Curr Opin Pharmacol. 2009 Fevral; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
mənbə
California Irvine Universiteti, Mikrobiologiya və Molekulyar Genetika Bölümü, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 ABŞ.
mücərrəd
Dopamin (DA) sinyallığı lokomotomdan hormon sekresiyasına qədər dəyişən bir çox fizioloji funksiyanı nəzarət edir və asılılıqda mühüm rol oynayır. DA-nın istismarı, məsələn, sui-istifadəyə qarşı cavab olaraq, müxtəlif DA reseptorlarını ifadə edən nöronları eyni vaxtda aktivləşdirir; müxtəlif neyronların / reseptorların cavabdehliklərinin davranış və hücum nəticələrinin yaranmasında necə müəyyənləşdirilməsi hələ də tam olaraq müəyyən edilməmişdir. D2 reseptorlarından (D2Rs) danışıq bu mürəkkəbliyi göstərmək üçün yaxşı bir nümunədir. D2Rs in vivo iki izoform tərəfindən paylaşılan presynaptic və postsynaptic localisation və funksiyaları var. Noktasal siçanlardan son nəticələr site və D2 izoformun xüsusi təsirlərini aydınlaşdırır və bununla DA nöronal fiziologiyanın necə modullaşdığını anlayır.
giriş
[1-3] mükafat üçün imtiyazlı anatomik substrat kimi göstərilən NAcc kimi sahələrdə, təbii mükafatların (yəni ərzaq) və asılılıq verən narkotik maddələrin cavabları hedonik xüsusiyyətləri bölüşdürür və mesolimbik sistemdə dopamin (DA) səviyyələrini yüksəldir . İstehlakçı dərmanları dopaminergik sistemdən istifadə edərək davranış və hücresel effektlər yaradır və DA cavablarının artırılması sistemin işini asanlaşdırır.
DA effektləri G-proteinlə birləşdirilmiş reseptor ailəsinə aid olan membran reseptorları ilə qarşılıqlı təsirlərdən yaranır (4). Beləliklə, beş DA reseptorlarından hər hansı birinin nəzarət etdiyi DA siqnalizasiyası D1-benzeri (D1 və D5) və D2 kimi reseptor ailəsi (D2, D3 və D4) tərəfindən tənzimlənən yolların stimullaşdırılması və ya inhibisyonuna səbəb olur ), xüsusi nöronların və dövrələrin aktivləşdirilməsinə / inhibə edilməsinə çevrilir. Bu yazıda pre-ve postsynaptic DA D2 reseptoruna (D2R) vasitəçilik edən sinyalizasiya və in vivo funksiyalarına diqqət verəcəyik.
Beyində geniş şəkildə ifadə edilən D2Rs həm presinaptik dopaminergik nöronlar, həm də dopaminergik efferensiyaların hədəf alındığı nöronlar üzərində yerləşdirilir (Şəkil 1). Dual lokalizasiyaya əlavə olaraq, D2 reseptorları eyni genin [2] alternativ birləşməsi ilə yaradılan D2S (S = short) və D4L (L = uzun) adlı iki molekulyar fərqli izoform tərəfindən yaranan heterojen bir populyasiyadır. D5Rs ifadəsində [9-2] silinmiş və ya dəyişdirilən genetik cəhətdən siçanların sintezi, [2] in vivo-da D10R-vasitəçiliyi funksiyalarının müəyyən edilməsində mühüm olmuşdur. Nəticələri yabanı tipli (WT) və sökülmüş siçanlardan müqayisə etməklə, əvvəlcədən post-sinaptik D2R-vasitə mexanizmlərinin nisbi tövsiyələrini müzakirə edəcəyik.
