Başlanğıc D2 Dopamin Reseptör Həssaslığı, Sıçanlarda Kokain Həssaslığı və mükafatını (2015)

Kathryn E. Merritt,

Affiliasiya: Psixologiya və Nöroziya Bölümü, Kolorado Universiteti, Boulder, Kolorado, Amerika Birləşmiş Ştatları

Ryan K. Bachtell

[e-poçt qorunur]

Affiliations: Psixologiya və Nöroziya Bölümü, Kolorado Universiteti, Boulder, Kolorado, Amerika Birləşmiş Ştatları,
Neuroscience Mərkəzi, Kolorado Universiteti, Boulder, Kolorado, Amerika Birləşmiş Ştatları,
Davranış Genetikası İnstitutu, Kolorado Universiteti, Boulder, Kolorado, Amerika Birləşmiş Ştatları

PLOS
  • Nəşr: Noyabr 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

mücərrəd

Mezolimbik dopamin sistemində dopamin reseptorlarının aktivləşdirilməsinin kokain istifadəsinin təşəbbüsünə və saxlanmasına cəlb edildiyi bilinir. D ifadəsi2 Dopamin qəbuledicisi alt növü həm də predispozan amil və kronik kokain istifadəsinin nəticəsi kimi qəbul edilmişdir. D. ilə müqayisəli əlaqənin olub-olmadığı aydın deyildir2 dopamin reseptor funksiyası və kokain istismarını təmin edən kokain həssaslığı. Buna görə də biz D-ə davranış reaksiyalarında fərdi fərqlərdən istifadə etdik2 kokainlə əlaqəli davranışlarla əlaqələrini test etmək üçün dopamin reseptor stimullaşdırılması. Qidalanan, kişi Sprague-Dawley sıçanları əvvəlcə D-lə onların lokomotor təsirləri ilə xarakterizə edilmişdir2 dopamin reseptor agonisti, kinpirol, seans daxilində yüksələn doza cavab rejimində (0, 0.1, 0.3 & 1.0 mg / kg, sc). Siçovullar yüksək və ya aşağı quinpirole cavab verən (HD) olaraq təsnif edildi2 və LD2, sırasıyla, onların quinpirole-inaktiv lokomotor fəaliyyətinin median split tərəfindən. Sonradan kokain səbəbli lokomotor aktivliyin dəyişməsi (5 və 15 mg / kq, ip) dəyişməsi ilə siçovulların kokainin psixostimulyant təsirlərindəki fərqlər üçün sınaqdan keçirildi. Siçovulların kokain şəraitinə uyğun yer hazırlamadığını kondisiyalaşdırma qabiliyyətinin aşağı səviyyəli kokain (7.5 mg / kg, ip) səviyyəsinə uyğunlaşması üçün fərqləndikləri üçün də test edilmişdir. Nəhayət, sıçanlar kokainin özünü idarə etməsi və saxlanılması üçün test edilmiş, müvafiq armatur 1 və 5 proqramlarında cavab vermişlər. Nəticələr göstərir ki, HD2 siçovulların kokainin lokomotor stimullaşdırıcı xüsusiyyətlərinə həssaslığının artması, daha çox kokain şərtli yerin üstünlük göstərməsi və LD ilə müqayisədə özünü idarə edən daha çox kokain2 heyvanlar. Bu nəticələr D2 dopamin reseptorlarının həssaslığı kokain həssaslığı və mükafatlandırılması ilə bağlı ola bilər.

Rəqəmlər

Şəkil 7

Şəkil 1

Şəkil 2

Şəkil 3

Şəkil 4

Şəkil 5

Şəkil 6

Şəkil 7

Şəkil 1

Şəkil 2

Şəkil 3

   

Citation:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Başlanğıc D2 Dopamin qəbuledicisi həssaslıqda kokain həssaslığı və mükafatını təxmin edir. PLoS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Redaktor: İbrahim A. Palmer, Çikaqo Universiteti, Amerika Birləşmiş Ştatları

Alınan: May 28, 2013; Qəbul edildi: Sentyabr 10, 2013; Tarix: Noyabr 4, 2013

Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. Bu, əsl müəllifi və mənbəyi kredit verdiyi halda hər hansı bir mühitdə məhdudiyyətsiz istifadə, bölüşdürmə və bərpaya imkan verən Creative Commons Attribution Lisenziyası şərtlərinə görə paylanmış açıq bir məqalədir.

Maliyyələşdirmə:Bu iş R03 DA 029420 tərəfindən dəstəkləndi; CU İnnovativ Toxum Qrantı. Fondun tədqiqi, məlumatların toplanması və təhlili, nəşr olunması və ya əlyazma hazırlığı barədə qərar qəbul edilməsində rol oynamışdır.

Rəqabət maraqları: Müəlliflər heç bir rəqabət mənsubu olmadığını bəyan etdi.

giriş

Bəzi şəxslər maddəni istifadənin və ya kompulsiv narkotik istifadə nümunələrinin inkişaf etdiyini başa düşərkən, digərləri narkotik maddə asılılığının inkişafında ən zəif başa düşülən amillərdən biridir. Epidemioloji tədqiqatlar göstərir ki, kokain istifadə edənlərin təxminən 17% -i 10 ilində ilk kokain istifadəsi ilə bağlı kokainə çevriləcək [1]. Bu, bəzi kəslərin həssas olduğunu göstərir, digərləri isə narkotik maddədən istifadə tarixinə baxmayaraq narkotiklərin asılılığının inkişafına davamlıdır. Narkotik asılılığına kömək edə biləcək çoxlu amillər olsa da (məsələn, narkotik maddə mövcudluğu, sosial təzyiqlər və s.), Həssas və davamlı şəxslər arasındakı ziddiyyət neyrobioloji sistemlərin işlədilməsində fərdi fərqlər ilə izah edilə bilər. sui-istifadə [2]. Bu fərqlərin anlaşılması maddənin asılılığının inkişafında ən çox aranan suallardan birinə fikir verə bilər.

Mezolimbik dopamin (DA) sistemi ventral tegmental sahədə dopamin hüceyrələrindən ibarətdir ki, bu da digər limbic bölgələr arasında çekirdek akumbensində orta sünbül neyronlarına [3]. Kokain, kokain gücləndirilməsinə öz töhfəsini verən DA taşıyıcısını maneə törətməklə, mesolimbik yolun terminal bölgələrində ekstrasellüler DA-ı sürətlə artırır [4]. Mezolimbik yolun aktivləşdirilməsi kokain istifadəsinin başlanmasına və saxlanmasına və istifadənin digər narkotik maddələrindən istifadə edilməsində geniş yayılmışdır. [5]. Mezolimbic DA dövrə içərisində dəyişikliklər təkrar psikostimulyant istifadə nəticəsində və həm də predispozisiya faktoru kimi göstərilmişdir. Məsələn, kronik kokain istifadə D azalmışdır2 DA kokain istifadə edənlərin ventral striatumunda reseptor səviyyələri [6], D2 DA reseptor ifadəsi kronik kokain tətbiqinin nəticəsidir. D-də azalma olub-olmaması barədə uzun sürən müzakirələr olmuşdur2 Kokain istifadəsində müşahidə edilən DA reseptor ifadəsi kronik kokain istifadəsinin bir nəticəsidir və ya bu dəyişiklik bir fərdinin kokain asılılığını inkişaf etdirməsinə mane ola biləcək əvvəlcədən mövcud bir kondisyonu təmsil edirmi?

İnsanlar və heyvanlardakı son iş D2 DA reseptor ifadəsi əslində həssaslıq faktoru ola bilər. Beləliklə, aşağı səviyyədə olan D2 DA reseptoru psixostimulyant, metilfenidat üçün daha çox narkotik "sevir" hesab edir [7]. D2 DA reseptoru yabanı növ heyvanlara nisbətən daha çox kokain idarə edir [8]D2 Ventral striatumda DA reseptorları kokainin özünü idarə etməsini azaldır [9]. Birlikdə bu tədqiqatlar göstərir ki, D-də əvvəlcədən mövcud olan dəyişikliklər2 DA reseptor ifadəsi kokainin gücləndirici təsirlərini proqnozlaşdırır, baxmayaraq ki, D-nin xüsusi rolu ilə bağlı qeyri-müəyyənliklər mövcuddur2 DA reseptorları həssaslıq faktoru kimi.

D arasında ayrışmaya maraq yaranır2 DA reseptor ifadəsi və D2 DA reseptor funksiyası və həssaslığı. Sıçanlarda binge benzeri kokain tətbiqi azaldıqca D azaldı2 İnsan kokain iflic edənlərin müşahidə etdiyi DA reseptor ifadəsi, D-ə cavab olaraq bir az paradoksal artım G protein aktivasiyası var2 DA reseptor stimullaşdırılması [10]. Eyni şəkildə, kokain özünü idarəsi yüksək yaxınlıq D ifadəsini artırır2 DA reseptorları [10], [11]. Bu dəyişikliklər D2 DA reseptorları D-nin həssaslığını azalda bilər2 DA reseptorları təkrarlanan kokaindən sonra artırıla bilər. Bu anlayış bir çox davranış paradiqmalarında əks olunur. Burada kronik kokain D-nin psixostimulyant təsiri ilə qarşılıqlı həssaslıq yaradır2 DA reseptor agonistləri [12], [13], [14], [15]və D2 DA reseptorları gəmirici özünü idarəetmə modellərində axtaran kokainə möhkəm bərpa edir [16], [17], [18], [19], [20], [21]. D həssaslığında əvvəlcədən mövcud olan fərqlərin olub-olmaması məlum deyil2 DA reseptorları kokainin davranış təsirlərinə aiddir.

