Biol Psixiatriya. Müəllif əlyazması; PMC Sep 1, 2013-də mövcuddur.
Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:
Biol Psixiatriya. Sep 1, 2012; 72 (5): 414-421.
Onlayn nəşr Aprel 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 və Beth A. Reboussin5
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Biol Psixiatriya
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
mücərrəd
Fon
Beyin görüntüləmə və davranış araşdırmaları, əksər araşdırmaların kişilərdən istifadə etdiyinə baxmayaraq, dopamin (DA) D2 / D3 reseptorları ilə kokain sui-istifadəsinə olan həssaslıq arasındakı tərs əlaqəni göstərir. Məsələn, bir sosial qrupda dominant hala gələn kişi meymunları D2 / D3 reseptoru səviyyəsində əhəmiyyətli yüksəkliklərə sahibdirlər və kokainin möhkəmləndirilməsinə daha az həssasdırlar.
metodika
DA D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu qadın cynomolgus meymunlarında (n = 16) pozitron emissiya tomoqrafiyasından (PET) istifadə olunmaqla fərdi şəkildə yerləşdikləri zaman, sabit sosial iyerarxiyalar meydana gəldikdən və 3 ay sonra fərdi olaraq yerləşdikdə yenidən qiymətləndirilmişdir. Bundan əlavə, PET sosial iyerarxiyanın formalaşmasından sonra DA nəqliyyatçısının (DAT) mövcudluğundakı dəyişiklikləri araşdırmaq üçün istifadə edilmişdir. Görüntüləmə işləri tamamlandıqdan sonra meymunlar sabit damarlı 0.001 möhkəmləndirmə cədvəli altında daxili venadaxili kateterlər və özünü idarə edən kokain (0.1-30 mg / kg / injection) ilə implantasiya edildi. Kokain möhkəmləndirməsinin alınması, reaksiya nisbəti salin özünü idarə edənə nisbətən xeyli yüksək olduqda baş verdi.
Nəticələr
Nə DAT, nə D2 / D3 reseptorlarının kaudat nüvəsində və putamendə mövcudluğu sosial dərəcəni proqnozlaşdıra bilmədi, lakin sosial iyerarxiyaların yaranmasından sonra ikisi də əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdi. D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu üstünlük təşkil edən qadınlarda əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır, tabe qadınlarda isə DAT mövcudluğu azalmışdır. Dominant qadın meymunlar tabeçili meymunlara nisbətən daha aşağı dozalarda kokain möhkəmləndirməsini əldə etdilər.
Nəticələr
Bu tapıntılara əsasən, D2 / D3 reseptorunun mövcudluğu ilə kokain möhkəmləndirməsinə qarşı həssaslıq arasındakı əlaqə qadın və kişilərdə əks görünür. Bu məlumatlar sosial mühitin DA sisteminə güclü təsir etdiyini, ancaq kişilərə nisbətən qadınlar üçün fərqli funksional nəticələrə səbəb olduğunu göstərir.
GİRİŞ
Narkotik vasitələrin istifadəsi dünya miqyasında ictimai səhiyyə problemidir1, cari kokain istifadəsini təsdiqləyən təxminən 1.6 milyon amerikalı ilə (2). Avropa İttifaqı daxilində, kokain meylləri barədə məlumat verən bütün ölkələrin 56% -i sənədləşdirilmiş şəkildə artır (1). Bir neçə yeni yol nəzərdən keçirilsə də, hazırda kokain asılılığı üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş müalicə yoxdur (3-4). Kokain istifadəsinə qarşı həssaslıqda cins fərqliliyinə dair sübutlar var (5), daha erkən yaşlarda narkotik istifadəsinə başlayan qadınlarla, daha sürətli asılılığa doğru irəliləmək və istismarın fiziki, zehni və sosial nəticələrinə daha həssas olmaq (6-7). Bununla birlikdə qadın subyektləri həm klinik, həm də klinik tədqiqatlarda az təmsil olunur. Hazırlanmış tədqiqat inkişaf etdirmək məqsədi ilə narkotik istifadə etiologiyası haqqında anlayışımızı artırmaq üçün sosial davranışı, pozitron emissiya tomoqrafiyasından (PET) istifadə edərək beyin görüntüsünü və kokainin özünü idarə etməsini özündə cəmləşdirən unikal bir heyvan modelində qadın cynomolgus meymunlarından istifadə etdi. yeni müalicə yanaşmaları. Bu tədqiqatın əlavə bir məqsədi, əvvəllər sosial evlərdə olan kişi mövzularındakı işlərin qadın meymunlarına yayılması idi.
