Dopamin D2 reseptorları və asılılıq və obezitədə striatopallidal ötürülmə (2013)

Bədənin ağırlığını idarə edən və mübarizə aparmayan obez şəxslərdə qida istehlakına nəzarətin itirilməsi bir çox hallarda narkotik maddə asılısında müşahidə olunan kompulsiv narkotik qəbuluna oxşardır [1,2]. Bu oxşarlıqlara əsaslanaraq, oxşar və ya hətta homolog mexanizmlərin bu kompulsiv davranışlara kömək edə biləcəyi hipotezi olmuşdur [1,3-6]. Maraqlıdır ki, insan görüntüləmə tədqiqatları, dopamin D2 reseptorunun (D2R) mövcudluğunun, yağsız kəslərə nisbətən obez striatumunda daha az olduğunu təsbit etmişdir [7 ••, 8 ••, 9]. D2R-da mövcud bənzəri çatışmazlıqlar, maddə asılılığı pozuntularından əziyyət çəkənlərə də aiddir [10-12]. Boşanmış şəxslər TaqIA A1 aleli, nəticədə alüminium daşıyıcı olmayan daşıyıcılarla müqayisədə striatal D30R-lərdə ~ 40-2% azalma [13-15], obez və dərmana bağlı əhalilərdə artıq təmsil olunur [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Buna görə, striatal D2Rs'teki dəyişikliklər, obezite ve bağımlılıkta sırasıyla kompulsif yeme ya da narkotik kullanımına potansiyel olarak katkıda bulunabilir.

Bağımlılık və obeziteyada Dopamin D2 reseptorları

Son zamanlarda, hiperfagiya və həddindən artıq kilo almağa səbəb olan doyurucu pəhrizdən uzaqlaşdıqları siçovullarda sıxışan təsirlərə qarşı dayanıqlı təsirlərin cəzasına (ya da cəzanı öngörən cuntalara) qarşı duran diyetli yemək istehlakı ilə ölçüldüyü kimi kompulsif bəslənmə davranışını araşdırdıq. Ən çox kafeteryalarda və insan istehlakı üçün avtomatların, məsələn, cheesecake və pastırma kimi ticari olaraq istifadə edilə bilən yüksək səviyyəli enerji zəngin qida məhsullarının seçimindən ibarət olan "kafeterya pəhrizinə" demək olar ki, məhdudiyyətsiz gündəlik rabitə ilə təmin etdik. insan ekvivalentləri siçovulları kimi [19,20]. Bu siçovulların çəki qazandıqları üçün yemək davranışını nümayiş etdirirlər ki, bu cəzbedici ayağının başlanmasını proqnozlaşdırır ki,21 ••]. Dərmana geniş yayılmış bir dövrdən sonra kokain infuziyasına cavab verən sıçanlarda oxşar kompulsif kimi suqəbuledici müşahidə olunur [22,23 ••].

IOnların həddindən artıq yağ və kompulsif yeməklərə əlavə olaraq, kafeterya dietası sıçanları da striatumda D2Rs ifadəsini azaldı [21 ••]. Buna görə striatal D2R'ların knockdownunun kafeterya diet siçovullarında kompulsiv istifadənin ortaya çıxmasını sürətləndirə biləcəyini qiymətləndirdik. Lentivirusun retrograd nəqliyatın çox aşağı dərəcələrə məruz qaldığını nəzərə alaraq, bu yanaşma striatumdakı nöronlara postynaptik D2R'lərin dopamin girişlərində presynaptically yerləşdirilən deyil, bu manipulasiyadan təsirləndiyini təmin etdi [21 ••]. Striatal D2R knockdown həqiqətən kalorili sıx razılaşdırılmış qida kompulsif kimi istehlakının ortaya çıxmasını sürətləndirdi. Lakin striatal D2R knockdown, standart chow üçün kompulsif cavab verməyərək, heyvanların D2R knockdown birləşməsi yaşamağa və hətta kompulsivliyə qədər əvvəl dadlı qida çox məhdud məruz təcrübə idi ki, təklif [21 ••]. Şaşırtıcı bir şekilde, striatal D2R sinyalizasyonunun kompulsif benzeri ilaç alımına bağlı etkileri henüz değerlendirilmemiştir.

Striatopallidal ötürülmə və dərman mükafatı

Əsas MSN proyeksiyası nöronları, striatumdakı nöronların 90-95% -ni təşkil edir. MSN-lər, ümumiyyətlə, bu xarakterizə striatal MSN-lərin birləşdirilməsinin çoxdan sadələşdirilməsinə baxmayaraq, doğrudan və dolayı yol neyronları adlandırdıqları iki diskret populyasiyaya ayrılır; məsələn, bax. [24-26]. Tstriatonigral neyronlar, dopamin D1 reseptorlarını (D1Rs) ekspres edən və doğrudan striatumdan əsasən nigra pars reticulata (SNr) və globus pallidusun (GPi). Striatopallidal neyronlar kimi də bilinən dolayı yola malik MSNlər, D2Rs və layihəni dolayı olaraq striatumdan SNr / GPi'ye globus pallidus (GPe) və subtalamik nüvənin (STN) xarici seqmenti vasitəsilə ifadə edir.

