mənbə
Cənubi Kaliforniya Universiteti, Keck Tibb Fakültəsi, Hüceyrə və Nörobiyoloji Bölümü, Los Angeles, CA 90033, ABŞ.
mücərrəd
Anabolik-androgenik steroid (AAS) sui-istifadə geniş yayılmışdır. Bundan başqa, AAS kemiricilərdə özünü idarəetmə göstərdiyi kimi gücləndirir. Ancaq AAS-nın gücləndirici təsirlərini çevirən reseptorlar aydın deyil. AAS klassik nüvə vərogen reseptorlarına (AR) və ya membran reseptorlarına bağlana bilər. Biz AAS özünü idarəetmə sahəsində nüvə AR-lərin rolunu araşdırmaq üçün iki yanaşmadan istifadə etdik. Birincisi, androgen bağlanmasına müdaxilə edən testikulyar feminizasiya mutasiyası (Tfm) ilə sıçanlarda androgen öz-özünü idarəetməsini test etdik. Əgər AAS-nin özünü idarə etməsi üçün nüvə AR-ları vacibdirsə, TFM kişiləri özünü idarə etməli vərogenlərin olmamalıdır. Tfm erkəkləri və yabanı tipli (WT) littermates FR5-ə qədər sabit dərəcə (FR) cədvəllərində qeyri-aromatizable androgen dihidrotestosteron (DHT) və ya vasitə intraserebroventricularly (ICV) self-administered. Hər iki Tfm və WT siçovulları DHT özünü idarə edərkən aktiv burun-poke üçün seçim əldə etdi (XMUMX +/- 66.4 cavab / 9.6 üçün Tfm və 4 + / 79.2 WT cavabları üçün / 11.5 h) və burun boşluqları FR tələbi artdı. Siçovulların özünü idarə edən vasitələrində seçim qiymətləri əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır (XMUMX +/- 4 cavabları / Tfm və 42.3 +/- 5.3 cavabları / 4 h üçün 19.1 h). C4.0 və C4-də sığır serum albümininə (BSA) konkuge DHT-nin özünü idarə etməsini də test etdik, bu da hüceyrənin səthində hərəkətlərlə məhdudlaşır. Hamsters, FRNNXX-də 3 gün üçün DHT, BSA və DHT-BSA konjugatlarının özünü idarə etməsinə icazə verildi. Hamsterlər DHT (17 +/- 15 cavab / 1 h) və ya DHT-BSA konjugatları (18.0 +/- 4.1 cavabları / 4 h və 10.0 +/- 3.7 cavabları / 4 h) üçün əhəmiyyətli bir üstünlük göstərdi, lakin BSA (21.0 + / -7.2 cavabları / 4 h). Birlikdə aparılmış bu məlumatlar nüvə AR-lərinin androgen özünü idarəetmə üçün tələb olunmadığını göstərir. Bundan əlavə, androgen özünü idarəsi plazma membran reseptorları vasitəsi ilə ola bilər.
Copyright 2010 Elsevier Ltd. Bütün hüquqlar qorunur.
Anabolik-androgenik steroidlər (AAS) sui-istifadəsi olan dərmanlardır. Bu testosteron (T) törəmələri atletik və estetik məqsədlər üçün istifadə olunur (Yesalis və digərləri, 1993). Yan təsirlər hipoqonadizmdən və jinekomastiyadan ürək və qaraciyər çatışmazlığına qədər (Leshner, 2000). Bundan əlavə, AAS sui-istifadəsinin əhval dəyişikliklərinə səbəb olduğunu sübut edir (Papa və Katz, 1994), təcavüz (Choi və Papa, 1994, Kouri və digərləri, 1995) və asılılıq yarada bilər (Brower və s., 1991, Brower, 2002). Artan narahatlıqlara baxmayaraq, AAS sui-istifadəinin əsas mexanizmləri yaxşı başa düşülməmişdir.
İnsanlarda, AAS-nın istifadəsinin əsasən anabolik təsiri ilə motivasiya edildiyi iddia edilir, amma bəzi abuserlər nəticədə asılılığı inkişaf etdirirlər (Brower, 2002). Heyvan tədqiqatından sübutlar bu hipotezi dəstəkləyir. AAS siçanlarda şərti yerin üstünlüyünü (CPP) tədqiq edirArnedo et al., 2000) və siçovulların (Packard və s., 1997, Packard və s., 1998, Frye et al., 2002). Həmçinin, hamsters könüllü AAS istifadə ağızAğac, 2002), intravenöz (Wood et al., 2004) və intraserebroventricular (ICV) özünü idarəetmə (DiMeo və Wood, 2004, Triemstra və Wood, 2004, Wood et al., 2004, DiMeo və Wood, 2006b).
ICV özünü idarəetmə mərkəzinin fəaliyyət sahələrini təklif edərkən, AAS-nın gücləndirilməsinə vasitəçilik edən xüsusi hormonlar və reseptorlar aydın deyil. Təqdim olunan sübutlar T-nin gücləndirici təsirlərinin aromatizasiyadan sonra estrogenlərdən çox deyil, androgenlərin vasitəçiliyi olduğunu göstərir. Kişi hamsteri özünü idarə edəcək dihidrotestosteron (DHT; DiMeo və Wood, 2006b) və digər qeyri-aromatizable androgenlər (Ballard və Taxta, 2005). Bundan əlavə, T özünü idarəetmə anti-androgen flutamid tərəfindən bloklanır (Peters and Wood, 2004). İndi sual olur: beynində androgenik siqnal necə ötürülür?
Androgen qəbuledicisi (AR) transkripsiya faktoru kimi fəaliyyət göstərən klassik nüvə steroid reseptorudur. AR-lər nüvə acumbens (Acb) və ventral tegmental sahəsi (VTA; Simerly et al., 1990, Ağac və Newman, 1999). Hücre səthi reseptorları vasitəsi ilə fəaliyyət göstərən gonadal steroidlər üçün sübutlar var (Mermelstein və digərləri, 1996, Zhu və digərləri, 2003, Thomas və ark., 2006, Vasudevan və Pfaff, 2007).
Mövcud işdə klassik nüvə AR-nın vərogen gücləndirilməsində rolu müəyyənləşdirmək üçün iki yanaşma istifadə etdik. Östrogen reseptorlarının (ER) mümkün aktivliyini minimuma endirmək üçün DHT-nin özünü idarə etməsini test etdik. İlk sınaqda, testikulyar feminizasiya mutasiyası (Tfm) olan sümüklər DHT-nin ICV özünü idarə etməsi üçün sınaqdan keçirildi. Tfm məhdud ligand bağlanması ilə zədələnmiş AR-lərə səbəb olan tək bir baz substitüsyonudurYarbrough və digərləri, 1990). Kişi Tfm sıçanları inkişaf zamanı kifayət qədər androgenik stimullaşdırılması səbəbiylə xarici qadın fenotipini nümayiş etdirir (Zuloaga et al., 2008b). AAS-nin gücləndirilməsi üçün funksional nüvə AR-ları tələb olunarsa, Tfm siçovulları DHT-nin özünü idarə etməməlidir. Bunun əvəzinə, Tfm siçovulları DHT özünü idarə edə bilmədi. İkinci sınaqda hamstersdə DHT-nin membran keçirməyən formalarını ICV-nin özünü idarə etdik. DHT sığır serum albumininə (BSA) konjuge olunduqda, onun hərəkətləri hüceyrə səthi reseptorları ilə məhdudlaşır. Əgər nüvə AR-lərin androgen gücləndirilməsi üçün tələb olunarsa, hamsters BSA-ya konkav edilmiş DHT-nin özünü idarə etməməlidir. Əksinə, hamsters BSA ilə əlaqəli DHT üçün açıq bir seçim göstərdi. Birlikdə, bu işlər göstərir ki, nüvə AR-lərinin androgen özünü idarəetmə üçün tələb olunmur. Bunun əvəzinə, androgen möhkəmləndirilməsi membran AR'ların vasitəçiliyi ola bilər.