Şəkil 1
D2L və D2S vasitəsi ilə əvvəlcədən və postsynaptic siqnalizasiya
D2L və D2S tərəfindən siqnal ötürülməsi əvvəlcədən postsinaptik cavabları təsir göstərir
DA-nın ən yaxşı xarakterizə edilən hüceyrəli təsiri cAMP yolunun [4] aktivasiyasidir. Bu yol D1 kimi reseptorlar vasitəsilə aktivləşdirilir və D2 kimi reseptorlar tərəfindən inhibe edilir. Striatal orta spiny nöronlarda (MSNs) cAMP səviyyəsinin yüksəlməsi, kinaz A (PKA) [11] proteinlərinin aktivləşməsinə və nəticədə böyük bir sıra hücum hədəflərinin fosforiliyasına və DA-və cAMP-tənzimlənən fosfoproteinin 32 kDa (DARPP-32), [12] (Şəkil 1). D2R-in blokadası DARPP-32-in PKA-nın asılı fosforiliyini stimullaşdırır. Bu təsir adrenyil siklsada D2R tərəfindən tətbiq edilən inhibisyonun bastırılması yolu ilə çox güman edilir. Thr34-də PKA tərəfindən katalizlənmiş fosforlaşma DARPP-32-ni PP-1-in güclü bir inhibitoruna çevirir və cAMP / PKA yolunun aktivləşdirilməsi nəticəsində yaranan cavabları gücləndirir. Mühüm olaraq, D2R-vasitə ilə işlənmiş siqnalların blokadası bir DARPP-32 null siçanında [13] zəifləmiş bir mühərrik depresan təsiri yaradır. D1R'lerin aktivləşdirilməsi Golf vasitəsi ilə stimullaşdırma yolu ilə Thr34 fosforiliyini artırır [14]. Əksinə, D2Rs aktivləşdirilməsi cAMP istehsalının Gi-mediated inhibisyonu ilə Thr32-da DARPP-34 fosforiliyi azaldır [11]. Bundan əlavə, D2Rs agonistləri protein fosfataz-2B aktivliyini stimullaşdırır və bununla da Thr32 [34] da DARPP-11-in deposforiliyasını artırır.
Maraqlıdır ki, bir D81297R agonisti olan SKF1, Thr32-də DARPP-34-in fosforiliyinin vəziyyətində, WT siçanlarında, D2R - / - və D2L - / - siçanlarında [15] on qat artım istehsal edir. D2 xüsusi agonist olan Quinpirol, DTNPX-D32 - / - toxumalarında [34] deyil, WT'de dopamin D1 agonisti tərəfindən hazırlanan Thr2-də DARPP-2-in fosforiliyasındakı artımı qarşısını alır. Bu, D15L isoformunun MSN'lərdə DARPP-2 fosforilasyonunun D2-reseptor vasitəçiliyi tənzimlənməsindən məsuliyyət daşıyır və bununla da postsinaptik D32R-vasitə ilə işlənmiş sinyallerdə bu reseptor izoformunun xüsusi iştirakını nümayiş etdirir.
Əksinə, əsasən nigra (SN) və ventral tegmental bölgənin (VTA) dopaminergik nöronlarında D40-ə malik olan dopamin D2 xüsusi agonistlər tərəfindən tirozin hidroksilazın (TH) Ser2-də fosforiliyinin azaldılması D2R / / siçanlarda itirilir, lakin qorunub saxlanılır D15L - / - WT toxumalarında olduğu kimi [2]. Əsas DXNUMXS-ə xüsusi presinaptik təsiri göstərir.
İzoform vasitəsi ilə aparılmış presinaptik və postsinaptik funksiyaların spesifikliyi D2L və D2S müxtəlif G-proteinləri və sinyal yolları [16,17] ilə ya da izoform-spesifik və hələ protein-protein qarşılıqlı təsirləri ilə qarşılıqlı əlaqə qurma qabiliyyətindən yaranır.
Daha yaxınlarda, D2 benzeri reseptorlar vasitəsilə DA vasitəçiliyində siqnalda serin / treonin kinaz AKT'nin təsiri bildirildi [18]. Bu yolun aktivləşdirilməsi cAMP-müstəqil və ən azı üç zülal, maket protein β-arrestin 2, AKT və fosfataz PP-2A [18] olan bir makromolekulyar kompleksin formalaşdırılması vasitəsi ilə həyata keçirilir. Maraqlıdır ki, striatumdakı psixostimulyantların fəaliyyəti bir D2 kimi reseptor fəaliyyəti [18] vasitəsilə AKT fosforiliyasını və aktivliyinin sürətli tənzimlənməsini azaldır. Əksinə, D2R - / D2L - / - striata [19] -də D2L aktivləşməsindən asılı olaraq müəyyən bir D2R vasitəsi təsirini əks etdirən, psixotimulantların müalicəsindən sonra AKT fosforilyasiya aşağı tənzimlənməmişdir.
