Kafein insan beynində striatal dopamin D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğunu artırır (2015)

Citation: Translational Psychiatry (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

14 aprel 2015-ci il tarixində onlayn yayımlanıb

ND Volkow1, GJ Wang1, J Logan2, D Alexoff2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 və D Tomasi1

  1. 1İntramural Tədqiqat Proqramı, Spirtli içki və alkoqolizm üzrə Milli İnstitut, Bethesda, MD, ABŞ
  2. 2Brookhaven Milli Laboratoriyası, Upton, NY, ABŞ
  3. 3Biokimya və Molekulyar Biologiya şöbəsi, Barselona Universiteti, Barselona, ​​İspaniya
  4. 4İntramural Tədqiqat Proqramı, Narkomanlığa qarşı Milli İnstitut, Baltimor, MD, ABŞ

Yazışmalar: Dr ND Volkow, İntramural Tədqiqat Proqramı, Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitut, 6001 İcra Bulvarı, Otaq 5274, Bethesda, MD 20892, ABŞ. Elektron poçt: [e-poçt qorunur]

29 dekabr 2014-cü il tarixində qəbul edilmişdir; 10 Fevral 2015 tarixində qəbul edildi

Səhifənin başı

mücərrəd

Dünyada ən çox istehlak edilən psixoaktiv maddə olan kofein, oyaqlığı təşviq etmək və həssaslığı artırmaq üçün istifadə olunur. Digər oyandırıcı dərmanlar (stimullaşdırıcılar və modafinil) kimi, kofein, adenozini A antagonizing edərək əsasən beyində dopamin (DA) siqnalını artırır.2A reseptorları (A2AR). Bununla birlikdə, insanların istehlak etdiyi dozalarda kofeinin DA ifrazını artırması və ya onları modulyasiya edən adenozin reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqəsi nəticəsində postsinaptik DA reseptorlarının funksiyalarını modulyasiya edib etməməsi məlum deyil. Pozitron emissiya tomoqrafiyasından istifadə etdik və [11C] raclopride (DA D2/D3 reseptor radioligand və endogen DA-ya həssasdır) kofein 20 sağlam nəzarətində striatumda DA sərbəst buraxılmadığını qiymətləndirmək. Kofein (300 mg po) D-nin mövcudluğunu əhəmiyyətli dərəcədə artırdı2/D3 putamen və ventral striatumdakı reseptorlar, lakin plasebo ilə müqayisədə ehtiyatla deyil. Bundan əlavə, D-də kofein tərkibli artımlar olur2/D3 ventral striatumdakı reseptorun mövcudluğu, kafein tərkibli həssaslığın artması ilə əlaqələndirildi. Əldə etdiyimiz tapıntılar insan beynində kofein, adətən istehlak edilən dozalarda DA D mövcudluğunu artırdığını göstərir.2/D3 reseptorlar, bunun üçün striatumda kofein DA'nın artmadığını göstərən D azaldı2/D3 reseptorun mövcudluğu. Bunun əvəzinə, D artımını əks etdirmək üçün tapıntılarımızı şərh edirik2/D3 kofein olan striatumdakı reseptor səviyyələri (və ya yaxınlıqdakı dəyişikliklər). D-də artım arasındakı əlaqə2/D3 ventral striatumda və həssaslıqda reseptorun mövcudluğu kofeinin D-ni tənzimləyərək, oyanışı artıra biləcəyini göstərir.2/D3 reseptorları.

Səhifənin başı

giriş

Kofein ən çox istehlak edilən psixoaktiv maddədir.1 Onun davranışını oyandıran farmakoloji təsirlər, DA nəqliyyat vasitələrini maneə törətmək və / və ya terminallardan DA sərbəst buraxılması ilə dopamin (DA) siqnalını artıran dərmanlar olan stimullaşdırıcı dərmanlara (amfetamin və metilfenidat) və modafinilə oxşardır.2, 3, 4 Bu dərmanların DA gücləndirici təsiri onların yaranmasının əsasını təşkil edir5, 6 və gücləndirici effektlər.7, 8, 9, 10 Bundan fərqli olaraq, preklinik tədqiqatlar kofeinin farmakoloji təsirinin onun adenozin reseptorlarının antaqonizmi ilə vasitəçilik etdiyini göstərir (A1 Və A2A alt növlər).11 Xüsusilə, A-nin antaqonizmi2A reseptorları (A2AR) striatumda onun dopaminergik təsiri var.12 Eynilə, lokomotor fəaliyyətdə kofein təsirli artımlar13 və oyanış14 A tərəfindən vasitəçilik edildiyi görünür2AA olmadıqları üçün R2AR nokaut siçanları və A ifadəsini susdurur2ANüvədəki qısa tüklü RNT ilə R, kofeinin oyanma təsirinə müdaxilə edir.15

