Artan Dürtüsellik, Kokain İstədiyini Dorsolateral Striatal Dopamine Nəzarətinə keçidini (2014)

Bioloji Psixiatriya Volume 76, Sayı 1, Səhifə 15-22, 1 iyul 2014

Alındı: May 21, 2013; Yenidən işlənmiş formada alındı: Sentyabr 18, 2013; Kabul edildi: Sentyabr 18, 2013; Online nəşr: Oktyabr 23, 2013
 
 

Fon

Malnadaptiv dərman vasitələrinə sahib olan vərdişlərin inkişafı davranışlarda dopaminerjik nəzarətdə ventral-to-dorsal striatal şəffaflıq ilə birlikdə baş verir. Dərman istifadəsi davam edərkən bu vərdişlər asanlıqla inkişaf etsə də, yüksək dürüstlük dərmanı axtarma və götürmə üzərində nəzarəti itirməsini nəzərdə tutur. Amma impulsivliyin dorsolateral striatum (DLS) dopaminə bağlı kokain axtarış vərdişlərinə keçidini və ya impulsivliyin və kokainlə bağlı intrrastriatik dəyişmələrin additive proseslərin olub-olmadığını bilinməməsi bilinmirmi?

metodika

Beş seçimli seri reaksiya zamanı vəzifəsində təsvir olunan yüksək və aşağı impulsiv siçovulların bir qaynaq-işıqlandırılmış stimulun iştirakı ilə baş verən infuziya ilə özünü idarə edən kokain (.25 mg / infuziya) hazırlanmışdır. 0-min kokain axtarış zamanı α-flupentiksol (5, 10, 15 və ya 15 μg / yan) ikitərəfli intrakraniyal infuziya ilə erkən, keçid və son mərhələdə Dopamin ötürülməsi DLS-də bloklandı hər bir cavabın bir kokainlə əlaqələndirilmiş stimul təqdimatı ilə gücləndirildiyi test sessiyaları.

Nəticələr

Erkən mərhələdə testlərdə DLS dopamin qəbuledicisi blokadasından heç bir qrup təsirlənməmişdir. Keçid mərhələsindəki testlərdə, aşağı impulsif sıçanlar kokain axtarışında əhəmiyyətli dərəcədə dozada asılı azalma göstərərkən, yüksək-impulsiv sıçanların hələ α-flupenthixol infüzyonları tərəfindən təsirinə məruz qalmamışdır. Son, mərhum mərhələdə axtarış testində hər iki qrup dopaminin reseptor blokadasına doza həssaslıq göstərdilər.

Nəticələr

Nəticələr göstərir ki, yüksək dürüstlük kokain axtarışına DLS-dopaminə bağlı nəzarətə keçidlə bağlıdır. Bu, dürtüselliyin asılılığa artan meylli olmasını təmin etsə, sadəcə vərdişlərin daha sürətli inkişafı ilə deyil, bunun əvəzinə qarşılıqlı kortikostriatal və striato-striatal proseslər vasitəsi ilə nəticələnən nəticələrə uyğundur.

Artan sübutlar, həssas subyektlərdə müxtəlif neyrobioloji adaptasiyaların yaxınlaşmasından asılılığın nəticələrə gətirib çıxardığını, nəticədə maladaptiv dərmanı axtarmağa1, 2, 3). Kokain kimi addictive dərmanlara məruz qalma yalnız icra proseslərinə zərbə vurmayaraq, impuls idarəsi qüsurları və davranış sərtliyinə səbəb olur (4), ancaq narkotik maddə arayan vərdişlərin inkişafını da asanlaşdırır (3, 5, 6), bununla da onların dərhal nəticələrinə və motivasion əhəmiyyətə qarşı davamlı instrumental hərəkətlər göstərir (6, 7). Addictive dərmanlar metabolik fəaliyyəti və D2 dopamin reseptorlarının azalması da daxil olmaqla, kortikostriatal dövriyyələr daxilində adaptasiya edir, lakin ilk növbədə striatumun və prefrontal korteksin ventral limbik sahələrində məhdudlaşırlar, lakin nəticədə bu strukturların daha çox dorsolateral, birləşmə və bilik ərazilərini əhatə edir (8, 9, 10). Bağımlılıq dövründə baş verən limbikdən kognitiv kortikostriatal şəbəkələrə gedən bu mütərəqqi dəyişiklik (11) nüvə aparatlarından dorsolateral striatuma (DLS) narkotik dərk etmə və götürmə nəzarətində yerə keçidlə yanaşı,12) və fronto-striatal və striato-striatal funksional kuplajda əlaqəli balansızlıq (13) köhnə və cari asılısı şəxslər tərəfindən göstərilir.

Heyvanlarda edilən işlər, DLS-ə bu ventralın narkotik axtarışını nəzarətdə14, 15) yalnız dəyərsizləşmə prosedurları ilə qiymətləndirilən narkotik üçün adi cavab vermənin inkişafı ilə əlaqəli deyil (3, 6), həm də kompulsiv kokain axtarışının ortaya çıxmasını əks etdirir (16). Sonuncu, bağımlılığın əlamətdar xüsusiyyəti (17), yüksək dözümlülüyün davranış xüsusiyyətləri ilə proqnozlaşdırılır (18), ventral striatumda aşağı D2 / 3 dopamin reseptorlarının mövcudluğu ilə əlaqəli19). Bu, striatal dopaminerq substratları ilə dürtüsellik və vərdişlərin kokain asılılığının inkişafı zamanı qarşılıqlı təsir göstərdiyini göstərir, lakin bu qarşılıqlı təsirin neyrobiyoloji əsasları bilinmir. Bazal ganglion funksiyasının neyrocomputational öyrənmə nəzəriyyəsinə əsaslanan aktyor-tənqid modelləri (20ventral striatumda yüksək dözümlülük və onunla əlaqəli aşağı D2 dopamin reseptorlarının mövcudluğu dərmanların özünü idarə etməsinə DLS nəzarətinə keçidini asanlaşdırdığını göstərir. Lakin biz və başqalarımız, bağımlılığa yönəldən kompulsiv dərmanların, müstəqil olaraq qurulmuş, narkotik maddələrə təsir göstərən, maladaptiv təşviq vərdişi üzərində zəif inhibitor nəzarətdən4, 21).

Buna görə də birbaşa yüksək dözümsüzlülük, uzun müddətli kokain özünü idarə etmə prosesində kokain axtarış davranışına dair dopaminə bağlı DLS nəzarətinin işə salınması ilə əlaqəli olub-olmadığını araşdırdı. Bunu etmək üçün, dopamin reseptor antagonisti α-flupentiksolun ikitərəfli infuziyalarının 5-seçim seriya reaksiyası zamanlı vəzifədə yüksək (HI) və aşağı impulsiv (LI) olaraq təyin olunan sıçanların DLS-ə təsiri tədqiq edilmişdir (5-CSRTT ), kokain üçün möhkəmləndirilmənin ikinci dərəcəli planına əsasən tədqiqatların erkən, keçid və son mərhələlərində kuka nəzarətində kokain axtarış davranışı22). Bu şərtlərdə daha əvvəl kokain axtarışının DLS-də dopamin ötürülməsindən asılı olduğunu göstərdik14, 18, 23) və bu dopaminergik mexanizmin funksional işə salınması narkotik dərmanı vərdişlərinin ortaya çıxmasının nörobioloji göstəricisidir (3, 6).