Striatonigral neyronların aktivləşdirilməsi ümumiyyətlə irəliləyən lokomotor davranışları asanlaşdırır, striatopallidal nöronlar isə əksinə inhibitor təsir göstərirlər. Striatopallidal nöronlara əlavə, striatumda xolinergik internöronlar da D2Rs [27, 28 ••, 29]. Striatumdakı D2R ifadəsinin bu heterojenliyi D2R-lərin kompulsiv preparatın və qida qəbulunun inkişafına kömək edə biləcəyi mexanizmləri anlamaq üçün mürəkkəb cəhd göstərir. Bununla belə, kreyin ifadə nöronlarının aktivliyini nəzarət etmək üçün Cre-bağımlı üsulların ortaya çıxması ilə birləşən və nöroloğunun müəyyən populyarları daxilində Cre-rekombinasiyasını ifadə edən siçanların inkişafı, məsələn, optogenetika [30 •] və Dizayner Narkotiklərlə Xüsusi Dəstəklənən Designer Reseptorları (DREADDs) [31,32 •], striatal hüceyrələrin xüsusi təbəqələrinin narkotik və qida qəbuluna qatqısını müəyyən etməyə başlayır. Aşağıda öz əksini tapmışdır ki, bu yeni yanaşmalar, D2-in ifadə etdiyi nöronların striatumdakı əsas hissələrini, asılılıq dərmanlarının stimulant və mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə qarşı çıxmaq, həmçinin qida və ya narkotik istehlakının qeyri-elastik, kompulsif nümunələrə qarşı çıxmasına qarşı çıxmaqdır.

Striatopallidal nöronlar, lakin kolinerjik interneurons adenozin 2A reseptorlarını (A2AR) ifadə edir. Bu həqiqətə əsaslanaraq, Durieux və həmkarları striatopallidal neyronlarda difteriya toksin reseptorunun ifadəsini aparmaq üçün A2AR-Cre siçanlarını istifadə etmişlər və sonra bu neyronların yüksək spesifik lezyonlarını endirmək üçün heyvanlara difteriya toksini ilə yoluxmuşlar [33 ••]. Bu manipulyasiya dərin hiperrolokomiyaya səbəb oldu və amfetaminin mükəmməl təsirlərinə həssaslıqla artdı [33 ••]. Lobo və iş yoldaşları sonradan striatonigralda beyin köçürən nörotropik faktor (BDNF) üçün Tropomyosin ilə əlaqəli kinaz B (TrkB) adlı hədəflərin silinməsi, kokainin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini azaldıb, D2-də ifadə edilən MSN-lərin TrkB nekrozu, inkişaf etmiş kokain mükafatı [34 ••]. Bundan başqa, D2-də ifadə edən MSN-lərdə TrkB knockout, bu neyronların optogenetik stimullaşdırılması ilə eyni dərəcədə kokain mükafatını azaldaraq onların həyəcanını artırdı [34 ••]. Daha yaxınlarda, Neumeier və iş yoldaşları, striatonigral nöronların inhibe edilməsi, həssaslaşmış lokomotor reaksiyaların amfetaminə yol açmasının qarşısını aldığını göstərmək üçün DREADD'ları istifadə edirdi, striatopallidal nöronların inhibisyonu isə həssaslaşdırma səviyyəsini artırdı [35 •]. Bu tapıntılar striatopallidal siqnalın mükafatla əlaqəli proseslərə qarşı çıxdığını və asılılıqla əlaqədar nöroplastikliyə qarşı qorunmasına gətirib çıxardığını göstərir.

Striatopallidal ötürülmə və kompulsif narkotik istifadə

Daha son tapıntılar "çevik" cavabdehlikdə striatopallidal siqnalizasiyaya gətirib çıxardı - davranışda davam edərkən cavab verməyə son qoyma mənfi nəticələrə səbəb ola bilər - ehtimal ki, kompulsivliyin yaranmasına səbəb olur. Kravitz və həmkarları striatopallidal neyronların optogenetik stimullaşdırılması heyvanlarda cəza kimi cavab verdiyini, optik stimullaşdırmanın qarşısını almaqda əks olunduğunu təsbit etdi [36 •]. Nörotransmitter sindromunun qarşısını almaq üçün tetanoz toksininin hüceyrə spesifik ifadəsini istifadə edərək, Nakanishi və iş yoldaşları striatopallidal siqnalın pozulması heyvanların bir inhibitor qaçma davranışını öyrənmək qabiliyyətini ləğv etdiyini (elektrik şüalarının baş verdiyi bir mühiti önləməyin)37 ••]. Bu eyni tetanoz toksin əsaslı yanaşma istifadə edərək, Nakanishi və həmkarları da, striatopallidal ötürülmənin pozğunluq kimi davranışlarının pozğunluq kimi davranışlarını pozduqlarını aşkar etdilər ki, onlar həyəcanlandırılmış vəzifə şəraitlərinə cavab olaraq davranışlarını dəyişdirə bilmədilər [38]. Bu tapıntılar, striatopallidal neyronların davranış esnekliğinin tənzimlənməsində rolu ilə uyğun gəlir və bu, mükafat imkanlarını maksimuma çatdırmaq üçün müxtəlif davranış strategiyaları arasında keçid qurma imkanlarının [38]. Beləliklə, striatopallidal neyronlarda dərmanla bağlı plastisitə onların azalmış fəaliyyətinə gətirib çıxarır, potensial olaraq qeyri-adi, kompulsif kimi, narkotik maddə davranışlarının nümunələrini çökə bilər. Bu ehtimala uyğun olaraq, Alvarez və əməkdaşları yaxınlarda D2-nun nüvəsindəki akumbenslərdə ifadə edilən MSN-lərə sinaptik gücləndirilməsinin intravenöz kokain özünü idarə etməsi ilə siçanlarda meydana gəldiyini göstərir [39 ••]. Bu sinaptik gücləndirici kompulsiv kimi kokainə cavab verməklə qarşılıqlı əlaqəli idi [39 ••]. Bundan əlavə, striatopallidal nöronların DREADD-mediated inhibisyonu və ya optik stimullaşdırılması, müvafiq olaraq, siçovullarda kokain üçün kompulsiv şəkildə cavab verən artmış və ya azalmışdır [39 ••].

