədvəl 3; Şəkil 1), anterior nüvə akumbensində daha yüksək səviyyədə bağlama meyli olduğu qeyd edilməlidir.

yuxarı səhifə

MÜZAKİRƏ

Qrupumuzun əvvəlki tədqiqatları göstərir ki, kokainin özünü idarə etməsinə xroniki məruz qalma qeyri-humanist primatlar DA sisteminin əhəmiyyətli tənzimlənməsi ilə müşayiət olunur (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Bu işin nəticəsi göstərir ki, bu tənzimləmə kokain pozulmasının dayandırılmasından sonra qalıcıdır. 30 gün davam edən abortdan sonra, DA D1 reseptorlarının və DAT konsentrasiyaları, qidalandırılmış nəzarət ilə müqayisədə, kronik kokain özünü idarəetmə tarixləri ilə maymunların striatumunda əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlmişdir. Bununla yanaşı, bu tədqiqat DA sistemi içərisində daha çox uzadılmış dövrlərdən (90 gün) sonra bərpa olunması üçün açıq sübutdur, bu da kokainə məruz qalan heyvanlar arasında əhəmiyyətli fərqlərin olmadığını sübut edir və bu zaman nöqtəsində heyvanları nəzarət edir. Bu məlumatlar göstərir ki, kokain təsiri DA sistemində daimi dəyişikliklər etməməli ola bilər, amma bu bərpa dərman istifadəsindən uzaq durma ilə baş verə bilər.

Aşağıda göstərilən DAT konsentrasiyalarının disregülasyonu qeyri-humanist primatlarda əvvəlki hesabatlarla uyğundur (Letchworth et al, 2001), həm də ventral və dorsal striatumda DAT bağlanma sahələrinin sıxlığında əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlmişdir. Dərhal sınaqdan keçməməyə baxmayaraq, dərmana məruz qaldıqdan sonra, DAT-də bağlanma zonasında artımlar ən azı böyüklükdə və striatumun bölgələrində daha geniş yayılmışdır ki, heç bir geri çəkmə müddəti olmadan bildirilmişdirLetchworth et al, 2001). Eynilə, 1 gündən bəri davam etdirilən D30 reseptor bağlanma sahələrinin yuxarıda göstərilən konsentrasiyaları, eyni zamanda, kokain özünü idarəsinin eyni rejiminə məruz qalan qeyri-humanist primatlardakı striatumda artan D1 kimi reseptor bağlama sıxlığını göstərmişdir.Nader et al, 2002). Əksinə, kokainə məruz qalan və nəzarət edilən heyvanların striatomunda D2 kimi reseptorun bağlanma sıxlığı səviyyələri arasında əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilməmişdir. DYNUMX reseptorlarının konsentrasiyalarında həm insan narkomanlarında, həm də insanlarda müşahidə edilən böyük azalmalara baxmayaraq,Volkow et al, 1993) və kokain özünü idarə edən heyvan modelləri (Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Daha sonra mövcud məlumatlar D1 kimi reseptorlar və DAT ilə müqayisədə bu sistemdə səviyyələrə nəzarət etmək üçün daha sürətli bir normallaşma təklif edir. Birlikdə alınan DA reseptorları və DAT dəyişiklikləri dəqiq şəkildə göstərir ki, kokain özünü idarəsinin dayandırılmasının dərhal dayandırılması DA sisteminin tənzimlənməsində nəzərəçarpacaq dərəcədə dəyişikliklər yaradır, amma bu prosesin yenidən tənzimlənməsi DA reseptorlarının daha normal dağıdılmasına yaxınlaşan sistem və DAT daha uzun davamlılığından sonra.