Üsulları və materialları

Mövzu

Gəlişdə təxminən 300 g ağırlığında olan qırx nəfərlik Lister Keçmiş siçovullar (Charles River Laboratories, Kent, Birləşmiş Krallıq) əvvəllər təsvir edildiyi kimi yerləşdirilib23). Təcrübələr Birləşmiş Krallıq 1986 Heyvanları (Elmi Prosedurlar) Qanununa uyğun olaraq aparılmışdır.

5-CSRTT

Aparat və prosedur. 5-CSRTT aparatı başqa yerlərdə ətraflı təsvir edilmişdir (24, 25) (1 əlavə edin). Təlim proseduru daha əvvəl təsvir edilən (18). Hər bir məşq sessiyasında iş otağının işıq otağının işıqlandırması və jurnalda qida pelletinin çatdırılması ilə başlandı. Jurnalı panelini açmaq və bu pellet toplamaq ilk sınaq başladı. Sabit məhkəmə intervalı (İTİ) sonrasında, cavab aralığının birinin arxa tərəfində bir işıq qısa müddətdə işıqlandı. Məhdudiyyətli bir müddət ərzində (5 saniyə) bu boşluqdakı cavablar jurnalda bir qida pelletinin çatdırılması ilə gücləndirilmişdir (düzgün cavablar). Nonsmallansız bir diyaframdakı cavablar yanlış cavablar olaraq qeydə alındı ​​və 5 saniyəyə qədər vaxt ayırdı. Məhdud müddətdə cavab verməməsi bir səhv hesab edilir və eyni zamanda cəzalandırıldı. Yemək toplamağından əvvəl hər hansı bir diapazonda əlavə cavablar (perseverative cavablar) qeydə alınmış, lakin cəzalandırılmamışdır. Hedef stimulun başlamasından və ya erkən cavablardan əvvəl hər hansı bir diyaframda edilən cavablar, 5 saniyəlik bir zaman aşımı ilə cəzalandırıldı. Təlim kursları boyunca İTİ tədricən artdı və stimul müddəti tədricən azaldıldı (25). Mövzular dəqiqliyi> 75% olduqda və buraxılışlar% 20-dən az olduqda, stimul müddəti .5 saniyə olduqda 5 saniyəlik bir ITI ilə tapşırığı qazandıqları düşünülür.

2 həftəlik stabil cavabdan sonra siçovulların üç 60-min çağırış 7-sec ITI (uzun intertrial interval [LITI]) sessiyalarının əsas 5-sec ITI sessiyaları18, 26). LİTİlər vaxtından əvvəl cavab verməkdə əhəmiyyətli dərəcədə artmaqdadır, beləliklə dürüstlük içində fərdi fərqlərin müəyyənləşdirilməsini asanlaşdırır. LİTİ iclaslarında vaxtından əvvəlki cavabların sayı dəlil nəzarətinin göstəricisidir (18, 19, 24, 25, 26), Hİ və ya Lİ sıçanlarını təyin etmək üçün istifadə olunur. Mövzular son iki LITI sessiyası zamanı erkən cavabların sayına görə sıralanır (10, 18). <20 və ya> 50 vaxtından əvvəl cavab verənlər sırasıyla LI və HI siçovulları olaraq seçildi (n = 8 / qrup) (Şəkil S1 in 1 əlavə edin).

Bununla yanaşı, erkən cavablar, jurnal paneli itələyir, düzgün və yanlış cavablar, istisna edilməmiş sınaqlar və toplama gecikdirməsi (ərzaq pelletini toplamaq üçün millisaniyədə) son iki LITI iclasından əvvəlki başlanğıc sessiyalarında orta hesabla LI və HI sıçanlarıdır

Cərrahlıq

Siçanlar daha sonra ümumi anesteziya altında standart intravenöz və intrrastrial əməliyyatlar keçirmişlər (1 əlavə edin). Cannulae, dorsolateral striatumdan (ön / arka + 2, medial / lateral ± 1.2, dorsal / ventral-3 [15]; AP və ML koordinatları, briqadan ölçüldü, kəllə səthindən DV koordinatları, -3.3 mm-də incisor bar [27]).

Narkotiklərlə

Kokain hidroklorür (Macfarlan-Smith, Edinburq, Birləşmiş Krallıq) steril olaraq həll edildi .9% salin. α-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Birləşmiş Krallıq) cüt damıtılmış suda məhv edilmişdir. Dərman dozaları duz şəklində bildirilir.

Kokain Self-Administration

Aparat. Başqa yerlərdə ətraflı təsvir olunmuş on iki standart operant kondisioner otağı (15) istifadə edilmişdir 1 əlavə edin).

Prosedur. Özünü idarə etmə prosedurlarının qrafiki Şəkil 1. Qısaca, kokain özünü idarə etmə təlimləri əməliyyatdan 7 gün sonra başladı. Kokain (.25 mL / 1 saniyə) sabit bir nisbətdə 5 (FR1) (davamlı gücləndirici) bir gücləndirici təqvim proqramı əsasında hazırlanmışdı ki, burada bir aktiv lever pressunun bir infuziya ilə nəticələnməsi və 1-sec timeout . 20 saniyədə, aktiv qolu yuxarıdakı işarə yüngül (kondensasiya edilən stimul [CS] işıqlandı, ev işığı söndürüldü və hər iki qol geri çəkildi. Aktiv fəaliyyət göstərən qolu basaraq ümumi fəaliyyət göstəricisi göstərmək üçün qeyd edildi, lakin proqramlaşdırılmış nəticə vermədi. Bu mərhələdə ən çox 20 kokain infüzyonu mövcud idi. Aktif və qeyri-effektiv qolu təyin etməsi balanslaşdırılmışdı.

Şəkil 1 kiçik şəkil. Böyük şəkil açır

Şəkil 1

Özünü idarə etmə təcrübəsinin qrafiki. Mövzular bir həftə əvvəl davranış təliminə başlamadan intravenöz kateter və mərkəzi cannula əməliyyatı keçirildi. Erkən satınalma testindən sonra beş dəfə sabit nisbətdə 1 (FR1) təlim keçirildi. Günlərdən 13-dan 17-ə qədər reaksiya tələbi iclaslarda FR10 (FR4: S) orta mərhələdə təlim proqramına qədər artırılmışdır. Siçovullar orta səviyyəli testlərə başlamazdan əvvəl beş cədvəl üzrə qrafikdə qaldılar. Cavab tələbi, 30 və 31 günlərində, ikinci dərəcəli sifarişin FI15 (FR10: S) ikinci dərəcəli təlim proqramına yenə də artdı. Siçovullar 15-dan 32-dan 46-a qədər gücləndirilmişdir. Son mərhələdə sınaq 37 günü başladı. d, gün; FI, sabit interval.