Striatopallidal ötürülmə və kompulsif yemək

TD2-kompensasiya edən kokainə cavab verən MSN-ləri ifadə edən əsas məqamın dəstəklənməsində birbaşa sübutlar təmin edir. Bu, striatopallidal nöronların obeziteyə uyğun yeməklərin kompulsiv istifadəsinə də aid olub-olmadığı barədə mühüm sual doğurur. Təəccüblüdür ki, bu imkan hələ araşdırılmamışdır və bu, bilikdə böyük bir boşluqdur. Buna baxmayaraq, bu həqiqət ola bilər ki, maraqlı məlumatlar var. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi A2ARs striatopallidal nöronlarla sıx şəkildə ifadə edilir [40]. Beləliklə, A2AR aktivliyini modulyasiya edən farmakoloji maddələrin striatopallidal transmissiya A2AR agonistlərini təsir etməsi gözlənilir ki, bu da striatopallidal ötürülməni artırır, siçovullarda həm yüksək səviyyəli, həm də standart şoranın tüketimini azaldır [41] və yemək mükafatları üçün qolu basaraq azaldı [42]. Əksinə, A2A reseptorlarının farmakoloji mühafizəsi tək başına tətbiq edildikdə doyurucu ərzaq istehlakını artırdı və bir μ-opioid reseptor agonistinin (DAMGO) intra-accumbens administrasiyası ilə tövsiyə edilən doymuş qidalanma qabiliyyətini artırdı [43]. Tbulgular yuxarıda təsvir edilən dərman mükafatından dolayı yolun stimullaşdırılmasının inhibitor təsirlərini xatırladır və D2-nun dərman yollarının MSN-lərini dərman vasitələrinin mükafatlarını tənzimləmələri ilə eyni şəkildə qəbul edə biləcəyini göstərir.

Nəticələr və gələcək istiqamətləri

Yuxarıda göstərilən nəticələr uzunmüddətli narkotik istifadə və ya kilo alışı striatopallidal neyronlarda adaptiv cavab verən kontekstual çərçivəni dəstəkləyir və təbiətdə mütərəqqi daha kompulsif hala gətirən qeyri-adi istifadəyə səbəb olur. Beləliklə, piylənmə tədqiqatında gələcək fəaliyyətin əsas istiqaməti, striatopallidal neyronların kompulsiv yeməyin meydana gəlməsinin tənzimlənməsində dəqiq rol oynayacaqdır. Bu növ qeyri-sabit yeməyin yaxşılaşdırılması uzunmüddətli kilo itkisinə nail olmaq üçün effektiv strategiyaların əsasını təşkil edə biləcəyini müəyyən etmək də vacibdir. Hem addiction, həm də piylənmə sahələrində böyük maraq doğuracaq digər bir tədqiqat sahəsi xolinergik internöronlarda yerləşən D2 reseptorlarının rolunu daha yaxşı müəyyənləşdirəcəkdir. Striatumda xolinergik internöronların optik inhibisyonu kokainin təsirli təsirlərini ləğv edir [44]. Xolinergik internöronlarda D2 reseptorları dopamin terminlərində presinaptik olaraq yerləşən nikotinik asetilkolin retseptorları (nAChRs) ilə qarşılıqlı təsirlər nəticəsində bu hüceyrələrin atəşlənməsinin xarakterik fasilə-burst nümunələrini tənzimləyir [28]. Maraqlıdır ki, nAChRs antagonizmi dərmana uzunmüddətli çıxışı olan siçovulların içində kompensasiya kimi kokain qəbulunun artmasına səbəb olur [45]. Beləliklə, striatal xolinergik internöronlarda D2 reseptorunun siqnalizasiyası kompulsiv narkotik istifadə və qidalanma davranışına kömək edirmi?

Təşəkkürlər

Dəyişikliklər

References və tövsiyə oxu