D1 Reseptor dəyişiklikləri

Kokain istifadəsinin dayandırılmasından sonra burada müşahidə olunan D1 reseptorlarının sıxlığı geniş yayılmışdır, çəkilmə zamanı D1 reseptorlarının artan həssaslığını göstərən məlumatlarla uyğun gəlir. D1 həssaslığının ölçülməsi tərəfindən araşdırma aparılmışdır Henri və Ağ (1991), Nucleus accumbens'teki nöronların vahid birlik yazılışlarının, salin ile muamele edilmiş kontrollere kıyasla, kronik kronik enjeksiyonunu takiben D1 reseptör agonisti SKF 38393'a daha duyarlı olduğu bulunmuştur. Bu təsir qalıcı idi, həssaslığın artması bir aya qədər çəkilməyə aydın oldu. Müəlliflər, D1 reseptor həssaslığının somatodendritik A2 sahəsində D10 autoreseptor subensitivasiyasına bağlı olduğunu fərz etdi və bununla da mesoaccumbens DA sistemində inhibitor impuls axını azaldıHenri və Ağ, 1991). Bu araşdırmadan əldə edilən məlumatlar D1 reseptorun bağlanma sahələrinin artması və dopaminergik neyronların bu həssaslığını doğrudan təsir göstərən D1 reseptor agonistinə izah edə biləcəyini göstərir. Bundan başqa, SKF 38393-in nüvəli accumbens neyronlarına təsirinin artması, D1 reseptorunun həssaslığının bərpası (Henri və Ağ, 1991); DNNXX reseptor sıxlığının bərpası ilə uyğun gələn bir nəticə, 1 gün davam edən abortdan sonra bu işdə qeyd olundu. Digər hesabatlar da relapsda D90 reseptorları üçün mühüm rol oynayır. D1 reseptorlarının birbaşa stimullaşdırılması nüvəli akumbensin qabığında qısqanc kemiricilərdə axtarış edən kokaini bərpa edə bilər (Schmidt et al, 2006). Lakin, ədəbiyyat D1 agonistləri və antaqonistləri kokain prinsiyaları və ya kokainlə əlaqəli stimullardan yaranan narkotik maddələrin azaldılmasına səbəb ola biləcəyi üçün bir qədər ziddiyyət təşkil edir (Alleweireldt et al, 2002; De Vries et al, 1999; Xroyan et al, 2000; Özü et al, 1996; Ağ et al, 2001). Son vaxtlar, Xroyan et al (2003) D1 agonistləri və antaqonistləri qeyri-humanist primat modelində axtaran kokain modelində relapsın azaldığını bildirdi. Bu müəlliflər kokain axtarışı üçün lazım olan D1 reseptor fəaliyyətinin kritik bir sıra ola biləcəyini və hər iki antagonist və agonistin bu pəncərədən fəaliyyətə keçə biləcəyini təklif etdi. D1 qəbuledicilərinin artan konsentrasiyaları, bu diapazonu dəyişə bilər, bu sistemin həssaslığında dəyişiklik meydana gətirir. D1 fəaliyyətinin D2 reseptorlarında fəaliyyətini modullaşdırmaq üçün hərəkət edə biləcəyi digər bir məsələdir.Nolan et al, 2007; Ruskin et al, 1999; Walters et al, 1987). Mövcud məlumatlar D1-in D2 reseptorlarına nisbəti abstinensiya dövründə dəyişdiyini və bununla da bu modulyasiya effektivliyini dəyişə biləcəyini göstərir.

Baxmayaraq ki, indiki məlumatlardan fərqli olaraq, kronik kokain özünü idarə etməsindən sonra D1 reseptorlarının aşağı səviyyədə olduğu bildirilmişdir (baxmayaraq ki,Moore et al, 1998a), dozalar və kokainə məruz qalma uzunluğu, ümumi qəbul və müqayisəli nəzarət qrupları kimi bu işlər arasında əhəmiyyətli fərqlər mövcuddur. Buna görə də bir araya gətirilən sübut D1 sisteminin kronik kokain tətbiqindən çəkildikdən sonra əhəmiyyətli bir axın olduğunu göstərir.