Üsulları və materialları
Mövzu
Sıçanlar
Böyük Michigan Tfm siçovulları və yabanı tipli (WT) littermates Michigan Dövlət Universitetində bir koloniyadan əldə edilmişdir. Onların genotipi daha əvvəl təsvir edilmiş üsullara (PCR)Fernandez və digərləri, 2003). Qısacası qulun klipləri gecə 55 ° C-də proteinaza K olan lizis tamponunda sindirdi, sonra 95 dəqiqə üçün 30 ° -də istiliyi istiliydi. AR bir 5bp məhsulunu verərək, irəli primer 3'-GCAACTTGCATGTGGATGA-5 'və ters primer 3'-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-135' istifadə edərək gücləndirildi. Amplified nümunələr daha sonra 96 ° C'de Sau0165I məhdudlaşdırma enzimi (R37L, New England BioLabs, Ipswich, MA) ilə həzm olunmuş və 3% agaroz jeli üzərində işləmişdir. Yalnızca WT AR, bu məhdudlaşdırma enzimi ilə kəsilərək, 100bp altına iki bant qoyub, Tfm AR isə kəsilməz olaraq qalır. Tfm heyvanları da döş nəfəsi, qadın ano-genital məsafə və qarın testi ilə fenotip tərəfindən təsdiqlənmişdir. Tfm siçovulları əvvəllər hipokampusda qeyri-genomik androgen təsiri göstərmək üçün istifadə edilmişdir (MacLusky et al., 2006). Denemenin başlangıcında, WT sıçanları 75 ile 140 gün arasında, Tfm fareler ise 75 ile 138 gün arasında idi.
Hamsters
Yetkin kişi Suriya hamsteri (130 - 150 g) Charles River Laboratories (Wilmington, MA) tərəfindən əldə edilmişdir. Heyvanlar təkrarlanan yüngül dövrdə (14L: 10D) tək-tək ərzaq və su ilə yerləşdirildi ad libitum. Bütün eksperimental prosedurlar institusional heyvan qayğı və müvafiq qurumların komitələrindən istifadə edərək təsdiqlənmiş və müvafiq olaraq həyata keçirilmişdir Laboratoriyalı heyvanların istifadəsi və istifadəsi üzrə təlimat (NationalResearchCouncil, 1996).
Cərrahlıq
Bütün heyvanlar 22g paslanmayan polad hidrata kanülü (Plastik One, Roanoke, VA) lateral ventrikülə yerləşdirildi [rat: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ~ -5.0 (Paxinos və Watson, 1998); hamster: AP: + 1.0, ML, + 1.0, DV: -3.0 ~ -5.0 (Morin və Taxta, 2001), bregma dən mm, Na altında+ daha əvvəl təsvir edilən pentobarbital anesteziya (siçovul: 50 mg / kq, hamster: 100mq / kg)Wood et al., 2004). Bütün cərrahi əməliyyatlar aseptik şəraitdə həyata keçirildi Laboratuar Heyvan Baxımı Prinsipləri (NIH, 1985). Heyvanlar testdən əvvəl əməliyyatdan ən az bir həftə sonra bərpa olunmağa icazə verildi.
Narkotiklərlə
Steraloidlerden (Newport, RI) DHT, DHT-karboksimetil-oksim (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisukinat (Hemis) və DHT-Hemis-BSA alındı. DHT-CMO-BSA'da, DHT bağlayıcı olaraq CMO ile C3 konumunda BSA'ya konjuge edilir. Eynilə DHT, DHT-Hemis-BSA meydana gətirmək üçün Hemis vasitəsilə C17 mövqeyində BSA ilə əlaqələndirilir. Həm DHT-CMO-BSA (Gatson et al., 2006) və DHT-Hemis-BSA (Braun və Tomas, 2003) əvvəl plazma membranda olan androgenlərin mümkün təsirlərini araşdırmaq üçün istifadə edilmişdir. DNT, 13μg / μl'de 1% β-siklodekstrin (βCD, Sigma-Aldrich, Sent-Luis, MO) sulu bir həllində həll edilmişdir. Hamsters'teki əvvəlki tədqiqatımızdan təyin olunduğuna görə, bu doz ICV özünü idarə etməsi əsnasında güclü operativ cavab verməkdədir (DiMeo və Wood, 2006b). DHT törəmələri DHT-nin molar ekvivalent konsentrasiyasında (DHT-CMO: 1.25 μg / μl, DHT-CMO-BSA: 8.7 μg / μl, DHT-Hemis: 1.34 μg / μl, DHT-Hemis-BSA : 8.83 μg / μl). BSA (Sigma-Aldrich), DNT-CMO-BSA və DHT-Hemis-BSA kimi BSA'nın molar ekvivalent konsentrasiyasına nail olmaq üçün eyni vasitədə 7.45 μg / ml-də həll edilmişdir. BSA tərkibli dərmanlar, zərərin qarşısını almaq üçün hər gün dərhal hazırlanmış və bütün həllər bir 0.22 μm filtrdən süzülmüşdür. Əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, steroidin yalnız kiçik bir hissəsi BSA-dan ayrılır (Stevis və al., 1999) və bu miqdar əhəmiyyətli androgenik effektləri ortaya çıxartmaq üçün kifayət deyil (Lieberherr və Grosse, 1994, Gatson et al., 2006). Eyni şəkildə, əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, DHT 1.0 μg / μl-də özünü idarə edir, lakin 0.1 μg / μlDiMeo və Wood, 2006b). Beləliklə, pulsuz DHT-nin (>% 10) BSA-dan özünü idarə etməyi dəstəkləmək üçün kifayət qədər miqdarda ayrılması ehtimalı azdır.
Aparat
Heyvanlar məcburi ventilyasiya ilə səs-küylü bir kameraya daxil olan əməliyyat otağında (Med Associates, St Albans, VT) narkotik və ya vasitə həlli 4 saat / gün, 5 gün / gün özünü idarə etməyə icazə verildi. Hər bir otaq bir ev işıqlı, 2 burun sükan çuxurları ilə təchiz edilmiş və bir balans kolunda maye dönən bir kompüter nəzarət şırınga pompası quraşdırılmışdır. Bir 100 μl şüşə şprisindən alınan həllər, dönənə bağlı Tygon boru vasitəsilə heyvana çatdırıldı. Döner və ICV kanülünü birləşdirən boru bir metal yayla qorunurdu. Narkotik həlli və ya vasitənin sınaqdan keçirilmədən dərhal sonra hidravlik cannulaya daxil edilmiş bir 28-ye daxili qanunu vasitəsilə təslim edilmişdir. Hər infuziya 1 μl / s-da 0.2 μl həllini çatdırdı. Burun boşluğunda olan çuxurlar ev işıqlarının altındakı yerdən 6 sm məsafədə yerləşirdi. Burun soxmağı olan bir çuxurdan biri, aktiv burun soxmaq deliği olaraq təyin edildi. Bu çuxurda bir cavab aktiv bir burun-poke (R: aktiv-gücləndirilmiş) kimi qeyd edildi və infuziya tetiklemesi üçün cavab tələbinə (FR1 xNUMX-ə) qədər hesablandı. Bir infuziya başladıldığı zaman, ev işıqları söndürülmüş və aktiv buruq işığı, aktiv burun soxmaq çuxurunun ayrı-seçkiliyinə kömək etmək üçün 5-in infuziyası zamanı işıqlandı. Bu 5-nin vaxtını aşma zamanı effektiv deşik içərisində burun tutulması qeyd edildi, lakin daha da gücləndirilməyə (NR: aktiv-dəmir-dəmir) baxılmadı. Digər burun soxan çuxuruna bir cavab qeyri-effektiv burun-poke (I) olaraq qeyd edildi, lakin heç bir infüzyona səbəb olmadı. Aktiv burun tıkanıklı çuxurun kameranın önünə və ya arxasına yerləşməsi yan seçimlərə nəzarət etmək üçün balanslaşdırılmışdır. Məlumatlar Windows PC-də WMPC proqramı (Med Associate) tərəfindən qeydə alınıb.