Gələcək analizlər, AKX və PKA yolları üzərində D2R vasitəsi ilə işlənmiş siqnalların paralel olaraq verildiyini və eyni nöronlarda aktivləşdilərmi olmadığını qiymətləndirməlidir.
Postsinaptik neyronlarda D2R vasitəsi ilə pre-sinaptik funksiyalar
Sırasıyla SN və VTA-dan Nigrostriatal və mesolimbic afferences, gate sensor, motor və mükafat məlumat striatum. Dəyişən hadisələrə cavab olaraq, orbitofrontal korteksdən gələn glutamat mükafat siqnalları və bazolateral amigdala DA bu girişlərin qapıçı olduğu ventral striatuma çatır. Eynilə, DA, D1R vasitəçiliyi mexanizmindən (2) istifadə edərək, həssas və motor kortik bölgələrindən olan dorsal striatuma glutamat girişlərini modifikasiya edir [20].
MSN'lerin yanısıra, D2R'ler ayrıca [21] önemli fizyolojik etkileri olan striatal interneurons [22,23] tarafından ifade edilir. Bu hüceyrələr striatal neyronların yalnız 5% -ni təmsil edirlər, lakin onların rolu kortikal, talamik və mezentiyal afferensiyalardan keçən məlumatların fizioloji işlənməsində vacibdir. MSX fəaliyyətinin modullaşdırılmasında xolinergik internöronların iştirakı, D2R-bağlı sinyalizasiya yolu ilə aydın şəkildə göstərilib [22,23]. Presinaptik D2R-vasitə mexanizmləri GİBA və glutamat [20,24,25] -in striatal və kortikal nöronlardan azad edilməsində də tətbiq edilmişdir. Beləliklə, dopaminergik nöronlarda DA azad modulator funksiyasına əlavə, heteroreceptor kimi çıxış edən D2Rs postsinaptik neyronlardan nörotransmitter sərbəstliyini modullaşdırır. Beləliklə, D2Rs-in presinaptik sərbəst-tənzimləyici rolu yalnız dopaminergik nöronların reaksiyasını deyil, həmçinin hədəf hüceyrələrin dərindən dəyişdirilməsinə təsir göstərir.
Dopaminergik nöronlarda presynaptik D2R vasitəçiliyi
D2R - / - siçan üzərində edilən araşdırmalar D2 reseptorlarının DA sintezini tənzimləyən və [26-29] sərbəst tənzimləyən tənzimləyicilərin "səmərəli" autoreseptorları olduğunu müəyyən etmişdir. Maraqlıdır ki, striatal dialysatlarda DA-nın orta bazal konsentrasiyası WT və D2R - / - qohumlarına oxşar olsa da, kokain inyeksiya ilə uyğundur DA azadlığı WX heyvanları ilə müqayisədə D2R - / - mutantlarında dramatik olaraq daha yüksəkdir DA-da normal olaraq WT heyvanlarında müşahidə olunan artım [27]. Benzer nəticələr də morfinə cavab olaraq alındı [27].
D2R vasitəçiliyi ilə avtomatik inhibisyonun, yüksək ekstrasellüler DA səviyyələri şəraitində DA sərbəstliyini idarə etməsində əsas rol oynadığını müşahidə D2R-nin su itkisindən və xüsusilə DA nəqliyyat vasitəsinin blokadası vasitəsilə kokain tərəfindən dəyişdirilmiş dəyişikliklərə təsirini açıqlaya bilər DAT). Beləliklə, normal şəraitdə D2R otorozifləri, atəşi və DA azadını maneə törədəcək, kokain təsirinə qarşı qala bilən yeganə amildir.
Mühüm olaraq, D2S reseptorlarını ifadə edən D2L - / - siçanlarında D2L izoformunun selektiv ablasyonu, D2S izoformunun in vivo [2] 'da müəyyən bir presinaptik rolunu dəstəkləyərək, D8R vasitəçili autoreseptor funksiyalarını pozmur.