Hazırkı tədqiqatlarda D-nin davranış həssaslığında fərdi fərqlərin necə olduğunu müəyyən etmək üçün bir kemirgen modeli istifadə etdik2 DA reseptorları kokain səbəbli davranışlarla əlaqəli olur. D2 DA reseptor agonisti, quinpirol, dərman nanə heyvanlarında lokomotor reaksiyalarda yüksək dərəcədə dəyişkənlik yaradır. Beləliklə, fərdi fərqləri siçanın quinpirol üçün ilk lokomotor reaksiyasında D2 DA reseptor həssaslığı sonrakı kokainlə əlaqəli davranışlar üçün zəiflik faktoru olaraq qəbul edilir. Xinpirolla əlaqəli aktivliyin güclü artımını göstərən heyvanlar yüksək D olması ilə xarakterizə olunurdu2 DA reseptor həssaslığı (HD2), daha az mütərəqqi aktivləşdirməyə malik olan siçovulların isə D aşağı olması ilə xarakterizə olunurdu2 DA reseptor həssaslığı (LD2). Bu ilkin xarakterizə olunmadan sonra hər bir qrupdan gələn siçovulların kokainlə əlaqəli lokomoziyası, kokainə səbəb olan yer seçimi və kokain özünü idarəsi müqayisə edildi.

Material və metodlar

Heyvanlar

275-325 g çəkən kişi Sprague-Dawley siçovulları (Charles River, Portage, MI) gəlişində ayrı-ayrılıqda yerləşdirilib. Sıçanlar verildi ad libitum qida və su göstərildiyi yerdən başqa. Bütün tədqiqatlar işıq dövründə (12: 12) işıq / qaranlıq dövründə aparılmışdır.

Etik bəyanatı

Bu işlər Milli Sağlamlıq İnstitutlarının Laboratoriya Heyvanlarının Qulluq və İstifadəsi üzrə Qaydalarla müəyyən edilmiş qaydalara uyğun olaraq həyata keçirilib və Kolorado Universitetinin Boulder şəhərindəki Institutional Animal Care və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiq edildi.

Yeni bir ətraf mühitə sahib olmaq

Lokomotor effekt 16 × 16 × 15 ölçüsündə pnevmatik kameralarda (San Diego Instruments, San Diego, CA, ABŞ), həm üfüqi düzlüklərdə ayrı olaraq 16 aralığında olan 1 cüt fotobillərlə qeyd edildi. Bütün lokomotor testlər (12: 12) yüngül / qaranlıq dövrünün işıq fazında sönməz aktivlik kameralarında aparıldı. Heyvanlar ilk növbədə quinpirole-endirilmiş lokomotor sınaqdan əvvəl 2 saat üçün yeni lokomotor test kameralarına alışmışlardı (aşağıya bax).

Quinpirole səbəbli lokomotor davranışın xarakteristikası

D-yə başlayan lokomotor cavab2 DA reseptor agonisti, quinpirol hər hansı bir davranış testindən əvvəl qrupları heyvanlara təsnif etmək üçün istifadə edilmişdir. Heyvanlar satıcıdan gəldikdən və 7: 12 yüngül / qaranlıq dövrünün işıq dövründə qaranlıq lokomotor kameralarda aparıldıqdan ən az 12 gün sonra başlamışdır. Bütün heyvanlar hər hansı potensial müdaxiləni aradan qaldırmaq üçün bu prosedurları başlamadan 5 gün əvvəl təxminən 4 dəqiqə işlədilər. Bütün heyvanlar əvvəlcə quinpirol testindən əvvəl yuxarıdakı 2 saat üçün lokomotor test aparatına alışmışlardı (yuxarıda bax). Quinpirol-səbəbli lokomoziya, 5-saat içərisində bir dozada cavab protokolunda aşağıdakı kimi qiymətləndirildi: 1-hr habitü, ardından agonistin saatlik artan dozaları (0, 0.1, 0.3 və 1.0 mg / kg, sc). Total sıçanlara səbəb olan ümumi quinpirol səbəbli lokomotor aktivliyin orta hissəsi (sıxın altına düşən sahə hesablanır, aşağıya baxın) bu siçovulların yüksək D2 cavabdehlər (HD2) və ya aşağı D2 respondentlər (LD2). Bu prosedurlar təsvir olunan davranış tədbirlərinin hər biri üçün (yəni kokain lokomoziyası, yerin tənzimlənməsi və özünü idarəetmə) müxtəlif heyvan növlərində (eyni yaşda və çəkidə eyni satıcıdan gələn siçovulların qrupları) eyni şəkildə aparılmışdır. Kohortların hər birində orta hesabla olan heyvan sınaqdan keçirilmiş, lakin daha çox məlumat analizindən məhv edilmişdir. Hər bir kohort daxilində skorların paylanması keyfiyyətcə olduqca oxşar idi, lakin biz heyvanlar arasında kinetik-induksiyalı lokomotor fəaliyyəti üçün aralıqda və median skorlarında fərqləri müşahidə etdik. Buna görə HD2 və LD2 hər fərdi kohort çərçivəsində təsnifat edilmişdir.

Kokainə səbəb olan lokomotor davranış

Heyvanların bir kohortunda (N = 39), lokomotor reaksiyalar 3-saat içərisində kokain dozası cavab protokolu ilə ölçüldü. Bu qiymətlər (12: 12) yüngül / qaranlıq dövrünün işıq dövründə qaranlıq lokomotor kameralarda aparılıb. Heyvanlar, eyni fəaliyyət bölmələrində quinpirol həssaslığının ilkin xarakteristikasından sonra 5-7 gün sınaqdan keçirildi. Test günündə heyvanlar 1 saat üçün lokomotor kameraya yerləşdirilib və sonra saatlıq artan dozada kokain dozaları (5 və 15 mg / kg, ip) verildi.

Kokain Yerləşdirmə Kondisionerləri

Heyvanların başqa bir kohortunda (N = 37) yer kondisionerləri obyektiv 3-mərhələli proseduru istifadə edərək qərəzsiz 3 kameralı aparatla ölçüldü. Xinpirol həssaslığının ilkin xarakteristikasiyasından sonra 7 gün sınaqdan keçirildi. İki kondisioner otağı (15 sm × 25 sm × 35 sm) divar naxışlarında fərqlənmişdir (gri və şaquli ağ və qara şeritler) və döşəmə dokuları (grid vs hole). Mərkəz bölməsi (15 sm × 10 sm) ağ divarları və bir pleksiglas döşəməsi idi. Paletler, heyvan yerini və cihazdakı hərəkətini təsbit etmək üçün infraqırmızı fotosel ilə təchiz olunmuşdur. 1000-1500-dən kondisioner (əvvəlcədən) əvvəl bir gün əvvəl, sıçanlara 20 min üçün bütün üç kompartmana ilk yoluxma testini keçirmək üçün icazə verildi. Bir heyvan, bir bölmədə 92 dəfə bir ilkin yanaşma göstərdiyi üçün eksperimentdən kənarlaşdırıldı. Sıçanlar üç 30-min şoran kondisioner oturma və üç 30-min kokain (7.5 mg / kq, ip) kondisioner oturumlarını aldılar. 0800-1100 saat arasında salinmə kondisionerləri meydana gəldi, kokain kondisionerləri isə 1500-1700 saatları arasında olub. 7.5 mg / kq kokain dozası seçilmişdir, çünki laboratoriyamızdakı ilkin araşdırmalar bütün sıçanlarda etibarlı bir yer hazırlamadığını göstərir. Buna görə də, bu kokain dozası iki qrup arasında yer seçiminin inkişafında potensial fərqləri müəyyən etmək üçün idealdır. Son test seansı (post-conditioning) 1000 saat və 1500 saat arasında aparıldı və siçovulların üç bölməyə pulsuz giriş imkanı verildi və imtina dərman bölməsində sərf olunan vaxtdan salınma bölməsində sərf edilən müddət kimi təyin edildi (CPP) skoru).

Sucrose və Kokain Self-administrasiyası

Xinpirol həssaslığının ilkin xarakteristikasiyasından sonra sukroz topakları üçün cavab verən digər heyvan qrupları (N = 29) test edilmişdir. Self-idarəetmə prosedurları iki reaksiya qolu ilə təchiz olunmuş operativ kondisioner otağında (Med-Associates, St Albans, VT) həyata keçirildi. İlkin quinpirol testindən yeddi gün sonra, bu sıçanlar ağırlıq artımının qarşısını almaq üçün ərzaqla məhdudlaşdılar və satınalma meyarlarına (1 sükroz pelesi) nail olunana qədər sabit bir nisbətdə 1 (FR50) takviqat planında saqqız peletləri üçün lehinə mətbuata təlim verdi. Bu meyarlara çatmaq üçün gecikmə bu təcrübələrdə asılı dəyişən kimi istifadə edilmişdir. Bütün sıçanlar təxminən 8 gün təlimdən sonra meyarlara çatdılar və qidalanırdılar ad libitum Bundan sonra.

Sükrozun özünü idarə etməsindən və ən az bir gündən sonra ad libitum qidalanma, heyvanların halotan anesteziyası altında (1-2.5%) altında başqa yerlərdə təsvir olunmuş jugulyar kateterlər ilə implantasiya edilmişdir [22]. 5-7 gündən sonra 0.5-100-h sessiyasında bir FR1, zaman aşımı 20-lərin gücləndirilməsi proqramı altında heyvanların özünü idarə etdiyi kokain (6 mg / kg / 2 μl, iv) əməliyyatdan sonra bərpa etdikdən sonra. Heyvanlar daha sonra əlavə 5 gündəlik 20-h iclasları üçün bir FR5, zaman aşımı 2-nin takvimin cədvəlinə köçürüldü. Kokain infüzyonları, evin işıqlandırmasının dayandırılması və dərman nişanının üzərində yuxarıda göstərilən işıq işıqlarının işıqlandırılması ilə eyni vaxtda 5-lərin üzərinə təslim edildi.