ICV özünü idarə etmə
Sıçanlar
Tfm və WT siçovullarında DHT-nin özünü idarəsi FR1-dən FR5-a qədər artan sabit dərəcə (FR) təqvimini izlədi. Sıçanlar ilk növbədə FR1 üzrə hazırlanmışdılar, burada aktiv burun soxmağına hər bir cavab gücləndirilmişdir. Bundan sonra bir infuziya əldə etmək üçün lazım olan cavabların sayı 5 gündən birinə qaldırıldı. FR5-də bir infuziya üçün aktiv burun tıkanma çuxurunda beş cavab tələb olundu. Ümumiyyətlə, siçanlar 1 gün üçün FR10 və FR2-ə FR5 (hər gün 5 gün), 30 gün ümumi olaraq test edilmişdir. Hər bir genotipdən gələn siçanlar təsadüfi olaraq DHT və ya nəqliyyat vasitələri (Veh) qruplarına təyin edilmiş və DHT və ya βCD vasitəsi ilə özünü idarə etməyə icazə verilmişdir. Otuz altı sıçanlar (nWT = 19, nTfm = 17) bu sınaqda istifadə edilmişdir.
Hamsters
Həmsters 1 gün üçün bir FR15 proqramı altında test edilmişdir. Əvvəlki tədqiqatlarda, 15 gündə ICV T özünü idarə etmə, aktiv burun-poke üçün üstünlük qazanmaq üçün kifayətdir. Hamsters təsadüfi olaraq DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA (n = 8 ) və ya BSA (n = 9) qrupları.
Məlumatların təhlili
Sıçanlar
Aktiv burun-poke üçün gündüz üstünlük skorları, aktiv qaldırılmış və aktiv olmayan dəmir-burun boşluğunun (R + NR-I) məcmusundan effektiv burun boşluğunu çıxararaq müəyyən edilmişdir. FR5-in son 1 günündən və FR2-dən FR5-ə qədər hər bir heyvan üçün orta seçim qiyməti hesablanmışdır. Bundan əlavə, hər bir heyvan üçün hər bir heyvan üçün sessiya başına ortalama takviyələrin sayıları müqayisə olundu.
Məlumat 3-yol ANOVA, genotip (WT və ya Tfm), dərman (DHT və ya vasitə) və FR cədvəli (1 ~ 5) ilə faktiki faktorlar arasında təhlil edilmişdir. FR cədvəli ICV guide cannulunun tıxanması səbəbindən testlərin bütün 30 günlərini tamamlaya bilmədikləri üçün amil arasında bir müalicə görüldü. Bu hallarda, yalnız hazırlanmış cədvəllərdən olan məlumatlar analizlərə daxil edilmişdir. Hər bir vəziyyətə daxil edilən heyvanların sayı göstərilmişdir Cədvəl 1. Üç tərəfli ANOVA sadə təsiri üçün müvafiq aşağı sifariş ANOVA'lar tərəfindən təqib edildi. Lazım olduqda post-hoc cüt mübadiləsi üçün Newman-Keuls testi istifadə edilmişdir.
Cədvəl 1
Hamsters
R, NR və mən fərdi məlumatlar təhlili üçün istifadə edilmişdir. Hər bir heyvan üçün üstünlük hesabı orta aktual burun-poke (R + NR-I) orta effektiv burun-soxma (I) çıxarılması ilə müəyyən edilmişdir. Orta seçim qiyməti bir nümunə ilə təhlil edilmişdir tHər bir qrup üçün 0 (yəni heç bir üstünlük) versin. Əlavə olaraq alınan takviyələrin sayı hər bir heyvan üçün ortalama idi. Hər bir narkotik qrupu üçün alınan ortalama donanım, 2 müstəqil nümunələri ilə BSA nəzarətinə qarşı müqayisə olundu t-test. Minimum 5 sessiyasını tamamlamayan heyvanlar analizdən kənarlaşdırıldı (1 hər biri DHT-Hemis və DHT-Hemis-BSA qruplarından).
Bütün statistik analizlər SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL) istifadə edərək aparılmışdır. Bütün analizlər üçün, p <0.05, statistik baxımdan əhəmiyyətli hesab edildi. Məlumatlar 4 saatlıq sessiya üçün orta ± SEM olaraq təqdim olunur.
Nəticələr
WT və Tfm siçovulları DHT-nin özünü idarə edir
Əməliyyatçı cavablandırır
İncir. 1 DHT və Veh qrupları üçün hər FR-də aktiv burun poke (R + RN - I) üçün orta üstünlükləri göstərir. Siçovulların özlərini idarə edən DHT, vasitə nəzarətinə (73.1 ± 7.6 resp / 4h; F) nisbətən aktiv burun poke (29.8 ± 3.5 resp / 4h) üçün daha çox üstünlük verdi1,145 = 31.77, p <0.001). FR cədvəlinin əsas təsiri də var idi (F4,145 = 4.25, p <0.01), genotip-dərman qarşılıqlı təsiri (F1,145 = 5.27, p = 0.02) və bir dərman-FR cədvəli qarşılıqlı (F.4,145 = 2.60, p = 0.02). Genotipin heç bir əsas təsiri yox idi və digər qarşılıqlı təsirlər də olmadı.
Şəkil 1
Post-hoc testlər, DHT-nin özünü idarə edən siçovulların FR cədvəlinə görə daha çox üstünlük göstərdiyini ortaya qoydu (F.4,73 = 4.18, p <0.01), FR1 (33.4 ± 4.4 resp / 4h) 'dən FR4 (110.8 ± 26.7 resp / 4h) və FR5 (106.4 ± 18.9 resp / 4h)' a artan üstünlük. Bu qrupda genotipin heç bir təsiri müşahidə edilmədi (genotip-FR cədvəli: F4,73 = 0.13, ns; genotip: F.1,73 = 0.86, ns).
Əksinə, özünü idarə edən sıçanlar FR planına üstünlük vermədilər (F.4,72 = 0.31, ns) və heç bir genotip-FR cədvəli qarşılıqlı (F.4,72 = 0.12, ns). DHT üçün fərqli olaraq, Tfm siçovulları bu qrupda WT-dən daha çox üstünlük göstərmişlər (42.3 ± 5.3 və 19.1 ± 4.0 resps / 4h; F4,72 = 11.81, p <0.01).
İnfüzyonlar
Hər FR-da qəbul edilən DHT və Veh infüzyonlarının ortalama sayı göstərilmişdir Əncir 2. Ümumiyyətlə, sıçanlar DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) vasitəyə qarşı özünü idarə etməyə imkan verdikdə daha çox infüzyon aldılar (15.4 ± 1.9 μl / 4h, F1,145 = 14.70, p <0.001). FR cədvəlinin əsas təsiri də var idi (F1,145 = 3.32, p = 0.01) və genotip-narkotik qarşılıqlı (F.1,145 = 6.41, p = 0.01). Bütün digər qarşılıqlı təsirlər və əsas təsirlər əhəmiyyətli deyildi.