Buna görə də, D2S tərəfindən vasitələnən D2R autoreseptor funksiyasının bir tənzimlənməsi, narkotik maddənin istifadəsinin patofizyolojisində və narkotiklərə zəiflik vasitəsi ilə mühüm rol oynaya bilər. Bu fərziyyə, heyvanların istifadəsinə spontan olaraq həssas olan heyvanların müşahidələri ilə dolayı şəkildə dəstəklənir. Bu heyvanlar asılılıq dərmanlarına [30] cavab verməklə yanaşı D2R bağlanma sahələrinin [31] az sayda və aşağı somatodendritik otorizgetik həssaslığından (32) azalıb DA boşaltma fəaliyyətinin daha az inhibisyonu ilə DA-nın inkişaf etmiş sərbəstliyi ilə xarakterizə olunur.
Ayrıca, D2R'lerin aktivləşdirilməsi DAT'sinin insan alveri quruluşunu MAPK yolunun [33] aktivləşdirməsi yolu ilə plazma membranına tənzimləməsini və D2R'ların fiziki olaraq DAT'in fəaliyyətini modulyasiya edən [34] ilə qarşılıqlı əlaqələndirdiyi bildirilmişdir. Beləliklə, D2Rs və çox ehtimal D2S izoformu, DA sintezini tənzimləməsinə əlavə olaraq, DAT ilə qarşılıqlı təsir göstərən müxtəlif mexanizmlərdən azad edilməsinə nəzarətdə qətiyyən iştirak edir.
D2S olmaması ilə kokainin motor stimullaşdırıcı təsiri pozulub
İnsanlar tərəfindən böyük ölçüdə istismar edilən kokain, dopaminergik nöronlara DAT aktivitesini maneə törətməklə psixomotor və hücresel təsirlər yaradır [35]. Glutamat və dopaminergik antagonistlər dərhal erkən genlərin (IEGs) transkripsiya aktivliyini kokain (36,37) tərəfindən törədildikdən sonra aradan qaldırırlar. Bu baxımdan, D1Rs aktivləşdirilməsi D1R - / - siçanlarda [38] aparılan tədqiqatlarda göstərildiyi kimi, kokainə hücum və davranışla bağlı cavab vermənin mütləq bir tələbidir. D1R və D2R tərkibli hüceyrələri olan flüoresan proteinlərin ifadəsi ilə görüntülenen transgenik siçanların istifadə edildiyi son tədqiqatlar kokainə qarşı aktiv hücum reaksiyasının ən çox D1R- ilə məşğul olmasına baxmayaraq, D2R-ifraz edən nöronların olmadığını göstərərək bu təsbitləri daha da zərifləşdirmiş və dəstəkləmişdir [ 39].
Bu senaryoda D2R'lerin genetik ablasyonu, əgər varsa, DA sinyalizasyonunda bildirilen D2R-bağımlı inhibitor rolünden dolayı in vivo kokain etkilerini artırmalıdır. Ancaq bu, müşahidə edilən şey deyil.
D2R - / - siçanlara kokain təsiri, D2R - / - siçanların dərmanlara təsirləri pozduqları nəticələrlə birlikdə, kəskin və xroniki müalicələrdən və özünü idarəetmə işlərindən sonra qiymətləndirilmişdir. D1R - / - siçanların D2Rs stimullaşdırılması üçün hücum və davranış reaksiyaları [1] mövcuddur, çünki bu, qüsurlu D40,41R vasitəçiliyi ilə işarələnmədən yaranmır. D1R - / - siçanlarda gözlənilməz D2R vasitəçiliyi ilə sinxronlaşdırma ilə uyğun olaraq, D1R xüsusi agonistləri tərəfindən WT siçanlarında genin induksiyası üçün təsirsiz olan D1R ligandlarının konsentrasiyalarında aktivləşdirilməsi bu genin aktivləşdirilməsinə gətirib çıxardı D2R - / - siçanların [40] striatumunda.
Buna baxmayaraq, kokain tərəfindən motor fəaliyyətinin stimullaşdırılması WT nəzarətinə görə D2R - / - siçanlarında zəiflədilir və doza asılı olaraq artırıla bilməz [40,42]. Təəccüblü şəkildə, D2R - / - siçanlardakı kokainin idarəsi c-fos (Fig 2) gətirmir. Bu, D2Rs olmaması halında normal olaraq D2R tərəfindən nəzarət edilən bir inhibitor dövrdə, MSN-də c-fos indüksiyonunun bildirilməsinə səbəb olduğunu açıqlamağa gətirib çıxarır. GABA və asetilkolin bu kontekstdə yaxşı namizədlərdir ki, onların D2R-vasitə ilə idarəedilməsinin yoxlanması c-fos induksiyasını maneə törətmiş MSN-lərdə bir və ya hər ikisi nörotransmitterlərin [25] daşmasına gətirib çıxara bilər (Şəkil 2). Alternativ olaraq, D2Rs itkisi D2R ilə digər proteinlərin arasında makromolekulyar komplekslərin formalaşmasını pozur, bu da normal olaraq kokainə hücum və davranışlara cavab verməyə nəzarət edir [43].