Beyin dopamin (DA) kokainin gücləndirici təsirlərini vasitə edir (8). Kişi mövzularından (insan, meymun və gəmirici) istifadə edilən tədqiqatlar, DA D2 / D3 reseptorları ilə psixostimulyator möhkəmləndirmələri arasında əlaqənin olmasını, belə ki, daha az tədbirləri olan şəxslərin daha da möhkəmlənmələrini məsləhət görür (8-11). Məsələn, D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu kişi meymunlarında fərdi qaydada yerləşdikləri müddətdə və 3 aylıq sosial evdən sonra yenidən qiymətləndirilmişdir (9). İlkin D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu sosial sosial səviyyəni proqnozlaşdırmasa da, sosial qrupda üstünlük təşkil edən meymunlarda əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. Kişilərdə bildirilən tapıntılara uyğun olaraq, D2 / D3 reseptoru mövcudluğunun artması kokainin özünü idarəetmə səviyyəsinin aşağı olması ilə əlaqələndirildi; hazırda qadınlarda belə bir əlaqənin az sübutu var. Bu tədqiqatın üç əsas hədəfi bunlar idi: 1) dominant qadınların, kişi həmkarları kimi, daha yüksək D2 / D3 reseptorlarına sahib olduqlarını və kokainin özünü idarəetmə dərəcələrini azaltmağı; 2) üstünlük iyerarxiyalarının qurulmasından sonra DA nəqliyyatçısının (DAT) mövcudluğunu qiymətləndirir; və 3) qadınları sosial vəziyyətdən fərdi yaşayış şəraitinə qaytardıqdan sonra D2 / D3 reseptoru mövcudluğundakı dəyişiklikləri qiymətləndirir.
Heyvan modellərində yaşayış şəraiti, sosial rütbə, fərdi fərqlər və şəxsiyyət xüsusiyyətləri kokainin gücləndirici təsirlərinə çox təsir edə bilər (9,11-15). Dominant kişi meymunlarının zənginləşdirilmiş bir mühitdə yaşadıqları üçün kokain möhkəmləndirməsindən qorunduğunu fərz etdik. (2,16). Halbuki qadın makuaları ilə eyni cinsli sosial qruplar da xətti iyerarxiyalar təşkil edir (17,18), dominant qadınlar, kişilər arasında müşahidə ediləndən daha yüksək intensivliyi ilə tabeçiliyindəki cagematlara qarşı təcavüz edirlər (19,20). Beləliklə, qadın meymunlar arasında dominant bir sosial mövqe əldə etməsinin ətraf mühitin zənginləşməsi ilə əlaqəli olub-olmaması və sosial qrupun tabeçiliyində olan qadın meymunlarla müqayisədə kokain möhkəmləndirməsinin azalması ilə əlaqəli olub olmadığı müəyyənləşdirilməlidir. Çünki estrogen DA səviyyələrini təsir edə bilər (21,22) və menstruasiya dövrü mərhələsi D2 / D3 reseptorunun mövcudluğuna təsir göstərə bilər (23), bütün PET görüntüləməsi, D2 / D3 reseptoru mövcudluğunun luteal faza nisbətən etibarlı dərəcədə aşağı olduğu follikulyar fazada aparıldığını və hipotez etdiyimiz sosial rütubətin formalaşması səbəbindən artım və ya azalmaya imkan verəcəyini bildirdi.
MATERİALLAR VƏ METODLAR
Mövzu
Mövzular 16 eksperimental olaraq sadəlövh yetkin qadın cynomolgus meymunları idi (Macaca fascicularis), İndoneziyadan gətirilən (İnstitutu Pertanian Bogor, Bogor, İndoneziya), 8 - 18 yaş. Meymunlar paslanmayan polad qəfəslərdə (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) meymunları kvadrantlara ayıran çıxarıla bilən tel hörgü arakəsmələri ilə yaşayırdılar (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Sosial yaşayış dövründə, meymunlar ayrıca ayrılmış və fərdi qidalanma üçün hər gün 1-2 saat ərzində yerləşdirilmişdir. Bir meymun, ümumi sayını 15-a gətirən operant təlimindən əvvəl təbii səbəblərdən öldü. Hər bir meymun bir alüminium yaxası ilə təchiz edildi (Primate Products, Redwood City, CA) və standart bir priyat kresloda (Primate Products) sakit oturmağı öyrətdi. Meymunlar həftədə bir dəfə çəkilərək bədən çəkilərini sərbəst qidalanma səviyyəsinin təxminən 95% səviyyəsində saxlamaq üçün hər gün kifayət qədər qida (Purina Monkey Chow və təzə meyvə və tərəvəz) yedirdilər. Su var idi ad libitum evində. Menstruasiya dövrü mərhələsi gündəlik vaginal şişkinliklər tərəfindən qiymətləndirildi (18,23) və təxminən 28 gün idi. İlk qanaxma günü menzillərin göstəricisi idi və dövrünün 1-ci günü sayılırdı. 2-10-cu günləri follikulyar faza və 19-28-ci günləri aybaşı dövrünün luteal fazası hesab etdik. Davranış tədqiqatları hər iki adet dövrü mərhələsində, PET görüntüləmə işləri isə yalnız follikulyar fazada aparılmışdır; bu plazma progesteron konsentrasiyasının ölçülməsi ilə təsdiqlənmişdir (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Progesteron səviyyələri <4 ng / ml, follikulyar fazın göstəricisi idi. Heyvanların yerləşməsi, işlənməsi və bütün eksperimental prosedurlar 2003 Milli Tədqiqat Şurasına uyğun olaraq həyata keçirilmişdir Sinirbilimde və Davranış Araşdırmalarında məməlilərin Qulluq və İstifadəsi üçün Təlimatlar və Wake Forest Universitetinin Heyvanlara Qayğı və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiqləndi. Wake Meşə Universitetinin qeyri-insanlıq ətraf mühitin zənginləşdirilməsi planında göstərildiyi kimi ekoloji zənginləşdirmə təmin edildi.