Şəkil 2
Bütün FR proqramları üzrə DHT-nin orta gündəlik qəbuledilməsi Tfm (24.3 ± 2.9 μg / 4hr) və WT (29.4 ± 3.4 μg / 4h) sıçanlarında oxşar idi. Hər iki qrupda da dərman alışımı sabit qaldı (FR4,73 = 0.54, ns). FR1, TFM və WT dövründə kişilər 24.5 ± 2.3 μg / 4h və 37.3 ± 6.7 μg / 4h olaraq öz-özünə tətbiq edilən DHT. Bir FR5 proqramı çərçivəsində, DHT self-administrasiyası WT sıçanları üçün Tfm və 18.3 ± 4.5 μg / 4h üçün ortalama 23.9 ± 5.9 μg / 4h. Bu qrup heç bir genotip və ya genotip-FR qrafiki əsaslı fərqlər göstərmir (F.1,73 = 1.17, ns; F4,73 = 0.34, ns, müvafiq olaraq).
Əksinə, Tfm və WT siçovullarında, FR tələbi artdıqca nəqliyyat vasitələrinin infüzyonlarının sayı əhəmiyyətli dərəcədə azalıb (F4,72 = 4.73, p <0.01). Bir qədər təəccüblüdür ki, Tfm siçovulları WT siçovullarından (20.7 ± 2.4 μl / 4h, F) təxminən iki dəfə çox vasitə (10.7 ± 1.4 μl / 4h) öz-özünə idarə olunur.1,72 = 7.77, p <0.01). FR1-də Tfm siçovullarında vasitə infuziyalarının sayı (39.9 ± 13.2 μl / 4h) DHT infuziyalarının sayını (24.5 ± 2.3 μl / 4h) üstələyib. Bununla birlikdə, təcrübənin sonunda avtomobilin öz-özünə idarə edilməsi 10.3 ± 2.4 μl / 4h-ə qədər azaldı. Eynilə, WT siçovulları FR18.6-də 4.1 ± 4 μl / 1h-ə düşən FR6.6-də 1.8 ± 4 μl / 5h nəqliyyat vasitəsini öz-özünə idarə etdi.
Hər bir FR proqramının başlanğıcında bədən çəkisi və hər bir vəziyyətdə heyvanların sayı göstərilmişdir Cədvəl 1. WT sıçanları Tfm sıçanlarından (F.1,174 = 144.62, p <0.001) və bütün qruplar zamanla kilo aldılar (F5,174 = 5.59, p <0.001). Dərman vəziyyətinin (DHT və Veh) bədən çəkisinə təsiri olmamışdır (F1, 174 = 0.31, ns) və ya hər hansı bir qarşılıqlı əlaqə. Bədən çəkisi üçün düzəldilmiş DHT suqəbuledici, həm də FR1 (WT: 77.9 μg / kg, Tfm: 65.4 μg / kg) və FR5 (WT: 46.5 μg / kg, Tfm: 42.6 μg / kg) həm genotiplərdə oxşar idi.
Suriyalı hamsters özünü idarə edən DHT BSA ilə əlaqələndirdi
Əməliyyatçı cavablandırır
Həmsters özünü idarə edən DHT və DHT BSA ilə əlaqəli, lakin yalnız BSA deyil. Şəkil 3a DHT, BSA, DHT-CMO-BSA və DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis üçün orta üstünlük (aktiv - aktiv olmayan burun boşluqları) göstərir. Əvvəlki araşdırmalarımıza uyğun olaraq, hamsterlər DHT-nin öz tətbiqi zamanı aktiv burun boşaltma seçimini inkişaf etdirdi (t7 = 4.34, p <0.01), lakin BSA-nı özünü idarə edərkən heç bir üstünlük göstərmədi (t8 = 1.03, ns). Həmçinin, hamsters, həm də DHT-CMO-BSA ilə aktiv burun-poke üçün üstünlük göstərdi (t9 = 2.71, p = 0.02) və DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02). DHT tək bağlayanlar üçün əlavə olan hamsters özünü idarə edən DHT-CMO (t8 = 3.91, p <0.01), lakin DHT-Hemisin özünü idarə edərkən əhəmiyyətli bir üstünlük göstərmədi (t10 = 1.87, p = 0.09). DHT-Hemis ilə aktiv burun-poke (40.5 ± 10.3 resp / 4h) üzrə cavablar DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h) ilə oxşar idi, lakin bu kişilər də aktiv olmayan burun DNT-Hemis-BSA (28.7 ± 6.6 resp / 4h) ilə müqayisədə pin (20.3 ± 4.4 resp / 4h).
Şəkil 3
İnfüzyonlar
Hər bir qrup üçün alınan infüzyonların sayı göstərilmişdir Şəkil 3b. Hamsters BSA-infuziyalardan daha çox DHT-yət15 = 3.04, p = 0.01). Buna oxşar olaraq hamsters DHT-Hemis-BSA (t15 = 2.72, p = 0.02) və ya DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02) BSA ilə müqayisədə. DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 μl / 4hr) və DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 μl / 4hr) qrupları üçün qəbul edilən infuziyaların sayıları DHT, DHT-Hemis-BSA və DHT- CMO. Buna baxmayaraq, hamsterlər daha çox DHT-CMO-BSA (t17 = 1.96, p = 0.07) və ya DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07) BSA ilə müqayisədə.
Artıq doza
55 hamsteri on bir 15 test iclasını tamamlamadan əvvəl öldü. Testosteronun özünü idarə etməsi zamanı androgen dozası səbəbindən ölümlər daha əvvəl təsvir edilmişdir (Peters and Wood, 2005). Bu işdə, 2 kişilərdən 8 (25%) testosteron aşırı dozası üçün bildirilən 24% -ə oxşar DHT özünü idarəetmə zamanı öldü (Peters and Wood, 2005). DHT-CMO və DHT-Hemislərin özünü idarə etməsi ən yüksək itkilərlə (3 hər qrupda 8, 38%), hamsters özünü idarə BSA (1, 9% 11) və ya DHT -Həmis-BSA (0-dan 8). Testosteron aşın dozada olduğu kimi, bu işdə hamsterlərin heç biri özünü idarə etmə zamanı öldü. Bunun əvəzinə, hamsters bir neçə saat sonra ağır qumbaralı və tənəffüs depressiyası ilə ev kafeslərində öldülər.
Testosteron aşırı dozası testosteron suqəbuledici ilə sıx bağlıdır, xüsusilə sessiya başına maksimum qəbul (Peters and Wood, 2005). Əncir 4 imtahan skorlarını, alınan takviyələrin sayını və bütün 15 test imtahanlarını tamamlayan hamsters üçün ən yüksək alışını müqayisə edir və etməyənləri. Hər iki qrupda aktiv burun-poke (p <0.05). Bununla yanaşı, üstünlük özünü idarə edərkən ölmüş hamsterlərdə (25.7 ± 5.2 resp / 4h) sağ qalanlarla (9.5 ± 2.0 resp / 4h, t53 = 3.42, p <0.01). 15 seansı tamamlaya bilməyən hamsterlər hər seansa (31.2 ± 5.0 inf / 4h) keçənlərdən iki dəfə çox infuziya (14.8 ± 1.1 inf / 4h) aldılar, t53 = 5.05, p <0.001). Bundan əlavə, tədqiqat zamanı ölən hamstarlar üçün hər seans üçün maksimum suqəbuledici sağ qalan kişilərlə müqayisədə (77.0 ± 9.8 inf / 4h) xeyli yüksək idi (36.1 ± 2.9 inf / 4h), t53 = 5.41, p <0.001).