Striatum yüksək A səviyyəsini ifadə edir2APostynaptik D ilə ortaq şəkildə ifadə edildikləri R2 reseptorları (D2R) formalaşdıran A2ARD2R heteromerləri.16, 17, 18 Allosterik və ikinci messencer qarşılıqlı təsiri ilə adenozin D-ni inhibə edir2R siqnal. Beləliklə, striatal neyronlarda A2AR agonistləri D azalır2R agonist bağlama.19 A qarşısını alaraq kofein2AR, açılmamış D vasitəsilə DA siqnalını artıra bilər2R.20 Əvvəlcə adenozin A-nin kofein antagonizmi olduğu bildirildi1 reseptorları nüvə accumbens DA artması ilə nəticələndi,21 bu tapıntı yalnız çox yüksək miqdarda kafein qəbul edildikdən sonra əldə edildi və başqaları tərəfindən təsdiqlənmədi.22, 23 Bundan əlavə, [ilə beyin görüntüləmə araşdırması11D] ilə bağlanması üçün endogen DA ilə rəqabət aparan radioligand olan C] raklopride2 və D3 reseptorları (D2/D3R), oral kofein (200 mg) striatumda bağlamasını artırdığını,24 DA artmasına uyğun olmayan. Lakin, tədqiqatdan kiçik nümunə ölçüsü (n= 8) onun ümumiləşdirilməsinin qarşısını alır. Beləliklə, kofeinin striatal DA dərəcəsini artırması və kofeinin insan beynində xəbərdarlıq təsirinin təsir mexanizmi (ləri) ilə bağlı suala aydın deyil.

Kofeinin insan beynində DA artırıb-artmadığını qiymətləndirmək üçün pozitron emissiya tomoqrafiyasından (PET) və [11C] raclopride25 və 20 sağlam nəzarətini bir dəfə plasebo və bir dəfə oral kofein ilə sınadı. 300-mq dozalı kofein 2-3 stəkan qəhvədəki kofein miqdarını əks etdirmək üçün seçildi. Kofeinin striatumda DA artırmayacağını, əksinə D artıraraq striatal DA siqnalını artıracağını fərz etdik.2R.

Səhifənin başı

Materiallar və metodlar

Mövzu

Bu araşdırma, yerli qəzetlərdə reklam yolu ilə işə götürülən 20 sağlam kişi nəzarəti (38 ± 8 yaş, bədən kütləsi indeksi 26 ± 3; illik təhsil 14 ± 2) daxil edilmişdir. İstisna meyarlarına hər iki maddənin istifadəsi pozğunluğu daxil olmaqla DSM IV uyğun olaraq gündə ikidən çox kofein içkisi, cari və ya keçmiş psixi xəstəliklər daxil edilmişdir (siqaret çəkənlər xaric edildi); nevroloji, ürək-damar və ya endokrinoloji xəstəliyin keçmiş və ya indiki tarixi; 30 dəqiqədən çox huşunu itirmə ilə baş travması tarixi; və mövcud tibbi xəstəlik. İştirakçıların on yeddisi qəhvə (və ya kofeinli içkilər) içmədiklərini, biri gündə bir stəkan, ikisi isə gündə iki stəkan olduğunu bildirdi. Bütün fənlərdən yazılı məlumatlı razılıq alındı ​​və tədqiqatlar Stony Brook Universiteti Tibb Mərkəzindəki institusional baxış heyəti tərəfindən nəzərdən keçirildi və təsdiq edildi.

Öz hesabatları və tərəzi və ürək-damar tədbirləri

Kofeinin davranış təsirini öyrənmək üçün, 1 və əvvəl əldə edilən analoq tərəzilərindən (10-dən 30-a qədər) istifadə edərək 'həssaslıq', 'yorğunluq', 'yuxu' və 'əhval-ruhiyyənin' subyektiv qavranılması üçün özünü hesabatlarını qiymətləndirdik. Əvvəllər təsvir edildiyi kimi plasebo və ya kofein qəbulundan sonra 120 dəqiqə.26 Dərman təsirlərinin özünü hesabatlarını qiymətləndirmək üçün analoq tərəzilərin istifadəsi çoxalmaqda və dərman cavablarını proqnozlaşdırmaqda göstərilmişdir.27 Korrelyasiya təhlili üçün kofein qəbulundan sonra 120 dəqiqə ərzində alınan tədbirlərdən istifadə etdik ([11C] rakloprid tarama), kofein təsirinin artdığı müddətdə (60 - 120 min).28

Ürək dərəcəsi və qan təzyiqi platsebo və ya kofein qəbulundan əvvəl beş dəqiqə aralıqlarla üç dəfə və 120 min post plasebo və ya post kofein qədər vaxtaşırı qeyd edildi. Plasebo və ya kofeindən əvvəl görülən tədbirlər orta hesabla (narkotikdən əvvəl görülən tədbirlər) və 60-120 min post administrasiyasında alınan dərmanlar narkotikdən sonrakı tədbirlər olaraq ortalama edildi. Dərmanın təsiri cütləşdirilmiş olaraq qiymətləndirildi t- narkotikdən əvvəl və sonrakı tədbirlər arasındakı ən yaxşı müqayisə.

Plazmadakı kofein miqdarı

Venöz qan kofein qəbulundan əvvəl və 30, 60 və 120 dəqiqə sonra çəkildi. Plazmadakı kofein yüksək effektiv maye xromatoqrafiyasından istifadə olunmaqla kəmiyyətlə müəyyən edilmişdir.29

PET taraması

İlə bir HR + tomoqrafiyasından istifadə etdik (qətnamə 4.5 × 4.5 × 4.5 mm tam eni yarı maksimumda, 63 dilim) ilə [11C] rakloprid 4-8 mCi (xüsusi fəaliyyət 0.5 – 1.5 Ci μM-1 bombardman sonunda). Görüntüləmə prosedurları əvvəllər təsvir olunduğu kimi aparıldı.30 Qısaca, 20 dinamik emissiya taramaları, cəmi 54 dəqiqə ərzində inyeksiyadan dərhal sonra əldə edildi. İştirakçılar [11C] rakloprid iki dəfə, bir dəfə plasebo və bir dəfə kofein ilə; plasebo taramaları kofein taramasından əvvəl 2 saat əvvəl edildi. Kafein (300 mg) və plasebo (şəkər tableti) 60 dəqiqə əvvəl şifahi olaraq qəbul edildi.11C] rakloprid inyeksiya. Şifahi kofeindən pik təsiri tablet şəklində qəbul edildikdə ~ 60 min olur.28 Kofeinin plazmadakı yarı ömrü ~ 3 –5 h,31 bu zaman nöqtəsi, PET ölçmələri zamanı yüksək plazma kofein səviyyəsini təmin etdi (60 - 120 min kofein).