FR1-in gücləndirilməsi proqramı çərçivəsində beş təlimdən sonra striatal dopamin reseptor blokadasının erkən mərhələdə kokain axtarışına dozala bağlı təsirləri test edilmişdir. A-flupentiksolun ikitərəfli infuziyası DLS-ə daxil edilmişdir. Bu 15-min test seansları [FI15 (FR10: S)], hər bir aktiv lever mətbuatında 1-san işıq CS təqdimatı ilə nəticələnən bir ehtimala səbəb olmuşdur və kokain yalnız 15-mindən sonra ilk qolu mətbuatında təslim edilmişdir interval (23). Beləliklə, erkən performans testləri əvvəllər həyata keçirilmiş və beləliklə, bu sessiyalarda özünü idarə edən kokain tərəfindən təsirlənməmişdir, çünki onlar müəyyən bir nisbətdən çox sabit intervalda kokain axtarışı üçün açıq şəkildə qiymətləndirilmişdir. Hər bir test seansı dərhal bir FR1 kokain özünü idarə etmə təlimatı (30 saat ərzində 2 reinforcers) izlədi və siçovulların stasionar kokain qəbul edən əsasını təsdiqləmək və saxlamaq üçün test günləri arasında təlim sessiyası verildi.

Kokain axtarışının erkən həyata keçirilməsini qiymətləndirən testlərdən sonra, cavab tədbirləri gündəlik təlimlər boyunca aşağıdakı gücləndirici proqramları vasitəsilə artırılmışdır: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); sonra FR10 (FR4: S). Hər bir aralıq ikiqat sifariş planına uyğun olaraq, vahid cədvəllərin doldurulması (parantezlər daxilində) 1-sec CS işıq təqdimatına gətirib çıxardı; kokain infusions və 20-sec timeout yalnız ümumi cədvəli başa çatdıqda verildi. Buna görə, keçid mərhələsində qiymətləndirmələr üçün, siçovulların instrumental cavab və kondensator gücləndiricilər arasında birləşməni təşviq edən şəraitdə təlimlər keçirilmişdir: kokainlə əlaqəli CS-nin şərti təqdimatları 4 cavablarından sonra meydana gəldi (FR4: S); və kokain 10 seriyası dörd qolu presinin tamamlanmasından sonra çatdırıldı. Sıçanlar keçid mərhələsində kokain axtarış testlərinə başlamazdan əvvəl bu cədvəldə beş məşq üçün qaldılar. DLS'li α-flupenthixol infüzyonları olan hər bir 15-min sınaq sessiyası zamanı, hər dörd aktiv lever presi bir 1-san işıq CS təqdimatı ilə nəticələnməyə davam etdi və kokain yalnız 15-min aralığından sonra dördüncü qol basınında verildi [ yəni FI15 (FR4: S)]. Beləliklə, keçid mərhələsindəki performans testləri yenidən keçirilmiş və gündəlik özünü idarə edilən kokain tərəfindən təsirlənməmişdir. Hər bir test seansı dərhal bir FR10 (FR4: S) kokain özünü idarəetmə təlim sessiyası (30 saat ərzində 2 reinforcers) izlədi və siçovulların test günləri arasında stabil kokain qəbul edən əsasını təsdiqləmək və saxlamaq üçün təlim sessiyası verildi .

Keçirmə mərhələsində kokain axtarışını qiymətləndirən testləri tamamladıqdan sonra aşağıdakı cavablandırma proqramları üzrə gündəlik təlimlər vasitəsilə cavab tədbirləri artırılmışdır: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); və son olaraq əvvəlki tədqiqatlarda istifadə edilən FI15 (FR10: S) ümumi sabit intervala (sabit nisbət)23, 28). Son FI15 (FR10: S) cədvəlində cavab vermə, 10 cavablarından sonra (FR10: S) sonra kokainlə əlaqəli CS-nin şərti təqdimatı ilə təmin edilmişdir; hər bir 10-min sabit intervalın sona çatmasından sonra ilk 15 qolu presinin tamamlanmasından sonra kokain təslim edilmişdir. Bu son mərhələdə, beş kokain infüzyonunun həddi var idi. Sıçanlar DLS-də α-flupentikxol infuziyalarının təsiri yenidən qiymətləndirildikləri yaxşı və ya son mərhələdə sınaqdan keçmədən əvvəl bu FI15 (FR10: S) proqramı çərçivəsində 15 sessiyalarının gücləndirilməsi proqramı üzrə təlim keçiblər. İkinci sifariş planının ilk intervalı (FI15) heç bir kokain tətbiq olunmayan bir müddətdir, lakin siçovullar dərmanı dərhal arar. Yaranan kateterlər səbəbiylə son testlərdən əvvəl iki sıçan çıxarıldı. Sıçaqlara hər bir α-flupenthixol infüzyon testi arasında FI15 (FR10: S) şərtləri altında ən azı bir təlim kursu verilmişdir.

İntrastriatal infüzyonlar

Bütün üç test mərhələsində α-flupentiksol (5, 0, 5 və 10 μg / infuziya ilə müqayisəsiz, latın-kvadrat müalicə qaydasında intraktrial infuziya (.15 μL / yan)) 28-gauge polad hipodermik enjektorlar (Plastik One, Roanoke, Virginia) hidravlik kannula (yəni DV-2 mm) sonuna 5 mm ventral enjeksiyon sahələrinə endirildi. İki tərəfli infuziya 90 saniyədə bir şpris pompası ilə hazırlanmışdır (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) və enjektörlərin çıxarılmasından və obturatorların əvəz edilməsindən əvvəl bir 60-sec yayılma dövrü izlədi. Test seansları daha sonra 5 dəqiqə başlamışdır.

Histoloji

Təcrübənin sonunda histoloji daha əvvəl təsvir edilən şəkildə həyata keçirilmişdir (23) (1 əlavə edin).

Statistik təhlil

5-CSRTT-də əvvəlcədən reaksiyalar 2-in variance analizləri (ANOVAs) ilə sessiya ilə iç-faktor faktoru və qrup (HI və ya LI) arasında subyektlər faktoru kimi təhlil edilmişdir. 5-CSRTT-dən seçilmiş təlim tədbirləri ilə əvvəlcədən cavab verilmişdir və əhəmiyyətli korelasyonlar mövzu ilə təsdiqlənmişdir t testlər.