Şəkil 4
Müzakirə
Androgen özünü idarəetmə nüvə vərogen reseptorları ilə deyil membranla əlaqəli ola bilər
Cari tədqiqat göstərir ki, klassik nüvə AR-lərin androgen özünü idarəetmə üçün vacib deyildir. Hər iki TFM və WT siçovulları DHT özünü idarəetmə zamanı aktiv burun soxmağına üstünlük vermişdir. Bundan əlavə, onlar FR qrafiki baxımından asılı olmayaraq, aktiv burun boşluğunu artıraraq artan FR cədvəlinə cavab verə bildilər. Əksinə, vasitə qəbul edən sıçanlar FR qrafiki dəyişikliklərinə cavab vermədi. FR qrafiki dəyişikliyinə cavab olaraq onların aktiv burun boşluqları əhəmiyyətli dərəcədə artmadı və cavab tələbi artdıqca daha az infüzyon aldılar. Tfm mutantlarında "klassik" nüvə vərogen reseptoruna bağlanan ligandın təhlükəyə məruz qaldığı üçün hipotezimizi alternativ yollarla ötürülür.
Tfm siçovulların vasitəsi üçün gözlənilmədən yüksək cavab verən vasitənin özü olması ehtimalı yoxdur. Tfm siçovulların ayrı bir qrupunda infuziya qəbul etməyən (data göstərilməyib) oxşar hadisələri müşahidə etdik. Bunun əvəzinə, Tfm kişilərində qadın davranış xüsusiyyətləri ilə əlaqəli ola bilər. Tfm siçovulların tərəfindən burun boşluğunun artması, qadın siçovullarda müşahidə edilən yüksək kəşfiyyatçı baş diplərinə oxşar ola bilər (Brown və Nemes, 2008). Alternativ olaraq, TFM siçovulların və siçanların yüksək narahatlıq kimi davranışları (Zuloaga et al., 2006, Zuloaga və digərləri, 2008a). Bəlkə də, DHT-nin sedativ / anksiolitik təsiriAgren və digərləri, 1999, Arnedo et al., 2000, Frye və Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters and Wood, 2005) Tfm siçovulların özünü idarə etdiyi DHT olduqda narahatlıq kimi davranışları lağ etdi.
Əlavə olaraq, kişi hamstərlərində DHT-BSA konjugatlarının özünü idarə edilməsi, androgenlərin neyronal plazma membranında gücləndirici təsir göstərə biləcəyini sübut edir. Həmsters həm DHT-BSA konjugatlarında əhəmiyyətli bir üstünlük sərgiləmişdir. Öz-özünə tətbiq olunan dozalar T, DHT və yayılmış istifadəsi olan steroidlər haqqında əvvəlki tədqiqatlaraBallard və Taxta, 2005, DiMeo və Wood, 2006b). Əksinə, hamsters yalnız BSA üçün üstünlük göstərmədilər. Ölüm və dərman qəbuluna dair məlumatlar DHT-ni nümayiş etdirir və onun törəmələri ölümcül ola bilər, əvvəlki məlumatları T dozası üzərində genişləndirir (Peters and Wood, 2005).
Mövcud tədqiqat operativ cavab verən növün xüsusi növünü göstərir. Hamsters, əvvəllər göstərildiyi kimi, özünü idarə edən vasitə içərisində aktiv burun soxmağı seçməmişdir (Johnson və Wood, 2001, Ağac, 2002, DiMeo və Wood, 2004, Triemstra və Wood, 2004, Wood et al., 2004, Ballard və Taxta, 2005, DiMeo və Wood, 2006b). Lakin siçovullarda qəbul edilən dərmandan asılı olmayaraq aktiv burun-poke üçün aydın bir seçim var idi. Sıçanlarda T-nin IV özünü idarə etməsi ilə bağlı əvvəlki tədqiqatımızda oxşar tendensiya müşahidə olunmuşdu, baxmayaraq ki, bu statistik əhəmiyyət kəsb etməmişdir (Wood et al., 2004). Öz növbəsində bu cür növlərə aid olan davranış fərqinə əsasən davranış məlumatlarını siçovulların və hamstərlərdən müqayisə edərkən ehtiyat olunmalıdır.
Mövcud araşdırmanın təfsirində nəzərə alınması lazım olan bir neçə xəbərdarlıq var. Birincisi, əhəmiyyətli dərəcədə zəifləmiş ligand bağlama ilə nüvə AR-ları hələ də TFM sıçanlarındaYarbrough və digərləri, 1990), Tfm farelerindən fərqli olaraq (He və digərləri, 1991). Bu mutated nüvə AR-ların supra-fizioloji dozalarda androgenlərin təsirlərinin vasitəçiliyi üçün kifayətdir. İkincisi, DHT-BSA konjugatları azalda bilər vivo ilə, pulsuz DHT ilə nəticələnir. Baxmayaraq ki, bu, ciddi məsələdir vitro (Lieberherr və Grosse, 1994, Gatson et al., 2006), DHT-BSA degradasiyasının dərəcəsi və dövrü vivo ilə beyində hələ bilinmir. Nəhayət, DHT-BSA konjugeatları beyin toxumasına əhəmiyyətli dərəcədə nüfuz edə bilməz. DHT-BSA DHT-dən əhəmiyyətli dərəcədə böyükdür, buna görə də mövcud tədqiqatda müşahidə olunan DHT-BSA-nın təsirləri ventrikullara yaxın sahələrdə vasitəçilik edəcəkdir.
Bu xəbərdarlıqlara baxmayaraq, bu iki fərqli yanaşma, androgen gücləndirilməsində nüvə AR-nin zəruriliyinə güclü şəkildə qarşılıq verən ardıcıl nəticələr çıxardı. Bundan əlavə, BSA konjugatlarının özünü idarə etməsi Androgenlərin androgen möhkəmlətməsində plazma membranında hərəkət edə biləcəyini göstərir. Bizim biliklərimizə görə, hazırkı tədqiqat ilkdir vivo ilə plazma membranında androgenlərin davranışla əlaqəli təsiri üçün sübut.
Androgenlər, mükəmməl AR-müstəqil təsirləri sürətli nüvə göstərir
Androgen mükafatına dair bir sıra digər tədqiqatlar qeyri-genomik və ya plazma membran təsiri ilə uyğun nəticələr göstərmişdir. CPP, 30 min sistemik T enjeksiyonu (Alexander və digərləri, 1994), T. CPP-nin kəskin qeyri-genomik təsirlərinə uyğun bir vaxt kursu, T-nin və ya onun metabolitinin intra-Acb infuziyasıPackard və s., 1997, Frye et al., 2002), baxmayaraq Acb bir neçə genomik AR var. Bundan başqa, VTA FOS-a ICV T-infüzyonunaDimeo və Wood, 2006a), əhəmiyyətli klassik AR ifadəsinin olmamasına baxmayaraq. Cari araşdırma beynin fəaliyyət sahəsinə dair məlumat vermir. Buna baxmayaraq, bu, yalnız nüvə AR-nın nisbətən olmaması, Acb və VTA kimi strukturları tərkibində androgenik təsirlərə səbəb ola biləcək potensial sahələrdən kənarlaşdırmaq üçün yetərli bir səbəb deyil.
Dorsal və ventral striatumda steroidlərin sürətli plazma membran təsirləri androgenlərlə məhdudlaşmır. Progestinlər CPP-ni, ehtimal ki, Acb-də gamma-aminobütirik turşusu (GABA) reseptorlarıFrye, 2007). Estrojenler də dorsal striatumda sürətli, membran reseptor vasitəçiliyi təsir göstərirlər (Mermelstein və digərləri, 1996, Becker və Rudick, 1999). Progestinlər üçün membranla əlaqəli reseptor artıq izolyasiya olunmuşdur (Zhu və digərləri, 2003) və estrogenlər üçün hüceyrə səth reseptorları üçün dəlillər yığır (baxıldığında Vasudevan və Pfaff, 2007) və androgenlər ( Thomas və ark., 2006). Östrojenlər də gücləndirir (DiMeo və Wood, 2006b), T'nin gücləndirici təsirləri əsasən androgenik görünür. Hamsters, drostanolon və DHT kimi qeyri-aromatizable androgenlərin özünü idarə edir (Ballard və Taxta, 2005, DiMeo və Wood, 2006b). Bundan əlavə, anti-androgen flutamid T self-administrasiyasını (Peters and Wood, 2004). Bu, bu işdə AR-nın membran rolu ilə ziddiyyətli görünsə də, flutamidin membran AR aktivasiyasınıBraun və Tomas, 2003, Braun və Tomas, 2004).
