Nucleus accumbens dopamin / glutamate qarşılıqlı qorxuya qarşı arzu yaratmaq rejimi: D1 yalnız iştahlı yemək üçün, lakin D1 və D2 qorxu üçün birlikdə (2011)

J Neurosci. Müəllif əlyazması; PMC Mar 7, 2012 mövcuddur.

Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Yayımcının bu məqalənin son redaktə edilmiş versiyası pulsuz olaraq əldə edilə bilər J Neurosci

PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.

Get:

mücərrəd

Nüvəli akumbens (NAc) və onun mesolimbik dopamin girişləri medial qabıqları həm qorxulu, həm də stimul motivasiya vasitələrinə vasitəçilik edir. Məsələn, sıçanların medial qabığı içərisində bir rostrocaudal gradient boyunca müxtəlif anatomik yerlərdə NAc (AMPA reseptor antagonistinin mikroinjection vasitəsilə DNQX) vasitəsilə lokal glutamat pozuntuları ilə ya bir iştaha və / və ya fəal qorxudan davranışlar yaradılmışdır. Rostral glutamat pozuntuları yeməkdə sıx artımlar yaradır, lakin daha çox kaudal yerləşdirilən pozğunluqlar getdikcə qorxulu davranışlar yaradır: narahatlıq vokalizasiyası və insana toxunma cəhdlərindən qaçmaq və spontan və yönəldilmiş antipredator cavab müdafiə atma / basdırılma adlandırır. Yerli endogen dopamin ya sıx motivasiya AMPA pozuntuları nəticəsində yaranmaq üçün tələb olunur. Burada D1 dopamin qəbuledicilərində yalnız endogen yerli sinyalizmin rostral nəhayət, həddindən artıq yeyinti üçün potensial olaraq doğrudan çıxış yolunun qoyuluşuna aid olması tələb olunur. Əksinə, kaudal sahələrdəki qorxu nəsil eyni zamanda D1 və D2 sinyallaşması tələb edir, potensial olaraq dolayı yol çıxış yoluna aiddir. Nəhayət, intermediate saytlarda AMPA pozuntuları nəticəsində meydana çıxan motivasiya valenti ətraf mühitin mühitini, rahat bir ev şəraitində çox iştahsızlıqdan stresli bir mühitdə qorxuya düşməklə dəyişdirərək, D1-ə qarşı D2-ə qarşı dopamin / glutamat qarşılıqlı təsirinin microinjection saytlar həm də hazırladığı motivasiya valansına uyğun olaraq dinamik şəkildə dəyişdi. Beləliklə, NAc D1 və D2 reseptorları və onların əlaqəli neyron sxemləri arzu və təhlükənin medial qabıqda lokal NAc glutamat pozuntuları ilə yaranmasına imkan verən müxtəlif və dinamik rol oynayırlar.

giriş

Sıx anormal motivasiya, psixopatoloji pozğunluqların əhəmiyyətli bir xüsusiyyəti və şişofreniya və narahatlıq pozuqluqlarında daha çox qorxulu paranoyaya asılılıq və binge yeməkdə sıx iştahlı motivasiyadanBarch, 2005; Kalivas və Volkow, 2005; Howes və Kapur, 2009; Woodward və ark., 2011). Hem iştahlı hem de korkutucu motivasyon, dopamin ve glutamat arasında çakışan mesokortikolimbik devreler arasında çekirdek accumbens (NAc)Kelley və digərləri, 2005; Faure et al., 2008; Meredith və digərləri, 2008; Carlezon və Tomas, 2009; Kalivas və digərləri, 2009; Humphries və Prescott, 2010).

NAc və dopamin ilə əlaqəli sxemlər ən yaxşı iştahlı motivasiya rollarında tanınır (Schultz, 2007; Müdrik, 2008), ancaq qorxu, stress, nifrət və ağrı ilə əlaqədar həvəsləndirici motivasiyanın bəzi formalarına da toxunulurLevita və al., 2002; Salamone və digərləri, 2005; Ventura və digərləri, 2007; Matsumoto və Hikosaka, 2009; Zubieta və Stohler, 2009; Cabib və Puglisi-Allegra, 2011). NAc medial qabığında, neyroanatomik kodlaşdırma iştahanın glutamat pozuntuları ilə yaranan güclü motivasiyaya qarşı qorxulu valentliyə qarşı müəyyənləşdirilməsində mühüm rol oynayır.

Yerli AMPA blokadası (məsələn, DNQX microenjection tərəfindən) bir rostrocaudal gradient boyunca anatomik klaviatura modelində yoğun yemək və / və ya qorxulu reaksiyalar yaradır (Reynolds və Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds və Berridge, 2008). Medial qabıqda rostral sitelerde, yoğun yemək kimi yalnız pozitiv / iştahlı davranış yerli glutamat pozuntuları (Maldonado-Irizarry et al., 1995; Kelley və Swanson, 1997). Əksinə, yerlər kaudal olaraq hərəkət etdiyindən, aksamalar tədricən daha çox qorxulu davranışlar meydana gətirir, reaktiv narahatlıq vokalizasiyası və toxunma reaksiyalarına qarşı tirelər və qüsurlu treading / göyərtmə anti-yırtıcı cavab kimi aktiv olaraq qorxulu davranışlar, qas və ya yataqların təhlükəli bir stimulda (məsələn, çırpınma naxışında) atılmasına qarşı öncə hərəkətlərCoss və Owings, 1978; Treit və digərləri, 1981; Reynolds və Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds və Berridge, 2008). NAc qabığında ara yerlərdə glutamat pozuntuları həm davranışların bir qarışığı meydana gətirir, həm də dominant valensiyanı tanış və stresli (ətraf mühit) ətraf mühitin ətraf mühitini dəyişdirərək müsbət və mənfi arasında dəyişə bilərReynolds və Berridge, 2008).

Daha əvvəl bildirildiyimiz kimi, qidalanma və qorxu yaratmaq üçün NAc qabığında glutamat pozuntuları üçün endogen dopamin aktivliyinin lokal olaraq tələb olunduğunu bildirdik (Faure et al., 2008). Bilinməyənlər D1 kimi D2 kimi dopamin reseptorlarına və DNQX-də meydana çıxan motivasiyalarla əlaqəli birbaşa və dolaysız çıxış sxemlərinin nisbi rollarıdır. Burada bu rollara toxunduq və yalnız potaksial olaraq ventral tegmentuma yol açan potensial olaraq D1 reseptor stimullaşdırılması glutamateriqik pozuntular üçün rostral sahələrdə iştahlı yemək yaratmaq üçün lazım olduğunu tapdıq. Bununla yanaşı, D1 və D2 reseptorlarının içərisində endojen aktivlik potensial olaraq ventral pallidi və lateral hipotalamusa olan dolayı yolun daha güclü rolunu işə götürmək üçün DNQX-nun kaudal sahələrdə qorxulu davranış yaratması üçün lazım idi. Bundan əlavə, biz motivasion valence yalnız D1 nörotransmission tələb və eyni zamanda D1 və D2 nörotransmission tələb edən qorxulu bir rejim tələb edən appetitive rejimi arasında bərpa keçid çevik intermediate sahələrdə rostrocaudal yeri itələdi tapıldı.

metodika

Mövzu

87-51 gramında cərrahi əməliyyatlarda çəkilən kişi Sprague-Dawley sıçanları (ümumi n = 36, qidalanma və qorxutma qrupları, n = 300; Fos tünd qrupları, n = 400) əks xNUMX-da ~ 21 ° C'de yerləşdirildi: 12 işıq: qaranlıq dövr. Bütün sıçanlar var idi ad libitum həm qida, həm də suya çıxış. Aşağıdakı eksperimental prosedurların hamısı Michigan Universitetində Heyvanları İstifadə və Qulluq üzrə Universitet Komitəsi tərəfindən təsdiq edilmişdir.

Kranial cannulyasiya əməliyyatı

Sıçanlar tənəffüs çətinliyini aradan qaldırmaq üçün ataminlə (80 mg / kq) ataminlə müalicə olunmuş və daha sonra stereotaksik aparata (David Kopf Instruments ). Bu incisor çubuğu, yanal qaraciyərlərə nüfuz etməmək üçün, intra-kənar sıfırdan yuxarı 5 mm yuxarıdakı, qanadlı kanül traektoriyası ilə təyin olunmuşdur. Cərrahi anesteziya şəraitində siçovullar (n = 0.05) NAc medial qövsünün rostrocaudal dərəcəsi boyunca staggered nöqtələrə yönəlmiş qalıcı kranial qanula (5.0 mm, 87 gauge paslanmayan polad) ikitərəfli implantasiya aldı. Cannulae, anteroposterior (AP) + 14 + 23, mediolateral (ML) +/- 2.4 xNUMX mm və dorsoventral (DV) -3.1-dən bnmaxdan 9 mm-ə qədər koordinatlarda iki tərəfli şəkildə yerləşdirildi. Cannulae, cərrahi vintlər və akril akril istifadə edərək kəlləə yerləşdirildi. Paslanmayan polad obturatorları (1.0 ölçüsü) tıkanmaması üçün kanüllərə yerləşdirildi. Əməliyyatdan sonra hər bir sıçan ağrının aradan qaldırılması üçün infeksiya və karprofen (5.6 mg / kq) qarşısını almaq üçün xloramfenik sodyum süksinatın (5.7 mg / kq) subkutan enjeksiyasını aldı. Sıçanlar daha sonra 28 saat sonra carprofen qəbul etdi və sınaqdan başlamazdan ən az 60 gün əvvəl bərpa olunmağa icazə verildi.

Dərmanlar və intraserebral mikroinjections

Medioid qabığında lokalized glutamat pozuntuları bir dozada DNQX, AMPA / kainat reseptor glutamat antagonisti (6,7-dinotroquinoxaline-2,3 (1H, 4H) -dione, Sigma, Sent-Luis, MO) ikitərəfli mikroinjectionları tərəfindən davranış testlərindən əvvəl endirildi Yan başına 450 ng / 0.5 μl. Ya DNQX ya da vasitə (yan başına 0.5 μl) tək mikroinjected idi və ya a) seçici D1 antagonisti SCH23390 (R(7-xlor-8-hidroksi-3-metil1-fenil-2,3,4,5, -tetrahidro-1H-3-benzazepin, Sigma) hər tərəfdə 3 μg / 0.5 μl bir dozada; və ya b) seçici D2 antagonisti raclopride (3,5-dikloro-N - {[(2S) -1-etilpirolidin-2-yl] metil} -2-hidroksi-6-metoksibenzamid) 5 μg / 0.5 μl ya da c) həm SCH23390, həm də raclopride. Narkotik dozalar əsasında seçilmişdir Faure et al. (2008)Reynolds və Berridge (2003). Bütün dərmanlar 50% 50 M salinası ilə qarışıq olan 0.15% DMSO vasitəsi ilə həll olunub və hər tərəfə 0.5 μl həcmində mikroiqnozlaşdırılır. PN, hem narkotik hem de araç mikroenjeksiyonları üçün HCl istifadə edərək, 7.0'a 7.4'a normalleştirildi. Test günlərində həllər odadakı temperatura (~ 21 ° C) gətirildi, yağışın olmamasını təsdiqlədi və paslanmayan polad enjektorlar vasitəsilə PE-0.3 boru vasitəsilə şpris pompası ilə 20 μl / dəqiqə sürətlə iki dəfə infüze edildi 16 mm, 29 ölçüsü) NAc hədəflərinə çatmaq üçün guide cannula kənarında 2 mm uzanan. Enjektorlar, dərmanların yayılmasına imkan verən mikroinjectiondan sonra 1 dəqiqə ərzində yerində qaldılar, sonra obturatorlar dəyişdirildi və siçovullar dərhal test bölməsinə yerləşdirildi.