Dopamin Transporter dəyişikliklər

Narkotik maddənin istifadəsinin dayandırılmasından sonra kokainə məruz qalan heyvanların striatumunda DAT-nın yüksək konsentrasiyalarının tapıntıları qeyri-humanist primatlarda kokainin özünü idarə etməsinə müşayiət olunan DAT-bağlama sahələrinin yüksək səviyyələrini göstərən əvvəlki işlərimizə uzanır. Mövcud məlumatlar göstərir ki, bu tənzimləmə təkamülün başlanğıc mərhələsində davam edir. Bundan başqa, nəzarət səviyyəsinin bərpası nisbətən uzun müddətli kursu (bu işdə 90 günədək) təşkil edir. Əvvəlki işlərimizdə başlanğıcda böyük ölçüdə ventral striatal bölgələrlə məhdudlaşdıqlarına baxmayaraq, DAT bağlanma sahələrinin sıxlığında dəyişikliklər uzun müddətli kokainə məruz qalan striatumun daha dorsal və rostral hissələrini əhatə etmək üçün genişlənmişdirLetchworth et al, 2001; Porrino et al, 2004). Bu araşdırmada abstinensiya zamanı DAT konsentrasiyalarının nəzarət səviyyələrinə qaytarılması dorsal striatumda ventral striatuma nisbətən daha böyük və daha sürətli görünürdü və beləliklə, kronik kokain məruzluğunun səbəb olduğu təsirlərin tərsinə bir tərs anatomik traektoriya əmələ gəldi .

Hazırkı məlumatlar həmçinin insan kokain istifadəçilərindəki məlumatlarla uyğun gəlir (Az et al, 1999; Malison et al, 1998; Maş et al, 2002; Staley et al, 1994ventral striatumda olan ən çox qeyd olunan artımlar ilə müqayisədə striatumdakı DAT sahələrinə yüksək səviyyədə bağlanma səviyyələrini göstərmişdir. Son zamanlarda, bu yüksəkliklərdə vesikulyar monoamin nəqlçi 2 (VMAT2) bağlanmasında əhəmiyyətli azalmalar müşahidə edilmişdirAz et al, 2003), DA neyronlarının əsl itkisindən xəbər verir. Müəlliflər yüksək səviyyəli DAT'in doğrudan kokain tərəfindən farmakoloji blokadaya qarşı kompensasiya reaksiyasına səbəb olacağına inanırdılar, VMAT2-də azalmalar DA metabolizmasında ümumi dəyişiklikləri əks etdirir və hipodopaminergik funksiyaya səbəb olur.

İnsan kokain bağımlılarının, sağlam nəzarətlə müqayisədə metilfenidat probleminə cavab olaraq, PET ilə ölçüldüyü ventral striatumda DA konsentrasiyalarının azaldığını bildirir (Volkow et al, 1997). Son vaxtlar, Martinez et al (2007) kokain istifadəçilərinin, ventral striatumda və kostyumda amfetamin probleminə qarşı bir cavab verdiyini bildirdi. Bundan əlavə, amfetamin səbəbli DA azadının bu azalması ayrı-ayrı self-administrasiya sessiyalarında kokain seçimi ilə əlaqəli idi, belə ki, amfetaminə cavab verən ən az DA azadlığı olan istifadəçilər alternativ bir reinforcerMartinez et al, 2007). Kokain tipli gəmirici modellərdə son tədqiqatlar bu fikri də dəstəklədi. Mateo et al (2005)məsələn, kronik kokain özünü idarə etməsi DAT funksiyasında dəyişikliklərlə əlaqəli olduğunu bildirmişdir. Bu tədqiqatçılar sinonim DA-nın daha sürətli təmizlənməsinə gətirib çıxardığını və buna görə də ekstrasellüler DA-nın bazal səviyyələrini və ya hipodopaminerjik vəziyyətin azaldığını göstərir. Beləliklə, bu işdə müşahidə edilən kronik kokain özünü idarədən çəkildikdən sonra artan DAT konsentrasiyası kompensasiya reaksiyasını əks etdirir və nəticədə ekstrakselulyar DA-nın aşağı səviyyədə səviyyəsinə səbəb olur.

D2 Reseptor dəyişiklikləri

Bu araşdırmadan bir nəticə D2 reseptor səviyyəsinin konsentrasiyası xNUMX gündən sonra çəkilmə müddətinə malik olmayan heyvanlarda müşahidə edilən əhəmiyyətli azalmalarla müqayisədə nəzarət dəyərlərinə qayıdırdı (Nader et al, 2002). Hazırkı istintaqdan fərqli olaraq, insan görüntüləmə tədqiqatları, ümumiyyətlə, D2 reseptor səviyyəsinin kronik kokain pozuntusundan uzun müddət qaçırılmasından sonra idarələrdən daha aşağı olduğunu təsbit etmişdir (Martinez et al, 2004; Volkow et al, 1993). Bu insan tədqiqatları və indiki qeyri-humanist primat istintaqı arasındakı fərqlərin potensial izahatları arasında kokain alımının nümunəsi və müddətində fərqlər, habelə insan bağımlılarının D2 reseptorlarının daha aşağı səviyyədə olması mümkündür.