Məmə androgen reseptorlarının xüsusiyyətləri
Tarixi olaraq, androgenlərin də daxil olduğu steroidlərin təsiri, nüvə reseptor vasitəçiliyi ilə çevrilmiş sayılmışdır. Lakin membranla əlaqəli reseptorların vasitəçiliyi ilə sürətlə androgen təsiri barədə hesabatlar bir neçə onilliklər ərzində mövcud olmuşdur. Məsələn medial preoptik sahədə, androgenlər saniyə ərzində nöron atəşini dəyişə bilər (Yamada, 1979) dəqiqələrə qədərPfaff və Pfaffmann, 1969). Bundan başqa, Orsini və həmkarları (Orsini, 1985, Orsini və digərləri, 1985) lateral hipotalamusda (LHA) androgenlərlə neyronal atəş tezliyinin sürətli dəyişməsini göstərmişdir. LHA-dakı androgenlərin bu təsiri LHA-nın mükafat dövrünə aid olduğu bilindiyi üçün bu işə xüsusi aid ola bilər (Olds və Milner, 1954) və LHA orexin / hypocretin gonadal steroidlər tərəfindən tənzimlənir (Muschamp et al., 2007).
Mümkün olan membran AR'ların hüceyrə növləri arasında glial (Gatson et al., 2006), gonadal (Braun və Tomas, 2003, Braun və Tomas, 2004) və immun hüceyrələri (Benten və ark., 1999, Guo et al., 2002), miyositlər (Estrada və digərləri, 2003) və osteoblastlar (Lieberherr və Grosse, 1994). Molekulyar şəxsiyyət hələ müəyyən edilməməsinə baxmayaraq, membran AR namizədləri arasında GABA-A kimi tanınan steroid bağlanma sahələri olan membran reseptorları Lambert və al., 2003) və N-metil-D-aspartik asit reseptorlarının NR2 alt birimləri (Malayev və ark., 2002). Alternativ olaraq, Tomas və həmkarları (2004) bir membran AR kimi yeni bir G-protein coupled reseptoru üçün sübutlar vermişdir. Bundan əlavə, müəyyən bir reseptor ilə əlaqəli androgenlərin təsirləri mövcud tədqiqatlarda istisna edilə bilməz.
Son vitro tədqiqatlar membran progesteron reseptoruna təklif edilən birdən çox membran AR və ya tək reseptorda birdən çox məcburi sahənin olduğunu göstərir (Ramirez və digərləri, 1996). Bir çox hüceyrə növündə AR membranı Gq / o (birləşən bir membran reseptoru)Lieberherr və Grosse, 1994, Benten və ark., 1999, Zhu və digərləri, 1999, Guo et al., 2002, Estrada və digərləri, 2003). Bununla birlikdə, steroid bağlanma xüsusiyyətləri və qadağan membran AR-nin anti-androgenlərinə həssaslıq hüceyrə növündən asılı olaraq çox fərqlənir. Məsələn, anti-androgenlər DHT-nin croaker ovarian hüceyrələrinə təsirləriniBraun və Tomas, 2003, Braun və Tomas, 2004), digər hüceyrə tiplərində təsirli olmadıqda (Lieberherr və Grosse, 1994, Benten və ark., 2004, Gatson et al., 2006) hipokampal hüceyrələrdə agonist kimi təsirlər göstərə bilərPike, 2001, Nguyen və digərləri, 2007) və bir neçə xərçəng hüceyrəsi xətti (Peterziel və digərləri, 1999, Zhu və digərləri, 1999, Evangelou et al., 2000, Papakonstanti və digərləri, 2003). Bundan başqa, balıqlarda müxtəlif orqanlar üçün müxtəlif T-bağlanma xüsusiyyətləri bildirilmişdirBraun və Tomas, 2004).
AAS-nın geniş istifadə etdiyi təcrübəsi göstərir ki, A-ringdə (C2 və / və ya C3-də) və C17-də başlıca dəyişikliklərin özünü idarə etməsinə mane olurBallard və Taxta, 2005). Məsələn, C2 və C3-də və C17-a əlavə metil qrupunda böyük dəyişikliklərə malik olan stanozolol özünü idarə etmir. Hazırkı işdə hamsters C3 (DHT-CMO-BSA) və C17 (DHT-Hemis-BSA) -də birləşən BSA-nın hamısını öz-özünə tətbiq edirlər. Androgenlərin özünü idarə edən xüsusiyyətlərini aydınlaşdırmaq üçün daha çox tədqiqat tələb olunur.
Klinik əhəmiyyəti
AAS, xüsusilə T, idmançıların istifadə etdiyi ən geniş yayılmış performans artırıcı maddələrdir, təxminən yarım müsbət dopinq testləriniDünya Anti-Dopinq Agentliyi, 2006). Belə geniş yayılmış istifadəni nəzərə alsaq, AAS sui-istifadə çox geniş sağlamlıq nəticələrinə malikdir. AAS sui-istifadəinin kardiak və qaraciyər yan təsirləri yaxşıdır (Leshner, 2000). AAS-ın bu və anabolik təsiri nüvə AR-lər vasitəsilə vasitəçilik hesab edilirdi. Bununla yanaşı, androgenlərin AR-müstəqil mümkün nüvə təsiri AAS-nin təsiri nüvə AR ifadəsi olan strukturlardan kənara çıxa bilər.
Digər sui-istifadə maddələrinə bənzəyirsə, AAS fərqli təsirlər yaradır və stimulantlardan fərqli hərəkət mexanizmlərinə malikdir. Stimulantlardan fərqli olaraq (Graybiel və digərləri, 1990), AAS c-Fos aktivasiyasını yalnız VTA-da və AcbDimeo və Wood, 2006a). Bundan əlavə, AAS stimulant-induced Acb DA sərbəst buraxılması (Birgner et al., 2006) və DA buraxılışını kəskin şəkildə (Triemstra və digərləri, 2008). Behaviorally, AAS stimulantların lokomotor aktivasiya xarakteristikasına səbəb olmur (Peters and Wood, 2005).
Bunun əvəzinə, AAS-yə davranışlı cavablar opioidlər və ya benzodiazepinlərdən bəhs edir, ehtimal ki, birlikdə qəbul edildikdə əlavə təsirlər tətbiq edir. AAS-yə kəskin maruz qalma tənəffüs və bədən istiliyi (o cümlədən otonomik funksiyaları azaldır)Peters and Wood, 2005). AAS-in yaratdığı otonomik depressiya opioid dozada yuxu göstəricilərini xatırladan və opioid antagonist naltrekson (Peters and Wood, 2005). Bundan əlavə, nandrolone, yaygın olaraq istifadə olunan AAS, morfin hipotermik təsirlərini gücləndirir və nalokson-çökmüş morfin çıxarılma simptomlarını şiddətləndirir (Celerier və digərləri, 2003). Bundan əlavə, müəyyəndir ki, kəskin AAS sedativ / anksiyolitik (Agren və digərləri, 1999, Arnedo et al., 2000, Frye və Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters and Wood, 2005), ehtimal ki, GABA-A reseptorlarına birbaşa təsirləri ilə vasitəçilik edir (Masonis və McCarthy, 1995, Masonis və McCarthy, 1996). AAS ilə kronik müalicə olunan siçovullarda etanol istehlakının artması da dəyişmiş GABAerqik funksiyasının əksinə ola bilər (Johansson et al., 2000).