Kokain axtarışında DLS dopaminerjik tutulumunun alınması Stage (erkən, keçid və yaxşı qurulmuş), Doz (0, 5, 10 və 15 μg) və Lever (aktiv və qeyri-aktiv) ilə üç yollu ANOVA ilə təsdiqləndi içərisində olan amillər. Hİ və Lİ sıçanları arasında araşdıran kokaində DLS dopaminerjik tutulmalarının diferensial cəlb edilməsi planlaşdırılmış kontrastlarla üçölçülü ANOVA ilə tədqiq edilmişdir (29(Sessiya 2-dan sessiya 1-a qarşı çəkilər) və Dose (10 və 15 μg / yan-qarşılıqlı vasitələrin dozaları üzrə), subyektlər faktoru və Qrup (HI və ya LI) arasında subyektlər faktoru kimi. Hər mərhələ üçün Hİ və Lİ siçovulları arasındakı fərqlər DOKA və LEVER ilə ANOVA ilə araşdı. Tukey'in dürüstlüklə əhəmiyyətli fərq (HSD) testləri ilə əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlər təhlil edildi. Əhəmiyyəti α = .05 olaraq təyin edilmişdir.

Nəticələr

5-CSRTT

Sıçanlar HI (n = 8), 5-CSRTT-də LI-dən (artan İTİ müddəti daha yüksək həssaslıq göstərdi)n = 8) Lİ siçovulları ilə müqayisədə Hİ üçün üç LITI sınaqları üçün erkən cavabların artması ilə dəstəklənən sıçanlarŞəkil 2) (Qrupun əsas təsiri: F.1,14 = 65.20, p <.001, Sessiya: F14,196 = 59.34, p <.001 və Qrup × Sessiya qarşılıqlı əlaqəsi: F14,196 = 25.44, p <.001). Post hoc təhlili, İTİ-nin uzadılması nəticəsində qrup fərqlərinin ortaya çıxdığını göstərdi (HSD = 14.477).

Şəkil 2 kiçik şəkil. Böyük şəkil açır 

Şəkil 2

Yüksək impulsiv siçovulların uzun inter-sınaq intervalları (LITIs) ərzində, lakin əsas (BL) sessiyalarında deyil, hədəf stimul başlamazdan əvvəl hazırlanmış çox sayda erkən cavablar ilə xarakterizə olunur. *Eyni LITI zamanı aşağı impulsiv sıçanlardan əhəmiyyətli fərq.

Yüksək dürtüsellik (son iki LITI sessiyasında əvvəlcədən cavab vermə səviyyəsinin ölçülməsi kimi) ölçülmüş məqsəd izlənməsinin (jurnalın jurnalına basqı kimi ölçülməsi) və qazanılmış pelletləri toplamaq üçün gecikmənin erkən cavablar və təlim zamanı itələyici panel (τ =. 481, p = .010) (Şəkil 3A); bu bir təqib daha da təsdiqləndi t HI və LI siçovullarındakı panel sayğaclarının sayını müqayisə edən test (t14 = 2.36, p = .033). Dürtüsellik, düzgün sınaqdan sonra pelet toplamaq üçün erkən cavablar və gecikmə arasında əlaqə olmaması ilə ortaya çıxdığına görə, gücləndirmək üçün motivasiya ilə əlaqəli deyil (τ = -.211, p = .259) (Şəkil 3B) və HI və LI sıçanları arasında bu sonuncu tədbirdə fərq olmadığınıt14 = 1.14, p = .273). LITI 2 və 3-dən əvvəl dərhal təlimlər zamanı qeydə alınmış əsas davranış tədbirləri Cədvəl S1 in 1 əlavə edin.

Şəkil 3 kiçik şəkil. Böyük şəkil açır 

Şəkil 3

Uzun müddət aralıq intervalında (LITI) iclaslarda əvvəlcədən cavablar jurnal paneli itələyici ilə (hədəf izləmə) (A) və gücləndirici toplamaq üçün gecikmə (motivasiya) (B) məşq zamanı. Yüksək impulsiv sıçanlar jurnal ilə qarşılıqlı əlaqələrin daha yüksək səviyyəsini göstərdi, amma aşağı impulsiv siçovullara nisbətən mükafat almaq üçün daha çox motivasiya edilmədi.

Histoloji Qiymətləndirmə

Bütün siçovulların DLS-dəŞəkil 4) (27).

Şəkil 4 kiçik şəkil. Böyük şəkil açır 

Şəkil 4

Yüksək impulsiv yerlərdə enjeksiyon yerlərinin lokalizasiyasının şematik təsvirləri (A) və aşağı impulsivdir (B) Anterior dorsolateral striatumda yerləşdirilən guide cannula ilə siçovulların. Paxinos və Watson (27) Elsevier, müəllif hüquqları 1998 izni ilə.

Kokain İstəməsi üzərinə DLS Dopaminin Nəzarətə Alınması

Dopamine bağlı DLS proseslərinin irəliləyişlərindən asılı olaraq, köklənmiş, adi, replika nəzarət edən kokain axtarış davranışları nəzarətində erkən mərhələdən sonrakı mərhələ testlərinə müşahidə olunmuşdur, çünki ikitərəfli DLS a-flupentikxol 15-min narkotik dərməzli kokain axtarış aralığında aktiv lever presləri üzərində infüziyalar (Stage × Dose × Lever qarşılıqlı: F6,78 = 3.50, p = .004), bizim əvvəlki nəticələrimizi təsdiqləyən (15, 23). Beləliklə, DLS-də dopamin qəbuledici blokadası kokain axtarışının erkən mərhələsində təsirsiz olsa da,Şəkil 5A) (Dozun təsiri: F3,45 = 1.03, p = .389 və Lever × Dose qarşılıqlı: F3,45 = 1.06, p = .375), keçid mərhələsində yerinə yetirildikdə doza bağımlı olaraq kokain axtarışını azaldır (Şəkil 5B) (Dozun əsas təsiri, F3,45 = 3.41, p = .025; və bir Lever × Dose qarşılıqlı, F3,45 = 3.45, p = .024). Post-hoc analizlər nəticəsində bu təsirin α-flupenthixol (HSD = 10) 15- və 26.59-μg / yan dozalarına aid olduğunu təsbit etmişdir. İğneli nəzarətdə olan kokainin ardıcıllığı olduqda, ikitərəfli DLS a-flupentikxol infuziyası 15-min dərman-free intervalında ölçülmüş kokain axtarış cavablarında daha da azalma ilə nəticələndi (Şəkil 5C) (Dozun əsas təsiri: F3,39 = 9.69, p <.001 və Lever × Doz qarşılıqlı təsiri: F3,39 = 9.01, p <.001). Bu mərhələdə, α-flupentiksolun bütün dozaları nəqliyyat vasitəsinə nisbətən kokain axtarma dərəcəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı (HSD = 40.30).

Şəkil 5 kiçik şəkil. Böyük şəkil açır 

Şəkil 5

İstifadəyə nəzarət edən kokain axtarışında dopaminə bağlı dorsolateral striatum nəzarətinin irəlilədikcə işə salınması. Yüksək və aşağı impulsiv sıçanların dorsolateral striatumuna α-flupenthixol inyeksiya ilə müalicə olunan dərmanlar zamanı (kokainsiz) sınaq zamanı aktiv və effektiv olmayan lever presləri (± 1 SEM) (A)keçid (B)və yaxşı qurulmuşdur (C) təlim mərhələləri. *0 μg testindən cavab verən aktiv leverdə əhəmiyyətli fərq. +Test edilmiş hər bir dozada aktiv və inaktiv lever cavabları arasında əhəmiyyətli fərq. FI, sabit interval; FR, sabit nisbət.