PET görüntü analizi

Mümkün olmayan bağlama potensialını (BP) təhlil etdikND) Statistik Parametrik Xəritəçəkmə (SPM8; Neuroimaging üçün Güvən Güvən Mərkəzi, London, Böyük Britaniya) istifadə edərək şəkillər, bizə bir piksel-by-piksel əsasında müqayisə aparmağa imkan verdi.32 Xüsusilə, hər bir voksel üçün striatumdakı radiotrasörün toxuma konsentrasiyasının arayış bölgəsi kimi istifadə olunan beyincikdəki nisbətinin tarazlıq ölçülməsinə uyğundur.33 Bu görüntülər daha sonra 12 parametrli affin çevrilməsindən və 2-mm izotrop voksellərdən istifadə edərək Montreal Nevroloji İnstitutunun stereotaktik məkanına spatik olaraq normallaşdırıldı. Əvvəllər əldə edilmiş 34 sağlam subyektlərin şəkillərindən istifadə edərək hazırlanmış xüsusi Monreal Nevroloji İnstitutu şablonu [11C] rakloprid və eyni PET tarama ardıcıllığı,34 paylama həcmi nisbəti şəkillərinin məkan normallaşması üçün istifadə edilmişdir. Dağıtım həcmi nisbəti şəkillərinin vokselləri BP-yə uyğundurND + 1.

Daha əvvəl təsvir olunduğu kimi kaudat, putamen və ventral striatumda (VS) əvvəlcədən seçilmiş ROI istifadə edərək müstəqil bir bölgə (ROI) təhlili aparıldı.25 SPM nəticələrini təsdiqləmək. ROI tədbirləri kofeindən əhəmiyyətli dərəcədə təsirlənmiş davranış tədbirləri ilə korrelyasiya təhlili üçün və plazmadakı kofein səviyyəsi ilə əlaqələri qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdir.

Statistik analizlər

Beyin xəritələri (BP)ND) mövzular arasında beyin anatomiyasının dəyişkənliyi ilə əlaqəli təsirləri minimuma endirmək üçün bir 8 mm-lik izotropik Gaussian ləpəsindən istifadə edərək SPM8-də spatik olaraq hamarlandı. MRIcro proqram təminatı ilə təmin edilmiş rəqəmsal anatomik beyin atlaslarından istifadə edərək striatal maska ​​(dorsal striatum və VS) yaradıldı (www.cabiatl.com/mricro/). Xüsusilə, Avtomatlaşdırılmış Anatomik Etiket Atlasından istifadə edərək Montreal Nevroloji İnstitutunun stereotaktik məkanında striatuma (kaudat, putamen və VS) uyğun voksellər müəyyən edilmişdir.35 Dəyişikliklərin birtərəfli (subyektlərarası) təhlili, narkotik maddələrin BP-yə təsirini (plasebo vs kofein) qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdirND ilə SPM8. Statistik əhəmiyyəti sərt həddə təyin olundu PFWE<0.05, ailə baxımından səhv düzəldərək təsadüfi sahə nəzəriyyəsindən istifadə edərək voksel səviyyəsində çoxsaylı müqayisə üçün düzəldilmişdir (striatal maska ​​daxilində). Plasebo və kofein arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənən bölgələrin MRI yeri ilə əlaqədar vizual məqsədlər üçün düzəldilməmiş bir eşik istifadə etdik. P

Müstəqil ROI təhlili üçün statistik əhəmiyyət müəyyən edildi PSPM tapıntılarını təsdiqləyərsə <0.05.

Davranış və ürək-damar tədbirləri üçün, təkrarlanan təhlili istifadə edərək plasebo və kofein balları arasındakı hər bir nöqtəni müqayisə etdik. Kofein BP'nin dəyişdiyi bölgələr arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək üçün korrelyasiya təhlilləri edildiND və kofeindən əhəmiyyətli dərəcədə təsirlənən davranış tədbirləri. Əhəmiyyətli olaraq təyin edildi P

Səhifənin başı

Nəticələr

Kofeinin öz hesabatlarına və ürək-damar tədbirlərinə təsiri

Müvafiq vaxt tədbirləri üçün kofein və plasebo arasındakı müqayisələr həm 30'də 'həssaslığın' özünəməxsus yüksək hesabatlarını göstərdi (P= 0.05) və 120 '(P= 0.01) və 120 '' yuxu 'səviyyəsində daha aşağı bal (P= 0.04) plasebo daha çoxdur. Kofein və plasebo arasındakı fərqlər əhval və yorğunluğa görə yalnız trend effektlərinə çatdı (P> 0.06 <0.09; Şəkil 1).