Sonuncu fikirə uyğun olaraq, sağlam insanlarda D2 reseptorlarının aşağı bazal səviyyələri kimi stimulantların artan gücləndirici effektivliyini proqnozlaşdırır. metilfenidatvəVolkow et al, 1999) və eyni şəkildə maymunlarda D2 reseptorlarının əsas səviyyələri özünü idarə edən kokaininMorgan et al, 2002; Nader et al, 2006). Bu tapıntıların növlər arasında paralel təbiətinə uyğun olaraq, insanVolkow et al, 1993) və qeyri-humanist primat (Nader et al, 2006) görüntüləmə tədqiqatları, kokain pozuntusundan çəkinmədən sonra D2 reseptorunun daha aşağı səviyyədə olduğunu göstərdi. Xüsusən, sonuncu eksperimentdə kokain özünü idarəetmə proqramı (Nader et al, 2006) bu işdə istifadə edilən gücləndirmə cədvəlinə bənzər idi. Beləliklə, bu iki tədqiqatdan fərqli nəticələr kokain özünü idarə etmə zamanı möhkəmləndirmənin və yaxud toplanmanın cədvəli kimi metodoloji fərqliliklərdən asılı deyildir.

Daha çox ehtimal olunan şərh DA sisteminin funksional dinamikasını əhatə edir. D2 reseptorlarının mövcudluğu PET ilə ölçüləri "funksional" olaraq təsvir edilmişdir, çünki siqnal protein miqdarı ilə (bu halda D2 reseptorlarının sıxlığı) və dövran edən nörotransmitter səviyyələrinə aiddir (Bax: Laruelle, 2000; Nader və Czoty, 2008 müzakirə üçün). MənƏksinə, reseptor autoradioqrafiyası DA-nın dolaşıq səviyyələri ilə örtülmür. Beləliklə, bu iş bizim əvvəlki işimizlə yanaşı, D2 reseptor sıxlığının kokain özünü idarə etməsi ilə azaldığını göstərir, ancaq reseptor səviyyələri abstinensiya zamanı bərpa olunur. Bənzər bir PET tədqiqatında (Nader et al, 2006), beş maymundan üçü qeyd edildi. Mövcud bulgular bu maymunların D2 reseptor sıxlığında fərqli ola biləcəyini, lakin ehtimal ki, DA sisteminin cavabdehliyi (yəni abstinensiya dövründə DA dövriyyəsi səviyyələri) "bərpa olunmuş" və "bərpa edilməmiş" subyektlər arasında fərqlənir.

Məhdudiyyətlər

Mövcud tədqiqatların əhəmiyyətli bir məhdudlaşdırılması bizim işlərimiz D1 və D2 reseptorlarının və ya DAT funksiyalarını həll edə bilməz. Əksinə biz reseptor zülallarının yalnız sıxlığında olan dəyişiklikləri araşdırdıq. Nəticələrin bu sistemlərin potensial rolları üçün təsirləri olmasına baxmayaraq, burada göstərilən dəyişikliklərin davranış nəticələrinə işıq tutmaq üçün əlavə tədqiqatlar tələb olunacaqdır. Hazırkı tədqiqatın başqa bir məhdudlaşdırılması radiolabeled antagonistlər tez-tez membran keçiriciliyinə görə autoradioqrafik ligandlar hədəflərinin hüceyrə və sitoplazmik lokalizasiyalar arasında ayrışmırlar. Az et al (2002) kokainə xroniki məruz qalmanın membran səthində DAT-nin əhəmiyyətli bir upregulmasına gətirib çıxardığını nümayiş etdirdi, bu da transfekte edilmiş hüceyrələrdə intrasellüler DAT konsentrasiyasında azalma ilə bərabər idi. Son vaxtlar, Samuvel et al (2008) rat striatal sinaptozom preparatlarında oxşar bir məlumat vermişdir. Bu nəticələr göstərir ki, bu işdə müşahidə olunan DAT dağılımında dəyişikliklər hüceyrə bölgələrindən çox membran səthində dəyişiklikləri göstərə bilər.