Glutamat / dopamin qarşılıqlı qrupu

Motivasiya edilmiş davranış üçün sınaqdan keçirilmiş hər siçan (n = 23) təkrarlanan 5 dərman mikrogenjeksiyonlarını fərqli günlərdə, 48 saat aralıkla, balanslaşdırılmış qaydada aldı: 1), yalnız 2) təkcə DNQX (motivasiya edilmiş davranışı açmaq üçün), 3) DNQX plus SCH23390 (D1 blokadası), 4) DNQX plus raclopride (D2 blokadası) və 5) DNQX plus plus SCH23390 və raclopride (birləşmiş dopamin blokadası)Faure et al., 2008).

Müstəqil dopamin blokadası qrupu

Ayrı-ayrı qruplar (n = 18) dopamin antagonistlərinin tək başına (DNQX olmadan), ya da DNQX olmadan və ya nəqliyyat vasitəsinin NAc kabuğunda dopamin antagonistlərinin DNQX-ni sadəcə motivasiya yaratmağı maneə törətməməsini təmin etmədikləri üçün motivasiya olunmuş davranışlar üçün sınaqdan keçirildi motorik tutumu və ya normal motivasiya davranışını aradan qaldırır. Fərqli qrupların istifadəsi, qəbul edilən siçovulların mikroinjectionların sayının 5 və ya 6 ilə məhdudlaşdığını təmin etdi. Bu dopamin antagonisti qrupu, 5 (1) vasitəsi, 2) SCH23390 tək, 3) raclopride tək, 4) SCH23390 plus raclopride, və 5) DNQX yalnız (motivasiya olunmuş davranışların bu sıçanlarda yüksək intensivliklər). Bütün dərman şərtləri hər qrupda balanslaşdırılmış qaydada tətbiq olundu və testlər ən azı 48 saat aralığa bərabər idi.

Ətraf mühitin dəyişməsi qrupu

Ekoloji mühitin dəyişdirilməsinin dopamin-glutamatın qarşılıqlı təsirini dəyişdirə bilməsi üçün ayrı-ayrı ətraf mühitə keçid qrupu (n = 10) istifadə edilmişdir. qorxulu motivasiya (Reynolds və Berridge, 2008). Bu qrupdakı sıçanlar orta rostral-caudal bölgələrə yönəldilmiş mikroinjection cannulae idi. Hər siçan iki mühitdə fərqli günlərdə sınaqdan keçirilmişdir: rahat və tanış "Ev" əleyhinə və "Stressful" (aşağıda təsvir olunmuş) qarşı müqayisəli qaydada. Sıçanlar hər bir mühitdə üç dəfə, eyni zamanda, 1 (2), 3) DNQX, ya da 6) DNQX plus raclopride'nin mikroinjectionlarından sonra da test edilmişdir. Beləliklə, hər siçovul 48 test şərtlərini aldı; ən azı XNUMX-dən ayrılan bütün balanslaşdırılmış qaydada.

Spontan motivasiya olunmuş davranışların davranış testləri

3 gün işlədildikdən sonra motivasion davranış üçün sınaqdan keçirilmiş bütün siçovulların (n = 51) hər bir 4 saat üçün 1 gün test proseduru və aparatına alışdırıldı. 4 haqqındath habituation günü, siçovulların microinjection prosedurasına alışmaq üçün, imtahan otağına daxil edilməzdən öncə, nəqliyyat vasitəsinin istehlakçı mikroiqtisadlarını aldı. Hər test günündə siçovullar daha əvvəl təsvir edilən dərman şərtlərindən birini aldılar və dərhal əvvəlcədən çəkilmiş qida (~ 23g rat chow) olan şəffaf test kamerasına (20 × 45 × 20 sm) yerləşdirilib və ad libitum su içmək, iştahlı davranışın ifadə edilməsini təmin etmək. Paltaryada ayrıca müdafiə xəttinin davranışının ifadə edilməsi üçün dərinliyə qədər ~ 3 santimetr səviyyəsində yayılmış toxumalı kobit yataqları da var idi. Kamera içindəki davranış 60 dəqiqəlik videoya qeyd edildi, təhlili üçün sonrakı dövrdə qeyd olundu. Hər bir sessiyanın sonunda siçovulların hər hansı bir qorxu tətikli çağırışları, qaçma cəhdləri və ya insan toxunuşu ilə ortaya çıxan müdafiə ısırmalarını təyin etmək üçün standart bir yavaş yanaşma əl hərəkətindən istifadə edərək, təcrübənin əlcək əlindən çıxarıldı. Sınaq kafesinə ~ 5 ikinci yanaşmanın ardından, eksperiment yavaş-yavaş ~ ~ 2 saniyə alaraq sıçana doğru çatıb. Toxuculuqdan sonra, sümüyü sıxınca xNUMX saniyəyə qədər yumşaq bir hərəkətdə qaldırmadan əvvəl, təcrübəli firma sıçanın tərəfini əlcək barmaqları ilə fırçaladı, ~ 1 san. Alaraq. Müşahidəçi siçovul toxunduqdan sonra xilas olma cəhdləri, eləcə də ısırıqlar və səsli siqnal səsləri səsləndirdi.

Yuxarıdakı qruplar üçün bütün davranış testləri (n = 41) "Standart" laboratoriya mühitində (Reynolds və Berridge, 2008) ev otağından qısa bir nəqliyyat vasitəsinin ardından. Standart ətraf mühitin işıqlandırma, səslər və odlarda ən çox davranışlı nöroloji laboratoriyalarına bənzər olması və nisbətən neytral mühitə (növbəti müsbətin müsbət Ev və mənfi Stressful arasında) olması nəzərdə tutulmuşdur. Bu standart mühit daha əvvəl təsvir edilən şərti laboratoriya test otağından (ağ rəngli floresan işıq intensivliyi 550-650 lüks gündüz işıqlandırma şəraiti, ətraf səs-intensivliyi 65-70 desibellərdən ibarət idi)Reynolds və Berridge, 2008).

Ətraf mühitin dəyişmə qrupundakı siçovullar əks həddindən artıq valentliyin 2 mühitində sınaqdan keçirilmişdir: 1) normal zəif qırmızı işıqlandırma (5-10 lüks) və səs-küyün səssiz səviyyələrindən (65-70 desibel, ilk növbədə) ibarət olan "Ev" mühiti siçovul səsləri və havalandırma sistemlərindən gələn statik səslər), həmçinin siçovulun öz ev otağının tanış qoxuları və görməli yerləri; 2-ə qarşı) standart laboratoriyada aparılmış “Stressli” yüksək intensivlikli həssas-stimullaşdırıcı mühit, istisna olmaqla əlavə közərmə lampalarının test otağına yönəldilməsi (qəfəs içərisində 1000-1300 lüks) və yüksək, gözlənilməz səs davamlı olaraq təqdim edilmişdir. test boyunca (Iggy & The Stooges tərəfindən yazılmış “Raw Power” in davamlı tam albom soundtrackindən səsli rok musiqisi [1973; Iggy Pop reissue 1997]; 80-86 desibel). Tercih olunan testlərdə, siçovulların Ev mühitini Standartdan və Standart laboratoriya mühitini Stressli (Reynolds və Berridge, 2008).

Davranış kodlaması

Təcrübəli təhlükəli səs-küylü vokalizasiyalar, qaçış tırtılları və eksperimental tərəfə yönəlmiş atış cəhdləri siçovulların test ssenarisinin sonunda nazik şəkildə götürüldükdəReynolds və Berridge, 2003), sonra istehlak edilən çow pelletlərinin ümumi qramları qeyd edildi. 1-hr testi zamanı spontan yayılmış və videokameraya göndərilmiş davranışlar aşağıdakılardan hər birinin ümumi cəmi müddəti (saniyələr) üçün müalicə olunduqdan sonra məhdudlaşdırılıb: yemək davranışı (həm iştahlı yanaşma, həm də qidalandırıcı yeyinti və istehlakçı çeynəmə və yuyulma) ), içmə davranışları (su sputundan yalama) və qorxunc müdafiə treading / basdırıcı davranışlar (ön pilləkənlərin sürətlə əvəzlənən sürtüşmələri ilə yataqların effektiv püskürməsi və ya basdırılması kimi təsvir olunur) ). Bundan əlavə, qida daşıyıcıları və qida sniffs kimi iştah tutma davranışlarının sayıları, həmçinin yetişdirmə, qəfəs xaçları və toxuculuq davranışları kimi az qiymətli davranışlar qeyd edildi.

Histoloji

Davranış testindən sonra, siçovulların dərin anesteziyası olan bir natrium pentobarbitalin dozası. Fos plumes ölçülmüş olan sıçanlar perfüze edilmiş və beyinlər daha əvvəl təsvir edilmiş kimi müalicə olunmuşdu (Reynolds və Berridge, 2008). Bunlar ətraf mühitə keçid qrupunda (n = 10) davranışla sınaqdan keçirilmiş sıçanlardan ibarət idi və bu səbəbdən 7th son dərman və ya vasitənin mikroenjeksiyonu və perfüzyondan 90 dəqiqəlik davranış testi) və fərdi Fos qrupu (n = 36), medial qabığın içində yerləşdirilən yerlərə yalnız bir dərman və ya vasitənin mikroinjectionundan sonra histoloji olaraq qiymətləndirilmiş, davranış siçovullarında testin ilk günü). Fos qrupunun məqsədi maksimal lokal təsir radiusunu qiymətləndirmək və yekun şlamı azaltmaq üçün bir sıra microinjections üzərində irəliləyən nekroz / glioz səbəbindən təxmin edici şiş ölçüsü təhlükəsinin qarşısını almaq idi. Əgər davranışla test edilmiş qrupda büzünmə meydana gəlsə, bu da öz növbəsində beyin xəritələrində funksiyanın lokallaşdırılmasının olduqca dəqiq qiymətləndirilməsinə səbəb ola bilər. Yalnız bir mikroenjeksiyanı qəbul edən xüsusi qrupda təsirlərin təxminlərin azalması ilə bu təsir potensialının təhrif edilməsi qarşısı alındı.