Şəkil 1.

Şəkil 1 - Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətni təqdim edə bilmirik. Bu görüntüyə daxil olmaq üçün yardım istəyirsinizsə, help@nature.com ya da müəlliflə əlaqə saxlayın

Əvvəl tətbiq edildikdən sonra 30 və 120 dəqiqə əvvəl plasebo və kofein təsir göstərdi. Əhəmiyyət plasebo (boz simvollar) və kofein (qara simvollar) arasındakı müqayisə ilə dəyərlər vasitələr və standart səhvlərə uyğundur.

Tam rəqəm və əfsanə (54K)

 

Orta ürək-damar tədbirlərinə kofein təsir göstərməmişdir (post vs post). Xüsusilə, ürək dərəcəsi üçün post plasebo (70 ± 10 vs 64 ± 9) və ya post kofeindən əvvəl (66 ± 9 vs 65 ± 11); sistolik təzyiq üçün post plasebo (124 ± 6 vs 122 ± 7) və ya post-kofeindən əvvəl (128 ± 11 vs 129 ± 9); ya da diastolik təzyiq üçün post plasebo (67 ± 10 vs 65 ± 9) və ya kofeindən sonrakı tədbirlər (71 ± 12 vs 69 ± 11); bunların heç biri bir-birindən ciddi şəkildə fərqlənmir.

Plazmadakı kofein miqdarı

Kafein qəbulundan əvvəl götürülmüş plazma nümunələrində kofein aşkar edilə bilən səviyyələr yox idi. Plazmadakı kofein konsentrasiyası tədbirləri 4.7 ± 2 μg ml idi-1 30 dəqiqə, 5.2 ± 1 μg ml-1 60 dəqiqə və 4.8 ± 0.6 μg ml-1 120 dəq. Bu, plazmadakı ən yüksək kofein miqdarının olduğunu təsdiqlədi.11C] rakloprid inyeksiyası (60 min post kofein) və davranış tədbirləri (30 və 120 min post кофеин) zamanı yüksək səviyyədədir.

Kofeinin D-yə təsiri2/D3R mövcudluğu

SPM, kofein D'nin artdığını ortaya qoydu2/D3R mövcudluğu (BP artdıqca müşahidə olunur)ND) həm ortalama statistik xəritələrdə, həm də əhəmiyyətli qrupların mərkəzindən çıxarılan fərdi dəyərlərdə göstərildiyi kimi sağ və sol striatumda (dorsal putamen və VS daxil olmaqla)Şəkil 2, Cədvəl 1).

Şəkil 2.

Şəkil 2 - Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətni təqdim edə bilmirik. Bu görüntüyə daxil olmaq üçün yardım istəyirsinizsə, help@nature.com ya da müəlliflə əlaqə saxlayın

(a) D fərqliliyini göstərən Statistik Parametrik Xəritəçəkmə (SPM) ilə alınan beyin xəritələri2/D3Əvəzolunmaz bağlayıcı potensial (BP) olaraq qiymətləndirilən R mövcudluğuND) kontrastlı kofein> plasebo üçün plasebo ilə kofein arasında. Əhəmiyyət üçün eşik uyğun gəlir Pu<0.01, kümeler> 100 voksel. (b) BP üçün fərdi dəyərlərND Dorsal putamen və ventral striatumda plasebo və kofeindən sonra alınan tədbirlərdən.

Tam rəqəm və əfsanə (133K)

 

Cədvəl 1 - BP-dəki dəyişikliklər üçün statistik əhəmiyyətND kontrastlı kofein plaseboya nisbətən daha böyükdür.

Cədvəl 1 - platsebo ilə müqayisədə daha yüksək olan kontrastlı kofein üçün BPND-də dəyişikliklərin statistik əhəmiyyəti - Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətn verə bilmirik. Bu görüntüyə girmək üçün kömək lazımdırsa, lütfən, help@nature.com və ya müəlliflə əlaqə saxlayınTam masa

 

Müstəqil ROI analizləri, kafein plasebo ilə əlaqəli kiçik, lakin əhəmiyyətli artımlarla müqayisə edilərkən təsdiqləndiND, putamendə (plasebo: 2.84 ± 0.37 vs kofein: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) və VS-də (plasebo: 2.69 ± 0.31 vs kofein: 2.84 ± 0.39, P= 0.05) lakin ehtiyatlı deyil.

D-də kofein səbəb olan dəyişikliklər arasındakı əlaqə2/D3R mövcudluğu və davranışı və plazma səviyyəsi

Striatal ROI və davranış tədbirləri ilə korrelyasiya təhlili VS və həssaslıq arasında əhəmiyyətli müsbət əlaqə göstərdi (r= 0.56, P= 0.01) D-də artan belə2/D3Kofein ilə R mövcudluğu həssaslığın artması ilə əlaqələndirildi.

D-də kofein tərkibli dəyişikliklər arasındakı korrelyasiya təhlili2/D3Striatumda R mövcudluğu və plazmadakı kofein səviyyəsi əhəmiyyətli deyildi.