Şəkil 2
Striatal nöronlara kokain hücum təsiri.
D2Rs olmadıqda asılılıq dərmanlarının xüsusiyyətlərini mükəmməlləşdirir və gücləndirir
D2R - / - siçanlarda kondisiyalaşdırılmış yerin üstünlükləri (CPP) tərəfindən qiymətləndirilən kokainin mükafatlandırıcı xüsusiyyətləri zəiflədilir [40]. Lakin, özünüidarə tədqiqatları D2R - / - siçanların WT siçanlarından [44] daha çox kokain idarə etdiyini göstərdi. D45R - / - də digər neyromodülatörlərin (məsələn, noradrenalin, serotonin) [2] 'nin CPP və özünü idarəsindəki özbaşına verilməsi töhfəsi istisna edilə bilməz və daha da təhlili gözləyir. Bu nöqtə, D2R - / - siçovullarında bir sıra digər narkotik maddələrin sui-istifadəsinin təsirli təsiri olmadığını göstərən çoxsaylı məlumatların işığında xüsusi əhəmiyyət daşıyır. Xüsusilə, D2R - / - mutantları morfin [46-48] və spirt [49,50] mükafatlandırıcı və gücləndirici xüsusiyyətlərinə cavab vermir. Müəyyən olunmuş D2R vasitəsi ilə siqnalın ən çox dərmanların təltif və möhkəmləndirici təsirlərini aradan qaldırmaq üçün tələb olunur.
Mühüm olaraq, D2S-i ifadə edən və D2R-vasitə ilə idarə edilən autoreseptor funksiyalarını [2] saxlayan D8,9,27L - / - siçanlar, WT heyvanlarına oxşar [40] kokainə lokomotor və mükafatlandırıcı cavab verirlər. Beləliklə, D2S-in yayılmış rolu sui-istifadələrə qarşı davranış və hücum reaksiyasına təsir edir.
Bu, yalnız DA azadlığı ilə yanaşı, həm də GABA [2], glutamat [25,51,52] və asetilkolin [20] üzərində təsir göstərən presynaptic D22R vasitəsi təsirlərinin sui-istifadəyə qarşı cavabında rol oynaya bilər.
Nəhayət, D2S və D2L-in əvvəlki və postsynaptic fəaliyyətlərində spesifik iştirakı, hər iki izoformun D2R-də ifadə olunan nöronlarla ifadə edildiyi üçün, hər hansı bir yerdə digər izoformun roluna dair sualları açıqlayır. Bir çətin hipotez, həm membrana hər iki isoformun insan alveri bərabər şəkildə tənzimlənməməsi [53]. Siçan texnologiyasının inkişafı və yeni heyvan modelləri və vasitələrinin yaradılması bu nöqtəni aydınlaşdırmağa kömək etməlidir.
Nəticələr
D2R mutantlarının analizindən əldə edilən nəticələr, D2L və D2S-in D2R vasitəsi ilə istifadəsi və birbaşa agonistlər tərəfindən uyarılan siqnallarda fərqli iştirakının sübutunu təmin etmişdir. D2L-mediatlı siqnalların olmaması PKA və AKT yollarının D2Rs tərəfindən tənzimlənməsini pozur, lakin bu, kokainə qarşı motora və mükafatlandırıcı reaksiyaya təsir göstərmir. Bunun əvəzinə, D2S-mediatlı siqnalizasiya kokainin və digər ehtimallar çox ehtimal olunan mühərrik və mükəmməl təsirlər üçün mütləq bir tələb kimi görünür. Dopaminergik və ya postsinaptik nöronlarda olub-olmadığını, bu cavablara hansı presinaptik komponentin cəlb ediləcəyini gələcək təhlillər və modellər tələb edir.