Fos analizində istifadə edilən bütün siçovullar təkrar DNQX (n = 90), DNQX plus SCH10 (n = 13), DNQX plus raclopride (n = 23390), DNQX plus raclopride və SCH6 (n = 10) və ya heç bir həll (normal, n = 23390). Brain dilimləri NDS, keçi anti-cfos (Santa Cruz Biotexnologiya, Santa Cruz, CA) və eşşək keçid Alexa Fluor 3 (Invitrogen, Carlsbad, CA) istifadə edərək Fos kimi immunoreaktivlik üçün işlənmişdirFaure et al., 2008; Reynolds və Berridge, 2008). Bölmələr quraşdırılmış, hava qurudulmuş və ProLong Gold antifade reaktifi (Invitrogen) ilə örtülmüşdür. Floresan Fos ifadəsinin mikroinjeksiyon sahələrini ("Fos plumes") əhatə edən nöronlarda yüksəlmiş olduğu bölgələr daha əvvəl təsvir edilən mikroskop vasitəsilə qiymətləndirilmişdir (Reynolds və Berridge, 2008).

Digər beyinlər 10-1 gün üçün 2% paraformaldehiddə çıxarılır və 25 gündə 0.1% sukroz həllində (3 M NaPB) yerləşdirilib. Davamlı sınaqdan keçirilmiş siçovulların mikroinjection site yerlərinin qiymətləndirilməsi üçün beyinlər donmuş mikrotomda 60 mikrona bölünmüş, monte edilmiş, hava qurudulmuş və microenjection saytların yoxlanılması üçün cresyl violet ilə boyanmışdır. Hər siçovul üçün ikitərəfli mikroenjeksiyon sahələri bir sıçan beyin atlasından koronal dilimlərə yerləşdirildi (Paxinos və Watson, 2007), hər sitenin mövqeyini bir sagittal dilimə ekstrapolyasiya etmək üçün istifadə edilmişdir. Sagittal görünüşdə Xəritəçəkmə, NAc medial qabığının bütün rostrocaudal və dorsoventral genişliklərinin eyni xəritəsində təqdim etməyə imkan verir. İştahlı və qorxulu davranışlarda funksional effektlər fərdi davranışla test edilmiş siçovulların motivasiya davranışlarında dəyişikliklərin intensivliyini ifadə etmək üçün rəng kodlaşdırma üsulu ilə təsvir edilmişdir. Semboller aşağıda göstərildiyi kimi ölçülmüş Fos plumes maksimum diametrinə uyğun ölçülmüşdür. NAc yerləşdirmələri + 1.4-dan + 2.6 mm-ə qədər bregma qabaqda yerləşdirildikdə və sahələr yerləşdirildikdə + 0.4-dan + 1.4 mm-ə qədər bregma qabığında sitatlar rostral qabıq kimi təsnif olunmuşdu.

Statistik təhlil

DNQX-in parametrik davranışlara təsirləri üç faktörlü qarışıqlıqda və aralarında ANOVA (narkotik qrupu [glutamat / dopamin qarşılıqlı müstəqil dopamin blokadası] × anatomik səviyyədə [rostral versus kaudal]] istifadə edərək qiymətləndirilmişdir və bir rostrocaudal gradient boyunca müdafiə davranış. DNQX ilə bağlı davranışlarda D1-və D2 kimi reseptorlarda antagonizmanın təsiri DNQX-tək-tək (D1 antagonizm × D2 antagonizması) üzərində davranış müqayisə etmək üçün əlavə iki faktorlu qarışıq və əlavə subyektiv ANOVA ilə qiymətləndirilmişdir. Ətraf mühitin modulyasiyasındakı təsirləri iki faktörlü ANOVA (ətraf mühitə dair) dərman vasitəsi ilə qiymətləndirilmişdir. Etibarlı təsirlər aşkar edildikdə, sıçanlar anatomik yerə bölündü və əlavə analizlər birtərəfli ANOVA və cüt müqayisə üçün Sidak düzəlişlərindən istifadə edərək cüt müqayisələrlə aparıldı. Nümunəvi məlumatlar üçün, narkotik maddələr arasında fərqlər McNemar-ın təkrar tədbirlər testi ilə qiymətləndirilmişdir.

Nəticələr

Midiya kabuğunda yerli AMPA reseptor blokası bir rostrocaudal gradientdə yemək və müdafiə treading davranışını yaradır

AMPA / kainat qəbuledici glutamat antagonisti olan DNQX mikroinjectionları ilə törədilən medial qabığın lokallaşdırılmış glutamat pozuntuları gözlənildiyi kimi rostrocaudal gradient yerləşdirilməsindən asılı olaraq sıx iştah və / və ya qorxulu davranışları stimullaşdırdı (Şəkil 1a). Medial qabıqda rostral sitelerde, NAc glutamat pozuntuları, 5-hr testi zamanı tüketilen yiyecek davranışları ve yiyecek miktarlarında araç seviyelerinden yaklaşık olaraq 1 dəfə güclü yükselme meydana gətirdi (kümülatif yeme süresi: ilaç alanlı etkileşim, F (1,32) = 10.0, p = .003; istehlak edilmiş qramlarla ölçülən ərzaq istehlakı: dərman vasitəsi ilə qarşılıqlı əlaqə, F (1,32) = 14.5, p = .001, Rəqəmlər 2a-b, , 3a) .3a). Bunun əvəzinə, medial qabıqda kaudal bölgələrdə DNQX mikroinjectionları qida qəbulunu yüksəltməmişdir (bəzi caudal siçovullarında yemək və qida qəbulunun idarədəki vasitə səviyyələrindən aşağı olması); Şəkil 2a-b), lakin bunun əvəzinə qorxulu qayğım vokalizasiyalarında (məsələn,Rəqəmlər 2d, , 3c; 3c; DNQX mikroinjectionundan sonra 73% sıxın, avtomobildən sonra 0%, McNemar testi, p = .001) və insan toxunmağına dair qorxulu qaçış cəhdləriRəqəmlər 2e, , 3c; 3c; DNQX-dan sonra 40% sıçanlar, 0-dan sonra avtomobil, McNemar testi, p = .031). Eyni şəkildə, kaudal DNQX mikroinjectionları, nəqliyyat vasitələrinin nəzarət səviyyələri üzərində müdafiə tırtıllı-basdırıcı davranışın spontan emissiyalarında təxminən 10 qat artım meydana gətirdi (Rəqəmlər 2c, , 3b; 3b; dərman prosesinə qarşılıqlı təsir göstərən F (1,32) = 6.9, p = .013, Şəkil 1a). Müdafiə keçirməsi tipik olaraq diffüz və ya təsadüfi deyildir, əksinə, müəyyən bir hədəfə istiqamətli istiqamətləndirilmişdir: adətən, qəfəsin şəffaf cəbhəsinə doğru (odadakı obyektlər və insanların yanında görünə bilər) və şəffaflığın yüngül əks etdirən ön künclərinə doğru plastik kamera.

Şəkil 1 

Xülasə davranış xəritələri və Fos tülkü analizləri
Şəkil 2 

Motivasiya davranış xülasəsi qrafikləri
Şəkil 3 

D1 və D2 antagonizmin DNQX-yeyilən yemək və qoruyan qorxudan davranışlarına təsiri

D1 dopamin qəbuledicisi yalnız DNQX üçün rostral saytlarda iştah tutma davranışları yaratmaq üçün lazım

Buradakı bir roman tapmaq, DNQX mikroinjectionları tərəfindən sıx iştah davranışının meydana gəlməsi üçün rostral qabığın mikroinjection saytının ətrafında yalnız D1 kimi (D1, D5) reseptorlarında endogen yerli dopamin stimuluna ehtiyac olduğu idi. Rostral D2 benzeri reseptorları (D2, D3, D4) yemək davranışının və qida qəbulunun glutamata bağlı amplifikasiyasına əsasən asılı olaraq ortaya çıxdıRəqəmlər 1-3). Dopamin D1-antagonisti, SCH23390, rostral DNQX mikroinjectionuna əlavə olunduqda, D1 blokadası DNQX-in yemək və ya qida qəbulunun vaxtını artırma qabiliyyətini ləğv edərək, yemək davranışını və vasitənin microinjectionsRəqəmlər 2a-bVə3a, 3a, yemək: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p =. 008; Şəkil 2b, qram qəbulu: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Əksinə, D2 kimi antagonist raclopridin rostral sahələr üçün DNQX mikroinjectionu ilə birləşməsi DNQX-yeyilməsinin qarşısını almaq və ya hətta zəiflətmək üçün uğursuz ola bilər (kümülatif müddət; Rəqəmlər 2a-bVə3a, 3a, raclopride, F (1,8) <1, p = .743) və ya qida qəbulu (qram istehlak edilmişdir; Şəkil 2b, raclopride, F (1,8) <1, p = .517). Tamamilə əksinə, heç olmasa kaudal qabıq sahələrində, D2 antaqonistinin əlavə edilməsi, kaudal DNQX-nin yeməyə sərf olunan vaxtı nəqliyyat vasitəsindən 245% və ya yalnız DNQX tərəfindən istehsal olunan yemək səviyyələrindən 156% daha yüksək səviyyələrə qədər artırmasına imkan verdi (Rəqəmlər 2a, , 3a; 3a; DNQX-in kaudal sahələrində yemək stimullaşdırılması rostrocaudal gradient səbəbindən adətən aşağı idi: DNQX plus raclopride üzrə 566 saniyə +/- 101 saniyədə 362 saniyədə yalnız və DNQX-də 230 saniyə; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Bu əlavə genişləndirməyə bir az ehtimal ki, D2 antagonistinin əlavə edilməsi, sıçanların yedikləri sınaq zamanı vaxtın nisbətini təxminən ikiqat artırdığına baxmayaraq, bu qrup üçün istehlak edilən qidaların fiziki məbləğini artırmırdıŞəkil 2b, raclopride, F (1,11) <1, p = .930; Bununla birlikdə, raclopride, aşağıda test edilmiş ayrı bir təcrübədə (daha stresli bir mühitdə aparılmış testlərdə) qida istehlakının yanında düyünlü DNQX mikro enjeksiyonları üçün yemək davranışını artırdığını qeyd etdik.

D1 antagonistini və D2 antagonistini birləşdirərək DNQX ilə birgə DNQX-ni yemək artırmaqdan (yuxarıda D1 antagonistinə bənzər) maneə törətdi və vasitənin başlanğıc səviyyəsiŞəkil 2a-b; vasitəyə qarşı: qram suqəbuledici, F (1,7) <1, p = .973; yemək, F (1,7) = 1.1, p = .322). Bununla birlikdə antagonistlərin D1-D2 qarışığı yalnız D1 antagonistini yalnız DNQX-ə əlavə etməkdən daha təsirli deyildi, bu da iştah artımının tamamilə qarşısını aldı (Şəkil 2a; yemək, SCH23390 plus raclopride və yalnız SCH23390'a qarşı, F <1, p = 1.000). Qısacası, iştahaaçan davranışı və qida qəbulunu stimullaşdırmaq üçün medial qabığın rostral bölgələrində glutamat pozuntularını təmin etmək üçün yalnız yerli endogen D1 reseptorları nörotransmissiyasına ehtiyac olduğu qənaətinə gəldik. Bunun əksinə olaraq, yerli D2 reseptor nörotransmisyonu, rostral yemə stimullaşdırılması üçün əslində heç bir əhəmiyyət kəsb etmir, nə lazımlıdır, nə də hər hansı bir aşkar ediləcək şəkildə əlavə olaraq qatqı təmin edir (və ehtimal ki, aşağıda göstərildiyi kimi qorxulu reaksiyaların yaranması yolu ilə, bəlkə də kaudal bölgələrdə yemək stimulyasiyasını maneə törədir). iştahaaçan yeməklə rəqabət edin və ya yatırın).