Sosial rütbənin təyin edilməsi
Sosial vəziyyət agonist qarşılaşmaların nəticələrindən istifadə edərək müəyyən edildi (17). 2-12 həftəlik sosial mənzildə iki müşahidəçi hər qələm başına 3 müşahidə / həftədə cəmi 34-36 müşahidə sessiyasını keçirdi (18). Döyüşlərin qalibləri uduzanlara üstünlük verildi; hər qələmdə xətti və keçid iyerarxiyaları mövcud idi. Səkkiz meymun əvvəllər kişilərdə olduğu kimi dominant (rütbəli #1 və ya #2) və 7 (tabe edilmiş #3 və ya #4) olaraq təyin edilmişdir (9). Bədən çəkiləri, yaş və sosial dərəcə bir-birinə uyğun gəlmədi (18).
Serebrospinal maye (CSF) konsentrasiyaları
DA metabolit homovanillic turşusunun (HVA) konsentrasiyasını qiymətləndirmək üçün, heyvanlar 12 mq / kq ilə anesteziya edilərkən, bir dəfə follikulyar mərhələdə və bir dəfə bir menstrual dövrünün luteal dövründə bir dəfə 10 meymunlarından bir servikal ponksiyon tərəfindən toplanmışdır. (im) ketamin (18). Bu zaman dörd meymun müntəzəm olaraq velosiped sürmürdü, buna görə iki nümunə 2 həftə aralığında götürüldü. Sonradan HVA konsentrasiyasının menstrual dövrü mərhələsində fərqlənmədiyi müəyyən edildikdə (Cədvəl S1), iki nümunənin məlumatları, hər bir meymun üçün, o cümlədən velosiped sürməyənlər üçün ortalama alındı və fərdi olaraq yerləşdirilən CSF HVA əsasları hesab edildi (n = 16). Sosial mənzildən sonra CSF, follikulyar mərhələdə bütün meymunlardan toplanmışdır. Statistik məqsədlər üçün, HVA-dan əvvəl və sonrakı sosial mənzillərin hesabatı, bir cüt müqayisəli post hoc analizləri (Tukey testi) ilə bir 2 yolla təkrarlanan ANOVA ölçülərindən istifadə etdi.
PET görüntüləmə
Hər meymunda ketamin (15-20 mq / kq, im) anesteziyası ilə 1.5-Tesla GE Signa NR skaneri (GE Tibb Sistemləri) altında bir struktur maqnit rezonans görüntüləmə (MRI) tədqiqi aparıldı. T1 ölçülü bütün beyin şəkilləri həm 0.5 sm diametrdə, həm də beyincikdə (Cb; 0.8 sm diametri), sağ və sol kaudat nüvəsi (Cd), putamen (Pt) də daxil olmaqla maraq dairəsinin sferik bölgələrini (ROI) müəyyən etmək üçün istifadə edilmişdir; daha sonra PET şəkilləri ilə birlikdə qeydiyyata alınmaq üçün. PET tədqiqatları DAT radioligand istifadə [18F] fluorobenzilxlorotropan (FCT) (24) və D2 / D3 reseptor radioqaydaları [18F] fluoroclebopride (FCP), D2 kimi superfamily alt tipləri arasında fərq qoymur (yəni, D2, D3 və D4 reseptorları) (25). Hər bir meymun fərdi olaraq yerləşdirildikdə və 3 aylıq sosial mənzildən sonra hər iki izləyici ilə skan edildi. # 1 və # 4 sıralanmış meymunlar fərdi yaşayış evlərinə qayıtdıqdan sonra üçüncü dəfə taranmışdır. Meymunların yarısı üçün, DAT əvvəl D2 / D3 PET tədqiqatları aparıldı. Bədən istiliyi 40 ° C səviyyəsində saxlanıldı və tarama proseduru boyunca həyati əlamətlər izlənildi (bax.) 23). PET taramaları, təxminən 4 mm qətnamə ilə, kiçik heyvan təsvirləri üçün xüsusi olaraq hazırlanmış Siemens / CTI Concorde Primate microPET P2 skanerindən istifadə edərək əldə edildi. Tarama başlanğıcında təxminən 5 mCi [18F] FCP və ya [18F] FCT enjekte edildi, ardınca 3 ml heparinləşmiş salin tətbiq edildi. Hər bir ROI-də radiotracer konsentrasiyası üçün toxuma-vaxt fəallığı əyriləri yaradıldı və Cd və Pt üçün paylama həcmi nisbətləri (DVR) istinad bölgəsi olaraq Cb-dən istifadə edilərək hesablandı.
Cərrahlıq
Hər bir meymun əvvəlcədən təsvir olunduğu kimi steril cərrahi şəraitdə xroniki yaşayan venöz kateter və subkutan damar limanı (Access Technologies, Skokie, IL) ilə hazırlanmışdır (26). Hər bir dərman özünü idarəetmə seansından əvvəl, heyvanın arxası xlorheksidin asetat məhlulu və 95% EtOH ilə təmizləndi və liman 22 ölçülü Huber Nöqtəsi iynəsi (Giriş Texnologiyaları) vasitəsilə kameranın xaricində yerləşən infuziya nasosuna qoşuldu.