Nəhayət, uzunmüddətli (90 gün) qəsdən çalışmanın təfsirinə bir sıra diqqət yetirilməlidir, çünki bu tapıntılar nisbətən az heyvan qrupunaN=3). Kiçik subyektlərin sayına baxmayaraq, bu qrupdan əldə edilən məlumatlar göstərilmişdir ki, göstərilən bir dağıntı sxemində Şəkil 2. D1 reseptorun bağlanma sahələrinin striatumun konsentrasiyası qruplar daxilində az dəyişkənlik göstərdi və bu tapıntıların etibarlılığını təklif etdi. Oxşar müqavimət D2 reseptor və DAT bağlanma təhlillərindən məlumatlarda da aşkar edilmişdir. Diqqətin yerinə yetirilməsinə baxmayaraq, bu məlumatlar DAT və DA retseptorlarının striatumdakı konsentrasiyalarının bərpasının uzun müddət davam etməsi ilə baş verə bilər.

yuxarı səhifə

NƏTİCƏLƏR

Nəticədə, kokain özünü idarə etməsinə məruz qalma erkən mərhələlərdə (ilk 30 gün) davam edən DA sistemlərinin tənzimlənməsində əhəmiyyətli dəyişikliklər etdi. Bu, D1 reseptorlarının və DAT konsentrasiyasının tənzimlənməsində, həm də dəyişikliklərin böyüklüyü və onların topoqrafik dərəcəsi baxımından ən aydın idi. Əksinə, 1 gündən sonra DAT, D2 və D90 reseptorlarının konsentrasiyalarının qeyri-dərmanlara məruz qalan nəzarət vasitələrindən fərqlənməməsi üçün kokain pozuntusundan uzaq durma müddətləri ilə normallaşma sübutları var idi. TBununla yanaşı, hese sistemləri, eyni zamanda müvəqqəti bərpa kursuna tabe olmur və DA səviyyəsinin tənzimlənməsində bəzi qeyri-sabitliklər ehtimalı ola biləcəyini irəli sürür,. Bu dopaminergik tənzimləmə, xüsusilə də dərman DA-nın hərəkət mexanizmi üçün DA sisteminə əsaslanırsa, qadağan edilmiş kokain asılılarına tətbiq edilən potensial farmakoterapiya effektivliyinə təsir göstərə bilər.

yuxarı səhifə

Qeydlər

AÇIQLANMASI/MARAQLARIN TOQQUŞMASI

Müəlliflər açıqlamağa maraq yaranmırlar.