Təşəkkürlər
Bu araşdırma ilə bağlı E Borrelli laboratoriyasında iş NIDA (DA024689) və Avropa Birliyi (EC LSHM-CT-2004-005166) tərəfindən maliyyələşdirilmişdir.
References
1. Wise RA. Forebrain mükafat və motivasiya substratlar. J Comp Neurol. 2005; 493: 115-121. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Mükafat sistemi və bağımlılığı: dopamin nə edir və etmir. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69-76. [PubMed]
3. Koob GF. Bağımlılığın nörobiyolojisi: diaqnoz üçün uyğun bir nöroyaptrafik görünüş. Asılılıq. 2006; 101 Əlavə 1: 23-30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergik siçan mutantları: müxtəlif dopamin qəbuledici subtiplərinin rolunu və dopamin nəqlçisini araşdırır. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145-197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Dopamin D2 reseptorları olmayan sipərlərdə parkinsoniyalı lokomotor pozğunluq. Təbiət. 1995; 377: 424-428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Dopamin D2 reseptor çatışmazlı siçanlarda hipofiz laktotrof hiperplazi və kronik hiperprolaktinemiya. Neuron. 1997; 19: 103-113. [PubMed]
7. Dopamin D2 və D2 reseptorları olmayan siçanlarda D3 mutant mühərrik fenotipinin potensiallaşdırılması. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Neuroscience. 1999; 91: 911-924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dopamin D2 reseptorlarının iki izoformunun fərqli funksiyaları. Təbiət. 2000; 408: 199-203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Dopamin D2 uzun reseptor çatışmazlığı olan siçanlar striatuma asılı funksiyalarda dəyişikliklər göstərir. J Neurosci. 2000; 20: 8305-8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopaminin nörotoksisitə və nöroproteksiyada: D2 reseptorlarının nə ilə əlaqəsi var? Trends Neurosci. 2006; 29: 167-174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. DARPP-32 dopamin ilə ikitərəfli tənzimləmə. J Neurosci. 1997; 17: 8147-8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. DARPP-32 fosforilasyonunun hüceyrə tipinə xüsusi tənzimlənməsi, psixostimulyant və antipsikotik preparatlar tərəfindən. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: dopaminerjik nörotransmissiyanın effektivliyinin tənzimləyicisi. Elm. 1998; 281: 838-842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moin C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Galpha (olf) səviyyəsi reseptorun istifadəsi və striatumda dopamin və adenozin hərəkətləri ilə tənzimlənir. J Neurosci. 2001; 21: 4390-4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Dopamin D2L və D2S reseptorlarının fərqli rolları presinaptik və postsinaptik sahələrdə protein fosforiliyinin tənzimlənməsində izoformlardır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2003; 100: 4305-4309. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
16. Senogles SE. D2 dopamin reseptoru adenilil siklazın inhibe edilməsi üçün fərdi Gi alfa proteinləri vasitəsilə sinyali isoform edir. Sahəyə yönəldilmiş mutant Gi alfa proteinləri ilə iş. J Biol Chem. 1994; 269: 23120-23127. [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Dopamin D2 reseptorunun alternativ birləşməsi G-proteinlərə qoşulma spesifikliyini yönəldir. J Biol Chem. 1995; 270: 7354-7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG An Akt / beta-həbs 2 / PP2A sinyalizmə kompleksi dopaminergik nörotransmission və davranışa vasitəçilik edir. Cell. 2005; 122: 261-273. [PubMed] Bu məqalə AKT fəaliyyətini tənzimləyən və D2 kimi reseptorların vasitəçiliyi ilə yeni bir G-protein müstəqil dopamin transdüksiya yolunu müəyyənləşdirir. AKT yoluna siqnal AKT, β-arrestin2 və protein fosfataz PP2A tərkibli bir makromolekulyar kompleksin formalaşdırılması ilə nəticələnir. Dopamin və AKT vasitəçiliyi ilə siqnalizasiya arasında əlaqə göstərən ilk işdir.