Kokain özünü idarə etmə
Qurğu, havalandırılan, səs-küy salan otaqdan (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) ibtidai kreslo yerləşdirmək üçün hazırlanmışdır. İki cavab açarı (genişliyi 5 sm), hər cavab düyməsindən yuxarı 14 sm üfüqi bir sıra üç stimullaşdırıcı işıqlar olan kameranın bir tərəfində yerləşdi və cavab düymələri arasında bir qida qəbuledicisi yerləşdi. Hər bir meymun, 30-cavab sabit nisbətdə (FR 30) möhkəmləndirmə cədvəli altında, sol və ya sağ düymələrdə cavab verməyə öyrədilmişdir. Bu şərtlərdə 30-dan sonra bir qida pelleti təslim edildith cavab, 10-lıq bir müddəti izlədi. Seanslar 15 gücləndiricilərindən və ya 60 dəqiqədən sonra sona çatdı. Cavab açarının üstündəki işıq qida mövcudluğuna işarədir; Bir seans zamanı yalnız bir düymə aktiv idi.
Kateter implantasiyasından sonra qidaya cavab verən reaksiya yenidən quruldu və ən azı 5 ardıcıl sessiya üçün duzlu qida qranulları ilə əvəz olundu və cavab verilməməsi bitənə qədər (yəni orta cavab nisbəti 80% -ə qədər azaldılmış qidalanma ilə ən azı 3% azaldı) cavab vermə meyli olmayan ardıcıl iclaslar). Yenidən qida təmin edən reaksiya verdikdən sonra müxtəlif dozada kokain HCl (Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitut, Bethesda, MD, steril 0.9% salin ilə həll olunmuşdur), artan qaydada 0.001 mq / kq / enjeksiyon səviyyəsində qida qranulları ilə əvəz edilmişdir. yarım log vahidi 0.1 mq / kq / enjeksiyona; hər doza ən azı 5 seans üçün mövcud idi və cavab sabit olana qədər (cavab dərəcəsi orta ± 20% 3 ardıcıl sessiyaları üçün meyl göstərmədən). Seanslar 30 enjeksiyonundan və ya 60 dəqiqədən sonra sona çatdı. Hər doza ən az 2 ardıcıl sessiya üçün follikulyar fazanın 10 - 5 (əvvəldən ortasına) günləri mövcud idi. Qida ilə qorunan reaksiya gec follikulyar dövrdə luteal mərhələyə qədər bərpa edildi (adətən 11-18 gün). Əvvəlki follikulyar mərhələdə kokainin özünü idarə etməsi alınmadığı təqdirdə, kokainin eyni dozası orta-luteal dövrdə (19-26 gün) mövcud olmuşdur. Alınma baş verməyincə, follikulyar fazada yeni dozalar həmişə tətbiq edildi. Ən azı 3 seans üçün fərqli kokain dozaları arasında qida baxımından cavab verən bir qayıdış oldu. Cavab nisbətlərinin salin enjeksiyonlarına səbəb olan cavabdan əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğu ən aşağı kokain dozası, alınma dozası olaraq təyin olundu. Bir kokain dozası, verilmiş kokain dozası üçün 3 günlük ortalama reaksiya nisbətlərini salin olduqda reaksiya nisbətləri ilə müqayisə edərək iki tərəfli t-testlərdən istifadə edərək gücləndirici olaraq təyin olundu.
Statistik təhlil
Dominant və tabe meymunlar arasındakı əldə etmə nisbətində fərqlərin olub olmadığını müəyyən etmək üçün Kaplan-Meier sağ qalma əyrilərinin gündəlik dərəcə analizi aparıldı. Bütün kokain dozasına cavab əyrisini qiymətləndirmək üçün birincil asılı dəyişənlər reaksiya dərəcəsi (ümumi reaksiyalar sessiya müddətinə bölünmüş) və kokain qəbulu (hər seans üçün mq / kq-da ümumi suqəbuledici) idi. Yeyinti baxımından qorunma reaksiya dərəcələri və möhkəmləndiricilər (xam məlumatlar) ayrı iki quyruqlu, cütləşdirilməmiş t testləri ilə analiz edilmişdir. Dominant və tabe rütbə daxilində iki quyruqlu, cüt t-testlər, cavab vermə dərəcəsi və qəbul edilən hər bir dozada menstruasiya mərhələsinin təsirinin olub olmadığını təyin etmək üçün qəbuletmə tədbirləri üzərində aparıldı. Menstruasiya dövrü mərhələsinin əhəmiyyətli bir təsiri olmadığına görə, hər bir kokain dozasında cavab dərəcələri və qəbulu üçün hər iki fazın ortalamaları, varyansın 2 yollu təkrar ölçülmə analizi (ANOVA) istifadə edilərək analiz edildi, ardından bütün cütlüklər istifadə edilərək post-hoc analiz edildi. çoxsaylı müqayisə prosedurları (Tukey testi). 2 yollu ANOVA-nı həyata keçirmək üçün bərabər olmayan varyanslar səbəbiylə suqəbuledici üçün xam məlumatlar dəyişdirildi (log10) və post-hoc çoxsaylı müqayisə prosedurları həyata keçirildi (Tukey testi). Bütün hallarda fərqlər p <0.05 səviyyəsində statistik baxımdan əhəmiyyətli hesab edilmişdir.