Səhifənin başı

Müzakirə

Burada kafein D'nin artdığını göstəririk2/D3Striatumdakı R mövcudluğu (BP-nin artması ilə sübut olunur)ND dorsal putamen və VS) aşağı səviyyəli gündəlik kofein qəbulu ilə sağlam bir qrupda. Bu tapıntılar əvvəlcədən müəyyən edilmiş bir PET-in tapıntılarına uyğundur [11C] raklopride kiçik bir subyektlər qrupunda (səkkiz adət qəhvə içən) D da artdığını bildirdi2/D3Striatumda kofein (200 mg) ilə R mövcudluğu.24 Bu iki araşdırmadan əldə edilən nəticələr, insanların adətən istehlak etdiyi dozalarda kofein D artıraraq DA siqnalını artıra biləcəyini göstərir.2/D3Striatumda DA salınmasını artırmaqdan daha çox R səviyyəsi və ya onların yaxınlığı.

Burada BP-dəki artım nəticələrimizi şərh edirikND (BP-də)ND mövcudluğu) D artımını əks etdirməsini təklif etmək üçün kofein ilə2/D3R səviyyəsi endogen DA-da əks olunmaq əvəzinə azalır, bu da adətən BP-də artan yoldurND şərh olunur (rəqabət DA-dan D-yə bağlanmaq üçün azalır)2/D3R). Bu təfsirin səbəbləri aşağıdakılardır. Birincisi, xəbərdarlıq edən dərmanların (amfetamin, metilfenidat və modafinil) striatumda DA sərbəst buraxılmasını artırdığı məlum olur.3, 25, 36 İkincisi, klinik tədqiqatlar, stimullaşdırıcı dərmanların təsiriylə meydana gələn striatumda DA artımının həssaslığın artması ilə əlaqəli olduğunu göstərdi.5 Nəhayət, preklinik tədqiqatlar, stimullaşdırıcılar və modafinil tərəfindən stimullaşdırılan striatal DA-nın artmasının onların oyandırıcı hərəkətləri üçün zəruri olduğunu göstərdi.6 Beləliklə, kofein striatumda DA azaltsaydı, bu, kofein qəbulundan sonra müşahidə olunan həyəcan artımının əvəzinə yorğunluğun və yuxunun artmasına səbəb olardı. Striatal D artımının şərhimiz2/D3Kofein olan VS-də R mövcudluğu D artımını əks etdirir2/D3R səviyyələri, yuxu azaldıqdan sonra VS-də D2 / D3R səviyyəsinin aşağı salınması, həssaslığın azalması ilə əlaqəli olduğu nəticələrimizə də uyğundur.5

Striato-pallidal neyronlar D dəyişərək həyəcanlılıqlarını tənzimləyirlər2Membrandakı R səviyyələri.37 Beləliklə, D2R DA stimullaşdırılması ilə tənzimləmə38 azaldılmış DA siqnalı ilə tənzimlənir.39, 40 D-nin DA stimullaşdırılması2R onların daxili olmasına səbəb olur,38 bundan sonra təkrar və ya pozula bilər.38, 41 D2R-in daxili tətbiqi A tərəfindən tənzimlənir2AR,42 agonistlər, β-həbsin 2-ı A-ya bağlamaqla onun daxili olmasını asanlaşdırırlar2ARD2R reseptor heteromerləri43 halbuki A2AR antaqonistləri D ilə müdaxilə edirlər2Striatal neyronlarda R daxililəşmə.44 Beləliklə, kofein bir tonik A ilə müdaxilə edə bilər2AD-nin R-dən asılı olan daxililəşməsi2R psixostimulyator təsirinə töhfə verə bilən endogen adenozindən vasitəçilik edir.14, 19, 45, 46 Həqiqətən, kofein D-nin artdığını göstərən əvvəllər bildirilən məlumatlarla birlikdə tapdıqlarımız2Striatumda R mövcudluğu,24 bu təfsiri dəstəkləyin. Kofein DA siqnalını, qismən də olsa A-nın antaqonizmi ilə modullaşdırır2AR,47 kafein tərkibli D2Striatumdakı R artımları, kofeinin A antagonizmi ilə uyğun olacaqdır2A-tədbirli D2R daxiliizasiya. Həqiqətən A2A reseptor nokaut siçan şou artdı D2Striatumdakı R səviyyəsi;48 biz mütləq kəskin kofein ifrazatının təsiri ilə nokautun xroniki vəziyyətini mütləq müqayisə edə bilmərik.

Lakin, striatal D-də artımdan məsul olan mexanizmdən asılı olmayaraq2/D3R mövcudluğu, nəticələrimiz göstərir ki, insanlarda, adətən istehlak olunan dozalarda kofein, striatumda DA artırmır. Bu, kofein (0.25-5 mq kq) göstərən gəmiricilərdəki mikrodializ tədqiqatların nəticələrinə uyğundur.-1 venadaxili və ya 1.5 - 30 mq kq-1 intraperitoneally) nüvələrin böyüdülməsində DA artmadı,22, 23 bir iş böyük (10 mq kq) artdıqca bildirildi-1 intraperitoneally) lakin daha aşağı bir kofein dozası deyil (3 mg kq-1 daxildə).21 Beləliklə, cari və əvvəlki tapıntılar əsasında24 və klinik baxımdan alınan nəticələr, insan istehlakı ilə əlaqəli dozalarda kofein, nüvələrin böyüdülməsində DA artması görünmür. Sui-istifadə edən dərmanların DA artırma qabiliyyəti onların mükafatlandırıcı təsirləri və asılılıq fenotipi ilə əlaqəli nevrоdaptasiya üçün lazımdır.49 bu, kofeinin asılılığı xarakterizə edən məcburi idarəetmə və nəzarət itkisini vermədiyini izah edə bilər.50