yuxarı səhifə

References

1. Alleweireldt AT, Weber SM, Kirschner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). D1 dopamin reseptorlarının blokadası və ya stimullaşdırılması siçovulların söndürülmüş kokain axtarış davranışının bərpasını azaldır. Psixofarmakologiya (Berl) 159: 284-293. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
2. Beveridge TJ, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Xroniki kokainin özünü idarə etməsi qeyri-insan primatlarında temporal loblarda dəyişmiş funksional fəaliyyətlə əlaqələndirilir. Eur J Neurosci 23: 3109-3118. | Məqalə | PubMed |
3. Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Xərçəng beyinində [3H] CFT ([3H] WIN 35428) tərəfindən kokain bağlama sahələrinin autoradioqrafik lokalizasiyası. Synapse 6: 189-195. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
4. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). IV dərman özünü idarə etməsinin uzun müddətli çəkilməsindən sonra kokain və eroin axtarmağa təşviq edən dopaminergik mexanizmlər. Psixofarmakologiya (Berl) 143: 254-260. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
5. Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Təkrarlanan kokain enjeksiyonlarını katekolamin retseptorları bağlama sahələrinə, dopamin nəql edən bağlama sahələrinə və rezus meymununda davranışlara təsir edir. Brain Res 578: 235-243. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
6. Graham J, Porrino LJ (1995). Kokain Self-İdarəsinin Nöroanatomik Substratları. CRC: Boca Raton, FL.
7. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997). Sıçanda reaksiyaya bağlı və reaksiya göstərmədən müstəqil kokain tətbiq edilərkən, hüceyrə dopamin konsentrasiyalarında fərqliliklər. Psixofarmakologiya (Berl) 133: 7-16. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
8. Henry DJ, Ağ FJ (1991). Təkrarlanan kokain idarəsi, sıçan nüvəsi akumbensləri içərisində D1 dopamin reseptor həssaslığının davamlı artmasına səbəb olur. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890. | PubMed | ChemPort |
9. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zogbi SS, Seibyl JP, Kosten TR et al (2000). Yüksək mərkəzi serotonin nəqlçisi kəskin şəkildə tərkibində kokainə bağlı xəstələrdə bağlanma imkanı. Am J Psixiatriya 157: 1134-1140. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Xroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamin D1- və D2 kimi reseptor mexanizmləri kokain axtarış davranışına reallaşır: selektiv antagonistlərin və agonistlərin təsirləri. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Xroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dopamin D1 reseptor agonistləri və qeyri-insan primatlarında antaqonistlər tərəfindən kokain axtarışına nüfuzun azaldılması. Psixofarmakologiya (Berl) 168: 124-131. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
12. Laruelle M (2000). Şəklə sinaptik nörotransmissiya vivo ilə Məqsədli rəqabət texnikası: kritik bir baxış. J Cereb qan axını Metab 20: 423-451. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Rezus maymunlarda kokainin özünü idarə etməsi nəticəsində dopamin daşıyıcısının bağlama sahəsinin sıxlığında dəyişikliklərin davam etdirilməsi. J Neurosci 21: 2799-2807. | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, Gallager DW, Rakic ​​P (1991). Primer beyin korteksində dopaminergik reseptorların paylanması: [3H] raclopride, [3H] spiperon və [3H] SCH 23390 istifadə edərək kəmiyyət autoradioqrafik analiz. Nevrologiyada 40: 657-671. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
15. Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Dopamin daşıyıcısının plazma membranına kokain indeksasiyası. Mol Pharmacol 61: 436-445. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003). İnsan kokain istifadəçilərində striatal vesikulyar monoamin nəql edən zülalın (VMAT2) itkisi. Am J Psixiatriya 160: 47-55. | Məqalə | PubMed |
17. Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). İnsan kokain istifadəçilərində striatal dopaminergik anormallikler. Am J Psixiatriya 156: 238-245. | PubMed | ChemPort |
18. Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M et al (1998). [123I] beta-CIT SPECT tərəfindən ölçüldüyü üçün kəskin kokain tutma zamanı striatal dopamin taşıyıcılarını yüksəltdi. Am J Psixiatriya 155: 832-834. | PubMed | ChemPort |
19. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y et al (2004). Kokain asılılığı və dxNUMX reseptorunun striatumun funksional bölmələrində mövcudluğu: kokain axtarış davranışı ilə əlaqəsi. Neuropsychopharmacology 29: 1190-1202. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A. et al (2007). Amfetamin səbəbli dopamin azadlığı: kokain asılılığından və kokain özünü idarə etmək üçün seçimin təxminini əhəmiyyətli dərəcədə blunted. Am J Psixiatriya 164: 622-629. | Məqalə | PubMed | ISI |
21. Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). Kokain istifadəçilərində dopamin nəqliyyat funksiyası yüksəkdir. J Neurochem 81: 292-300. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