NƏTİCƏLƏR
Sosial evli qadınların davranış və neyrokimyəvi profilləri
Heyvanlar fərdi olaraq 27 ay ərzində yerləşdilər, bu müddət ərzində müxtəlif şərtsiz davranışlar və nörotransmitter metabolit səviyyələri sonradan sosial rütbənin potensial proqnozlaşdırıcıları kimi istifadə üçün qiymətləndirildi (18). Hər bir fərdi vəziyyətdə olan əsas ölçmə tədbirlərini əldə etdikdən sonra meymunlar təsadüfi bir qələm başına 4 meymunların sosial qruplarına təyin edildi. Sosial dərəcə əhəmiyyətli dərəcədə (F1,31 = 5.94, P <0.05) HVA-nın CSF tədbirlərini təsir etdi. Fərdi olaraq yerləşdikdə, gələcək tabe meymunların əhəmiyyətə doğru irəliləyən gələcək dominant meymunlarla müqayisədə başlanğıcda daha yüksək konsentrasiyası var idi (t14 = 2.06, P = 0.052). HVA konsentrasiyalarındakı fərq əhəmiyyətli idi (t.)14 = 2.29, P <0.05) bu sosial dərəcələrə çatdıqdan sonra (Şəkil 1A). Yalnız ən dominant (# 1 sıralanır) və ən çox tabe olan (# 4 sıralanan) meymunların araşdırılması (Şəkil 1Btabeliyindəki meymunlarda HVA konsentrasiyasının xeyli yüksək olduğunu təsdiqlədi (t.)6 = 2.48, P <0.05).
Sosial rütbə və dopamin reseptoru funksiyası
PET taramaları 3 aylıq sosial evdən əvvəl və sonrakı dövrlərdə aparıldı. Hər ikisi üçün [18F] FCT və [18F] FCP, Cd və Pt-də yüksək çatışmazlıq səviyyəsi və Cb-də aşağı səviyyələr var idi. Cd və Pt-də DAT mövcudluğu dərəcə və mənzil (F) arasında əhəmiyyətli bir qarşılıqlı təsir göstərərək sosial mənzillərdən fərqli olaraq təsirləndi.1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, müvafiq olaraq P <0.05). Müvəqqəti testlər maymunların fərdi olaraq yerləşdiyi zaman DVR-lərin18F] FCT (Cədvəl 1) Cd-də (t14 = 0.54, P = 0.60) və Pt (t.)14 = 1.62, P = 0.12) hadisəli sosial dərəcə proqnozlaşdırmadı. Sosial mənzildən sonra tabe olan meymunlarda ciddi azalmalar oldu [18F] Cd-dəki FCT DVR-lər (t7 = 2.79, P <0.05) və Pt (t7 = 2.52, P <0.05); DAT DVR'ları dominant halına gələn meymunlarda dəyişmədi (Cədvəl 1, Əncir 2). Fərdi olaraq yerləşdirildikdə, Pt-də yaş və DAT DVR arasında əhəmiyyətli bir əlaqə var idi (r = -0.60, P <0.05); sosial mənzildən sonra bu təsir itirildi.
Mənzil şəraiti Cd-də D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğuna da təsir göstərmişdir1,31 = 5.87, P <0.05), lakin Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Cədvəl 2). Post-hoc testləri, meymunların fərdi yerləşdiyi zaman DVR-lərin [18F] FCP (Cədvəl 2Cd-də hadisəli sosial dərəcə (t.) proqnozlaşdırmadı14= 0.83, P = 0.42), lakin dominant olan meymunlarda DVRs əhəmiyyətli dərəcədə artdı (t7 = 2.54, P <0.05). Sosial qruplar ilə müqayisədə [18F] Cd-dəki FCP DVR-ləri, tabe olan meymunlara nisbətən dominantlıqda daha yüksək idi (t.)7 = 2.32, P <0.05; Cədvəl 2 və İncir. 2 və Və3) .3). Bütün meymunlar 3 ay ərzində fərdi yaşayış evlərinə qaytarıldı və D2 / D3 reseptor funksiyasının ən üstün və ən tabe olan meymunlarda təkrar tarama ilə yoxlanıldı. Cd-də fərdi olaraq yerləşdirilmiş D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu dominantlıqdakı (post-sosial) mənzillərdən əvvəl fərqli deyildi.3 = 2.18, P = 0.12) və tabe olan (t.)3 = 0.85, P = 0.46) meymunlar (Cədvəl 2). Fərdi yaşayış zamanı Cd və Pt-də yaşla D2 / D3 DVR arasında əhəmiyyətli bir əlaqə yox idi.