Narkotiklərlə

Quinpirol [(-) - Quinpirole hydrochloride] və kokain hidroklorür Sigma'dan (St Louis, MO) satın alındı. Bütün dərmanlar steril süzülmüş fizioloji (0.9%) salin ilə həll edilmişdir.

Məlumat Təhlili

Kokainə səbəb olan lokomotor məlumatları (şüa fasilələri) 2 faktoru qarışıq ANOVA ilə quinpirol qrupu (HD2 və LD2) və kokain dozası (5 & 15 mg / kg) amillər kimi. Kokain lokomosiyasındakı quinpirol həssaslığının izahedici gücünü təyin etmək üçün lokomotor məlumatlarda da xətti reqressiyalar aparılmışdır. Yerləşdirmə məlumatları (CPP skoru = dərmanla əlaqəli mənfi salin cütləşdirilmiş) xinpirol qrupu (HD) ilə 2 faktorlu qarışıq dizayn ANOVA istifadə edərək analiz edilmişdir.2 və LD2) və kondisyon (Pre-conditioning və Post-conditioning) kimi faktorlar. Kokain özünü idarəetmə məlumatları (kokain infüzyonları) xinpirol qrupu (HD) ilə bir 2 amil qarışıq dizayn ANOVA tərəfindən təhlil edilmişdir2 və LD2) və günlərdir və ya quinpirol qrupları arasında müstəqil t-test (HD2 və LD2) gün ərzində kokain infüzyonları çökmüşdür. Bütün hallarda əhəmiyyətli əsas və interaktiv effektləri sadə effekt analizləri və post-hoc testləri (Bonferroni'nin əhəmiyyəti testi) izlədi. Statistik əhəmiyyət kəsb edir p

Nəticələr

Yüksək və Aşağı Quinpirol həssaslıq qruplarının xarakterizə olunması

Hər bir quinpirol dozasında cavabdehlik səviyyəsində yüksək səviyyədə bir dozada cavab vermə zamanı lokomotor fəaliyyəti testindəŞəkil S1). Ümumiyyətlə, ən az dozada quinpirol (0.1 mg / kg, sc) nəqliyyat vasitəsi ilə müqayisədə lokomozu azaldır, yüksək dozalarda (0.3 və 1.0 mg / kg, sc) lokomozu aktivləşdirir. Bu prototipik quinpirol doz cavabdır, çünki aşağı dozada quinpirol ehtimal edir ki, D2 Dopamin terminallarında otorozeptorlar və daha yüksək quinpirol dozaları saturate D2 autoreseptorlar və postsinaptik D'yi stimullaşdırır2 Reseptorları [23], [24], [25]. Pre-və postsinaptik D-nin davranış mürəkkəbliyini ələ keçirmək cəhdi2 reseptor stimullaşdırılması üçün, hər bir heyvan üçün quinpirolun bütün dozalarına görə curve (AUC)Şəkil S1). Daha sonra quinpirol AUC skoru hər kohortu yüksək quinpirol həssaslığına (HD2) və aşağı quinpirol həssaslığı (LD2) bütün qrupun orta hissəsinə əsaslanan qruplar. Şəkil 1A və 1B həm də quinpirol AUC skorlarının paylanmasını və qrupun median bölünməsindən sonra HD deməkdir2 və LD2 qrupları. Şəkil 1C və 1D hər bir quinpirol dozada lokomotiyanın paylanması və qrup vasitələrini göstərir. Qrupların inkişafında orta hesaba uyğun olan siçan daha təhlili nəticəsində aradan qaldırılmışdır, ancaq fərdi və orta aralığın orta hesabdan təsvir edilmək üçün qrafikdə göstərilmişdir.

kiçik

Download:

PowerPoint slaydı

böyük şəkil (314KB)

orijinal şəkil (1.66MB)

Şəkil 1. LD üçün quinpirol səbəbli lokomotor fəaliyyətin paylanması və ortalamaları2 və HD2 qrupları.

(A) Sıçanları LD-ə təsnif etmək üçün istifadə olunan curve (AUC) skorlarının hesablanmış quinpirol sahəsinin qrup dağılımları2 və HD2 qruplar. Noktalı xətt orta hesablaM = 15460). (B) LD'yi meydana gətirmək üçün istifadə edilən quinpirol AUC skorunun ortalamaları (± sem)2 və HD2 qruplar. Noktalı xətt orta hesablaM = 15460). (C) LD-in içərisində oturma zamanı quinpirol doz cavab testində yüksəlmə zamanı lokomotor aktivlik skorlarının (şüa fasilələri / saat) bölgüsü2 (boz dairələr) və HD2 (qırmızı dairələr) qrupları. (D) LD üçün quinpirol doza cavab curve qrup ortalamaları (± sem)2 və HD2 qrupları.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Qrup tapşırıqlarının əsasən postsinaptik D-nin quinpirol aktivasiyası tərəfindən istehsal olunan lokomotor aktivliyindən təsirləndiyini nəzərə alaraq2 reseptorları da, qrupların, quinpirolun (0.1 mg / kq) aşağı, lokomotor dayanıqlı dozasına cavabdehliklərində fərqləndiklərini müəyyənləşdirmək istədi. Aşağı quinpirol dozunun təzyiq təsirlərinin tam şəkildə ələ alınması üçün quinpirolun basdırıcı təsirini bazalın bir hissəsi kimi (salin ilə bağlı fəaliyyət; Şəkil S2). 0.1 mg / kg quinpirol (t) ilə çıxarılan quinpirolla əlaqəli lokomotor dayandırılmasında heç bir fərq yox idi36 = 1.01, p = 0.3183), HD arasında kinpirole fərqli həssaslıq2 və LD2 heyvanlar postsinaptik D həssaslığını əks etdirir2 DA reseptorları.

Yüksək Quinpirol həssaslığı, kokainə səbəb olan yer dəyişikliyini təxmin edir

Quinpirol cavab üçün median split qrup tapşırıqlarını istifadə edərək, quinpirol həssaslığının kokainin lokomotiv aktivləşdirici xüsusiyyətləri ilə əlaqəli olub olmadığını test etdik. Şəkil 2 HD olduğunu göstərir2 15 mg / kq kokain dozasından sonra heyvanların daha çox kokainə səbəb olan lokomotor fəaliyyəti var idi, lakin 5 mg / kq kokain dozunu təqib etmədilər. Bu məlumatlardan iki tərəfli qarışıq dizayn ANOVA kokain dozası və quinpirol qrupu (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) və kokainin əsas təsirləri (F.1,36 = 88.43, p <0.0001) və qrup (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Şəkil 2 həmçinin heyvanların bütün əhalisi üzrə hər bir kokain dozasında həyata keçirilən linear regresiyaların nəticələrini əks etdirir. Xinpirol həssaslığı və 15 mg / kq kokainlə əlaqəli lokomotor fəaliyyəti arasında əhəmiyyətli bir əlaqə var idi (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), lakin 5 mg / kq deyil, kokainə səbəb olan lokomotor fəaliyyəti (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Beləliklə, ilkin quinpirol həssaslığı kokainə səbəb olan kokain dozasını yüksək, kokain dozasını proqnozlaşdırır.

kiçik

Download:

PowerPoint slaydı

böyük şəkil (279KB)

orijinal şəkil (1.67MB)

Şəkil 2. HD2 heyvanlar kokainlə əlaqəli lokomotor fəaliyyətə daha çox həssaslıq göstərirlər.

(A) Siçovulların içərisində oturma qaydasında iki kokain dozasında (5 və 15 mg / kq, ip) test edilmişdir. HD2 heyvanlar 15 mg / kq kokaine əhəmiyyətli dərəcədə daha çox kokainə səbəb olan lokomotor aktivliyini nümayiş etdirdilər, lakin 5 mg / kq kokain yox idi. * HD2 LD'den əhəmiyyətli2, p <0.05 (B və C) Kinpirol AUC skorları ilə kokain səbəb olduğu hərəkət arasında əlaqəni təyin etmək üçün bütün kohortun analizləri aparıldı. Aşağı dozada (B, 5 mq / kq kokain) kokain səbəb olduğu aktivlik üçün əhəmiyyətsiz bir müsbət əlaqə və yüksək dozada (C, 15 mq / kq kokain) kokain səbəb olduğu aktivlik üçün əhəmiyyətli bir müsbət əlaqə müəyyən edildi ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Əvvəlki işlər, yeniliyə bağlı lokomosyonun gələcək kokainə cavab verəcəyini təxmin edir [26], [27]. Buna görə də, LD arasında fərqlər olub olmadığını qiymətləndirmək istədi2 və HD2 yeniliklər səbəb olan lokomotor fəaliyyəti qrupları. HD arasında fərq yox idi2 və LD2 Bütün seans boyunca yeniliklərə səbəb olan lokomotiv qruplarıŞəkil 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) və ya ilk 30-60 dəqiqə ərzində (Şəkil 3B), yenilik məsuliyyətində fərqliliklər adətən ən möhkəmdir. Yenilik əsası olan lokomotor fəaliyyəti D-nin proqnozlaşdırılması olub-olmadığını müəyyən etmək üçün2 DA reseptor həssaslığı, siçovullarınızı aşağı və ya yüksək olaraq yeniliyə səbəb olan lokomotor fəaliyyəti ilə yenidən təsvir etdik. Beləliklə, testin habituation mərhələsi zamanı lokomotor test aparatına başlanğıc lokomotor cəlbediciliyinin median splitinə əsaslanan aşağı reaksiyalı siçovulların (LR) və yüksək cavab verən siçovulların (HR) yaratdıq. Daha sonra, bu qrupların quinpirolla bağlı lokomotor fəaliyyəti ilə fərqləndiyini müəyyən etdik. Göstərildiyi kimi Şəkil 3, LR və HR sıçanları hər hansı bir quinpirol dozasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir (Qrup: F1,108<1, NS; Quinpirole: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Qarşılıqlı əlaqə: (F3,108<1, NS), baxmayaraq ki, qruplar kokainə səbəb olan hərəkətdə əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndilər (Qrup: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokain: F.1,36 = 84.86, p <0.0001; Qarşılıqlı əlaqə: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Birlikdə bu məlumatlar göstərir ki, yeniliyə əsaslanan lokomoziya kokain reaksiyasının proqnozlaşdırılmasıdır, bu əlaqələrlə əlaqəli mexanizmlər D ilə əlaqəli olanlardan fərqli ola bilər2 DA reseptor həssaslığı.

kiçik

Download:

PowerPoint slaydı

böyük şəkil (313KB)

orijinal şəkil (1.61MB)

Şəkil 3. Quinpirol həssaslığı yenilik səbəbli lokomotor fəaliyyəti ilə əlaqəli deyil.