Doza həddi aşdığımız tapıntılar əlavə sağlamlıq problemini qaldırır. Hazırda AAS-nin nəzarət maddəsi kimi təsnifatı onların anabolik xüsusiyyətlərinəNəzarət Edilmiş Nümunələr Aktı, 1991). Lakin, mövcud tədqiqat göstərir ki, AAS anabolik effektivliyi mütləq onların gücləndirici xüsusiyyətlərinə və riskləri overdose uyğun deyil. DHT-BSA konjugatlarına əlavə olaraq, bu işdə istifadə olunan DHT-CMO nəzarətli bir maddə deyil, baxmayaraq ki, onun gücləndirici xüsusiyyətləri və dozada olan ölümlülük DHT və TPeters and Wood, 2005). Doza həddi əvvəlcədən T (Peters and Wood, 2005), daha sonra 24-a sonradan 48-ə qədər ölümlə nəticələnən yüksək qəbulun nəticəsi idi. Bu tapıntılar nəzərə alınmaqla, bir steroidin nəzarət altına alınması üçün istifadə edilən kriterlər, anabolic potensialına əlavə olaraq, istismar məsuliyyətinə və zəhərliliyinə görə dəyişikliklər tələb edə bilər.
Mövcud tədqiqatın nəticələrinə görə, indiyə qədər izole edilmiş tək AR-nin nüvə AR, androgen gücləndirilməsi üçün vacib deyildir. Bunun əvəzinə, nəticələr plazma membranında androgen gücləndirilməsinin transmissiya olduğunu göstərir. Beləliklə, proqnozlaşdırılan membranın şəxsiyyətinə dair əlavə sorğu, onların funksional xüsusiyyətləri və anatomik paylanması AAS sui-istifadəinin əsas mexanizmini və onun klinik təsirlərini aydınlaşdırmaq üçün tələb olunur.
Dəyişikliklər
Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.
References
- Agren G, Thiblin I, Tirassa P, Lundeberg T, Stenfors C. Sıçanlarda aşağı doz anabolik androgenik steroid müalicəsinin davranışsal anksiolitik təsiri. Fiziol Behav. 1999;66: 503-509. [PubMed]
- Aleksandr GM, Packard MG, Hines M. Testosteron kişi siçovullarında təsirli xüsusiyyətləri ödəyir: cinsi motivasiya bioloji əsasları üçün təsirlər. Behav Neurosci. 1994;108: 424-428. [PubMed]
- Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Gonzalez-Bono E. Testosteronun pozitiv kişi siçanlarında mükafatlandırılması: pilot tədqiqat. Pharmacol Biochem Behav. 2000;65: 327-332. [PubMed]
- Ballard CL, Wood RI. Kişi hamsters (Mesocricetus auratus): nandrolone, drostanolon, oxymetholone və stanozolol ümumi sui-istifadə anabolic-androgenic steroid intraserebroventricular self-idarə. Behav Neurosci. 2005;119: 752-758. [PubMed]
- Becker JB, Rudick CN. Striatal dopamindəki amfetamin səbəbindən östrogen və ya progesteronun sürətli təsiri estrogen astarlanması ilə artır: mikrodializ tədqiqatı. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64: 53-57. [PubMed]
- Benten WP, Guo Z, Krucken J, Wunderlich F. Makrofaglarda androgenlərin sürətli təsirləri. Steroidlər. 2004;69: 585-590. [PubMed]
- Benten WP, Lieberherr M, Stamm O, Wrehlke C, Guo Z, Wunderlich F. Androgen reseptor-free makrofajlarda daxiliizasiya edilə bilən səth reseptorları vasitəsilə testosteron siqnalları. Mol Biol Cell. 1999;10: 3113-3123. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Berbos ZJ, Chu L, Wood RI. Anabolik steroidlərin kəskin davranış təsiri: narahatlıq, stereotipiya və lokomotor fəaliyyət. Horm Behav. 2002;41: 457.
- Birgner C, Kindlundh-Hogberg AM, Nyberg F, Bergstrom L. Alt-xroniki nandrolon administrasiyası və sonradan amfetamin probleminə cavab olaraq, sıçan nüvəsində acumbens qabığında DOPAC və HVA-nın ekstrasellüler səviyyələrində dəyişikliklər edilmişdir. Neurosci Lett 2006
- Braun AM, Tomas P. Androgenlər hücrə səthində başlayan nonsenomik mexanizmlə Atlantik çılpaqlığı (Mikropogonias undulatus) yumurtalıqlarının estradiol-17beta sintezini inhibe edir. Biol Reprod. 2003;69: 1642-1650. [PubMed]
- Braun AM, Tomas P. Atlantik çobanın yumurtalıqlarında bir membran androgen reseptorunun biokimyəvi xarakteristikası (Micropogonias undulatus) Biol Reprod. 2004;71: 146-155. [PubMed]
- Brower KJ. Anabolik steroid istismarı və asılılıq. Curr Psychiatr Rep. 2002;4: 377-387.
- Brower KJ, Blow FC, Gənc JP, Hill EM. Anabolik-androgenik steroid asılılığın simptomları və korrelyasiyası. Br J Addict. 1991;86: 759-768. [PubMed]
- Qəhvəyi GR, Nemes C. Delik-board aparatında sıçanların kəşfiyyatçı davranışı: Neofilinin etibarlı bir ölçüsü daldırma başlığıdır? Behav prosesləri. 2008;78: 442-448. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Celerier E, Yazdi MT, Castane A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. Nandrolonun kəskin morfin cavablarına, tolerantlığa və siçanlara asılılığına təsiri. Eur J Pharmacol. 2003;465: 69-81. [PubMed]
- Choi PY, Papa HG., Jr Qadınlara qarşı zorakılıq və qeyri-qanuni androgenik-anabolik steroid istifadəsi. Ann Clin Psixiatriya. 1994;6: 21-25. [PubMed]
- Başlıq 21, Fəsil 13 - Narkomaniyanın qarşısının alınması və nəzarəti Nəzarət Maddələr Qanunu. 1991
- DiMeo AN, Wood RI. Circulating androgenlər kişi hamsters testosteron self-administering həssaslıq artırır. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79: 383-389. [PubMed]
- Dimeo AN, Wood RI. ICV testosteron, Suriyalı hamster beyinində Fos'u incidir. Psikoneuroendokrinologiya. 2006a;31: 237-249. [PubMed]
- DiMeo AN, Wood RI. Kişi hamstərlərində estrogen və dihidrotestosteronun özünü idarə edilməsi. Horm Behav. 2006b;49: 519-526. [PubMed]
- Estrada M, Espinosa A, Muller M, Jaimovich E. Testosteron, skelet əzələ hüceyrələrindəki bir G proteini ilə birləşmiş reseptor vasitəsilə intrasellüel kalsium azad və mitogen aktivləşdirilmiş protein kinazları stimullaşdırır. Endokrinoloji. 2003;144: 3586-3597. [PubMed]
- Evangelou A, Jindal SK, Brown TJ, Letarte M. Yumurtalıq xərçəngi hüceyrələrində androgen tərəfindən dəyişən böyümə faktor beta reseptorlarının aşağı tənzimlənməsi. Xərçəng Res. 2000;60: 929-935. [PubMed]
- Fernandez R, Collado P, Garcia Doval S, Garcia-Falgueras A, Guillamon A, Pasaro E. Testiküler feminised (Tfm) siçovulların bir breeding koloniyada əldə genotiplərin təsnifatı üçün molekulyar bir üsul. Horm Metab Res. 2003;35: 197-200. [PubMed]
- Frye CA. Progestins motivasiya, mükafat, kondisiyalaşdırma, stres və / və ya sui-istifadə dərmanlarına cavab verə bilər. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 209-219. [PubMed]
- Frye CA, Rhodes ME, Rosellini R, Svare B. Testosteron və onun 5alpha-azalmış metabolitlərinin xüsusiyyətlərini ödüllendirici bir fəaliyyət sahəsi olaraq çekirdek akumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2002;74: 119-127. [PubMed]
- Frye CA, Seliga AM. Testosteron kişi sıçanlarının analjezi, anksiyoliz və bilişsel performansını artırır. Bilişsel, Affektiv və Davranış Nörobilimi. 2001;1: 371-381.