Dulusçuluq kokain axtaran DLS Dopamin nəzarətinə gecikmiş bir keçid ilə əlaqəli olur

Bütün əhali içərisində müşahidə edilən kokain axtarışına DLS dopamin nəzarətinin mütərəqqi cəlb edilməsi dürüstlük statusu ilə modullaşdırıldı. Beləliklə, HI və LI siçovulları erkən yaxşı qurulmuş, adi, replika nəzarət kokain axtarış keçid üzərində DLS dopamin qəbuledicisi blokada həssaslığında müxtəlif vaxt kurslarını nümayiş etdirdi (Session × Dose × Group contrasts: F1,12 = 8.07, p <.05). Beləliklə, DLS α-flupentiksol infuziyalarının HI-dəki aktiv qol təzyiqlərinə heç bir təsiri olmadığı halda (Şəkil 6A) və Lİ sıçanları (Şəkil 6B) erkən araşdıran testlər zamanı (Dose və ya Dose × Lever qarşılıqlı əsas təsirləri: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), Lİ siçovullarında kokain istifadəsinə doza bağımlı olaraq azaldılar (Şəkil 6C) (Dozun əsas təsiri: F3,21 = 3.89, p = .023 və Dose × Lever qarşılıqlı əlaqələri: F3,21 = 3.86, p = .024), lakin Hİ siçovullarında deyil (Şəkil 6D) (Fs <1) keçid axtarma testləri zamanı. Post-hoc analizlər, LI siçovullarının davranışında kokain axtaranların 10 və 15-μg / yan dozalarda α-flupentixolun vasitə və hərəkətsiz qolu preslərinə nisbətən infuziyalarından sonra azaldığını ortaya çıxardı (HSD = 40.62).

Şəkil 6 kiçik şəkil. Böyük şəkil açır 

Şəkil 6

Yüksək impulsiv sıçanlarda kokain axtarış davranışına dair dorsolateral striatum nəzarətinə keçid gecikdirildi. Aşağı və yüksək impulsiv sıçanların dorsolateral striatumuna α-flupenthixol inyeksiya ilə araşdıran narkotikin (kokainsiz) testlərində aktiv və effektiv olmayan lever presləri (± 1 SEM) erkən (A, B, müvafiq olaraq) keçid (C, D, müvafiq olaraq)E, F, müvafiq olaraq) təlim mərhələləri. *0 μg testindən cavab verən aktiv leverdə əhəmiyyətli fərq. +Test edilmiş hər bir dozada aktiv və inaktiv lever cavabları arasında əhəmiyyətli fərq. FI, sabit interval; FR, sabit nisbət.

Yaxınlaşan araşdıran testlərdə, siçovulların ikinci sıra proqramın FI15 (FR10: S) mərhələsində dərmanla əlaqəli CS'lərin şərti təqdimatlarının nəzarəti altında kokain axtarmaq üçün təlim keçdikdən sonra cavab vermə dozada asılı olaraq azalmışdır α-flupenthixol ikitərəfli infuziya ilə hem HI hem de LI sıçanlarında DLS daxil edilir. Lİ siçovulları α-flupenthixol infuziyalarının DLS-ə doza bağlı təsirləriniŞəkil 6E), DLS dopamin qəbuledicisi blokadasına bu həssaslıq indi HI farelerindəŞəkil 6F) (Dozun əsas təsiri: F3,15 = 5.23, p = .011 və F3,21 = 4.11, p = .019, müvafiq olaraq, Dose × Lever qarşılıqlı: F3,15 = 5.20, p = .012 və F3,21 = 3.59, p = .031, müvafiq olaraq). Beləliklə, α-flupentiksolun 10 və 15 μg / yan dozaları vasitəyə nisbətən aktiv lever presləri artmışdır ki, belə ki, aktiv və qeyri-aktiv qolu basma arasında əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilməmişdir (HS və LI və HI sıçanları üçün HSD = 69.58) , müvafiq olaraq).

Hİ və LI sıçanları arasında döngə qarışığı olan DLS-in nəzarətində kokain nəzarətli kokain axtarışına nəzarət zamanı vaxt keçdikdə iki qrup, nə də beş FR1 əldə seqmenti üzərində kokainin özünü idarə etməsi meylində fərqlənməmişdir (Oturumun əsas təsiri: F4,56 = 3.124, p = .022 lakin Qrupun heç bir təsiri yoxdur: F1,14 = 1.606, p = .226 və ya Qrup X Oturacaq qarşılıqlı: F <1) nə də onların fəaliyyətində, dərman üçün ikinci dərəcəli gücləndirmə cədvəlinin qurulmasının hər mərhələsi ilə əlaqəli artan davranış tələblərinə. Həqiqətən, HI və LI siçovulları arasında kokain axtarma reaksiyalarında ya ara mərhələ qiymətləndirməsindən əvvəlki beş FR10 (FR4: S) seansları zamanı heç bir fərq müşahidə edilmədi (hamısı Fs <1) və ya mərhum mərhələ qiymətləndirməsindən əvvəl olan FI15 (FR10: S) iclasları zamanı (Qrupun əsas təsiri: F1,12 = 1.367, p = .265 və Qrup X Oturacaq qarşılıqlılığı: F14,168 = 1.167, p = .305), iclaslar üzərində aktiv lever press-lərinin ümumi artmasına baxmayaraq, şərti təqdimatlar CS-ə cəlb edilən instrumental kokain axtarışları zamanı təsir göstəricilərinin mütərəqqi artım göstəricisidir (Sessiyanın əsas təsiri: F14,168 = 1.872, p = .033).

Müzakirə

Kokain içindəki intrrastriatal proseslər nəticədə DLS dopaminə bağlı narkotik dərmanı vərdişlərinə3, 14, 15, 23, 30, 31) asılılığın inkişafı zamanı getdikcə əsas mexanizm hesab olunur16). Dürümsəvilik aşağı ventral striatal D2 / 3 dopamin qəbuledicisi mövcudluğu ilə xarakterizə olmasına baxmayaraq19) nəzarətdən kompulsiv dərman istifadəsinə keçid fərdi meylinin əsas göstəricisi kimi müəyyən edilmişdir18), dürtüselliyin və onun altında olan neyron substratların dərman vasitələrinə təsirli intrastriatal uyğunlaşma ilə qarşılıqlı yolları bilinmir. Əvvəlki fərziyyələrə görə (28) və striatal funksiyaya əsaslanan bağımlılığın hesablama modeli (20), yüksək dürüstlük və əlaqəli aşağı dopamin D2 / 3 ventral striatal dopamin reseptorlarının19) kokainin axtarış davranışına DLS-asılı adi nəzarətin dərmanla bağlı olaraq işə götürülməsini asanlaşdırmaq təklif edilmişdir. Əksinə, inteqrativ hipotezlər, dürtüselliyin əsasında yatırdığı, pozğunluqla idarə olunan, kortikostriatal-bağımlı, inhibitor nəzarətin nörobiyoloji əsaslarının inkişaf etdirilməsinin, narkotik maddə ilə əlaqəli intrastriatal dəyişikliklərlə əlaqəli olanları əlavə və birləşdirdikdə, nəzarətli dərman-vərdişləri axtarır6, 7, 21, 32, 33).