D-də kofein tərkibli artımlar2/D3VS-də R həssaslığın artması ilə əlaqələndirildi. Xəbərdarlıq və D arasındakı bu birlik2/D3R əvvəlki nəticələrimizi yuxu itkisi ilə təkrarlayır, əksinə D-də azalma olduğunu göstərdik2/D3Yuxu məhrumluğu ilə VS-də mövcudluğu həssaslığın azalması ilə əlaqələndirildi.5 Əvvəlki PET tədqiqatında striatal D-də kofein tərkibli artımlar müşahidə edilmişdir2/D3R mövcudluğu azalmış yorğunluqla əlaqələndirildi.24 Beləliklə, bu D vasitəsilə gücləndirilmiş siqnal olduğunu sübut edir2/D3Striatal bölgələrdə R, həssaslığı artıra bilər və ya yorğunluğu azalda bilər, halbuki azaldılmış siqnal həssaslığı azalda və ya yorğunluğu artıra bilər.

Study məhdudiyyətləri

Ənənəvi olaraq, D-də artır2/D3İlə R mövcudluğu [11C] raklopride, burada müşahidə edildiyi kimi, DA sərbəst buraxılmasının azalmasını əks etdirməsi üçün şərh edilmişdir. Bunun əvəzinə modelimiz bizi D-də artdıqca şərh etməyə məcbur edir2/D3R səviyyələri və / və ya yaxınlıq artar. Bununla birlikdə, modelimiz birdən çox amillərin bağlanmasına təsir göstərə biləcəyi ehtimal olunan qarışıqlığı istisna edə bilməz.11C] rakloprid. Bu baxımdan, kofein təsirini araşdırmaq üçün daha çox seçici birləşmələrdən istifadə edən preklinik təcrübələr aparılmalıdır.11C] rakloprid bağlaması ifadənin və ya D yaxınlığının dəyişməsini əks etdirir2/D3R və bu təsirlərin A-da kofein antaqonizmi əks etdirib-göstərməməsi2AR. Həmçinin, çünki [11C] rakloprid hər ikisini D-yə bağlayır2R və D3R,51 striatal BP-də kofein tərkibli artım olub olmadığını ayırd edə bilmirikND yalnız D artımını əks etdirir2R və ya da D3R. Lakin, nisbi sıxlığın olduğu D putamen'de3R D-dən daha aşağıdır2R,52 kofein təsirinin D əks etdirməsi ehtimalı var2R. Araşdırmamızdakı digər bir qarışıqlıq, kafein serebral qan axını əhəmiyyətli dərəcədə azaldır;53 bu da BP-yə müdaxilə edə bilərND beyin qan axını təsiri beyincik və striatum arasında fərq kimi tədbirlər.54 Lakin, kofein striatumda beyin qanının axını beyincikdən daha çox azaldığı üçün,54 bu striatal BP-nin azalmasına səbəb olardıND, halbuki əksini göstərdik; bu striatal BP-də artımdırND kofein ilə birlikdə, tapıntılarımızın beyin qan axınındakı kofein səbəb olduğu dəyişikliklərə görə olmadığını ifadə edir. Raclopride PET metodu presinaptik və postsinaptik D2 / D3R arasındakı fərqi ayırd edə bilməsə də, kofein A2A reseptorlarında antaqonist olması D2R ifadə edən orta sinir neyronlarında ifadə olunur, lakin DA neyronlarında deyil, təsirin postseptik olduğunu düşünməyə vadar edir. Tədqiqatlarımızdakı digər bir qarışıqlıq sifariş effektidir, çünki plasebo həmişə kofeindən əvvəl 2 saat əvvəl verilmişdir. Bununla yanaşı, raklopridin bağlanması üçün test-təkrar testi qiymətləndirilmişdir.55, 56 eyni gündə təkrar tədbirlərin görülməsi halında da tədbirlər arasında ciddi fərq olmadığını bildirdilər57 Hazırkı araşdırmaya görə, sifariş effektinin tapıntılarımızı nəzərə almayacağını göstərir. İştirakçıların, araşdırmanın sonunda soruşmadıqları üçün kofein və ya plasebo qəbul edib-etmədiklərini təyin edə bildiklərini qiymətləndirə bilmirik. Nəhayət, kofein tərəfindən artırılan epinefrin və norepinefrin üçün qan nümunələri toplamadıq.58 Beləliklə, kofein təsirinin avtonom sistemdəki kofeinin davranış təsirlərinə töhfəsini istisna edə bilmərik. Buna baxmayaraq, VS-də D2R mövcudluğunun artması ilə həssaslıq arasındakı əhəmiyyətli bir əlaqə, kofeinin D2R siqnalına təsiri onun həyəcan verici təsirlərinə kömək etdiyini göstərir.

Səhifənin başı

nəticə

D-də əhəmiyyətli bir artım göstəririk2/D3Striatumda kofein qəbulu ilə insanların mövcud istehlak etdiyi dozalarda kofein striatumda DA artmadığını göstərir. Bunun əvəzinə, kofeinin insan beynindəki DA artırıcı təsirlərinin dolayı və D artması ilə vasitəçi olduğunu ifadə etmək üçün tapıntılarımızı şərh edirik.2/D3D səviyyəsində və / və ya D dəyişikliklər2/D3R yaxınlığı.

Səhifənin başı

Maraqların toqquşması

Müəlliflər heç bir maraq doğurmur.