19. Vivoda D2 və D3 dopamin reseptorları tərəfindən Akt siqnalının tənzimlənməsi. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG. J Neurosci. 2007; 27: 881-885. [PubMed] Dopamin qəbuledici mutantlardan istifadə edərək, bu müəlliflər AKX yolunun tənzimlənməsində D2Rsləri əsas aktyorlar kimi müəyyən edirlər.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosinaptik dopamin neyrotransmission, kortikostriatal terminalların dəstlərini seçir. Neuron. 2004; 42: 653-663. [PubMed] Optik, elektrokimyəvi və elektrofizyolojik yanaşmalardan istifadə edərək, bu müəlliflər presinaptik D2R-vasitə mexanizmi vasitəsilə dopaminin kortikostriatal terminallardan glutamat sindromunu tənzim etdiyini göstərirlər. Bu mexanizm daha az fəal terminalların yaratdığı səsləri azaltmaq üçün bir filtr kimi çıxış etməyi təklif edir.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Sıçan striatumunun GABAerjik nöronları içərisində dopamin D2 reseptorunun ultrastrüktürel immünositokimyəvi lokalizasiyası. Brain Res. 1997; 746: 239-255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Day M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Orta damar nöronlarında kortikostriatal uzunmüddətli sinaptik depressiyanın dopaminergik nəzarəti kolinergik internöronların vasitəçisidir. Neuron. 2006; 50: 443-452. [PubMed]
23. Striatal orta şüurlu nöronlardakı striatal glutamateriqik siqnalın Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 və D2 dopamin-reseptor modulyasiya. Trends Neurosci. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A və digərləri. Striatumda glutamat və GABA ötürülməsinin modulyasiyasında dopamin D2S və D2L reseptorlarının diferensial töhfəsi. Neuroscience. 2004; 129: 157-166. [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokain və amfetamin D2 dopamin reseptorları vasitəsilə striatal GABAerqik sinaptik ötürülməni azaldır. Nöropsikofarmakologiya. 2002; 26: 164-175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dopamin D2 reseptor çatışmazlığı olan siçanlar dopamin nəql funksiyasının azaldığını göstərir, lakin dorsal striatumda dopamin sindromunda dəyişiklik yoxdur. J Neurochem. 1999; 72: 148-156. [PubMed]
27. Ruj-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. D2 reseptorlarının mühüm nəzarəti: morfin və kokain tərəfindən əmələ gələn ekstrasellüler dopaminin dəyişməsi. J Neurosci. 2002; 22: 3293-3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Presinaptik D2 reseptorları vasitəsilə dopamin salınmasının qadağan edilməsi: in vivo vaxt kursu və funksional xüsusiyyətləri. J Neurosci. 2001; 21: 9134-9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. D2 reseptorları olmayan sümüklərdə dopamin sindromu və qəbul kinetiğini dəyişdi. J Neurosci. 2002; 22: 8002-8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Amfetamin özünü idarə etməyə meyilli heyvanların nüvəsindəki acumbensində dopamin konsentrasiyalarında yüksək və daha çox stress təzyiqinin artırılması. Mikrodializ tədqiqatı. Brain Res. 1993; 602: 169-174. [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Ədalət JB. Cədvəl səbəbli və şərtli davranışlarda fərdi fərqlər. Behav Brain Res. 1994; 60: 199-209. [PubMed]
32. Marinelli M, Ağ FJ. Kokain özünü idarə etmək üçün genişləndirilmiş zəiflik midbrain dopamin nöronlarının yüksək impuls fəaliyyəti ilə əlaqələndirilir. J. Neurosci. 2000; 20: 8876-8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. D2 reseptorları dopamin transporter funksiyasını bir hüceyrəli siqnal tənzimlənən kinazlar 1 və 2-asılı və fosfoinositid 3 kinazdan müstəqil mexanizm vasitəsilə tənzimləyir. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222-1232. [PubMed]
34. DPamin D2 reseptoru ilə birbaşa qarşılıqlı təsir göstərən DPamin taşıyıcı hüceyrənin yerüstü lokalizasiyası Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F. Embo J. 2007; 26: 2127-2136. [PubMed] Bu məqalə ilk dəfə DAT aktivliyi və synapse dopamin konsentrasiyasını modul edən D2Rs və DAT arasında birləşməni bildirir.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamin daşıyıcıları: genlərdən davranışa qədər. Annu Rev Pharmacol Toksikol. 2003; 43: 261-284. [PubMed]