Bu tədqiqatdakı tapıntılar, dopülin bağımlılığının DLS-nin nəzarətə alınmasını asanlaşdıran və ya sürətlə artan dəliliqliyin, həm narkotik maddə axtarma vərdişləri, həm də kompulsif kokain axtarışını (3, 6, 15, 16, 23). Bunun əvəzinə, yüksək dürüstlük, striato-striatal neuroadaptatlarda gecikmə ilə əlaqədardır ki, DLS dopaminə bağlı prosesləri axtaran kokain üzərində nəzarətin mütərəqqi dövriyyəsi. Beləliklə, dopulayla bağlı dorsolateral striatal nəzarətin dürtüsüzlük və kokain səbəbli davranışlar arasında qarşılıqlı təsiri, kompulsiv dərmanı axtarmaq üçün sonrakı keçid16) interaktiv, birgə meydana gələn kortikostriatal və striato-striatal proseslərə bağlı ola bilər. Buna görə kompulsif narkotik vasitələrin axtarılması, kortikosteriya-asılı inhibitor nəzarət proseslərində premorbid dəyişikliklər ilə xarakterizə olan həssas fərdlərdə keyfiyyətli, qüsurlu, maladaptiv vərdişlərin inkişafından irəli gəlir.

Beləliklə, Hİ sıçanlarında, dopamin qəbuledici antagonisti α-flupentikxolun ikitərəfli intra-DLS infuziyalarının 15-min dərmanla müalicə meydançası testləri zamanı aktiv lever preslərini azaltmaq üçün vaxt keçdikcə dəyişildi. DLS dopamin qəbuledici blokadasının əvvəlki performans test mərhələsində kuka nəzarətli kokain axtarışlarına təsir etməməsinə baxmayaraq, HI və HİV arasında əhəmiyyətli fərqlər olmadığı təqdirdə, daha sonra, adi test mərhələsində, sonrakı test dövründə aktiv lever presləri əhəmiyyətli dərəcədə azaldı Lİ sıçanları. Bu məlumatlar bizim əvvəlki işimizlə23), bununla da impuls nəzarətində fərqliliklərdən asılı olmayaraq - bütün subyektlər, nəticədə uzun müddətli narkotik axtarış göstəricilərindən sonra DLS dopaminə bağlı kokain axtarış vərdişlərini3, 8, 15, 23). Lakin, tədqiqatın ara mərhələsində kokain axtarışları DLS dopamin retseptorları blokasında xüsusilə Lİ-də, lakin Hİ siçovullarında deyil, azalmışdır.

DLS-nin kokain axtarışında gecikməli işə götürülməsi ventral striatum dopamin D2 reseptorlarının aşağı mövcudluğunun insanlarda asılılıq dövründə baş verən dorsal striatal şəffaflığa səbəb olan dərman vasitələrinə uyğundur.12, 34) və qeyri-humanist primatlarda uzun müddətli kokainin özünü idarə etməsi (8, 9, 11, 35) və siçovulların (10). Biz və başqalarımız, bu ventralın dorsal striatal dəyişmənin dopaminə bağlı asılı spirallaşdırma dövründən (36, 37ventralın dorsolateral striatumla funksional şəkildə əlaqələndirilməsi (13, 15, 31, 38), baxmayaraq ki, bu dövriyyənin işə salındığı mexanizmlər qurulmalıdır. Dopamin D2 reseptorlarında və primatlarda nümayiş olunan messenger RNA (mRNA) səviyyələrində dorsal striatuma gedən mütərəqqi kokainin səbəb olduğu ventralın son nümayişinə əlavə edildi39, 40, 41) və siçovulların (10) LI siçovullarına nisbətən HI-də gecikdirilir (10), D2 mRNA-nın aşağı səviyyədə səviyyələrinə baxmayaraq, nüvənin akumbens qabığı və dopaminergik neyronları10), indiki nəticələr ventral striatumda aşağı D2 reseptorunun mövcudluğunu intra-striatal kokainlə bağlı plastisitə proseslərini dayandırdığını göstərir. Bu, kokain üçün asılılıq kimi davranışı inkişaf etdirmək üçün fərdi zəifliyin yüksək dözümsüzlük ilə yüksək proqnozlaşdırıldığını göstərdiyini nümayiş etdirməklə uyğun gəlir (18), ventral striatumda kokainə mane olan pozğunluqla əlaqəli42).

Striatal D2 dopamin qəbuledicisi və mRNA səviyyələrində azalmış kokain pozulmasına gətirib çıxardığına baxmayaraq, adaptasiyadan asılılığın inkişafına kömək etmək təklif olunmuşdur (39, 43, 44, 45), ventrikal striatumda spontan aşağı D2 mRNA və reseptor səviyyələrini göstərən Hİ siçovullarında kokain özünü idarəetmə D2 reseptor səviyyəsinin normallaşdırılmasına gətirib çıxarır (46bu dürtüselliyin azalmasına paraleldir. Bu müşahidələr göstərir ki, Hİ sıçanlarında müşahidə edilən kokain pozuntularından sonra dorsal striatal qəbulda potensial gecikmə, ventral striatumda aşağı D2 dopamin qəbuledicilərinin kokainə səbəb olan tənzimləmələrinə və kokain özünü idarədən sonra erkən baş verən əlaqəli impulsivliyə aid ola bilər. Həqiqətən, bu hipotez, LI və HI sıçanlarında yeni bir mikro pozitron emissiya topoqrafiya işi ilə dəstəklənir (46). Bu, psixoloji səviyyədə əhəmiyyətli təsirə malikdir ki, Hİ sıçanları üçün kokain üçün instrumental tədbirlər LI sıçanlarına nisbətən daha uzun müddətə qala bilər, nəticədə qismən ventral striatumda dopamin çatışmazlığı ilə müəyyənləşdirilir. Bu, HI sıçanlarının XINXX-CSRTT-də təlim keçərkən LI siçovullarından daha çox ərzaq məqsədinə yönəldildiyi müşahidə ilə müqayisə edilir. Bundan başqa, qidaya əsaslanan Pavlovian şərti yanaşma məsələsində hədəf izləyicilər qeyd-izləyicilərə nisbətən gecikməni diskontlaşdırma vəzifəsində daha çox dözümlü idi (47), 5-CSRTT-də seçilmiş HI siçovulların tərəfindən ifadə edilən dürtüsellik ölçüsü48). Bu müşahidələr göstərir ki, impulsivlik instrumental və Pavlovyanın vəzifələrində erkən təcrübələr zamanı məqsədli davranışın üstünlüyü ilə bağlıdır.