Səhifənin başı

References

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. ABŞ Food Chem Toxicol 2014 içməli kofein qəbulu; 63: 136–142. | Məqalə | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Oral D-amfetamin, PET ilə ölçülən [11C] raclopridin uzun müddətli yerdəyişməsinə səbəb olur. Synaps 2004; 51: 27-31. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Modafinilin kişi insan beynindəki dopamin və dopamin daşıyıcılarına təsiri: klinik təsirləri. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Ağızdan alınan metilfenidatın terapevtik dozaları insan beynində hüceyrə xaricindəki dopamini əhəmiyyətli dərəcədə artırır. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Yuxusuzluğun insan beynindəki ventral striatumdakı dopamin D2R səviyyəsini aşağı saldığına dair dəlillər. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Məqalə | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Stimulyatora səbəb olan oyaqlıqda dopaminerjik rol. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Amphetaminin stimullaşdırıcı sadəlövh sağlam könüllülərdə müsbət gücləndirici təsirlərinin dopamin vasitəçiliyi: böyük bir kohortun nəticəsi. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459-468. | Məqalə | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Siçanlarda dofaminerjik sistem vasitəsilə modafinilin yaratdığı şərtli yer seçimi. Sinaps 2011; 65: 733-741. | Məqalə | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. İnsanlarda psixostimulyatorların gücləndirici təsiri beyin dopaminindəki artım və D (2) reseptorlarının dolğunluğu ilə əlaqələndirilir. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409-415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Modafinilin asılılıq potensialı və kokainlə çarpaz həssaslaşma: klinikadan əvvəl aparılan bir iş. Addict Biol 2011; 16: 565-579. | Məqalə | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Həddindən artıq gündüz yuxusu üçün farmakoterapiya. Yuxu Med Rev 2004; 8: 339-354. | Məqalə | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Parkinson xəstəliyi modelində kofein və A (2 A) adenozin reseptorunun inaktivasiyası ilə neyroproteksiya. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Siçanlardakı kofeinin lokomotor davranışa stimulant təsirləri, adenozin A (2A) reseptorlarının blokadası ilə vasitəçilik edir. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465-1473. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Adenozin A2A, A1 deyil, reseptorlar kofeinin oyanma təsirinə vasitəçilik edir. Nat Neurosci 2005; 8: 858-859. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Kofeinin oyanma effekti nüvə akumbensinin qabığındakı adenozin A2A reseptorlarından asılıdır. J Neurosci 2011; 31: 10067-10075. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Mərkəzi sinir sistemindəki nörotransmitter reseptor heteromerlərinin funksional əhəmiyyəti. Trendlər Neurosci 2007; 30: 440-446. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Safra D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dopamin D2 və adenozin A2A reseptorları, A2A-D2 reseptorlarının heteromerizasiyası yolu ilə akumbens nöronlarda NMDA vasitəçiliyi ilə həyata keçirilən həyəcanı tənzimləyir. Nöropsikofarmakologiya 2009; 34: 972-986. | Məqalə | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Antigen qarşılıqlı təsiri ex vivo yaxınlıq bağlama analizi ilə: striatumdakı endogen dopamin D2-adenozin A2A reseptor kompleksləri. Biotechniques 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. Kafenin psixostimulyator təsirində mərkəzi yüksələn nörotransmitter sistemlərinin rolu. J Alzheimers Dis 2010; 20 (Əlavə 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Kafedinin beyindəki hərəkətləri, geniş yayılmasına səbəb olan amillərə xüsusi istinad ilə. Pharmacol Rev 1999; 51: 83-133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kafein, akumbens nüvəsinin qabığında dopamin və glutamat salınmasına səbəb olur. J Neurosci 2002; 22: 6321-6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Kafein dopamin və asetilkolin ötürülməsi üzərində dərman sadəlövh və kofeinlə əvvəlcədən işlənmiş siçovulların beyin bölgələrində diferensial təsirləri. Nöropsikofarmakologiya 2002; 27: 182-193. | Məqalə | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kafein və akumbens dopamin. J Neurochem 2007; 103: 157-163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Kofeinin insan striatumunda və talamusda dopaminerjik təsirləri. Neuroreport 2004; 15: 281-285. | Məqalə | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. İnsan beynində [11C] raclopride ilə endogen dopamin rəqabətinin görüntülənməsi. Sinaps 1994; 16: 255-262. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. İntravenöz metilfenidatın normal subyektlərdə və kokain istismarçılarında davranış və ürək-damar təsirləri. Eur Addict Res 1997; 3: 49-54. | Məqalə |
  27. Fischman MW, Foltin RW. İnsanlarda dərmanların sui-istifadə məsuliyyətinin qiymətləndirilməsində subyektiv təsir ölçmələrinin faydası. Br J Addict 1991; 86: 1563-1570. | Məqalə | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Kofeinin qəhvə, kola və kapsullardan udulması və subyektiv təsiri. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721-726. | Məqalə | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. İnsan plazmasındakı kofein və onun əsas demetillənmiş metabolitlərinin eyni zamanda yüksək məhsuldar maye xromatoqrafiyası ilə təyin edilməsi. J Chromatogr 1992; 575: 311-314. | Məqalə | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğunun azalması, kokain istehlakçılarında azalmış frontal metabolizma ilə əlaqələndirilir. Sinaps 1993; 14: 169-177. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. İnsanda kofein və onun əsas demetillənmiş metabolitləri paraksantin, teobromin və teofillinin müqayisəli farmakokinetiği. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177-182. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. FMRİ zaman seriyasının analizi yenidən nəzərdən keçirildi. Neuroimage 1995; 2: 45-53. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. PET məlumatlarının qrafik analizindən qan seçmədən paylama həcmi nisbətləri. J Cereb Qan Axını Metab 1996; 16: 834-840. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Asılılıq: dopamin mükafat dövriyyəsindən kənar. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037-15042. | Məqalə | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. MNI MRI tək subyektli beynin makroskopik anatomik parsellyasiyasından istifadə edərək SPM-də aktivləşdirmələrin avtomatlaşdırılmış anatomik etiketlənməsi. Neuroimage 2002; 15: 273-289. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. İnsan mezolimbik dopamin ötürülməsini pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə görüntüləmək. Hissə II: Striatumun funksional alt hissələrində amfetaminlə əlaqəli dopamin salınması. J Cereb Qan Axını Metab 2003; 23: 285-300. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. BLOC-1 zülalının disbindinin dopamin D2 reseptorlarının daxili vəziyyətə gətirməsini və siqnal verməsini modulyasiya etdiyini, lakin D1 daxili vəziyyətini təsdiqləmədiyini sübut edir. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. Dopaminə cavab vermə qabiliyyəti D2 reseptorlarının məqsədyönlü çeşidlənməsi ilə tənzimlənir. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Məqalə | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. D2-reseptorların tənzimlənməsi D2-doluluğun müvəqqəti gedişatından asılıdır: pişiklərdə uzununa [11C] -rakloprid PET tədqiqatı. Nöropsikofarmakologiya 2009; 34: 662–671. | Məqalə | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Birtərəfli dopamin tükənməsindən sonra striatumda dopamin reseptorlarının asimmetrik dəyişiklikləri. Brain Res 2005; 1038: 163-170. | Məqalə | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Dopamin D (2) reseptoru üçün funksional olaraq iki fərqli endosomal təkrar yolun müəyyənləşdirilməsi. J Neurosci 2012; 32: 7178-7190. | Məqalə | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Kanallar M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Adenozin A2A reseptorlarının və dopamin D2 reseptorlarının koaqreqrasiya, kointernallaşdırma və kodensibilizasiya. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Mümkün A2A-D2-beta-Arrestin2 kompleksinin mövcudluğu haqqında: D2 agonistin yaratdığı beta-həbstin2 işinin A2A agonist modulyasiyası. J Mol Biol 2011; 406: 687-699. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. A (2) reseptor antaqonistinin D (2) reseptorun daxili vəziyyətə gətirilməsi və ERK fosforilasiyası ilə modulyasiyası. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292-1300. | Məqalə | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. İnsanlarda adenozin reseptor antaqonistləri olaraq kofein və teofillin. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588-593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. N6-siklopentiladenosin və kofeinin siçovulda yuxu tənzimləməsinə təsiri. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Adenosin A1-A2A reseptor heteromerləri: beyində kofein üçün yeni hədəflər. Ön Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Məqalə | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Adenozin A (2A) reseptorları olmayan siçanlardakı funksional striatal hipodopaminerjik aktivlik. J Neurochem 2001; 78: 183-198. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. İnsan beynində asılılıq dövrü. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321-336. | Məqalə | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Kafein: çəkilmənin davranış təsirləri və əlaqəli mövzular. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Məqalə | PubMed | ISI |
  51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Dopamin D2 və D3 reseptorlarında dopaminerjik dərmanların nisbi yaxınlıqları. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243-247. | Məqalə | PubMed | ISI |
  52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Pozitron emissiya tomoqrafiyası, [3C] PHNO və selektiv D11 reseptor antaqonisti ilə insan beynində dopamin D3 reseptorlarını görüntüləmək. Biol Psixiatriya 2010; 68: 392-399. | Məqalə | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kafein və insan beyin qan axını: pozitron emissiya tomoqrafiyası işi. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Qara çay və kofeinin arterial spin etiketlənməsi ilə ölçülmüş regional beyin qan dövranına təsiri. J Cereb Qan Axını Metab 2013; 33: 963-968. | Məqalə | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. [2C] MNPA və [3C] raclopride ilə PET ilə ölçülən insan beynində dopamin D11 / 11 reseptor bağlanmasının sınaqdan-təkrar təkrarlanması. Eur J Nucl Med Mol Görüntüləmə 2013; 40: 574-579. | Məqalə | PubMed | ISI |
  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. İnsan beynində təkrarlanan karbon-11-raclopride bağlanma tədbirlərinin təkrarlanması. J Nucl Med 1993; 34: 609-613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. Yüksək çözünürlüklü pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə [2C] raclopride istifadə edərək striatal və talamik dopamin D11 reseptorunun bağlanmasının təkrarlanması. J Cereb Qan Axını Metab 2011; 31: 155-165. | Məqalə | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Qəhvənin kəskin və uzunmüddətli ürək-damar təsiri: ürək-damar xəstəliyinə təsirləri. Pharmacol Ther 2009; 121: 185-191. | Məqalə | PubMed | ISI | CAS |

Səhifənin başı

Təşəkkürlər

Verdikləri töhfələrə görə Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog və Ruben Baler'e təşəkkür edirik. Bu araşdırma NIH İntramural Tədqiqat Proqramı (NIAAA) tərəfindən dəstəklənmişdir.