Tədqiqatın habituation mərhələsində novelty-induced lokomotion qiymətləndirilməsi LD arasında əhəmiyyətli fərqlər aşkar2 və HD2 qruplar. (A) 2-hr sınaq müddəti üzərində yenilik səbəbli lokomotor fəaliyyəti skorlarının paylanması. (B) LD arasındakı yenilik səbəbli lokomotor fəaliyyəti təsvir edən vaxt kursu2 və HD2 qruplar. Bu kohortdan olan heyvanlar yenilik səbəb olduğu lokomotor fəaliyyətlərinə görə aşağı cavab verən qrupa (LR) və yüksək cavab verən qrupa (HR) yenidən təsnif edildi. (C) LR və HR siçovulları quinpirol doza cavab testində lokomotor aktivlikdəki fərqləri proqnozlaşdırmadı. (D) HR siçovulları, hər iki kokain dozasında kokain səbəb olduğu lokomotor aktivliyi əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. * LR-dən əhəmiyyətli dərəcədə HR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Kokaine başlanğıc lokomotor reaksiyada fərdi fərqlərin də kokain həssaslaşmasının, kokain mükafatının və kokainin özünü idarəsinin inkişafında dəyişikliklər ilə əlaqəli olduğu göstərilmişdir, çünki siçovullarınızı aşağı və ya yüksək kokainə səbəb olan lokomotor fəaliyyəti [28], [29], [30], [31]. Bu yenidən xarakterizə edilən kokain içindəki lokomosma üçün AUC-nin kokain içərisində dozaları içərisində oturma zamanı kokain dozunun cavab testi zamanı hesablanmasına əsaslanır. Medianın altındakı AUC dəyərlərinə malik olan siçanlar aşağı kokain cəllad (LCR) qrupuna yerləşdirilərkən, medianın üstündəki AUC dəyərlərinə sahib olanlar yüksək kokain cavabçısına (HCR) qatılıblar. Sonra ilkin kokainlə əlaqəli lokomozitin quinpirol ilə bağlı fəaliyyətin proqnozlaşdırılması olub olmadığını müəyyən etdik. HCR sıçanlarında quinpirol AUC skorunu istifadə edərək LCR sıçanlarla müqayisədə daha çox ümumi quinpirolla bağlı fəaliyyət göstərildi (t36 = 3.585, p <0.0010, məlumatlar göstərilmir). Kvinpirol doza cavab testində aktivliyin analizi, bu fərqlərin lokomotor aktivləşdirən quinpirol dozalarında müşahidə olunduğunu göstərir (Şəkil 4). Beləliklə, qruplar arasındakı quinpirol doz tənzimləməsinin təhlili qrupun əhəmiyyətli əsas təsiri (F.1,108 = 14.05, p = 0.0006), quinpirol doza (F.3,108 = 85.93, p <0.0001) və qarşılıqlı təsir (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Hər bir dərman üçün AUC skorlarını istifadə edərək ümumi kokain həssaslığı və quinpirol həssaslığı arasındakı əlaqəni qiymətləndirdik, burada iki fəaliyyət skoru arasında əhəmiyyətli bir əlaqə var idi (Şəkil 4). Birlikdə bu məlumatlar ilkin kokain həssaslığı və ilkin quinpirol həssaslığı arasında əhəmiyyətli bir üst-üstəlik olduğunu göstərir.

kiçik

Download:

PowerPoint slaydı

böyük şəkil (191KB)

orijinal şəkil (850KB)

Şəkil 4. İlkin kokain həssaslığı D-in fərqliliyinə uyğundur2 DA reseptor həssaslığı.

Döngənin altındakı sahə (AUC) hər siçovulun kokain səbəb olduğu lokomotor aktivliyi üçün həm 5, həm də 15 mq / kq dozada hesablanmışdır. İlkin kokain səbəb olduğu lokomotor fəaliyyət üçün bu hesablanmış skordan istifadə edərək, siçovullar yenidən aşağı kokain cavab verən qrupa (LCR) və yüksək kokain cavab verən qrupa (HCR) yenidən təsnif edildi. (A) HCR siçovulları, 0.3 və 1.0 mq / kq dozalarda xeyli dərəcədə xinpirole səbəb olan lokomotor aktivliyi göstərdi. * LCR-dən əhəmiyyətli olan HCR, p <0.05. (B) Kinpirol AUC skorları ilə kokain AUC skorları arasındakı əlaqəni təyin etmək üçün bütün kohortun analizi aparıldı. İlkin kinpirol həssaslığı ilə ilkin kokain həssaslığı arasında əhəmiyyətli bir müsbət əlaqə müəyyən edildi.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Yüksək Quinpirole həssaslığı kokain mükafatını artdığını təxmin edir

Heyvanların ayrı bir qrupunda quinpirolun cavab verməsi üçün median split qrupu tapşırıqları yaradılmışdır (məlumat göstərilməyib) və kokain üçün yerin kondisioneri (7.5 mg / kq) sınaqdan keçirilmişdir. Bu doz bu testdə istifadə edilmişdi, çünki bütün heyvanlarda etibarlı yer kondisionerini hazırlamır. Şəkil 5 30 min kondensasiya seansları zamanı həm salin, həm də kokainlə əlaqəli lokomozu əks etdirir. Şorana yoluxmuş lokomatizasiyada əhəmiyyətli qrup fərqi yoxdur (F.1,66 = 0.51, p = 0.4784). Hər kondisioner seansında salınmaya səbəb olan lokomozada əhəmiyyətli bir azalma olmuşdur (F.2,66 = 10.91, p <0.0001) baxmayaraq qruplar və seanslar arasında əhəmiyyətli bir qarşılıqlı əlaqə olmadı (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 LD ilə müqayisədə kondisioner seansları zamanı siçovulların kokainə səbəb olan lokomosiyası əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi2 sıçanlar (F.1,66 = 4.29, p = 0.0462). Sessiyanın heç bir əsas təsiri yoxdur (F.2,66 = 0.77, p = 0.4595) və əhəmiyyətli interaktiv təsirlər (F.2,66 = 0.60, p = 0.5535), baxmayaraq ki, nitel olaraq ilk iki kondensasiya seansında kokainə səbəb olan lokomoskopiyaŞəkil 5). HD-də kokainə səbəb olan lokomatizasiya2 kondisioner oturma zamanı heyvanlar əvvəlki tapıntılarıŞəkil 2) və HD olduğunu göstərir2 heyvanlar kokainin lokomotor stimullaşdırıcı xüsusiyyətlərinə daha çox həssasdır və kokain mükafatının proqnozlaşdırılması ola bilər. Bütün kohort kokain üçün şərti bir yerin inkişafı üçün təhlil edildikdə, kokainlə əlaqəli bölmənin post-kondisionerində (t36 = 2.27, p = 0.0295). Qrup analizə daxil olduqda, kondisionerin əhəmiyyətli bir əsas təsiri (F.1,34 = 6.31, p = 0.0169), yenə də ümumi olaraq heyvanların kokainlə əlaqəli bölmənin üstünlük təşkil etdiyini irəli sürmüşdü. Heç bir qrup effekti yox idi (F.1,34 = 3.27, p = 0.0793), lakin kondisyon və qrup arasında (F.2,34 = 4.36, p = 0.0443). Sonrakı analizlər HD olduğunu göstərir2 Heyvanlar, LD ilə müqayisədə 7.5 mg / kq kokainə daha şəraitli bir yer seçimi nümayiş etdirdi2 post-havalandırma testində heyvanlar (t34 = 2.33, p = 0.0258), lakin pre-conditioning testində (t34 = 0.31, p = 0.7619). Bu nəticələr ilkin quinpirol həssaslığının yüksək kokain mükafatı ilə əlaqəli olduğunu göstərir.

kiçik

Download:

PowerPoint slaydı

böyük şəkil (219KB)

orijinal şəkil (1.44MB)

Şəkil 5. HD2 heyvanlar kokainin mükafatlandırıcı təsirlərinə daha çox həssaslıq göstərirlər.