Dopamin antagonistləri tərəfindən iştahlı / qorxulu davranışın ümumi təzyiqini həll edir

Nəhayət, D1 reseptorlarının blokadası ilə qida qəbulunda və ya yeməkdə DNQX-in səbəb olduğu artımların qarşısının alınması dopamin reseptorlarının, qidalanma motivasiyasının və ya dopamin blokadasının yaratdığı potensialın müstəqil bir şəkildə yatırılmasından daha çox glutamat pozuntuları ilə qarşılıqlı təsirini əks etdirdi. Nə D1 antagonistinin özü (DNQX olmadan), nə də D2 antagonistinin özü (DNQX olmadan) mikro enjeksiyonlar, oturacaq başına təxminən 1 qram çavuşun nəzarət vasitəsi səviyyəsindən aşağı yemənin başlanğıc səviyyələrini basdırmadı (yemək: SCH23390, F (1,14) ) = 1.9, p = .194, 149 sec +/− 52 SEM SCH23390-da 166 sec +/− 54 SEM-də vasitə; raclopride: F (1,14) <1, p = .389, 227 sec +/− 56 SEM; qram suqəbuledici: SCH23390, F (1,14) <1, p = .514, 1.15 qram +/− .36 SEM SCH23390'da .94 qram +/− .23 SEM-ə qarşı; raclopride, F (1,14 , 3.9) = 068, p = .1.82, 42 qram +/− .1 SEM). Beləliklə, bu dozalarda NAc-də lokal dopamin blokadası nə normal həvəs motivasiya səviyyəsini, nə də udma hərəkətləri üçün motor gücünü pozmadı. Bunun əvəzinə nəticələrimiz DXNUMX reseptoru dopamin siqnallarının rostral qabıqda yerli AMPA reseptor glutamat pozuntularının yemə davranışını yüksək səviyyədə stimullaşdırmasına imkan verməsində xüsusi rolunu əks etdirir.

Yerli glutamat pozğunluğu ilə ortaya çıxan qorxulu davranışlar endojen dopamindən eyni zamanda yerli D1 və D2 reseptor stimulundan asılıdır

Əksinə, D1 və D2 reseptorlarında eyni zamanda medial qabığın kaudal sahələrində eyni vaxtda endogen sinyallaşma DNQX mikroinjectionunda sıx qorxulu davranışlar yaratmaq üçün lazım gəldi (Rəqəmlər 1-3). D1 antagonisti ya da DNQX ilə D2 antagonistini qarışdırmaq, kainat sahələrində hər hansı bir müdafiə treading istehsalının qarşısını aldı, eləcə də hər hansı bir narahatlıq çağırışının yaranmasına və ya başqa bir şəkildə DNQX microinjectionsRəqəmlər 2c-e, 3b-c; müdafiə yürüşü: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopride, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; qaçış cəhdləri və atlamalar: Yalnız DNQX: siçovulların% 40-ı, DNQX plus SCH23390:% 0, p = 0.031 [DNQX, McNemar testi ilə müqayisədə], DNQX plus raclopride: 13%, p = .219; çətinlik zəngləri: Yalnız DNQX: siçovulların% 73'ü, DNQX plus SCH23390: siçovulların% 13'ü, p = .012, DNQX plus raclopride: siçovulların% 20'si, p = .008). Bir sözlə, dopamin antaqonisti DNQX ilə qarışdırıldıqda bütün qorxulu davranışlar sıfıra yaxın nəzarət səviyyələrində qaldı.

Dopamin antagonist mikroinjectionları ilə ümumi təzyiqin həlli

Yenə də DNQX qorxusu induksiyasına D1 və D2 reseptorlarının töhfələri, bu dopamin reseptorlarının kaudal qabıqdakı glutamat pozulması ilə spesifik bir qarşılıqlı təsirini əks etdirdi, çünki DNQX olmadığı təqdirdə dopamin antaqonistlərindən hər ikisindən və ya hər ikisindən mikroenjeksiyonların verilməsi nəqliyyat vasitəsindən müdafiə səthini dəyişdirmədi. baza səviyyələri (basma: SCH23390, F (1,14) <1, p = .913; raclopride, F (1,14) <1, p = .476). Bununla birlikdə, nəqliyyat vasitəsinin qorxulu davranış səviyyələrinin onsuz da sıfıra yaxın olduğu, bir döşəmə təsirinin dopamin blokadası ilə qorxulu davranışın ümumi bir şəkildə yatırılmasını gizlədə biləcəyi ehtimalını artırdığını qeyd etmək lazımdır. Bu səbəbdən ya DNQX ilə ya da özləri ilə dopamin antaqonist mikroenjeksiyonlarının ümumiyyətlə əksər davranışların qarşısını almadığını iddia edən digər dəlillərə müraciət edirik. Məsələn, nəqliyyat vasitəsindən sonra xeyli dərəcədə yayılan cazibəsiz davranış, D1 və ya D2 reseptorlarının lokal blokadası ilə basdırılmamış qaldı. Dopamin antaqonistləri təkbaşına baxımı basdırmadılar (SCH9.33'da 1.35 +/− 8.09-ə qarşı avtomobildə ortalama 1.13 +/− 23390 döyüş; raclopride 8.40 +/− 1.22; F <1). Eynilə, DNQX-ə dopamin antaqonistləri əlavə etmək də baxış davranışını boğmadı (F <1). Dopamin antaqonistlərinin mikro enjeksiyonları tək arxa hissələr və qəfəs xaçları kimi ifadə olunan lokomobilin nəqliyyat vasitələrinin səviyyələrindən təxminən 50% -i orta dərəcədə basdırdı, lakin bu basqı DNQX-dən qaynaqlanan yüksəkliklərin ləğvi və ya yuxarıda göstərilən qorxulu müdafiə səthinin ləğvi qədər güclü deyildi (arxalar: SCH23390, F (1,13) , 17.6) = 001, p = .1,13, raclopride, F (9.8) = 008, p = .23390; qəfəs xaçları: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <.1,13, raclopride, F ( 13.1) = 002, p = .23390). Bundan əlavə, DNQX mikro enjeksiyonları, hərəkət səviyyəsini iki və ya üçqat vasitə səviyyəsinə qədər stimullaşdırdı və DNQX mikro enjeksiyonuna SCH1,33 və ya racloprid əlavə edərək qəfəs xaçlarında və arxalarda artımın qarşısını almadı (DNQX-in əsas təsiri: qəfəs xaçları, F (12.0) = 002, p = .1,33; qabaqlar, F (6.8) = 014, p = .23390; SCH1: arxa və qəfəs xaçları üçün F <1,19; raclopride: qəfəs xaçları, F (2.2) = 154, p = .1,19 ; arxalar, F (3.2) = 091, p = .XNUMX). Beləliklə, dopamin antaqonistlərinin ümumi bastırma təsiri ya itkin, ya da az idi və yuxarıda təsvir olunan DNQX tərəfindən stimullaşdırılmış motivasiya edilmiş davranışların ləğvi üçün kifayət deyildi.

Dopamin-glutamatın qarşılıqlı təsir rejimi ətraf mühitin motivasiya dəyərini bərpa etdiyi üçün elastikdir

Ətraf mühiti mühüm motivasiya edir

Gözlənildiyi kimi, medial qabığın üçdə iki hissəsinin (yəni, rostral 20% və uzaq kaudal 20% arasında olan bütün saytlar) ətraf mühitin qaranlıqdan, səssizdən və tanışdan (siçovulların ev otağına bənzər) Stressli parlaq və səs-küylü (əlavə işıq və qüsurlu musiqi) DNQX microinjections tərəfindən yaradılmış motivasiya davranışın valentliyini (Reynolds və Berridge, 2008) (Şəkil 4). Sıçanlar, DNQX mikroinjections sonra ev ətrafında demək olar ki, yalnız iştahsızlıq davranış yayılmışdır, lakin eyni NAc sites DNQX sonra Stressful mühitdə test zaman əhəmiyyətli miqdarda qorxu davranışları yayılmışdır. Ev şəraitinin tanış, aşağı stimullaşdırıcı və ehtimal olunan rahat şərtləri (siçovulların standart laboratoriya işıqlandırması şəraitinə üstünlük verdiyi göstərilmişdir; Reynolds və Berridge, 2008) NAc daxilində iştaha-stimullaşdırıcı zona rostral sahələrdən genişlənmə və medial qabığın kaudal sahələrini işğal etməsinə səbəb oldu, belə ki, bütün medial qabıq yerlərinin 90% -i sıx yemək davranışını və yemək qəbulunu yaradıb (avtomobilin 200% -dən çox; Şəkil 4a). Uyğun olaraq, ev mühiti faktiki olaraq DNQX-in təhlükəli səs-küy, qaçış cəhdləri və ya müdafiə keçmə kimi qorxulu davranışlarınŞəkil 4a-b; basma, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; dərman × sahə qarşılıqlı təsiri, F (1,7) <1, p = .476). Nəticə etibarı ilə, qorxu yaradan zonanın ölçüsü Ev mühitində ciddi şəkildə azaldı və orta kaudal sahələrin çoxunun qorxulu reaksiya verə bilməməsinə səbəb oldu. Beləliklə, yalnız bir siçovul (ən uzun quyruq qabığı sahəsinə sahib idi) Ev mühitində 20 saniyədən çox müdafiə səthini göstərdi və ya testdən sonra toxunduqda bir çətinlik səsləndirdi (Şəkil 4b).