Sosial rütbə və kokain özünü idarəetmə
PET taramaları tamamlandıqdan sonra meymunlar orijinal sosial qruplarına qaytarıldı və FR 30 qida möhkəmləndirmə cədvəli altında qolu basdırıldığı əməliyyat davranış seanslarında sınaqdan keçirildi. Dominant və tabe olan meymunlar arasında cavab vermə dərəcələrində heç bir fərq yox idi (t.)13 = 0.68, P = 0.51). Salin qida ilə əvəz edildikdə, söndürülmüş cavab nisbətlərində qrup fərqləri olmur (Cədvəl 3). Artan dozalarda kokain ardıcıl olaraq hər meymunda qida ilə əvəz olundu və kokain möhkəmləndirilməsinin əldə edilməsi araşdırıldı. Dominant qadın meymunları, tabe meymunlarla müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağı kokain dozalarında kokain möhkəmləndirməsini əldə etdilər (sağ qalma əyrilərinin bərabərliyi üçün jurnal dərəcəsi testi, -2 = 5.63, P <0.05), bu kokainin möhkəmləndirici təsirlərinə daha yüksək həssaslıq göstərir (Əncir 4). Kokainin alınması 11 meymunlarının 15-da follikulyar mərhələdə baş verdi. Luteal mərhələdə əldə edilən dörd meymundan biri # 1 sıralanmışdır, ikisi # 2 sıralanmışdır və biri # 4 sıralanmışdır. Menstruasiya dövrü fərqləri olmadığından, hər fazada hər doza görə məlumat orta hesabla verildi (Əncir 5). Tam kokain dozasına cavab əyrilərinin müayinəsi göstərmişdir ki, həm dominant, həm də tabe olan meymunlar üçün cavab dərəcələri (F5,84 = 4.22; P <0.005) və kokain qəbulu (F4,69 = 53.18; P <0.001) kokain dozasının bir funksiyası olaraq əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdi (Əncir 5). Post-hoc testləri daha yüksək cavab nisbətlərini ortaya qoydu (Şəkil 5A) 0.003 mq / kq kokainin özünü idarə etmək üçün mövcud olduğu zaman tabe olan heyvanlarla müqayisədə dominant meymunlarda1 = 2.89, P <0.05). Kokain qəbulu bütün meymunlarda dozanın bir funksiyası olaraq monoton artdı və dominant və tabe meymunlarda fərqli deyildi (Şəkil 5B).
MÜZAKİRƏ
Mövcud tapıntılar, kişi mühitində (insanlarda, meymunda və kemiricilərdə) qadın mühərriklərində DA sistemindəki güclü mühit və dəyişiklikləri, xüsusən DAT və D2 / D3 reseptorlarının kokainin möhkəmləndirilməsinə həssaslığını nümayiş etdirən qadın meymunlarına qədər daha əvvəl görülən işləri genişləndirir. Əvvəlki araşdırmalar, dominant hala gələn kişi meymunlarının DA D2 / D3 reseptoru mövcudluğunda əhəmiyyətli dərəcədə artım göstərdiyini və bunun nəticəsində kokainin gücləndirilməsinin daha az tədbir görüldüyünü göstərdi (9). Bu tədqiqatın əsas tapıntısı, dominant qadın meymunların D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğunda sosial rütbə meydana gəlməsindən sonra əhəmiyyətli dərəcədə artımlar göstərdiyini, lakin kokainin möhkəmləndirilməsinə daha həssas olduqlarını göstərdi. Bu mövzuda olan tapıntılar, sosial vəziyyətdə olan qadın meymunlarda venadaxili kokainin özünü idarə etməsini təsvir edən və D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu ilə narkotik asılılığı arasındakı əlaqədə cinsi fərqləri müəyyənləşdirən ilklərdir.
DA fəaliyyətinin dolayı tədbirləri, dominant meymunların tabe olan meymunlarla müqayisədə daha aşağı orta HVA konsentrasiyası olması ilə CSF HVA konsentrasiyası ilə sosial rütbə arasında əhəmiyyətli bir əlaqəni ortaya qoydu. Bu tapıntılar insanlarda aparılan tədqiqatlara uyğundur (27) CSF HVA'nın daha az konsentrasiyasını göstərmək dominant qadınlarda daha çox təcavüz ilə əlaqələndirildi. CSF HVA'nın kokain möhkəmləndirməsindəki cins fərqlərini nəzərə alaraq olub olmadığını müəyyən etmək qalır; bu tədbirlər əvvəllər fərdi və ya sosial vəziyyətdə olan kişi meymunlarında alınmamışdı (9). Hazırkı araşdırma da əvvəllər görülən işləri genişləndirmişdir (28tabe olan qadın meymunlarda DAT mövcudluğu, sosial cəhətdən əvvəlcədən proqnozlaşdırılmasa da, əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını göstərərək presinaptik DA tədbirlərini daxil etmək. Bu tapıntılar, sosial cəhətdən tabe olmağın fərdi evdə qalmaqla oxşar olmadığını göstərir.