(A) Kondisioner sınaqları zamanı şorana səbəb olan lokomotor fəaliyyətdə heç bir qrup fərqi yoxdur. (B) HD olduğu kondisioner işi zamanı kokainlə bağlı fəaliyyətdə əhəmiyyətli bir qrup fərqi var idi2 heyvanlar bütün seans boyunca əhəmiyyətli dərəcədə daha çox kokainə səbəb olan lokomotor fəaliyyəti nümayiş etdirdi. * HD2 LD'den əhəmiyyətli2, p <0.05. (C) Kohortdakı bütün heyvanların analizləri, kondisionerdən sonra əhəmiyyətli, təvazökar bir kokain səbəb olduğu yer seçimini göstərdi. † Kondisionerdən əvvəl kondisionerdən əhəmiyyətli, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Qrup təhlillərində yalnız HD heyvanları göstərildi2 qrup, LD-də heyvanlara nisbətən kokainlə əlaqəli bölmə üçün əhəmiyyətli bir üstünlük hazırladı2 qrupu, kokainlə əlaqəli bölməyə heç bir əhəmiyyətli kondisioner verməmişdir. * HD2 LD'den əhəmiyyətli2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Yüksək Quinpirole Həssaslığı Kokainin özünü idarə etməsini artırır

Heyvanların ayrı bir qrupunda, quinpirolun cavablandırılması üçün median split qrupu tapşırıqları yaradılmış və ya sukroz və ya kokainin özünü idarə etməsi test edilmişdir. Şəkil 6 sucrose self-administrasiyasının alınmasında heç bir qrup fərqi olmadığını göstərir (F.1,176 = 0.39, p = 0.5406) və bərabər əldə edilən hər iki qrup (Sessions: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Qrup × Sessiya qarşılıqlı əlaqəsi: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), bu qrupların operativ cavabın güclü öyrənilməsində fərqi yoxdur. Bu heyvanlar daha sonra kronik bir yaşayış kateteri ilə implantasiya edilmiş və kokain özünü idarə etməyə icazə verilmişdir. Heyvanlar ilk növbədə bir FR 1 proqramında kokain özünü idarə etməyi bacardı. HD üçün bir trend var idi2 LD-dən daha çox kokain idarə etmək2 FR 1 cədvəlindəki heyvanlar bütün iclaslarda təhlil edildi (F.1,95 = 3.31, p = 0.0846). Sessiyalar bütün FR 1 sessiyalarında, HD şəklində ortalamalar alındı2 Heyvanlar, LD-dən daha çox öz-özünə tətbiq olunan kokain2 heyvanlar (t19 = 2.63, p = 0.0164, məlumatlar göstərilməyib). Cədvəl bir FR 5 gücləndirici HD proqramına keçid edildikdə2 heyvanlar əhəmiyyətli bir qarşılıqlı olaraq ortaya çıxan sessiyalar boyunca özlərini idarə edən daha çox kokain (F.4,76 = 3.465, p = 0.0118), baxmayaraq ki, bu effekt bütün FR 5 sessiyalarında (t19 = 1.51, p = 0.1484, məlumatlar göstərilməyib). Beləliklə, inkişaf etmiş ilkin quinpirol həssaslığı, artan kokain qəbuluna bağlıdır.

kiçik

Download:

PowerPoint slaydı

böyük şəkil (141KB)

orijinal şəkil (882KB)

Şəkil 6. HD2 heyvanlar LD-dən daha çox kokain idarə edirlər2 heyvanlar.

(A) Sükroz pelletləri əldə etmək üçün operativ cavab alınmasında heç bir qrup fərqi yoxdur. (B) 1 sabit bir nisbətdə və sabit nisbətdə 5 gücləndirilmiş cədvəl üzrə çatdırılan kokain infüzyonlarının sayında əhəmiyyətli qrup fərqi var idi. #HD arasında əhəmiyyətli bir trend var2 və LD2 qruplar, p = 0.08, * HD2 LD'den əhəmiyyətli2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokain hər ikisi də Quinpirol həssaslığını artırır2 və LD2 Heyvanlar

Xroniki kokain müalicəsi D həssaslığını artırır2 DA reseptorları [12], [13], [14], [15]. Buna görə də, kokain özünü idarə etmə prosesindən sonra bütün heyvanlarda quinpirol həssaslığını test etdik, bu da D2 DA reseptor həssaslığı kronik kokain tətbiqindən sonra davam etdi. Bu, kateter çatışmazlığı səbəbindən itkin olan bütün 3 heyvanlarında həyata keçirildi. Şəkil 7 kokainin özünü idarəsi quinpirolla bağlı lokomozumu kokain özünü idarə etmədən əvvəl eyni heyvanlarda cavablandırmaqla müqayisə edir. İki yollu qarışıq ANOVA kokainin təsirinin əsas təsiri olduğunu (F.1,104 = 17.46, p <0.0001) və kinpirol dozu (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Həm də əhəmiyyətli bir qarşılıqlı əlaqə var idi (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Oxşar nəticələr, kokainə məruz qalmadan əvvəl və sonra yaranan quinpirol AUC skorları istifadə edilərək əldə edildi (t24 = 5.56, p <0.0001). HD arasındakı fərqləri də təhlil etdik2 və LD2 kokain özünü idarə etmədən əvvəl və sonra quinpirol həssaslığına dair qruplarŞəkil 7). Maraqlıdır ki, D-də kokainə səbəb olan inkişaflara baxmayaraq, mövcud olan qrup fərqləri qalmışdır2 hər iki qrupda reseptor həssaslığı. Beləliklə, təhlil qrupun əsas təsirini göstərir (F.3,98 = 24.21, p <0.0001), kinpirol dozu (F2,98 = 117.50, p <0.0001) və qarşılıqlı təsir (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Eynilə, nəticələr, kokainə məruz qalmadan əvvəl və sonra yaranan quinpirol AUC skorları istifadə edilərək əldə edilmişdir. Təhlillər qrupun əsas təsirini göstərir (F1,23 = 46.05, p <0.0001) və kokainə məruz qalma (F1,23 = 36.26, p <0.0001), lakin qarşılıqlı təsir deyil (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Bu nəticələr göstərir ki, kokain özünü idarə etmədən əvvəl quinpirol həssaslığı gələcək kokainə cavab verərsə, hər iki populyar da kokain özünü idarə etdikdən sonra quinpirol xaç sensitizasiyasını inkişaf etdirir.

kiçik

Download:

PowerPoint slaydı

böyük şəkil (214KB)

orijinal şəkil (1.17MB)

Şəkil 7. Kokainin özünü idarə etməsi D2 Hər iki LD-də DA reseptor həssaslığı2 və HD2 sıçanlar.

(A) Quinpirole AUC skorları, kokainin öz-özünə tətbiq edilməsindən sonra test edilmiş heyvanların bütün kohortunda artmışdır. * Əvvəl kokaindən əhəmiyyətli olan kokaindən sonra p <0.05 (B) Eyni şəkildə, bu artım bütün kinpirol dozalarında müşahidə edildi. * Əvvəl kokaindən əhəmiyyətli olan kokaindən sonra p <0.05. (C və D) D-də kokain səbəb olduğu inkişaflar2 DA reseptor həssaslığı həm LD-də aydın oldu2 və HD2 quinpirole doza cavab əyrisi boyunca həm kvinpirol AUC skorlarını həm də xam lokomotor skorlarını istifadə edən qruplar. * Əvvəl kokaindən əhəmiyyətli olan kokaindən sonra p <0.05. Maraqlıdır ki, qrup fərqləri kokainə məruz qaldıqdan sonra da davam etdi. † HD2 LD'den əhəmiyyətli2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Müzakirə

Burada göstərilən nəticələr göstərir ki, quinpirol üçün lokomotor reaksiyada fərdi fərqlər kokainlə əmələ gələn davranış tənzimlənməsinin proqnozlaşdırıcı olduğunu göstərir. Bu, D-nin həssaslığında olan fərqlərin ilk nümayişidir2 DA reseptorları fərqli kokainə səbəb olan lokomozu, yer üstünlüyü və özünü idarəetmə qabiliyyətini təxmin edirlər. Sıçanlar HD olaraq təsnif edilmişdir2, quinpirol müalicələrinə cavab olaraq yüksək lokomotor aktivliyə malik olan, kokainə səbəb olan lokomotor fəaliyyəti, kokain mükafatını artıran və LD olaraq təsnif edilən sıçanlarla müqayisədə daha çox miqdarda özünü idarə edən kokain nümayiş etdirir2 quinpirole cavab olaraq lokomotor aktivliyini azaldıb. Mühüm olaraq, HD kateqoriyalar2 və LD2 kokainə cavab verən proqnozlaşdırıcı olduğunu göstərən yeni bir mühitin araşdırılmasında paralel fərqlər olmadı. İlkin kokain həssaslığına (HCR və LCR) əsaslanan siçovulların təsnif edilməsi quinpirol həssaslığının fərqliliyinə uyğun olub, bu iki davranış xüsusiyyətləri arasındakı fərdi fərqlərin əsasını təşkil edən ümumi mexanizmlər ola bilər. HD təsnifatı təsbit edildi2 və LD2 kainpirole səbəb olan lokomozu basdırmaqla uyğun gəlmirdi, ehtimal ki presynaptic D2 DA reseptor stimullaşdırılması [23], [24], [25]. Buna görə də HD olduğundan şübhələnirik2 və LD2 quinpirol lokomozunda qrupun xarakterizə olunması postsinaptik D həssaslığında fərqlilikləri ehtiva edir2 DA reseptorları. Bununla yanaşı quinpirol D də bəzi seçicilik ilə qarşılıqlı olaraq bilinir3 DA reseptorları [32]. Əslində, az dozda quinpirolun dozası, kişi sıçanlarının D ilə qarşılıqlı əlaqəsi sayəsində şifahi davranış və yawning davranışını artırdığına dair proqnozlaşdırıldı3 DA reseptorları [33], [34]. Beləliklə, quinpirole səbəbli lokomoziyanın postsinaptik D əks etdirən spekulyasiya edərkən2 DA reseptor stimullaşdırılması, mümkündür3 DA reseptorları quinpirole üçün davranışlara cavabdehlikdə rol oynaya bilər.