Şəkil 4 

Ətraf mühit amilləri glutamat-dopamin qarşılıqlı rejimini dəyişir

Əksinə, yüksək və parlaq Stressful mühit (siçovulların laboratoriya şəraitindən qaçmaq və fürsət verildikdə tez söndürmək öyrənmək; Reynolds və Berridge, 2008) caudal qorxu endirən zona zəngin medial qabığının orta rostral sahələrini əhatə etmək üçün genişləndirdi və DNQX tərəfindən stimullaşdırılan müdafiə səviyyəsini 600% -lə ev şəraitində əmələ gələn müvafiq səviyyələrə (Şəkil 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = .002; site × dərman qarşılıqlı təsiri, F (1,7) <1, p = .429). Eynilə, Stresli mühit, sessiyanın sonunda eksperiment tərəfindən siçovullara toxunduqda DNQX-dən sonra yaranmış sıxıntı səsləndirmə hallarını Ev mühiti ilə müqayisədə beş qat artırdı (Şəkil 4d; Evdə 50% -lə siçovulların 10%; McNemar testi, p =. 063). Bunun əvəzinə, Stressli mühit orta rostrocaudal zonada saf iştaha sitatlarını aradan qaldırdılar və onları qarışıq valantaya və ya tamamilə qorxuducu sahələrəŞəkil 4c). Stressli mühit, hələ DNQX tərəfindən midrostral sahələrə səbəb olan iştahsızlığın intensivliyini Home səviyyələrinə təxminən 50% səviyyəsinə qədər endirmişdir (hətta 507 saniyəsində 142 SEM-in 879 SEM-in ortalaması 87 sx + / - 1,7 SEM Ev Ətrafında, dərman ətraf mühitində qarşılıqlı təsir, yemək, F (6.0) = 044, p = .1,7, ərzaq alımı, F (2.9) = 013, p = .XNUMX).

Qorxu rejimi D2 reseptorunun iştirakını tələb edir, amma iştah rejimində deyil

Buradakı ən əhəmiyyətli roman, D1 / D2 reseptorunun müəyyən bir sahədəki endogen dopamin stimullaşdırılması tələblərinin ətraf mühit mühiti ilə dəyişməsi dinamik olaraq DNQX tərəfindən hazırlanmış motivasiya valentliyinə bağlı olaraq dəyişir. Hər DNQX saytında iki rejim var idi: ani xarici mühitdən asılı olaraq iştahlı və qorxulu. Dəhşətli rejim (DNQX-stimullaşdırma müdafiə treading davranış və təsadüfi vokalizasiyalar tərəfindən səbəb olan), iştaha rejimi (yəni qaranlıq, sakit və tanış ev mühiti tərəfindən səbəb yemək DNQX stimullaşdırılması) D2 reseptor aktivləşdirilməsi yemək artırmaq üçün tələb etmədi yüksək və parlaq Stressful mühit) həmişə hər hansı bir site üçün D2 reseptorunun aktivləşdirilməsini, rostrocaudal yerdən asılı olmayaraq, qorxudan stimullaşdırmaq üçün tələb edir (kaudal sahələr DNQX əvvəlki sınaqda qorxu yaratmaq üçün tələb olunan D2 kimi)Şəkil 4). Vasitə rejimində, iştahsı və müdafiə arasında Flips, test edilmiş saytların 90% üçün meydana gəldi və medial qabıqda demək olar ki, mümkün olan bütün aralıq rostrocaudal yerlərdən ibarət idi. 10 saytların qalan hissəsi üçün (n = 1), hər iki mühitdə həm də qorxulu davranışlar yaradan DNQX, kaudal qabığa daxil olmuşdur (və qorxulu davranışlar həmişə D2 blokadası ilə məhv edilmişdir).

Daha spesifik olaraq, D2 antagonistini DNQX mikroinjectionuna əlavə etmək, DNQX-dən sonra qorxu şəraitində qorxu meydana gətirən bütün saytlarda təhlükəli çağırışlar və müdafiə keçmə davranışlarını tamamilə maneə törətmişdir (Şəkil 4; rostral saytlar, raclopride, F (1,4) = 19.9, p = .021, bütün siçovullar, raclopride, F (1,7) = 10.7, p = .022, site × dərman qarşılıqlı təsiri, F (1,7) < 1, p = .730). Bununla birlikdə, D2 antaqonisti, DNQX tərəfindən Ev mühitində eyni saytlarda yaradılan yemək davranışını (yəni iştah motivasiyası) heç vaxt bloklamamış və ya basdırmamışdır; əslində D2 antaqonistinin əlavə edilməsi, DNQX-nin Stressli mühitdə yaratdığı yemək davranış səviyyələrini, eyni saytlar üçün vasitə səviyyələrinin 463% -ni və yalnız DNQX-də səviyyələrin 140% -ni artırdı (Şəkil 4c; DNQX-də ortalama 712 saniyə +/ D 178 SEM artı raclopride və yalnız DNQX-də 507 saniyə və nəqliyyat vasitəsində 153 saniyə). Stresli mühitdə, D2 blokadası böyüdülmüş DNQX-stimullaşdırılması və rostrocaudal yerindən asılı olmayaraq (ara zona daxilində) istehlak olunan qramın artması, yerli D2 nörotransmissiyasının yalnız yeməyin gücləndirilməsi üçün lazımsız olduğunu, əslində onun istehsalına qarşı çıxa biləcəyini təsdiqləyir. medial qabıqda yerli AMPA reseptor blokadası ilə intensiv yemək (yemək, raclopride, F (1,7) = 18.5, p = .008; sahə × dərman qarşılıqlı təsiri, F (1,7) <1, p = .651; qida qəbulu , raclopride, F (1,7) = 5.6, p = .064, site × dərman qarşılıqlı təsiri, F (1,6) = 2.5, p = .163). Standart mühitdə D2 blokadası DNQX yeməsini yalnız kaudal qabıqda dezinfeksiya edərkən (Şəkil 2aStressli mühit qorxu meydana gətirən zonanı genişləndirdi və eyni zamanda D2-blokadasının DNQX-yeyilməsini medial qabığının orta rostral zonalarına daxil edən bölgəni genişləndirdiŞəkil 4c; yemək, raclopride × ətraf mühit × site qarşılıqlı, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Dopamin reseptoru rolları birdən çox keçid arasında geri çevrilə bilər

Stressli mühitdə ikiqat (hər ikisi) motivasiyanı göstərən siçovullarda (60% -i sıçanlar), DNQX-in səbəbli yeməkləri ilk 15 dəqiqədə zirvə olarkən, mühafizə treading isə sınaqdan sonra ən yüksək zirvəyə (30 - 45 dəqiqə mikroinjectiondan sonra, Şəkil 5a). 20 dəqiqə ərzində iştahı və müdafiə davranışı arasında maksimum örtüşmə dövrü (dəqiqə 10 - 30), ən sıçanların yalnız bir dəfə iştahsızlıqdan yalnız bir dəfə (16%) və ya 2 xNUMX dəfə (6%) keçdi. Saat içərisində nisbətən az keçiş ilə, hər hansı bir dəqiqə qarışıq motivasiya edilmiş davranışlardan çox təmizdən ibarətdir (Şəkil 5b), əvvəlki hesabatlarlaReynolds və Berridge, 2008). Dopamin D2 reseptor blokası, yemək davranışını (sessiyanın ilk 20 dəqiqəsində üstünlük təşkil edən) məhdudlaşdırmırdı, lakin effektiv olaraq müdafiə xəttinin davranışını (son 20 dəqiqədə üstünlük təşkil edən) blok etdi.

Şəkil 5 

Stressli mühitdə qarışıq valentlik sahələrindən yaranan tövsiyə və müdafiə davranışı

Lakin, iki sıçan xüsusilə ambivalent idi, Stressful mühitdə təmiz DNQX microinjections sonra saat ərzində hər 25 dəfə çox iştah və müdafiə davranış arasında keçid. Bu, müşahidə etdiyimiz əks motivlərin eyni vaxtda göstərilməsinə ən yaxın yanaşma idi. Ancaq bu siçovullarda belə D2 reseptor blokası yüksək və parlaq şəraitdə yayılmış müdafiə xarakterini ardıcıl olaraq məhdudlaşdırırdı və heç bir stressli və ya ev şəraitində (məsələn, sıçan, Şəkil 5cDNQX plus D2 antagonist mikroenjeksiyonundan sonra oxşar səviyyələrdə və vaxt nöqtələrində meydana çıxmağa davam edən müvafiq DNQX sonrası müvafiq mühitdə. Beləliklə, dopamin-glutamatın qarşılıqlı təsirləri nəticəsində yaranan motivasiya davranışları iştahlı və qorxulu rejimlər arasında sürətlə və təkrar-təkrar keçə biləcəyini ortaya çıxardı. Ətraf mühit şəraiti həssas fərddə ambivalensiyanı artırdıqda, bir saat bir saatda 20 dəfə bir site daha çox valence rejimi çevirə bilər.

Fos tülkü təhlili: mikroinjection lokal təsirin ölçüsünü müəyyənləşdirir

Funksiyanın lokallaşdırılması, mikro-enjeksiyon mərkəzinin ətrafındakı Fos plumes-də göstərildiyi kimi, dərman toxumalarının ətraf toxumasına yerli təsirinin dərəcəsini qiymətləndirməklə dəstəklənmişdir (Şəkil 1b). Əvvəllər ətraf dəyişmə qrupundakı davranış testləri üçün istifadə edilən siçovullar, təcrübə bitdikdən sonra Fos plumları üçün qiymətləndirildi. Bununla birlikdə, gözlənildiyi kimi, davranış testlərini tamamlamış siçovulların yalnız bir mikro enjeksiyon alan xüsusi Fos qrupu ilə müqayisədə Fos tüylərini kiçildiyini təsdiqlədik, bu da əvvəlki 6 mikroenjeksiyon alan siçovulların DNQX-in yaratdığı tüylərin artıq maksimumu təmsil etmədiyini göstərdi dərmanın yayılma təsir radiusu. DNQX, ayrılmış Fos qrupunda həcm baxımından əvvəllər davranış baxımından sınaqdan keçirilmiş qrupdan (F (4) = 2, p <.9,90) təxminən 3.3 qat daha böyük (radiusda təxminən 002 dəfə daha böyük) şleyflər istehsal etdi. Buna görə, bütün rəqəmlərdə yayılmış funksional dərmanın xəritəsini hazırlayarkən, mikro enjeksiyonlar üçün lokal təsirin maksimum yayılmasını qiymətləndirərkən azaldılmamaq və bunun üçün şleyf xəritələri qurmaq üçün ayrılmış Fos qrupundan (ilkin davranış test şərtləri ilə uyğunlaşdırılmış) şüa radius məlumatlarına istinad etdik. funksiyanın lokallaşdırılması. Bununla birlikdə, xəritələrdə göstərilən şüa radiuslarından başqa bütün məlumatlar yalnız davranış baxımından test edilmiş qrupdan əldə edilmişdir (yəni, yemək intensivliyini və müəyyən yerlərdə yaradılan qorxulu davranışları əks etdirən rənglər və çubuq qrafiklər).