Hazırkı nəticələr göstərir ki, dürtüsellik və vərdişlərin asılılığa gətirib çıxardığı psixoloji mexanizmlər sonuncunun əvvəlki inkişafının asanlaşdırılmasından asılı deyildir. Bununla yanaşı, özünü qeyri-adi bir proses olmayan vərdişləri inkişaf etdirmək meylini həll etmək vacibdir, belə ki, məcburi olaraq axtaran və çəkən bağımlısı şəxslərdən göründüyü kimi, qeyri-adi hala düşmüş qeyri-adekvat vərdişlər üzərində nəzarəti bərpa etmək mümkün deyil narkotik. Bu, həmçinin, bağımlılığa qarşı zəiflik fərdlərin vərdişləri inkişaf etdirmək meylində deyil, bunun əvəzinə narkotik maddə istəyən vərdişlərin sərt təbiətində və fərdin bu maladaptiv vərdişləri nəzarəti bərpa edə bilməməsinə gətirib çıxarır. Dərmanla mübarizə vərdişlərinin bu uyğunsuzluğu ya kortikal (ya da49) və ya Hİ sıçanlarını xarakterizə edən striatal nöroplastisiyanın görünən çatışmazlığını aradan qaldırmaq üçün dorsolateral striatal nəzarətin aparılması zamanı zəif inhibitor nəzarəti və ya qüsurlu nörobiyoloji uyğunlaşmaların davamlılığında striatal komponentlər10).

Bu iş Tibb İnstitutu (MRC) tərəfindən BJE və JWD (G1002231, G0701500) və MRC və Wellcome Trust (MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) Cambridge Universitetində Davranış və Klinik Nörobilim İnstitutuna dəstək verildi.

MRC Imperial College-Cambridge Universiteti-Mançester Universitetində (ICCAM) strateji bağımlılığı qrupu (G1000018) daxilində maliyyə dəstəyini qəbul edirik. DB, Group Recreche (GDR) 3557-in üzvüdür və bir INSERM AVENIR hədiyyə, ANR "özünü göstərən", IREB və Poitiers Universiteti tərəfindən dəstəklənir. Emily Jordan, David Theobald və Alan Lyona texniki yardımları üçün təşəkkür edirik.

Müəlliflər biyomedikal maliyyə maraqları və ya potensial münaqişələr barədə məlumat vermədilər.