Mezokortikolimbik DA dövranı içərisində dəyişikliklər psixostimulyant istifadə üçün həm predispozing bir amil, həm də təkrarlanan psixotraktiv istifadənin nəticəsi kimi uzun müddətə təsirlənmişdir. D2 DA reseptoru çox sayda istifadənin dərmanlarının xroniki şəkildə idarə edilməsini D azaldıran müşahidələr nəticəsində qeyri-adi bir diqqət çəkir2 DA reseptorunun striatumda bağlanması, narkotik maddənin istifadəsi bu dəyişiklikləri ortaya qoyduğunu göstərir [6]. Bununla yanaşı digər dəlillərlə D2 DA reseptor ifadəsi də həssaslıq faktoruna uyğun ola bilər. Beləliklə, metilfenidat üçün yüksək dərman "liking" skorları bildirən qeyri-bağımlılar da D2 Striatumda DA reseptorları [7]. Bir heyvan modeli istifadə edərək, D-nin ifadə etdiyini aşkara çıxardı2 Ventral striatumda DA reseptoru kokainin özünü idarə etməsini azaldır [9]. Bu nəticələr D2 DA reseptorları gələcəkdə kokain istifadəsini proqnozlaşdırırlar, baxmayaraq ki, hər hansı bir tədqiqat D2 DA reseptoru psevdostimulyantlara cavab verə bilər.

Metabotropik reseptorların ifadə səviyyələrinin reseptorun həssaslığından hüceyrə siqnalını başlatmaq və hüceyrə fəaliyyətinə təsir göstərə biləcəyinə dair bir neçə dəlil var. Məsələn, kokainin bir binge benzeri tətbiqindən sonra siçovullarda dissociasiya müşahidə olunmuşdur. Beləliklə, D2 DA reseptoru Bmax D-də azalma nəzərdə tutulduğu müşahidə edildi2 D-ə cavab verən G protein aktivasiyasında birgə artımlar olarkən, binge kokain tətbiqindən sonra DA reseptor ifadəsi müşahidə edildi2 Həmin heyvanlarda DA reseptor stimullaşdırılması [10]. Bu, kokainin özünü idarə etməsinin yüksək yaxınlıq ifadəsinin artdığını bildirir2 DA reseptorları D ifadəsinin ümumi ifadəinə mütləq təsir göstərmədən2 DA reseptorları [11]. Araşdırmalarımız D-ə davranış həssaslığında fərdi fərqlərin olduğunu göstərir2 DA reseptor stimullaşdırılması kokainə səbəb olan lokomotivə, mükafata və möhkəmliyə cavab verər. Xüsusilə, yüksək D olan heyvanlar2 DA reseptor davranış həssaslığı, yüksək təzyiqli D ifadəsinin daha çox olması səbəbindən olub2 DA reseptorları, inkişaf etmiş G protein aktivasiyası və ya başqa bir hüceyrə mexanizmi, heyvanları daha çox kokain həssaslığına, mükafat və möhkəmləndirməyə yatırır. HD olub-olmadığını müəyyən etmək hələ də qalır2 və LD2 siçovulların D ifadəsində fərqlənir2 DA reseptorları və / və ya G protein aktivasiyası.

Fərqli fərdlərin dərman həssaslığı, mükafatlandırılması və addictive-kimi davranış dəyişikliklərinin inkişafı kimi qiymətləndirilməsi, zəiflik faktorlarını müəyyənləşdirmək üçün uzunmüddətli bir yanaşma olmuşdur. Ən çox qurulan heyvan modellərindən biri, heyvanları aşağı və ya yüksək respondentlər kimi təsnif etmək üçün yeni bir mühitə olan həvəsləndirmə reaksiyasını istifadə edir (LR və ya HR; [26]). Bu modeldə HR siçovulları kəskin kokainə daha çox lokomotor reaksiyanı nümayiş etdirir və LR siçovullarına nisbətən daha az özünü idarə edən aşağı dozalarda psevdostimulyatorlar [26], [27], [35], [36]. Maraqlıdır ki, HR və LR sıçanları da D-də fərqlilikləri göstərir2 HR siçovulların B azaldığı DA reseptor ifadəsimax of 3H-raclopride məcburi və D2 Nüvə akumbensində DA reseptor mRNA [37]. Bu fərqlər D üçün davranış həssaslığında əks olunmur2 DA reseptor stimullaşdırılması, əvvəlki nəticələrə əməl edən quinpirol səbəbli lokomotivdə HR və LR siçovulları arasında fərqi müşahidə etməmişdən [38]. Əksinə, siçovulların yeniliyə uyğun cavabdehliklər üçün seçilmiş şəkildə hazırlanmış analoji bir tədqiqat, yüksək yenilikçi respondentlər yüksək yaxınlıq D2 Reseptorları [39], [40]. Yüksək yenilik məsuliyyəti üçün hazırlanan sıçanlar da quinpirolun daha yüksək həssaslığını, kokainlə əlaqəli ipuçlarını artırdıqlarını və inkişaf etmiş davranış disinhibitesini, bəzi müşahidələrimizə aid olan tapıntıları da nümayiş etdirdi. D ilə HR və LR siçovulların arasındakı fərqlərin müəyyənləşməməsi aydın deyil2 DA reseptor ifadəsi hər iki populyasiyada pre-sinaptik və ya post-sinaptik dəyişiklikləri və ya dəyişiklikləri əks etdirir2 DA reseptorları. Bir tədqiqat göstərir ki, HR siçovulların D-nin həssaslığı vardır2 ventral tegmental sahədə autoreceptors, lakin post-synaptic D həssaslıq olub olmadığını məlum deyil2 Striatal terminal bölgələrində DA reseptorları HR və LR sıçanları arasında fərqlidir [41]. Müşahidələrimizdə və əvvəlki müşahidələrimizdə bəzi uyğunsuzluqlar nəzərə alındıqda, D2 DA reseptor qrupu xarakteristikası, ümumiləşdirilmiş lokomotor reaksiyalardan fərqli olaraq, yenilik və kəşfiyyat davranışlarına uyğun mexanizmlərdəndir.

Fərqli fərqliliklərdən başqa, daha yaxınlarda hazırlanmış bir heyvan modeli HCR və LCR sıçanlarını təyin etmək üçün kokainə ilkin lokomotor cavabdan istifadə edir [28]. Bu model, LCR sıçanlarının kokain həssaslaşmasının daha da inkişaf etdirdiyini təsbit etdi [29], kokainə yaxşılaşdırılmış şəraitli yer üstünlük təşkil edir [30]və HCR sıçanlarına nisbətən daha yüksək mütərəqqi nisbətdə kəsmə nöqtələrinə sahibdir [31]. Bu nəticələr kokainə aşağı ilkin cavab verən heyvanların kokain bağımlılığına daha həssas ola biləcəyini göstərir. HD olduğunu müşahidə etdik2 siçovulların kokainə daha çox ilk müdaxiləsi var, kokain şərtləri daha asan hazırlanır və LD ilə müqayisədə sabit dərəcə cədvəllərində daha çox kokain tətbiq edilir2 sıçanlar. HCR / LCR xarakterizasiyasını istifadə edənlərə tapşırıqlarımızı birləşdirmək cəhdi ilə, heyvanlarımızı ilk kokain lokomotor reaksiyası əsasında yenidən təsvir etdik. Bu metoddan istifadə edərək HCR siçovulların D olaraq əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu müşahidə etdik2 LR sıçanlarına nisbətən DA reseptor həssaslığı. Bu tapıntılar bir qədər ziddiyyətli olsa da, biz daha yüksək D olduğunu görə bilirik2 DA reseptor həssaslığı əvvəlki tədqiqatlarda LCR sıçanlarını daha çox xatırladan davranışlara (məsələn, yüksək kokain lokomoziyası, kokain CPP, artırılmış kokain özünü idarə edilməsi) qarşılıq verir, onlar daha yüksək kəskin lokomotor reaksiyanı göstərən siçovulların olduğu Roma yüksək qaçınma siçovul xəttləri ilə uyğun gəlir Daha çox kokain özünü idarə edir [42], [43].

Bu uyğunsuzluğa uyğun gələn və ya bir neçə eksperimental fərqlərin əks olunması ola bilən nörobiyoloji əsasları müəyyən edilə bilməz. Birincisi, biz HCR / LCR xarakterizə üçün dərc edilmiş prosedurları dəqiq şəkildə təkrarlamadık. İlkin kokain reaksiyasının daha geniş bir təsvirini istifadə etdik. Beləliklə, biz 2 kokain dozaları (5 və 15 mg / kq) arasında çökmüş və iki saatdan çox vaxt sınaqdan keçirilmişdir. Bu, əvvəlki HCR / LCR tədqiqatlarında istifadə edilən 30 mg / kq kokaindən sonra 10 dəqiqəlik qiymətləndirmədən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlidir. İkincisi, kokain lokomotoru testi eyni lokomotor aktivlik kameralarında ilk quinpirol həssaslıq qiymətləndirməsindən sonra aparılıb. Bu təcrübənin sonrakı kokain lokomotor testinin necə şişirtdiyini dəqiqləşdirmir. Nəhayət, kondisiyalaşdırılmış yerin üstünlüyünü (ip vs iv kokain inyeksiya) qiymətləndirərkən müxtəlif üsullardan istifadə etdik və özünü idarəetmə işləri əhəmiyyətli sükrozun özünü idarə etməsindən sonra həyata keçirildi. Əslində, kokain özünü idarə etmədən qabaq qida təhsili istifadə edən yeni bir araşdırma, bunun nəticələrə daha çox xatırlatdığını xatırladaraq, bunun mühüm prosessual baxım ola biləcəyini göstərir [44]. Bütün bu prosessual fərqlər HCR / LCR xarakterizasiyasını istifadə edərək, tədqiqatlarınızı birbaşa müqayisə etmək bacarığımızı poza bilər.