36. Konradi C. Striatumda dopaminin və glutamatın qarşılıqlı təsirlərinin molekulyar əsasları. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729-733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanoviç A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC və digərləri. Bir protein fosfataz kaskadının tənzimlənməsi konvergent dopamin və glutamat siqnallarını striatumda ERK aktivləşdirməyə imkan verir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2005; 102: 491-496. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Dopamin D1 reseptor mutant siçanlarında kokainlə bağlı hiperaktivliyin və dopaminin vasitəçiliyi olan nörofizioloji təsirlərin aradan qaldırılması. Cell. 1994; 79: 945-955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Dopamin D1 və D2-də kokain və haloperidole cavab verən striatal neyronların siqnal aktivləşdirmə nümunələrinin müxalifət nümunələri. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed] Dopamin D1R və ya D2R promoterlərinin nəzarəti altında floresan proteinləri ifadə edən yeni yaranan siçanlardan istifadə edərək, bu müəlliflər in vivo kokain və haloperidole molekulyar cavabın zərif bir analizini həyata keçirir. Nəticələr göstərir ki, kəskin kokain əsasən D1R eksprese edən hüceyrələri qoruyaraq MSN-i ifadə edən D2R-ni aktivləşdirir.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Dopamin D2 reseptorlarının olmaması kokain tərəfindən aktivləşdirilən beyin dövriyyələri üzərində inhibitor nəzarəti aradan qaldırır. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840-6845. [PubMed] D2R - / - və D2L - / - siçanlardan istifadə edərək, bu yazarlar göstərir ki, hər iki izoform olmadıqda kokainə qarşı motor və hücum reaksiyaları ciddi şəkildə pozulub D2R. Bu gözlənilməz nəticələr göstərir ki, D2R vasitəsi ilə siqnalizasiya hələ beyin dövriyyələrini təyin etmək üçün bir inhibitor təsir göstərir. Mühüm olaraq, D2L - / - siçanlarında olduğu kimi, yalnız D2S varlığı, qorunan presinaptik funksiyalar vasitəsilə çox güman ki normal bir cavabın bərpa edə bilir.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. D2 dopamin reseptor çatışmazlı siçanlarda lokomotor fəaliyyəti genin dozası, genetik fon və inkişaf adaptasiyası ilə müəyyən edilir. J Neurosci. 1998; 18: 3470-3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Aşağı MJ, Grandy DK, Katz JL. DPamin D2 reseptor mutant siçanlarda kokain səbəb olduğu lokomotor fəaliyyəti və kokain ayrı-seçkiliyi. Psixofarmakologiya (Berl) 2002; 163: 54-61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M və digərləri. Kokainə cavab olaraq D2R-NR2B qarşılıqlı təsirlərinin modullaşdırılması. Neuron. 2006; 52: 897-909. [PubMed]
44. D2 reseptor mutant siçan və yeni D2 reseptorları ilə tədqiqatlar: Cain SB, Nəcus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. antagonistlər. J Neurosci. 2; 2002: 22-2977. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Dopamin taşıyıcılı knockout siçanlarında kokain özünü idarə etmə. Nat Neurosci. 1998; 1: 132-137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Dopamin D2 reseptorları olmayan siçanlarda opiate mükafat təsiri olmaması. Təbiət. 1997; 388: 586-589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Aşağı MJ, Grandy DK, Wise RA. Dopamin D2 reseptorunun sökülməsi siçanlarında effektiv instrumental gücləndirici funksiyası kimi intravenöz morfin çatışmazlığı. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Aşağı MJ, Grandy DK, Wise RA. Dopamin D2 reseptor çatışmazlı siçanlarda Brain stimullaşdırılması və morfin mükafat açıqları. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 182: 33-44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Dopamin D2 reseptorları olmayan siçanlarda spirt üstünlüyü və həssaslıq azalır. Nat Neurosci. 1998; 1: 610-615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Aşağı MJ, Grandy DK. Dopamin D2 reseptor nekroki siçanlarında əməliyyat etanolun özünü idarə etməməsi. Psixofarmakologiya (Berl) 2000; 152: 343-350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. D2 dopamin reseptor çatışmazlı siçanların striatumunda glutamaterjik transmissiya asanlaşdırılıb. J Neurophysiol. 2001; 85: 659-670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Striatal sürətlə inkişaf edən GABAergic interneurons inkişafı. Prog Brain Res. 2007; 160: 261-272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Dopamin ilə siqnalizasiya D2 reseptorlarının membranda trafiki tənzimləyir. Hüceyrə dövrü. 2008; 7: 2241-2248. [PubMed]
;