Kişi meymunlarında müşahidə olunan təsirə uyğundur, D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu üstünlük təşkil edən qadınlarda əhəmiyyətli dərəcədə artdı. Bu artım sosial iyerarxiya ilə əlaqəli idi, çünki ən dominant (dərəcə #1) və ən çox tabe olan (dərəcə #4) meymunların orijinal fərdi yaşayış vəziyyətinə qaytarılması D2 / D3 reseptor tədbirlərinin bərabərliyi ilə nəticələndi. DA nörotransmissiyasının üç ölçüsü arasındakı əlaqə nizamlı görünür. Subordinatlı meymunlar dominant qadınlarla müqayisədə daha yüksək hüceyrəarası DA-ya uyğundur HVA-nın daha yüksək CSF konsentrasiyasına malikdir; tabeliyindəki alt DAT mövcudluğu da bu fərziyyəyə uyğundur. Altında olan D2 / D3 reseptorlarının alt meymunlarda olması, tabe kişi meymunları üçün fərz edildiyi kimi, DA-nın daha yüksək sinaptik konsentrasiyalarının göstəricisi ola bilər (9, 16). D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu və stimullaşdırıcıların sui-istifadə potensialı arasında tərs əlaqəni ifadə edən kişilərdəki ədəbiyyatdan fərqli olaraq (8-11), bu araşdırmanın nəticələri D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu və qadın meymunlarında kokain möhkəmləndirilməsi arasında birbaşa əlaqəni göstərir. Yəni daha yüksək D2 / D3 reseptoru olan qadınlar aşağı D2 / D3 reseptor tədbirləri olan meymunlara nisbətən kokain möhkəmləndirilməsinə daha həssas idilər.
Davranış və beyin görüntüsü baxımından birbaşa cins müqayisəsini əngəlləyən tədqiqatlar arasında bəzi prosedur fərqləri var idi. İndiki özünü idarəetmə işləri zəifliyi modelləşdirmək üçün hazırlanmışdır - bir möhkəmləndirici kimi fəaliyyət göstərən ən aşağı kokain dozasını təyin etmək üçün. Cavab nisbətlərində, xüsusən də aşağı kokain dozalarında əhəmiyyətli fərqlər tapsaq da, kokain qəbulunda fərqləri müşahidə etmədik. Bunun əksinə olaraq, kişi tabe olan meymunlarda dominant kişi meymunları ilə müqayisədə daha yüksək kokain qəbul edilmişdir (9). Kişilər üçün dozalar, bu araşdırmada olduğu kimi, artan qaydada deyil, təsadüfi qaydada sınaqdan keçirilmişdir, bu da kişilər və qadınlar arasında kokain qəbulunun fərqini nəzərə ala bilər (bax) 29). Buna baxmayaraq, hazırkı araşdırma hakim qadınların tabeçiliyə nisbətən kokain möhkəmləndirilməsinə daha həssas olduğunu göstərdi. Qeyd etmək vacibdir ki, dominant və tabe olan meymunlar arasında təməl kokainin özünü idarə etməsində heç bir fərq olmadığı bir şəraitdə də ətraf mühitin idarə edilməsi meymunun sosial rütbəsindən asılı olaraq tamamilə fərqli effektlər verə bilər (30). D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğuna aid olduğu üçün kişi və qadınlarda fərqli PET kameraları istifadə edilmişdir. Kişilərdə o dövrdəki məkan həlli yalnız 9 mm, bazal gangliondakı dominant kişilər üçün DVR isə 3.04 idi. Qadınlarda əldə edilən dəyərlər daha yüksək idi (Cədvəl 1). Hər iki cinsi eyni vaxtda sınamaq ideal olardı, D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğu və sosial rütbə arasındakı əlaqə kişi və qadınlarda eynidir.
D2 / D3 reseptorunun mövcudluğu və narkotik istifadəsinə həssaslıq arasındakı tərs əlaqənin DA disregulyasiyası ilə əlaqəli olduğu ehtimal edilmişdir (8,31). Striatumdakı DA-nın paralel ölçülərinə HVA konsentrasiyaları göstərilmişdir (32); beləliklə, tabe olanlarla müqayisədə dominant, daha həssas meymunlarda HVA-nın daha aşağı konsentrasiyası hipodopaminergik sistem üçün dəstək verir. Bununla birlikdə, qadınlarda D2 / D3 reseptorunun mövcudluğu və zəifliyi arasındakı birbaşa əlaqə kişilərdə müşahidə olunan vəziyyətə ziddir və D2 / D3 reseptorunun dəyişikliklərinin yalnız kokainin möhkəmləndirilməsinə həssaslığı dəyişdirmək üçün kifayət olmayacağını göstərir. Kişi meymunlarında daha əvvəl görülən işlər xroniki kokain ifrazının D2 / D3 reseptor tədbirlərinin azaldığını göstərdi (10,33,34və meymunlarda DAT sıxlığını artırdı (35) və insanlar (36). Beləliklə, kişilərdə yüksək D2 / D3 və aşağı DAT mövcudluğu D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğunu yüksəldən və / və ya DAT mövcudluğunu azaltan üstünlük zəif olmağa və müalicə strategiyalarına səbəb olmalıdır. Bununla birlikdə, bu strategiya qadınlarda faydalı olmaya bilər, baxmayaraq ki, qadınlarda narkotik istifadəsinə qarşı həssaslığı artıran mexanizmlərdəki cins fərqliliyini daha yaxşı anlamaq üçün əlavə araşdırma tələb olunur (37).