Təmiz DNQX mikroinjectionları vasitənin səviyyəsindəki Fos ifadəsinin ikiqat intensivliyi, kiçik həcmli 0.02 mm3 xüsusi Fos qrupu üçün (Şəkil 1büst orta; radius = 0.18 +/- 0.04 mm SEM). 6 əvvəlki mikroinjectionları qəbul edən siçanlar 0.004 mm daha kiçik həcmli mərkəzə malik idi3 (radius = 0.1 mm). Ətrafdakı plume mərkəzləri, maksimum qrupdakı Fos ifadəsi 0.23 mm daha böyük bir haloya malik idi3 daha yüksək yüksəlişin həcmi> nəqliyyat vasitələrinin səviyyələrindən 1.5 dəfə (radius = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; əvvəllər 6 dəfə test edilmiş siçovulların 0.05 mm daha kiçik xarici haloları var idi3 həcm, radius = .23 mm). D1 antagonistinin əlavə edilməsi (SCH23390) slyuda plumes və zəiflədi yerli Fos ifadəsində DNQX-in səbəbli yüksəlişlərinin intensivliyiŞəkil 1b, alt orta; DNQX ilə DNQX plus SCH23390, Sidak düzəlişləri ilə cüt cüt müqayisə et, p <0.01). SCH23390, DNQX Fos şüalarının ümumi həcmini 0.18 mm-dən az tutdu3 (xarici halo yarıçapı = 0.35 +/- 0.05 mm SEM). Əksinə, D2 antagonistinin əlavə edilməsi (raclopride) Fos ifadəsinin sıx mərkəzlərini genişləndirdi və inkişaf etmiş Yerli Fos ifadəsində DNQX-in səbəbli yüksəlişi (Şəkil 1b, sol alt; DNQX və DNQX plus raclopride ilə müqayisədə, Sidak düzəlişləri ilə cüt cüt müqayisələr, p <0.05). Raclopride, DNQX tərəfindən istehsal olunan ikiqat Fos ifadəsinin daxili mərkəzini 0.15 mm həcmdə genişləndirdi3 (radius =. 33 +/- 0.042 mm SEM) və xarici lülə halosunun radiusunu və intensivliyini dəyişməmiş (1.5x ifadəindən). Qeyd edək ki, D1 antagonisti, DNQX Fos plumes birləşdirilmiş D2 və D1 antagonistlərinin əlavə edilməsindən sonra kiçildiyi kimi, həm də DNQX ilə birgə mikroinjected olduqda, yerli Fos'ta D2 antagonisti üzərində üstünlük təşkil edirFaure et al., 2008).

Müzakirə

Roral qabıqda DNQX mikroinjectionları üçün DNNUMX kimi reseptorlarda yalnız endogen dopamin siqnalları lazım idi və yeməkdə 1 qat artımları stimullaşdırdı. Əksinə, caudal qabığında, DNQX-də qorxulu reaksiyalarda 5 dəfə artımlar yaratmaq üçün D1- və D2 kimi reseptorlarda sinxronlaşdırma sinyallaşdırılmasına ehtiyac var idi (qüsursuz çağırışlar, qaçış cəhdləri və qəfəsdə və ya kənarda obyektlərə yönəlmiş aktiv müdafiə treading). Halbuki, medial qövsün rostral siteleri sadəcə D10 dominantı deyil və glutamat pozuntuları ilə motivasiya yaratmaq üçün D1-D1 kaudal sahələrinə sahib idi. Çoban içərisindəki ən çox ara sahələr ətraf mühit mühitinin dəyişdiyi zaman iştahı yaradan və qorxulu motivasiya arasında çevik şəkildə dəyişdi. Bu saytlar üçün D2 fəaliyyəti DNQX microenjection tərəfindən (qorxulu mühitdə) qorxu yaratmaq üçün həmişə tələb olundu, ancaq yemək iştahının qidalanması üçün tələb olunmadı (tanış ev mühitində). Yalnızca D2 sinyallaşması lazım deyil, D2 reseptor blokajı, yerləşdirmə / ətraf mühitin birləşməsi digər hallarda qorxu hissi verərkən, həqiqətən də, DNQX-stimullaşdırılması sahələrində istifadə edilməmişdir. Bir sözlə, rostrocaudal yerləşdirmə glutamateriqik pozuntuların yaratdığı motivasion sərtliyin gücünü kəskinləşdirir, ancaq dopamin qarşılıqlı rejimi müəyyən bir anda meydana gələn iştahı / qorxulu valentaya daha çox bağlıdırReynolds və Berridge, 2008).

Dopamin və glutamat blokadası arasında qarşılıqlı əlaqə mexanizmi

NAc dopamin-glutamatın güclü bir təşviq zəifliyinə qarşı qorxulu zəifliyin yaranmasında dəqiq mexanizmi bir bulmura olaraq qalır. Həqiqətən, spekulyativ olaraq, bir neçə imkanı təqdim edirik. AMPA blokadası zamanı glutamateriqik giriş olmadıqda, NAc nöronları artıq atəş nisbətlərini aşağı salır, hiperpolarize olur və potensial davranışları stimullaşdırmaq üçün ventral palmitum (VP), lateral hypothalamus (LH) və ventral tegmentum (VTA)Taber və Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith və digərləri, 2008; Roitman və digərləri, 2008; Krause və digərləri, 2010). Lakin, dopamin əsasən glutamateriq depolarizasiyaları modullaşdırırsa (Calabresi və digərləri, 1997) sonra dopamin bu hiperpolarizasiyaya böyük dərəcədə aid olmur.

Hələ də bir ehtimal ki, D2 reseptorunun aktivləşdirilməsi qalan həyəcanlandıran AMPA postsinaptik təsiri azaldır (Cepeda et al., 1993), və D2 blokadası yerli hiperpolarizasiyaları pozaraq, AMPA susuzluğunun qarşısını ala bilər. Alternativ olaraq, D1-reseptor aktivasiyası nisbətən inhibe olunmuş nöronlarda hiperpolarizasiyanı asanlaşdıra bilər (Higashi və digərləri, 1989; Pennartz və digərləri, 1992; Moyer və s., 2007; Surmeier və digərləri, 2007), və beləliklə D1 blokadası eyni hiperpolarizasiyaları poza bilər. Presinaptik mexanizmlər hipokampal və ya amigdala terminallarında NAc D1 reseptorunun aktivləşdirilməsi və prefrontal terminallalarda oxşar presynaptik D2 təzyiqinin glutamat sindromunun potensial dayandırılmasına da təsir göstərə bilər (Pennartz və digərləri, 1992; Nicola və digərləri, 1996; Charara və Grace, 2003; Bamford et al., 2004). Presinaptik dopamin blokadası belə təzyiqləri poza bilər və nəticədə potensial DNQX effektlərini aradan qaldırmaq üçün glutamat susuzluğunu artırır.

Qalan bir təsnif sinifi daha incə dopamin / glutamat qarşılıqlı təsir göstərə bilər. Məsələn, DNQX microinjections AMPA / NMDA aktivasiya nisbətlərini NMDA istiqamətində dəyişə bilər, potensial olaraq, əgər NMDA reseptorları AMPA cərəyanlarının olmadığı hallarda cari fəaliyyətləri təmin edirlərsə,Cull-Candy və Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Bundan əlavə, DNQX-in yaratdığı yerli hiperpolarizasiya qonşuları arasında GABAerqik əlaqələr vasitəsi ilə yanal ətrafdakı nöronlarınMao və Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper və digərləri, 2008). Dopamin blokadası hər iki NMDA vasitəçiliyi ilə axıdılması ilə həm bu təsirlərə qarşı təsir göstərə bilər (Cepeda et al., 1993; Surmeier və digərləri, 2007; Sun və digərləri, 2008) və yan inhibisyon (Taverna et al., 2005; Grace və digərləri, 2007; Moyer və s., 2007; Nicola, 2007). Bu və ya digər mexanizmlərin bu hadisələrin yaranmasında faktiki rolları gələcək aydınlaşmaya ehtiyac duyacaqdır.

D1 və D2-də asılı motivasiya birbaşa və dolayı çıxış yolları

Kabukdan birbaşa və dolayı yollar fərqli olaraq həvəsləndirici və ya təcavüzkar motivasiyaya səbəb ola bilər (Hikida et al., 2010). Ümumiyyətlə, striatum üçün, D2-ekspress çıxışları əsasən dolayı yolla səyahət edir və D1-ifadə edən çıxışlar birbaşa yolGerfen və Young, 1988; Gerfen və digərləri, 1990; Bertran-Gonzalez və digərləri, 2008; Matamales və digərləri, 2009). Xüsusilə NAc medial qabıq üçün, D1-ifadə nöronlar eyni şəkildə VTA üçün birbaşa çıxış yolu təşkil edir, eyni zamanda, VX və LH-lə dolayı yol boyunca D1 və D2-dominant nöronların bərabər populyasiyalarıŞəkil 6) (Xəbər və digərləri, 1985; Heimer və digərləri, 1991; Lu et al., 1998; Zhou və digərləri, 2003; Humphries və Prescott, 2010). Bundan əlavə, xNUMX% - 15%, ehtimal ki, dolaysız yol boyunca proyeksiya edən qalıq neyronları, həm də D30 və D1 reseptorlarını ifadə edir, bəzən birləşdirilmiş heteromer təşkil edir (Humphries və Prescott, 2010; Perreault və digərləri, 2010; Perreault və digərləri, 2011). Xüsusilə D1 reseptorlarının glutamat pozuntularının iştahlı davranışı yaratmaqda əhəmiyyəti, NAc-dan VTA-a birbaşa yolun üstünlüyünü əks etdirə bilər. Əksinə, DNQX-qorxu generasiyası üçün D1 və D2 birgə aktivləşdirmə ehtiyacı indirekt yolun daha böyük qatqısını vurğulamalıdır.

Şəkil 6 

Mezokortikolimbik dövrələr glutamat-dopaminin təsirləri ilə təsirlənir

Valence rejimi keçid və rostrocaudal yanaşmalar: Mesocorticolimbic sxemlər

Tanıdıq və stresli ətraf mühit arasında dəyişikliklər, mesokortikolimbik sxemləri modullaşdırır, ehtimal ki, prefrontal korteks, basolateral amigdala (BLA), hipokampus və talamusdan NAc-yə glutamateriqik girişləri dəyişirSwanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon və Grace, 2008), D1 / D2 dopamin siqnalları ilə qarşılıqlı ola bilər. Məsələn BLA-dan tetan patlaması sonrasında, rostral qabıq neyronları sonrakı BLA stimullaşdırmalarına azalmış cavab verə bilər, halbuki kaudal qabığındakı nöronlar eyni BLA stimullaşdırmalarının artması ehtimalı daha yüksəkdir və D2 reseptorlarını tələb edən və qidalanma zonalarına qarşı meditasiya qabığının içində iştahanın ölçüsünü modullaşdırmaq (Gill və Grace, 2011). Mezokortikolimbik girdilərin xüsusi xüsusiyyətləri kabuğun daxili rostrocaudal gradyanı üçün də əhəmiyyətli ola bilər. Məsələn, hindbraindan norepinefrin, əsasən, dopamin D1 stimullaşdırılması ilə asanlaşdırılan, lakin D2 tərəfindən inhibe edilmiş və cəlbedici valentliyinBerridge və digərləri, 1997; Delfs və digərləri, 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Nəhayət, prefrontal korteks zonalarından medial qabıq, VP / LH alt sahələrinə və onların aşağı istiqamətli hədəflərinə nöqtə-kortikolimbik hədəflənmə, ayrıdır Mezokortikolimbik sxemlərdən keçmək üçün döngələr (Thompson və Swanson, 2010), istək və təhlükəli generatorların lokallaşdırılmasına daha da kömək edə bilər.