Əlavə A Məlumatın dəstəklənməsi

References

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW və Bonci, A. Kokain səbəbli prefrontal korteks hipoaktivitesini qurtarmaq, kompulsif kokain axtarışını maneə törədir. Təbiət. 2013; 496: 359-362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D. və Everitt, BJ Sıçanlarda axtarışda olan kompensiv kokain inkişafında azalmış preabel serotoninin ötürülməsi səbəb olur. Nöropsikofarmakologiya. 2012; 37: 2505-2514
  3. Maddədə bax
  4. Maddədə bax
  5. Maddədə bax
  6. Maddədə bax
  7. Maddədə bax
  8. Maddədə bax
  9. Maddədə bax
  10. Maddədə bax
  11. Maddədə bax
  12. Maddədə bax
  13. Maddədə bax
  14. Maddədə bax
  15. Maddədə bax
  16. Maddədə bax
  17. Maddədə bax
  18. Maddədə bax
  19. Maddədə bax
  20. Maddədə bax
  21. Maddədə bax
  22. Maddədə bax
  23. Maddədə bax
  24. Maddədə bax
  25. Maddədə bax
  26. Maddədə bax
  27. Maddədə bax
  28. Maddədə bax
  29. Maddədə bax
  30. Maddədə bax
  31. Maddədə bax
  32. Maddədə bax
  33. Maddədə bax
  34. Maddədə bax
  35. Maddədə bax
  36. Maddədə bax
  37. Maddədə bax
  38. Maddədə bax
  39. Maddədə bax
  40. Maddədə bax
  41. Maddədə bax
  42. Maddədə bax
  43. Maddədə bax
  44. Maddədə bax
  45. Maddədə bax
  46. Maddədə bax
  47. Maddədə bax
  48. Maddədə bax
  49. Maddədə bax
  50. Maddədə bax
  51. Zapata, A., Minney, VL və Shippenberg, TS Siçovulların uzun müddətli təcrübəsindən sonra məqsədli kokainə yönəldilmişdir. J Neurosci. 2010; 30: 15457-15463
  52. Jentsch, JD və Taylor, JR Narkomaniyaya qarşı ön mühasirə disfunksiyasından qaynaqlanan impulsivlik: mükafatla əlaqəli stimullarla davranış nəzarəti üçün təsirlər. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 373-390
  53. Dickinson, A., Wood, N. və Smith, J. Sıçanlarla axtaran spirt: Fəaliyyət və ya vərdiş ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331-348
  54. Corbit, LH, Nie, H. və Janak, PH Habitual spirt axtarma: vaxt kursu və dorsal striatumun alt bölgələrinin töhfəsi. Biol Psixiatriya. 2012; 72: 389-395
  55. Everitt, B. və Robbins, T. Narkomaniya üçün möhkəmləndirici sinir sistemləri: Əməliyyatdan vərdişlərə məcburiyyətə qədər. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR və Nader, MA Kokainin genişlənən təsiri: Qeyri-humanist primat modelində kokain özünü idarə etmə modelləri. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813-820
  57. Porrino, L. Kokain özünü idarəsi limbic, assosiasiya və sensorimotor striatal bölgələrin mütərəqqi iştirakını təmin edir. J Neurosci. 2004; 24: 3554-3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Yüksək və aşağı impulsiv sıçanlarda zif268, D2 və 5-HT2c reseptorlarının fronto-striatal ifadəsinin kokain modulyasiyası. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963-1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA və Beveridge, TJ Kokainin təsirləri: Açıqlanma dövründə dəyişmə hədəfi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya. 2007; 31: 1593-1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. İlk, adi və kompulsif spirt istifadəsi ventraldan dorsal striatuma qədər bir qayda emalının dəyişməsi ilə xarakterizə olunur. Asılılıq. 2010; 105: 1741-1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Xərçəngə bağlı müstəqil subyektlərdəki qiymətləndirmə şəbəkələri arasındakı balanslaşdırılmış funksional əlaqə [Dekabr 4-nun onlayn çapında çap olunmuş]. Mol Psixiatriya. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. və Everitt, BJ Dorsal striatumun kuka nəzarətli kokain axtarışında iştirakı. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670
  63. Belin, D. və Everitt, BJ Kokain axtaran vərdişlər ventralın dorsal striatumla əlaqəli dopaminə bağlı serial bağlantısına əsaslanır. Neuron. 2008; 57: 432-441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. və Everitt, BJ Dorsolateral və midlateral striatumun fərqli rolları, cəzalandırılmış kokain axtarışında. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650
  65. Amerika Psixiatriya Assosiasiyası. Psixi Bozuklukların Tanı ve İstatistiksel Kılavuzu, 4 ed ed. Amerika Psixiatriya Mətbuatı, Vaşinqton, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T. və Everitt, B. Yüksək dürüstlük, kompulsiv kokain qəbuluna keçid proqnozlaşdırır. Elm. 2008; 320: 1352-1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Nucleus accumbens D2 / 3 reseptorları xüsusiyyət dürtüsellik və kokain möhkəmlətməsini proqnozlaşdırır. Elm. 2007; 315: 1267-1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C və Mokri, A. Nucleus accumbens dopamin reseptorları fərdi fərqlər asılılıq kimi davranışın inkişafını nəzərdə tutur: Hesablama yanaşması. Neural Comput. 2010; 22: 2334-2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE və Everitt, BJ Bağımlılık: Maladaptiv təşviq vərdişləri üzərində nəzarətin olmaması. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564-572
  70. Everitt, B. və Robbins, T. Siçovulların və maymunlarda dərman möhkəmləndirməsinin ikinci növ proqramları: Möhkəmləndirici effektivliyin ölçülməsi və narkotik axtarma davranışı. Psixofarmakologiya. 2000; 153: 17-30
  71. Murray, JE, Belin, D. və Everitt, BJ Dorsomedial və dorsolateral striatal nəzarətin ikiqat ayrılması, kokain axtarışını əldə etmək və yerinə yetirmək. Nöropsikofarmakologiya. 2012; 37: 2456-2466
  72. Robbins, T. 5-seçim serial reaksiya zamanı vəzifəsi: Davranış farmakologiyası və funksional nörokimya. Psixofarmakologiya. 2002; 163: 362-380
  73. Bari, A., Dalley, J. və Robbins, T. Sıçanda görməli diqqətli proseslərin və impuls nəzarətinin qiymətləndirilməsi üçün 5-seçim serial reaksiya müddətinin tətbiqi. Təbiət Protokolu. 2008; 3: 759-767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ və Belin D. Trait kimi dürtüsellik, sıçanda eroinin özünü idarə etməsinin artmasını təxmin etməz. Psixofarmakologiya. 2010; 212: 453-464
  75. Paxinos, G. və Watson, C. Stereotaxik Koordinatlarda Rat Brain, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. və Robbins, TW Kompulsif narkotik dərmanı vərdişləri və asılılığı inkişaf etdirmək üçün zəifliyin altına qoyulan neyron mexanizmlər. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125-3135
  77. Hedges, LV Sabit təsir modeli. H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Tədqiqat Sintezinin Əl Kitabçası. Russell Sage Foundation, Nyu-York; 1994: 301-321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. və Everitt, BJ Dərmanla əlaqəli bir kukanın nəzarəti altında kokain axtarış davranışı zamanı dorsal striatumda dopamin salınması. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ və Phillips, PE Kokainin istifadəsi zamanı striatumda fasik dopamin siqnallarının hiyerarxik işə salınması. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2012; 109: 20703-20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ və Belin D. İntrastriatal dəyişikliklər dərmanla mübarizə tədbirlərindən vərdişlərə keçid aracılıq edir. Biol Psixiatriya. 2012; 72: 343-345
  81. Everitt, BJ və Robbins, TW Ventraldan dorsal striatuma qədər: Narkotik maddə asılılığında rollarının görünüşü [çapdan fevralın əvvəlində nəşr olunan 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR və digərləri. Dorsal striatumda kokain istəkləri və dopamin: Kokain asılılığında özlem mexanizmi. J Neurosci. 2006; 26: 6583-6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP və Porrino, L. Rezus maymunlarda kokainin özünü idarə etməsi nəticəsində dopamin daşıyıcısının bağlama sahəsinin sıxlığında dəyişikliklərin davam etdirilməsi. J Neurosci. 2001; 21: 2799-2807
  84. Haber, S., Fudge, JL və McFarland, NR Primatlardakı striatoniqrostriatal yollar qabıqdan dorsolateral striatuma qədər artan spiral təşkil edir. J Neurosci. 2000; 20: 2369-2382
  85. Ikemoto, S. Dopamin mükafat dövriyyəsi: ventral midbrendən nüvəli akumbens-olfaktaki tüberk kompleksinə qədər iki proyeksiya sistemi. Brain Res Rev. 2007; 56: 27-78
  86. Keramati, M. və Gutkin, B. Dərman qaçırılmış dopamin spiralizasiya dövründən çıxan addiktlərdə balanslaşdırılmış qərar hiyerarşisi. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. və Hitzemann, R. Azalmış dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğu kokain istifadəsində azalmış frontal metabolizm ilə əlaqələndirilir. Sinapse. 1993; 14: 169-177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. və Fridman, DP Rigus maymunlarında kokainin özünü idarə etməsinin dopamin D2 reseptorlarına təsiri. Sinapse. 1998; 30: 88-96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. Maymunlarda kronik kokain özünü idarə etməsi zamanı dopamin D2 reseptorlarının PET görüntülənməsi. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. və Piazza, PV Bağımlılığa keçid sinaptik plastisitədə davamlı bir pozulma ilə əlaqələndirilir. Elm. 2010; 328: 1709-1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ və Goldstein, RZ Dopaminin, frontal korteksin və yaddaş sxemlərinin narkomaniyaya olan rolu: görüntüləmə tədqiqatlarından fikir. Neurobiol Mem. 2002; 78: 610-624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. və Telang, F. Dərman istifadəsi və asılılıqda dopaminin rolu. Neurofarmakologiya. 2009; 56: 3-8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Vong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. və digərləri. Striatal dopamin D2 reseptorunun mövcudluğu üç il sonra kokain istismarçılarına mükafatlandırmaq üçün talam və medial prefrontal cavabları nəzərdə tutur. Sinapse. 2010; 64: 397-402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Kokanın əvvəlcədən maruz qalmasının dözümsüzlük və D2 / 3 reseptorlarının mövcudluğuna təsiri: Siqaret striatumunda: Diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik sindromu ilə əlaqəli ola bilər. Nöropsikofarmakologiya. 2013; 38: 1460-1471
  95. Bayel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Davranış pozuntusuna və mükafatla əlaqəli tapşırıqlara cavab verən genetik zəifliyin bir heyvan modeli: Bağımlılığın təsirləri. Nöropsikofarmakologiya. 2010; 35: 388-400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER və digərləri. 5-seçim seriya reaksiya zamanı vəzifəsində yüksək dürtüselliyin davranış xarakteristikası: 'dayandırmaq' qarşı 'gözləmə' ilə xüsusi çatışmazlıqlar. Behav Brain Res. 2009; 196: 310-316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Sıçanlarda dopulzivitenin Dopaminergik və GABA-ergic markerləri: Ventral striatum və prefrontal korteksdə anatomik lokalizasiya üçün sübut. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519-1528