D2 / D3 reseptoru mövcudluğu ilə obezlik də daxil olmaqla bir neçə asılılıq davranışları arasında tərs bir əlaqəyə dair bir dəlil var (38). Bu araşdırmada, tabe olan meymunların D2 / D3 reseptorları daha aşağı idi, bu da digər qadın araşdırmalarına uyğundur ki, tabe qadın makakatlar daha az yağlı və yüksək yağlı diyetləri istehlak edir və dominant qadın meymunları ilə müqayisədə daha çox çəki əldə edirlər (39,40). Bununla birlikdə, dominant qadın meymunların tabeçiliylə müqayisədə kokain möhkəmləndirilməsinə daha həssas olması, bütün asılılıq davranışlarının oxşar bir etiologiyaya sahib olduğu fərziyyəsinə ziddir (41,42). Bir ehtimal budur ki, giləmeyvə ətirli qranullar dominant heyvanlara nisbətən meymunlarda daha güclü bir gücləndirici idi və bu giləmeyvə ətirli qranullar üçün kokaini əvəz edən meymunlarda kokainin nisbətən daha zəif gücləndirici olduğuna səbəb oldu;43,44). Bununla birlikdə, yeməklə təmin olunan reaksiyalarda rütbə ilə bağlı fərqlər yox idi. İkinci bir ehtimal, tabe olan meymunlar tərəfindən kokainin özünü idarəetmə səviyyəsinin aşağı olması "daha güclü" kokain möhkəmləndirilməsini təmsil edir. Sadə sabit nisbət cədvəllərinin istifadəsi gücləndirici güc müqayisə etməyə imkan vermir (45). Bununla birlikdə, eksperimental dizayn kokain möhkəmləndirməsinin əldə edilməsini birmənalı qiymətləndirməyə imkan verdi və dominant qadın meymunların kokain möhkəmləndirməsinə daha həssas olduğunu göstərdi. Qida-kokain seçimi ilə əlaqəli gələcək tədqiqatlar, kokainin möhkəmləndirici gücünün sosial yerlərdə olan qadınlarda fərqli olub olmaması məsələsini həll edərdi (26).
Sosial baxımlı meymunlarımızdakı cins fərqliliyini qeyd etsək də, menstruasiya dövrü fazasının kokain möhkəmləndirməsinə əhəmiyyətli təsirini müşahidə etmədik. Bu, menstruasiya dövrü mərhələsində D2 / D3 reseptoru mövcudluğundakı dəyişikliklərə dair dəlilləri nəzərə alaraq təəccüblü idi (23). Bir ehtimal, ilk növbədə erkən zəifliyə diqqət yetirməyimiz və menstruasiya dövrü fərqlərinin kokainə daha uzun girmə şərtləri altında qeyd edilməsi (46). Siçovullarda kokain möhkəmləndirməsində cins fərqliliyi aşkar edilmişdir (46,47), meymunlar (46,49) və insanlar (50) və insan siqaret çəkənlərə dair son araşdırma kişilərə və qadınlara qarşı DA D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğunda cins fərqliliyini göstərmişdir (51). Hazırkı araşdırma, sosial və ətraf mühit amillərinin beyin DA reseptoru funksiyasındakı əhəmiyyətini və bu dəyişənlərin kokain istifadəsinə olan həssaslığının nəticələrini təsdiqləyir (52,53). Kokain asılılığı ilə bağlı araşdırmaların əksəriyyətinin kişilərdə baş verdiyini nəzərə alsaq, neyrobioloji nəticələrdəki cins fərqliliyinin, həmçinin etiologiyası və simptomlarının müşahidəsi fərqli müalicə strategiyalarının qadınlarla kişilərlə müqayisədə təsirli olacağını və həm kişi, həm də qadınların öyrənilməsinin əhəmiyyətini gücləndirdiyini göstərir. fərdi müalicə variantları məqsədi ilə.
Minnətdarlıq
Bu əlyazmanın daha əvvəlki versiyası və Cennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith və Li Wu'ya mükəmməl texniki yardım üçün verdiyi şərhlərə görə təşəkkür edirik. CSF nümunələri doktor John Mann tərəfindən New York Dövlət Psixiatriya İnstitutunda təhlil edildi. Bu araşdırma, Narkotik maddələrdən sui-istifadə qrantı üzrə DA 017763 Milli İnstitutu tərəfindən dəstəklənmişdir.
Dəyişikliklər
MALİYYƏ DISCLOSURES
Hər hansı bir müəllif üçün hesabat vermək üçün maliyyə açıqlamaları və ya maraq toqquşması yoxdur.
AUTHOR QURAŞDIRILMASI
MAN, SHN, PWC və NVR təcrübələri hazırladılar. NVR, RWG və BLB, venadaxili kateterizasiya daxil olmaqla davranış tədqiqatlarını apardı. HDG, PET məlumatlarını təhlil etdi, JRK, sosial mənzil manipulyasiyalarına kömək etdi, PKG, HMLD, DM və SG həm radiotracerlərin sintezində iştirak etdi və BAR statistik analizlərə cavabdehdi. Əlyazı MAN tərəfindən SHN, PWC, RWG, BLB və JRK-nın köməyi ilə yazılmışdır
Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.
References
;