D1 və D2 reseptorları ilə bağlı əsaslandırılmış davranışlarla bağlı xəbərdarlıqlar

Biz tapdığımız nəticələr, D2 / D3-lərin təşviq motivasiyasında iştirakının digərləri ilə ziddiyyət təşkil etməməsinə inanırıq (Bachtell və digərləri, 2005; Bari və Pierce, 2005; Xi və digərləri, 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Xaled və digərləri, 2010; Song və digərləri, 2011). Uyarıcı olaraq, bulgularımız eyni zamanda aşağıdakıları kapsayan mekanizmalarla sınırlıdır: a) glutamat-dopamin etkileşimleri, b) NAc medial kabuğu içinde, c) iştahlı / korkutucu motivasyonların yoğun bir şekilde yükseltilmesi. Bizim nəticələrimiz NAc qabığında D1 (lakin D2) blokadasının iştahlı VTA-stimullaşdırıcı yeməyiniMacDonald və ark., 2004) və glutamateriqik amigdala-NAc proqnozlarının optogenetik aktivasiyası vasitəsilə iştahlı özünü stimullaşdırırStuber və al., 2011), habelə D2 sinyallığının aktiv müdafiə etmə davranışlarınaFilibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra və Cabib, 1988), nəticələr D2 / D3 reseptorları üçün müxtəlif hallarda iştahlı motivasiya yaratmaqda digər rolları qadağan etmir. Xüsusilə, fərqli reaksiyalar (məsələn, şərtsiz yerinə yetirilmişdir) və ya normal səviyyəli motivasiya səviyyəsindən aşağı olan defisitləri əhatə edən müxtəlif beyin strukturlarında istehsal olunan iştahlı rollara zidd deyil. Dopamin reseptorlarının motivasiyanı yaradan rollarını başa düşmək, nəticədə bütün müvafiq faktların inteqrasiyasını tələb edir.

GABA və motivasiya davranışının metabotropik glutamatik nəsli

Buradakı rostral dopamin / glutamat qarşılıqlı təsirləri, yemək üçün daha cəlbedici olaraq qəbul edilən yeməklərin edilməsi üçün müsbət stimul yaradır. Əksinə, kaudal və ya mənfi cəhətdən idarə olunan qarşılıqlı təsirlər təhlükə kimi qəbul edilən obyektlər və eksperimentlər yaratmaqdan qorxulu bir vəziyyət yaradıb. Daha əvvəl qorxu və nifrət yaratmaq üçün medial qabığındakı yerlərdə metabotropik glutamat blokadasını bildirdik (Richard və Berridge, 2011) və burada təsvir edilən klaviatura modelinə bənzəyən qidalanma və qorxuların rostrocaudal gradyanlarını yaratmaq üçün yerli GABAergik hiperpolarizasiyaların olduğunu bildirmişdir (Reynolds və Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Bununla yanaşı, burada göstərilən ionotropik glutamateriq pozuqluqlarla birlikdə dopamin qarşılıqlı təsirləri mütləq metabotropik və ya GABAergic NAc motivasiya mexanizmlərinə tətbiq edilir. Dopaminlərin cəlb edilməsi açıq bir sual olaraq qalır. Bir neçə nöronal fərqlilik var (məsələn, nöroblərin qarşı glutamat blokadası vasitəsi ilə hiperpolarizmə qarşı birbaşa GABAergik hiperpolarizasiyası) və funksional fərqlər (məsələn, mühüm davranışa qarşı hedonik təsirdə dəyişikliklər) əhəmiyyətli dərəcədə sübut edə bilər.

Psikopatoloji üçün təsirlər

Kortikolimbik dopamin-glutamat qarşılıqlı təsirləri həm psixoloji paranoyada, həm də psixoloji paranoyada güclü motivasiyaya və motivasiyaya səbəb olan gərgin təşviq zəifliyi və qorxu ilə bağlıdırWang və McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish və s., 2006; Faure et al., 2008; Jensen və digərləri, 2008; Kalivas və digərləri, 2009). Patoloji cəhətdən sıx motivasion zərifliyin valentliklərində də dəyişikliklər baş verə bilər (Morrow və digərləri, 2011). Amfetamin asılılığı, paranoyaya bənzər qorxulu "amfetamin psixozu" ilə qarşılaşa bilər ki, bu da qorxunc ehtimalın patoloji abartmalarınıFeatherstone və digərləri, 2007; Jensen və digərləri, 2008; Howes və Kapur, 2009). Əksinə, bəzi şizofrenik xəstələr iştahanı kodlayan yüksək beyin aktivasiyalarını nümayiş etdirirlər stimul isteksizlik (Elman və ark., 2006; Diaconescu və digərləri, 2011). Ümumiyyətlə, NAc qabığının içindəki glutamat-dopaminin qarşılıqlı təsirlərinin intensiv iştahı və / və ya qorxulu motivasiyasını necə yarada biləcəyini anlamaq belə güclü, əksinə, motivasiya pozuntularına səbəb olan mexanizmləri işıqlandıra bilər.

Minnətdarlıq

Bu tədqiqat Milli Sağlamlıq Qrantlar İnstitutu (DA015188 və KCB-ə MH63649) və JMR (MH090602) üçün Milli Tədqiqat Xidməti mükafatına layiq görülmüşdür. Stephen Burwell və Andy Deneenə histoloji yardım üçün təşəkkür edirik və Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke və Benjamin Saundersə faydalı şərhlər və müzakirələr üçün təşəkkür edirik.