22. Mateo Y, Qüsursuz CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Kokain binge özünü idarə etmə və məhrum etmədən sonra dopamin terminal fəaliyyətini azaldır və kokainə qarşı laqeydlik. Neuropsychopharmacology 30: 1455-1463. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G et al (2008). Vervet maymununda uzunmüddətli metamfetamin tətbiqi insanın məruz qalmasının aspektləri: beyin nörotoksisliyi və davranış profilləri. Neuropsychopharmacology 33: 1441-1452. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
24. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fridman DP (1998a). Rigid maymunlarda striatal dopamin D1 reseptorlarına kokainin özünü idarə etməsi. Synapse 28: 1-9. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
25. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fridman DP (1998b). Rigus maymunlarında kokainin özünü idarə etməsinin dopamin D2 reseptorlarına təsiri. Synapse 30: 88-96. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
26. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O et al (2002). Maymunlarda sosial dominantlıq: dopamin D2 reseptorları və kokain özünü idarə etmə. Nat Neurosci 5: 169-174. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
27. Nader MA, Czoty PW (2008). Non-humanist primatlarda beynin görünüşü: narkomaniyaya daxil olan anlayışlar. İLAR J 49: 89-102. | PubMed | ChemPort |
28. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR et al (2002). Rhesus maymunlarda striatal dopamin sistemlərinə kokainin özünü idarə etməsinin təsiri: ilkin və xroniki təsir. Neuropsychopharmacology 27: 35-46. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
29. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N et al (2006). Maymunlarda kronik kokain özünü idarə etməsi zamanı dopamin D2 reseptorlarının PET görüntülənməsi. Nat Neurosci 9: 1050-1056. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
30. Nolan EB, Harrison LM, Lahoste GJ, Ruskin DN (2007). Siçanlardakı D (1) və D (2) dopamin reseptorları arasında davranış sinerjizmi fərqi olmayan qovşaqlardan asılı deyildir. Synapse 61: 279-287. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
31. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB et al (2002). Qeyri-humanist primatda özünü idarəetmə mərhələləri zamanı kokain təsirlərinin metabolik xəritələşdirilməsi. J Neurosci 22: 7687-7694. | PubMed | ChemPort |
32. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokain özünü idarəsi limbic, assosiasiya və sensorimotor striatal bölgələrin mütərəqqi iştirakını təmin edir. J Neurosci 24: 3554-3562. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Globus pallidusda atış dərəcəsində birdən çox sinyal salınması: D1 və D2 dopamin reseptorları tərəfindən sinergetik modulyasiya. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493-1501. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, RE, Ramamoorthy S (2008) baxın. Dopamin transporterinin qaçaqmalçılığını və siçovulların içində kokain özünü idarə etmədən qaçırdıqdan sonra funksiyasını tənzimləmə: caudate putamen və nucleus accumbensdə differensial tənzimləmə üçün sübutdur. J Pharmacol Exp Ther 325: 293-301. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
35. Schmidt HD, Anderson SM, Pierce RC (2006). D1 kimi D2 ya da DXNUMX dopamin reseptorlarının nüvənin içərisində deyil, nüvənin içində deyil, sıçanda kokain axtarış davranışını bərpa edir. Eur J Neurosci 23: 219-228. | Məqalə | PubMed |
36. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). D1- və D2 kimi dopamin reseptor agonistləri tərəfindən kokain axtarış davranışının qarşılıqlı modulyasiyası. Elm 271: 1586-1589. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Dopamin taşıyıcısında yüksək affinasiya kokain tanınma sahələri ölümcül kokain aşırı doz qurbanı olaraq yüksəlir. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678-1685. | PubMed | ChemPort |
38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993). Azalmış dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğu kokain istifadəsində azalmış frontal metabolizm ilə əlaqələndirilir. Synapse 14: 169-177. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Beyin dopamin D2 reseptor səviyyələri ilə insanlarda psevdostimulyantlara cavabların gücləndirilməsi proqnozlaşdırılması. Am J Psixiatriya 156: 1440-1443. | PubMed | ISI | ChemPort |
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997). Detokslaşdırılmış kokainə bağlı subyektlərdə striatal dopaminergik reaksiyanın azalması. təbiət 386: 830-833. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
41. Walters JR, Bergstrom DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). D1 agonist effektlərinin postsinaptik ifadəsi üçün D2 dopamin reseptoru aktivasiyası tələb olunur. Elm 236: 719-722. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
42. Weiss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smith DL, Ben-Kent O (2001). Uyuşturucuya aid ipuçlarının yaratdığı kokain axtarış davranışının tükənməsinə qarşı davamlı müqavimət. Neuropsychopharmacology 25: 361-372. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A. et al (2006). Istifadəsiz kokainin özlemi zamanı insan striatumunda dopamin reseptorlarının işğalının artması. Neuropsychopharmacology 31: 2716-2727. | Məqalə | PubMed | ChemPort |