Asılı olmayaraq, D üçün ilkin həssaslıq artırdı2 DA reseptor stimullaşdırılması psixostimulyantlığın artmasına kömək edən bir zəiflik faktorunu əks etdirə bilər. Bizim müşahidələrimiz D2 Sıçanların kənar, dərman-naif bir populyasiyasında DA reseptor həssaslığı. Genetik və ya ekoloji faktorların D təsir edə biləcəyi mümkündür2 DA reseptor həssaslığı psixostimulyantların davranış təsirlərinə qarşı həssas və ya davamlı bəzi fərdlər verməkdədir. Məsələn, yetişdirmə şərtləri və sosial hiyerarşiləri D ifadəsinin təsirinə məruz qalmışdır2 DA reseptorları. İzolyasiya mənbəyi D azalmışdır2 DA reseptor ifadəsi [45]başqaları reseptor ifadəində dəyişiklik olmadığını və D davranış həssaslığında heç bir dəyişikliyin olmadığını bildirir2 DA reseptorları [46]. Sosial vəziyyətdə olan heyvanlarda sosial üstünlük D2 Dominant heyvanlar D artmışdır DA reseptorlar D2 DA reseptor ifadəsi və kokainin özünü idarə etməsinə davamlıdır [47], [48]. Heyvanlarımızın ayrı-ayrılıqda yerləşdiyini nəzərə alsaq, sosial hiyerarxiyaların olma ehtimalı bir faktor deyil, baxmayaraq ki, erkən həyatın sosial və / və ya stresli təcrübələri D2 DA reseptor həssaslığı [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Xülasə olaraq, D-nin lokomotor effektinə yüksək ilkin həssaslıq göstərən siçovulların olduğunu göstəririk2 DA reseptor stimullaşdırılması, HD2 sıçanlar, kokain lokomotor həssaslığına, kokain mükafatına və kokainə LD ilə müqayisədə daha həssasdır2 D tərəfindən çıxarılan lokomotor təsirlərə aşağı həssaslığa malik olan siçovullar2 DA reseptor stimullaşdırılması. Bu D2 DA reseptor həssaslığı kokainin davranış təsirlərinin artması nəzərə alınmaqla, kokain istifadə üçün yüksək həssaslığı təmsil edən fenotipdir. Gələcək tədqiqatlar D2 DA reseptor həssaslığı davranışçı həssaslaşdırma və kokain asılılığının fenotiplərinin inkişafı ilə yanaşı, mesocorticolimbic DA sisteminin nevrobiologiyası ilə bağlı dəyişikliklərlə bağlıdır.

Məlumatın dəstəklənməsi

Şəkil_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

figpay

download

Heyvanların bir kohortunda quinpirole-səbəbli lokomoziyanın paylanması. (A) Yüksək səviyyəli quinpirol dozada cavab testində yüksəliş zamanı lokomotor fəaliyyəti skorlarının (şüa fasilələri / saat) bölgüsü. Data qrupları daxilində tünd boz üfüqi xətlər hər bir dozada median hesabı təsvir edir. (B) Üç quinpirol dozada hər bir heyvan üçün hesablanmış sahənin əyri (AUC) skorunun paylanması. Tünd boz doldurulmuş məlumat nöqtəsi və nöqtə xətti orta hesablaM = 15460).

Şəkil S1.

Heyvanların bir kohortunda quinpirole-səbəbli lokomoziyanın paylanması. (A) Yüksək səviyyəli quinpirol dozada cavab testində yüksəliş zamanı lokomotor fəaliyyəti skorlarının (şüa fasilələri / saat) bölgüsü. Data qrupları daxilində tünd boz üfüqi xətlər hər bir dozada median hesabı təsvir edir. (B) Üç quinpirol dozada hər bir heyvan üçün hesablanmış sahənin əyri (AUC) skorunun paylanması. Tünd boz doldurulmuş məlumat nöqtəsi və nöqtə xətti orta hesablaM = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Şəkil S2.

LD2 və HD2 qruplar D-də fərqlənmədi2 dopamin autoreseptor həssaslığı. (A) 0.1 mg / kg quinpirol üçün LD daxilində hesablanmış skorların (% Baseline) paylanması2 və HD2 qruplar. Başlanğıc fəaliyyəti, oturma dozu cavab test proseduru içərisində 0.1 mg / kg quinpirol administrasiyasından bir saat əvvəl salin törətdiyi lokomotor fəaliyyəti ilə uyğundur. (B) Qrup ortalamaları (± sem) D üçün2 autoreseptor həssaslıq skorları əhəmiyyətli qrup fərqliliklərinin olmadığını göstərir.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Müəllif iştirakları

Eksperimentlər nəzərdə tutulmuş və dizayn edilmişdir: RKB KEM. Denemeler gerçekleştirildi: KEM. Verilən məlumatları təhlil etdik: RKB. Katkılı reagentlər / materiallar / analiz vasitələri: RKB KEM. Qəzet yazdı: RKB.