References

  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Dopamin agonistlərinin və antaqonistlərin intra-nüvəli akumbens qabığının kokain alma və kokain axtaran davranışlarına təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 183: 41-53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosinaptik dopamin neyrotransmission, kortikostriatal terminalların dəstlərini seçir. Neuron. 2004; 42: 653-663. [PubMed]
  • Barch DM. Şizofreniyada biliş, motivasiya və emosiya arasında əlaqələr: nə qədər və nə qədər az bilirik. Şizofr Bull. 2005; 31: 875-881. [PubMed]
  • Bari AA, Pierce RC. D1 kimi və D2 dopamin reseptor antaqonistləri, siçovul nişastasının akkumtsiyalarının kabuk subregionuna tətbiq olunan, kokain azaldır, lakin qida, möhkəmlətmə deyil. Neuroscience. 2005; 135: 959-968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. Hippocampus-Accumbens İnformasiya axını tənzimləməsində Prefrontal Korteksin kritik rolu. J Neurosci. 2008; 28: 9797-9805. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Dopamin beta-hidroksilaz kimi immunoreaktiv lifləri nüvənin akumbenslərinin qabıq alt hissəsində yerləşdirilməsi. Sinapse. 1997; 27: 230-241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Kokain və haloperidolə cavab olaraq dopamin D1 və D2 reseptorlarını ifadə edən striatal neyronlarda siqnal aktivləşdirmə nümunələrinə qarşı. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stres ilə mübarizə aparan mesoaccumbens dopamin. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Striatumda dopamin və glutamat arasındakı sinaptik plastisitə və fizioloji qarşılıqlı təsirlər. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519-523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. Mükafat və nifrətin bioloji substratları: Bir nüvəli fəaliyyət hipotezini möhkəmləndirir. Neurofarmakologiya. 2009; 56: 122-132. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neostriatumda dopaminin neyromodulyar hərəkətləri həyəcanlanmış amin turşusu reseptor subtiplərinin aktivləşdirilməsindən asılıdır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1993; 90: 9576-9580. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. Dopamin qəbuledicisi subtipləri hipokampus və amigdala dən siçovul nəfis akumbens neyronlarına eksitatör afferentləri seçici şəkildə modulyasiya edir. Nöropsikofarmakologiya. 2003; 28: 1412-1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Snake-Directed Behavior by Snake - Bir Simulated Burrow ildə Naive və təcrübəli California qrunt Squirrels. Zeitschrift Kürk Tierpsychologie-müqayisəli etoloji jurnalı. 1978; 48: 421-435.
  • Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Mərkəzi sinapslarda fərqli NMDA reseptor subtiplərinin rolu. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Noradrenergik afferentlərin kökləri nüvənin akumbenslərinin qabıq alt bölgəsinə: sıçanda anteroqrəd və retrograd trakt-izləmə işləri. Brain Res. 1998; 806: 127-140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Şəfqətli kondisionerlərdə şizofreniya xəstələrində effektiv əlaqə qurur. Ön Hüm Neyrozcu. 2011; 4: 239. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Elman I, Borsook D, Lukas SE. Şizofreniya xəstələrində qidalanma və mükafat mexanizmləri: ikinci sinif antipsikotik maddələrlə metabolik tənəzzül və müalicə üçün təsirlər. Nöropsikofarmakologiya. 2006; 31: 2091-2120. [PubMed]
  • Faure A., Richard JM, Berridge KC. Nüvə akumbensindən istək və qorxu: Cortical glutamate və subkortikal GABA fərqli olaraq sıçanda motivasiya və hedonik təsir yaradır. PloS bir. 2010; 5: e11223. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. İstək və qorxu içində Mesolimbic dopamin: motivasiyanı nüvə akumbenslərində lokalize glutamat pozuntuları ilə meydana gətirmə imkanı verir. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Şizofreniya modeli olaraq amfetamin səbəbli həssas vəziyyətdədir. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya. 2007; 31: 1556-1571. [PubMed]
  • Filibek U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Kronik kokain laboratoriya siçanında müdafiə xarakterini artırır: D2 dopamin reseptorlarının iştirakı. Psixofarmakologiya (Berl) 1988; 96: 437-441. [PubMed]
  • Gardner EL. Əleyhdarı dərmanlar inkişaf etdirmək üçün heyvan modellərindən istifadə. Curr Psikiyatri Rep. 2008; 10: 377-384. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd Stratatonigral və striatopallidal peptiderqik neyronların hər iki patch və matrix bölmələrində yerləşdirilməsi: in situ hibridizasiya histokimyası və floresan retrograd izləmə tədqiqatı. Brain Res. 1988; 460: 161-167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. Striatonigral və striatopallidal nöronların D1 və D2 dopamin reseptor tənzimlənən gen ifadəsi. Elm. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Nucleus accumbens-in rostral və caudal subregions-da amigdala və hipokampal girişlərin heterogen işlənməsi. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopaminergik nöronların atəşin tənzimlənməsi və məqsədli davranışların idarə edilməsi. Neurosciences'teki trendler. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Ventral palmitinin effektli əlaqələri: ikili striato pallidofugal yolunun sübutudur. Müqayisəli Nöroloji Dergisi. 1985; 235: 322-335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Dipamin D3 reseptorlarının rolu üçün sintaktik alkol spirtinin özünü idarə edilməsi və siçanlarda spirt axtarma davranışının bərpası. Addiction Biology. 2007; 12: 35-50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Sümüyə uyğun akustik nüvənin və qabığın proqnoz nümunələrində spesifiklik. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Metamfetamin əvvəlcədən müalicədən sonra in vitro sümük nüvəsindəki accumbens neuronlarda dopamin hərəkətlərinin artırılması. J Physiol. 1989; 408: 587-603. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Sinaptik ötürülmənin birbaşa və dolayı striatal yollarda mükafatlandırılması və həssas davranışları üçün fərqli rolları. Neuron. 2010; 66: 896-907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Şizofreniyanın Dopamin Hipotezi: Versiya III-025EF Final Ümumi Yol. Şizofreniya Bülleteni. 2009; 35: 549-562. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Mesajınaptik mexanizmlər, kortik nöronların termal girişlər ilə fərqli şəkildə hərəkət etməsini tənzimləyir. J Neurosci. 2009; 29: 9127-9136. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. Ventral bazal ganglion, kosmosun kəsişməsində bir seçim mexanizmi, strategiya və mükafat. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385-417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Şizofreniyada anormal birləşmələrin meydana gəlməsi: sinir və davranış sübutları. Nöropsikofarmakologiya. 2008; 33: 473-479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Bağımlılığın neyro əsasları: motivasiya və seçim patolojisi. Am J Psixiatriya. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Bağırsaqda glutamat ötürülməsi. Neurofarmakologiya. 2009; 56: 169-173. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Kelley AE. Nüvə inteqrativ fəaliyyətlər, öyrənmə və motivasiya ilə əlaqəli bölgələrdə akademensiyanın subregions. Psixobiologiya. 1999; 27: 198-213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Ventral striatum daxilində AMPA və kainat reseptorlarının blokadası ilə yaranan qidalanma: bir mikroinfüzyon xəritəsi işi. Davranış Brain Araşdırma. 1997; 89: 107-113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt BİZ, Will MJ. Kortikostriatal-hipotalamik dövrə və qida motivasiyası: Enerji, hərəkət və mükafatın inteqrasiyası. Fiziol Behav. 2005; 86: 773-795. [PubMed]
  • Halid MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Selektiv dopamin D3 reseptor antagonisti SB 277011-A, lakin qismən agonist BP 897 deyil, replika səbəb olan bərpa nikotin axtaran şəxs. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181-190. [PubMed]
  • Krause M, Alman PW, Taha SA, Fields HL. Nüvə acumbens neyron atəşində bir fasilə qidalanma təşəbbüsü və qoruması üçün tələb olunur. J Neurosci. 2010; 30: 4746-4756. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Bağırsaqda glutamat-dopamin kotransmission və mükafat emalı. Alkolizm-Klinik və Eksperimental Tədqiqat. 2006; 30: 1451-1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamin və qorxu yenidən öyrənildi: bir baxış və bəzi yeni tapıntılar. Davranış Brain Araşdırma. 2002; 137: 115-127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. D1 reseptorunun, D2 reseptorunun, maddənin P və enkefalin messenger RNT-lərinin nüvələrin akumbenslərindən çıxan neyronların ifadəsi. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine A.Ş. Ventral tegmental sahə və nüvəli akumbens qabığı arasında opioid və dopamin siqnal yolları ilə ərzaq alışında dəyişikliklər. Brain Res. 2004; 1018: 78-85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Nüvə içərisindəki glutamat reseptorları lateral hipotalamus vasitəsilə qidalanma davranışını idarə edir. Nöroloji jurnalı. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Massaquoi SG. Yanal inhibisyonu olan təkrarlanan sinir şəbəkələrində qalib-alınan rəqabət dinamikası. IEEE Trans Nüvə Şəbəkəsi. 2007; 18: 55-69. [PubMed]
  • Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatal orta boylu sünbül neyronları: BAC transgenik siçanlarda nüvə subpopulyasiyalarının nüvə ləkələmə ilə müəyyənləşdirilməsi və öyrənilməsi. PLoS One. 2009; 4: e4770. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamin nöronunun iki növü açıq şəkildə müsbət və mənfi motivasiya siqnallarını çatdırır. Təbiət. 2009; 459: 837-841. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Ventral striatum və onun bölmələrinə xəritələşdirmə davranışının struktur əsasları. Brain struktur funksiyası. 2008; 213: 17-27. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Bir iştaha əmrinə təşviq tələbini göstərmək meylində fərdi dəyişiklik motivasiyalı sükunətin çirkin bir göstəriciyə uyğun gəlməsi meylini nəzərdə tutur. Behav Brain Res. 2011; 220: 238-243. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Dopaminerjik modulyasiyasının ventral striatal orta spiny nöronun inteqrativ xüsusiyyətlərinə təsiri. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731-3748. [PubMed]
  • Nicola SM. Nüvəli, bazal ganglion hərəkət seçmə dövrünün bir hissəsi kimi acumbens edir. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 191: 521-550. [PubMed]
  • Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psikostimulantlar presinaptik D1-kimi dopamin reseptorları vasitəsilə nüvəli akumbenslərdə eksitatör sinaptik ötürülməni azaldır. J Neurosci. 1996; 16: 1591-1604. [PubMed]
  • Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. Nucleus accumbens shell-in subterritogiyalarında katekolamin salınmasının in vivo voltametrik monitorinqi. Neuroscience. 2010; 169: 132-142. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Stereotaksik koordinatlarda olan siçovul beyin. New York: Akademik Press; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptic dopamine D1 reseptorları in vitroda tədqiq edilən siçovul naxışlı akumbensin qabıq bölgəsinə eksitatör və inhibitor limbik girişləri azaldır. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325-1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Şizofreniyada dopamin reseptoru homoligomeri və heteroligomeri. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52-57. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Dopamin D1-D2 reseptor heteromeri dynorphin / enkephalin neyronlarda yerləşdirilir: amfetamin və şizofreniya sonrasında yüksək affinity vəziyyətinin artması. J Biol Chem 2010 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. D2 dopamin reseptorlarının siçanın müdafiə davranışında rolu üçün farmakoloji sübut. Behav Neyral Biol. 1988; 50: 98-111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Nüvə acumbens qabığında qorxu və qidalanma: GABA-nın yemək davranışına qarşı müdafiə olunmuş davranış davranışının rostrocaudal segregasiyası. Nöroloji jurnalı. 2001; 21: 3261-3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Nüvə akumbensində glutamat motivasion ansambllar: qorxu və qidalanmanın rostrocaudal qabıqları. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Duygusal mühitlərdə nekroz akumbensdə qorxulu funksiyalara qarşı iştahın valantiyasını təkrarlamaq lazımdır. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Richard JM, Berridge KC. Nüvə akumbens qabığında metabotropik glutamat reseptor blokası qorxu və nifrətə qarşı təsirli valenti dəyişir. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736-747. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Nüvə adacığının real zamanlı kimyəvi reaksiyaları, mükafatlandırıcı və təcavüzkar stimulları fərqləndirir. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Mükafat hipotezinin ötəri: nucleus accumbens dopaminin alternativ funksiyaları. Farmakoloji vəziyyətində mövcud fikir. 2005; 5: 34-41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Kokain və antidepresan həssas l-norepinefrin nəql edən immunolokalizasiya. J Comp Neurol. 2000; 420: 211-232. [PubMed]
  • Schultz W. Davranış dopamin siqnalları. Trends Neurosci. 2007; 30: 203-210. [PubMed]
  • Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: Sıçanlarda və siçanlarda kokainin özünü idarə etməsini maneə törəyən yeni bir dopamin D (3) reseptor antagonisti, lakin D (3) reseptor-knockout siçanlarında deyil. Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Amygdala'dan nüvəli akumbensə yayılma ötürülməsini mükafatlandırmağı asanlaşdırır. Təbiət 2011 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Akut və kronik dopamin reseptor stimulasiyası prefrontal korteks nöronlarla işlənmiş nüvəli akumbens neyronların AMPA reseptorlarının qaçaqmalını modullaşdırır. J Neurosci. 2008; 28: 4216-4230. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Striatal orta şüurlu nöronlardakı striatal glutamateriqik siqnalın Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 və D2 dopamin-reseptor modulyasiya. Neurosciences'teki trendler. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
  • Swanson LW. Serebral yarımkürələrdə əks olunan ruhun anatomiyası: əsas motivasiya davranışlarının könüllü nəzarətində olan neyron sxemlər. J Comp Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Nüvə içərisində qidalanma dopamin azadlığı, akumbens: glutamateriq mexanizmləri ilə tənzimləmə. Neuroscience. 1997; 76: 1105-1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamin D1-reseptorları nüvə akumbensinin əsas hüceyrələri arasında lateral inhibisyonu modullaşdırır. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816-1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Sinir şizofreniyada duygusal zəifliyə cavab. Nöropsikofarmakologiya. 2005; 30: 984-995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Neostriatal GABAerjik spiny nöronlarda qidalanma və geribildirim. Brain Res Rev 2008; 58: 272-281. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. Hipotezə əsaslanan struktur keçid təhlili beynin beyin arxitekturasının hiyerarxik modeli üzərində şəbəkəni dəstəkləyir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2010; 107: 15235-15239. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Şərti müdafiə dəfn: anksiyolitik maddələrin öyrənilməsi üçün yeni bir paradiqma. Farmakologiya, biokimya və davranış. 1981; 15: 619-626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Dopamin D1 və D2 reseptorlarının siçovul nəfis naxışının noradrenalin sindromunun modulyasiyasında qarşılıqlı rolu. Nöroloji jurnalı. 1999; 19: 4123-4131. [PubMed]
  • Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontal / accumbal katekolamin sistemi həm mükafat, həm də qəzəblənmə ilə əlaqəli stimullara motivasiya təhlükəsinin təsvirini müəyyənləşdirir. PNAS. 2007; 104: 5181-5186. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. Glutamat-dopaminin qarşılıqlı təsirləri psixostimulyativ dərmanların təsirinə vasitəçilik edir. Addiction Biology. 1999; 4: 141-150. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamin və mükafat: Anhedoniya hipotezi 30 ildir. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Striatal və ekstrantiyatrik beyin bölgələrində amfetamin səbəbli dopamin salınması ilə şizotipial şəxsiyyət xüsusiyyətlərindəki fərdi fərqlərin korrelyasiyası. Am J Psixiatriya. 2011; 168: 418-426. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Yeni dopamin D3 reseptor antagonisti NGB 2904, kokainin mükafatlandırıcı təsiri və sıçanda narkotik maddə axtarma davranışının kokainə səbəb olduğu inqilabını inhibə edir. Nöropsikofarmakologiya. 2006; 31: 1393-1405. [PubMed]
  • Zahm DS. İnkişaf edən bazal ön beyin funksional-anatomik 'makrosistemlər' Nörobilim və Biobehavioral Rəylər. 2006; 30: 148-172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Siçovul sümüyündəki proqnoz nöronlarının kimyəvi təşkilatı, nüvə və koflin tüpürcəsi. Neuroscience. 2003; 120: 783-798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. Plasebo reaksiyalarının nörobioloji mexanizmləri. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198-210. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]