References

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) İlk narkotikdən narkotikdən asılılığa qədər; marixuana, kokainə və spirtdən asılılıq riski inkişaf dövrlərinə aiddir. Nöropsikofarmakoloji: NNPX-nin 26-479 Nöropsikofarmatologiya Kollecinin rəsmi dərc olunması. doi: 488 / s10.1016-0893x (133) 01-00367
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Narkotik maddələrə qarşı həssaslığın patofizyəvi əsasları: stress, glukokortikoidlər və dopaminergik nöronlar arasında qarşılıqlı əlaqə. 36: 359-378 farmakoloji və toksikoloji illik baxış. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Maddə bax
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Maddə bax
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Maddə bax
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Maddə bax
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Maddə bax
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Maddə bax
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Maddə bax
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Maddə bax
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Maddə bax
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Maddə bax
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Maddə bax
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Maddə bax
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Maddə bax
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Maddə bax
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Maddə bax
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Maddə bax
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Maddə bax
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Maddə bax
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Maddə bax
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Maddə bax
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Maddə bax
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Maddə bax
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Maddə bax
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Maddə bax
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Maddə bax
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Maddə bax
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Maddə bax
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Maddə bax
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Maddə bax
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Maddə bax
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Maddə bax
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Maddə bax
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Maddə bax
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Maddə bax
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Maddə bax
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Maddə bax
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Maddə bax
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Maddə bax
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Maddə bax
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Maddə bax
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Maddə bax
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Maddə bax
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Maddə bax
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Maddə bax
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Maddə bax
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Maddə bax
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Maddə bax
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Maddə bax
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Maddə bax
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Maddə bax
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Maddə bax
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Maddə bax
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Maddə bax
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Maddə bax
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Ventral tegmental sahəsinin və qonşu bölgələrin proqnozları: sıçanda birləşmiş floresan retrograd izləyicisi və immunofloresans tədqiqatı. Brain tədqiqat bülleteni 9: 321-353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Dopamin nəqillərində kokain reseptorları kokainin özünü idarəsi ilə əlaqələndirilir. Elm 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Dopamin qəbuledicisi siqnallarında kokainə bağlı dəyişikliklər: gücləndirilməsi və bərpası üçün təsirlər. Pharmacol Ther 106: 389-403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Dopaminin narkotik istismarında və asılılığında dopaminin rolu. 56 13-8 Nörofaroqxnologiyası əlavə edin. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, və digərləri. (1999) Beyin dopamin D2 reseptor səviyyələri ilə insanlarda psevdostimulyantlara cavabların gücləndirilməsinin proqnozlaşdırılması. 156 psixiatriya Amerika jurnalı: 1440-1443.
  170. 8. Caine SB, Nəcus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L və s. (2002) Kokain içərisində dopamin D2 benzeri reseptorların rolu: D2 reseptor mutant siçan və yeni D2 reseptor antagonistləri ilə tədqiqatlar. Nörobilim jurnalı: 22: 2977-2988 Nörobilim Dərnəyinin rəsmi nəşridir.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA transplantasiyası, nüvəli akumbensə sıçanlarda kokain özünü idarəsini artırır. Sinapse 62: 481-486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. D2008 reseptorun bağlanmasının azalması, lakin D2-stimullaşdırılmış G-proteinin aktivləşdirilməsinin artması, dopamin taşıyıcının bağlanması və xroniki yüksəlmə dozası ilə müalicə edilən siçanların beyinlərində davranış həssaslığının artması '' Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Mətbəx I (2) binge 'kokain idarə paradiqması. Eur J Neurosci 28: 759-770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Kokainin özünü idarə etməsi dopamin D2 yüksək reseptorlarda davamlı bir artım təmin edir. Avropa nöropsikofarmakologiyası: Avropa Xəstəlikləri Xəstəxanası 18: 551-556 jurnalının. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM və digərləri. (2008) Kokain həssaslaşması və kokain axtarış davranışında nucleus accumbens nöronlarında GluR1 ifadəsinin rolu. Eur J Neurosci 27: 2229-2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, və s. (2011) Sıçanlarda kokainə qarşı davranış həssaslığı: dopamin D3 və D2 reseptor həssaslığında müvəqqəti fərqlər üçün sübut. Psixofarmakologiya 215: 609-620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Kronik kokain özünü idarə edən D1 və D2 dopamin reseptorlarının davranış reaksiyalarından asılılıqla əlaqəli dəyişikliklər. Nöropsikofarmakoloji 32: 354-366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Uxike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, lakin D-1 dopamin agonistləri metamfetamin və ya kokainlə subkronik müalicədən sonra siçovulların səmərəliliyində davranış reaksiyasını artırırlar. Psixofarmakologiya (Berl) 102: 459-464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Dopamin agonistlərinin və antagonistlərin intra-nüvəli akumbens qabığının kokain alma və kokain axtaran davranışlarına siçovulda təsirləri. Psixofarmakologiya (Berl) 183: 41-53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) IV narkotik özünü idarə etməsinin uzun müddətli çəkilməsindən sonra kokain və eroin axtarışına təşviq edən dopaminergik mexanizmlər. Psixofarmakologiya (Berl) 143: 254-260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Dopaminergik agentlərin lokomotor həssaslaşdırma və kokain axtaran və qida axtarış davranışlarının bərpasına təsirləri. Psixofarmakologiya 175: 105-115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Xroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamine D1- və D2 kimi reseptor mexanizmləri kokain axtarış davranışına relapsedici: Selektiv antagonistlərin və agonistlərin təsiri. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Nucleus accumbens qabığında D1 kimi D2 və D142 kimi dopamin reseptorlarının kooperativ aktivləşdirilməsi siçovulda kokain axtarış davranışının bərpası üçün tələb olunur. Nörobilim 451: 461-10.1016. doi: 2006.06.004 / j.neuroscience.XNUMX
  183. 21. D1996- və D1 kimi dopamin reseptor agonistləri tərəfindən kokain axtarış davranışının qarşılıqlı modulyasiyası. Elm 2: 271-1586. doi: 1589 / science.10.1126
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenosin A2A reseptorları sıçanlarda ikiqat yoluxmuş kokainin axtarışını təmin edir. Nöropsikofarmakoloji: NNPX-nin 37-1245 Nöropsikofarmatologiya Kollecinin rəsmi dərc olunması. doi: 1256 / npp.10.1038
  185. 23. Ağ FJ, Wang RY (1986) Sıçan nüvəsindəki accumbenslərdə həm D-1 və D-2 dopamin reseptorlarının mövcudluğunun elektrofizyoloji sübutudur. Nörobilim jurnalı: 6: 274-280 Nörobilim Dərnəyinin rəsmi nəşridir.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) DNL-2 dopamin D141865 reseptor agonisti tərəfindən nucleus accumbens neyronların disinhibasiyası: 6-OHDA ön təftiş tərəfindən qarşısı alınır. Brain tədqiqatı 444: 389-393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) D-2 agonist quinpirolün lokomasiya və hərəkatlara bifazik təsiri. 161: 151-157 farmakoloji jurnalının Avropa jurnalında. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Amfetamin özünü idarə etmək fərdi zəifliyini öngörən amillər. Elm 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Self-administering doza cavab funksiyalarında şaquli dəyişikliklər narkotik asılılığına məruz qalmış bir fenotipin təxminini asılılığa bənzədir. J Neurosci 20: 4226-4232.
  190. 28. Qulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Sıçanlarda kokainə səbəb olan lokomotor aktivliyin fərdi fərqləri: davranış xüsusiyyətləri, kokain farmakokinetikası və dopamin nəqli. Nöropsikofarmakoloji: NNPX-nin 28-2089 Nöropsikofarmatologiya Kollecinin rəsmi dərc olunması. doi: 2101 / sj.npp.10.1038
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Aşağı və yüksək kokainli lokomotorlara cavab verən siçovullarda kokainlə əlaqəli lokomotor həssaslaşmanın fərdi fərqləri nüvəsiz akumbenslərdə dopamin klirensinin diferensial inhibisyonu ilə əlaqələndirilir. 305: 180-190 farmakoloji və eksperimental terapiya jurnalı. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Kokainə aşağı və yüksək lokomotor cavab verən kişilər Sprague-Dawley siçovullarında intravenöz kokain şərti yer seçimini nəzərdə tutur. Farmakologiya, biokimya və davranış 86: 37-44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Kişi Sprague-Dawley siçovullarında kokain səbəb olduğu lokomotor aktivliyin fərdi fərqləri və özünü idarə edən kokainin əldə edilməsi və motivasiyası. Psixofarmakologiya 2008: 201-195. doi: 202 / s10.1007-00213-008-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Nöroleptiklər üçün hədəf olaraq yeni bir dopamin reseptorunun (D3) molekulyar klonlanması və xarakterizə edilməsi. Təbiət 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Dopamin-agonist bir D3 vasitəsi ilə hadisə ilə bağlı yawning davranışını yaradır? Həyat elmləri 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Sıçanlarda yawning, stereotypy və bədən temperaturu haqqında, qadağan dopamin D1995 reseptor agonistləri, 3-OH-DPAT və quinpirol, təsiri Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (7). Farmakologiya, biokimya və davranış 52: 503-508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Psikostimülan bağımlılığa fərdi zəifliyə eksperimental yanaşma. Xəbərdarlıq: 13: 141-147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Ədalət JB Jr (1991) Lokomotor fəaliyyət və fərdiləşdirmə fərdi fərqlər. Farmakologiya, biokimya və davranış 38: 467-470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Ədalət JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL və digərləri. (1994) Yenilik üçün fərdi lokomotor cavab D1 və D2 reseptorları və mRNA'lardakı seçmə dəyişiklikləri nəzərdə tutur. Nörobilim jurnalı: 14: 6144-6152 Nörobilim Dərnəyinin rəsmi nəşridir.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Amfetamin, GBR-12909 və ya apomorfindən sonra davranış fərdi fərqlər, lakin SKF-38393 və ya quinpirol deyil. Psixofarmakologiya 116: 217-225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) Behavioral disinhibasiyaya qarşı genetik zəifliyin və mükafatla əlaqəli tapşırıqlara cavab verən bir heyvan modeli: asılılıq üçün nəticələr. Nöropsikofarmakoloji: NNPX-nin 35-388 Nöropsikofarmatologiya Kollecinin rəsmi dərc olunması. doi: 400 / npp.10.1038
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK və digərləri. (2005) Dopamin supersensitivity D2Haqqında vəziyyətlərlə əlaqələndirir və psixoza yol açan bir çox yolu nəzərdə tutur. Proc Natl Acad Sci ABŞ 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Kokain özünü idarə etmək üçün inkişaf etmiş zəiflik midbrain dopamin nöronlarının yüksək impuls fəaliyyəti ilə əlaqələndirilir. J Neurosci 20: 8876-8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Roma yüksək və aşağı qaçınılmaz siçovul xətləri, intravenöz kokain özünü idarəsinin əldə edilməsi, saxlanılması, istifadəsi və bərpasında fərqlənir. Nöropsikofarmakoloji: NNPX-nin 34-1091 Nöropsikofarmatologiya Kollecinin rəsmi dərc olunması. doi: 1101 / npp.10.1038
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psikogenetik olaraq seçilmiş Roman yüksək və aşağı salınımlı siçovul xətləri: narkotik asılılığına qarşı fərdi zəifliyi öyrənmək üçün bir model. Xəbərdarlıq: 31: 148-163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA və digərləri. (2011) Siçovullarda könüllü kokain qəbulunda fərdi və inkişaf fərqlərinin rolu. Psixofarmakologiya 215: 493-504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Sıçanların D2, 5-HT1A və benzodiazepin reseptorlarının məcburi xüsusiyyətlərinə mənfi şərait və etanolun qəbulunun təsiri. Farmakologiya, biokimya və davranış 52: 23-28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Sosial təcrid nəticəsində yaranan yeniliyə hiperaktivlik D2004 reseptor funksiyasında dəyişikliklər və striatumda bağlanma ilə əlaqələndirilmir. Arxa A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2) Psixofarmakologiya 171: 148-155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, et al. (1998) Pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə qiymətləndirilən kinomolgus meymunlarında striatal dopamin D2 reseptorlarının bağlanma xüsusiyyətləri üzərində sosial vəziyyətin təsiri. Sinaps 29: 80-83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Maymunlarda sosial dominantlıq: dopamin D2 reseptorları və kokain özünü idarə etmə. Nat Neurosci 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Dopamin agonistinin xroniki hafif stresin ardından tetikleyici ve lokomotor stimulant etkilerine bağlılık. Psixofarmakologiya 110: 152-158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Dipamin D2 reseptorlarının bağırsaq bağırsaqında kronik mild stress təzyiqli anhedoni ilə əlaqəli və imipramin ilə bərpa etdiyi paralel dəyişikliklər. Psixofarmakologiya 115: 441-446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Təkrarlanan stresli təcrübələr, beyin dopamin qəbuledici subtiplərini fərqli şəkildə təsir edir. Həyat elmləri 48: 1263-1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J və al. (1995) Sıçanlarda prenatal stress amfetamin səbəbli həssaslaşdırma prosesini asanlaşdırır və nüvə akumbensində dopamin reseptorlarında uzunmüddətli dəyişikliklər yaradır. Brain tədqiqatı 685: 179-186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A və digərləri. (1998) Stress, mesoaccumbens və nigrostriatal sistemləri içərisində dopamin reseptor sıxlığında əhəmiyyətli dəyişiklikləri təşviq edir. Nörobilim 84: 193-200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Kronik mülayim stress və xroniki antidepresan müalicədən sonra dopamin reseptor mRNA ifadəsində dəyişikliklər. Davranış farmakolojisi 8: 607-618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Birbaşa dopamin reseptor agonistlərinin mükafatlandırılması və lokomotor aktivləşdirici təsiri sıçanlarda xroniki qida məhdudlaşdırması ilə artırılır. Psixofarmakologiya 154: 420-428. doi: 10.1007 / s002130000674