- Gatson JW, Kaur P, Singh M. Dihydrotestosterone, C3 hüceyrələrindəki nüvə və yeni membran androgen reseptoru vasitəsilə mitogen aktivləşdirilmiş protein kinaza və fosfoinositid 6-kinaz / Akt yollarını fərqli şəkildə modullaşdırır. Endokrinoloji. 2006;147: 2028-2034. [PubMed]
- Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amfetamin və kokain striozom-matris bölmələrində və striatumun limbik bölmələrində c-fos geninin dərmana xüsusi aktivasiyasına səbəb olur. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1990;87: 6912-6916. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Guo Z, Benten WP, Krucken J, Wunderlich F. Nongenomic testosteron kalsium siqnalları. Androgen reseptor-free makrofaglarda genotrop hərəkətlər. J Biol Chem. 2002;277: 29600-29607. [PubMed]
- O WW, Kumar MV, Tindall DJ. Androgen reseptor genində çərçivə-dəyişmə mutasiyası testikulyar qadınlı siçandakı tam və androgen duyarsızlığını yaradır. Nüvə turşuları Res. 1991;19: 2373-2378. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C. Anabolik androgenik steroidlər sıçanda alkoqol qəbulunu, müdafiə davranışlarını və beyin opioid peptidlərini təsir göstərir. Pharmacol Biochem Behav. 2000;67: 271-279. [PubMed]
- Johnson LR, Wood RI. Kişi hamstərlərində oral testosteronun özünü idarə etməsi. Nöroendokrinologiya. 2001;73: 285-292. [PubMed]
- Kouri EM, Lukas SE, Papa HG, Jr, Oliva PS. Təcrübəli testosteron kipionat dozalarının tədricən artırılmasından sonra kişi könüllülərində təcavüzkar cavab tədbirlərinin artırılması. Drug Alkoqolundan asılıdır. 1995;40: 73-79. [PubMed]
- Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA. GABAA reseptorlarının neyrosteroid modulyasiyası. Prog Neurobiol. 2003;71: 67-80. [PubMed]
- Leshner AI. (NIDA Araşdırma Hesabatı Series).Anabolik Steroid İstifadəsi. 2000: 1-8.
- Lieberherr M, Grosse B. Androgenlər bir boğmaca toxin-həssas G-proteini vasitəsilə intrasellüel kalsium konsentrasiyasını və inositol 1,4,5-trisfosfat və diasilqliserol formalaşmasını artırır. J Biol Chem. 1994;269: 7217-7223. [PubMed]
- MacLusky NJ, Hajszan T, Johansen JA, Jordan CL, Leranth C. Hipokampal CA1 spinal sinapse nömrələri üzərində Androgen təsiri qüsurlu androgen reseptorları olan Tfm kişi sıçanlarında saxlanılır. Endokrinoloji. 2006;147: 2392-2398. [PubMed]
- Malayev A, Gibbs TT, Farb DH. Nominal sulfatla NMDA reaksiyasının qadağan edilməsi NMDA reseptorlarının sülfatlaşdırılmış steroidlər tərəfindən seçilən modulyasiyasını göstərir. Br J Pharmacol. 2002;135: 901-909. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy MP. Anabolic / androgenic steroidlərin, stanozolol və 17 alfa-metiltestosteronun birbaşa təsirləri, benzodiazepinə bağlanması. gamma-aminobutirik turşu (a) reseptoru. Neurosci latış. 1995;189: 35-38. [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy MP. Androgenik / anabolik steroid stanozololün GABAA reseptor funksiyasına təsiri: GABA-stimullaşdırılmış 36Cl-axını və [35S] TBPS bağlanması. J Pharmacol Exp Müraciətlər. 1996;279: 186-193. [PubMed]
- Mermelstein PG, Becker JB, Surmeier DJ. Estradiol membranlı reseptor vasitəsilə siçovul neotriatal nöronların kalsium cərəyanlarını azaldır. J Neurosci. 1996;16: 595-604. [PubMed]
- Morin LP, Wood RI. Qızıl Hamster Beyinin Stereotaksik Atlası. Akademik Press; San Diego: 2001.
- Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Kişi cinsi davranışda hypocretin (orexin) üçün bir rol. J Neurosci. 2007;27: 2837-2845. [PubMed]
- Şura NR, redaktor. NationalResearchCouncil. Laboratoriya heyvanlarının qorunması və istifadəsi üçün təlimat. Milli Tədqiqat Şurası; Vaşinqton, DC: 1996.
- Nguyen TV, Yao M, Pike CJ. Flutamid və siproteron asetat agonist təsir göstərir: androgen reseptoruna asılı nöro-qorunmanın induksiyası. Endokrinoloji. 2007;148: 2936-2943. [PubMed]
- NIH. Laboratoriya heyvan qayğı prinsipi. Milli Sağlamlıq İnstitutu; Bethesda, Maryland: 1985.
- Olds J, Milner PM. Sümük bölgəsinin və siçovul beyininin digər bölgələrinin elektriksel stimullaşdırılması nəticəsində yaranan müsbət gücləndirici. J Comp Fiziol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini JC. Kişi sıçanında lateral hipotalamik nöronal aktivlikdə Androgenlərin birbaşa təsiri: II. Bir təzyiq ejeksiyon işi. Brain Res Bull. 1985;15: 547-552. [PubMed]
- Orsini JC, Barone FC, Armstrong DL, Wayner MJ. Kişi sıçanında lateral hipotalamik nöronal aktivliyin androgenlərin birbaşa təsirləri: I. Mikroiontoforetik tədqiqat. Brain Res Bull. 1985;15: 293-297. [PubMed]
- Packard MG, Cornell AH, Alexander GM. Testosteronun intra-nüvəli accumbens enjeksiyonlarının təsir xüsusiyyətlərini ödəmək. Behav Neurosci. 1997;111: 219-224. [PubMed]
- Packard MG, Schröder JP, Alexander GM. Testosteron şərtli yerin üstünlüyünün ifadəsi alfa-flupentikxolun periferik və ya içməli şişirdilmiş inyeksiya ilə bloklanır. Horm Behav. 1998;34: 39-47. [PubMed]
- Papakonstanti EA, Kampa M, Kastanas E, Stournaras C. Tez, nonsenomik, sinyal yolları membran testosteron reseptorlarının aktivləşdirilməsindən irəli gələn aktin reorganizasiyasını tənzimləyir. Mol Endocrinol. 2003;17: 870-881. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C Rat Brain: sterotaksik koordinatlarda. 4th. Akademik Press; New York: 1998.
- Peters KD, Wood RI. Anabolik-androgenik steroid asılılığı androgen və opioid reseptorlarını əhatə edir. Nörobilim Cəmiyyəti 34 İllik Yığıncağının icrası; San Diego, CA. 2004.
- Peters KD, Wood RI. Hamsterdə Androgen asılılığı: overdose, tolerantlıq və potensial opioiderq mexanizmləri. Neuroscience. 2005;130: 971-981. [PubMed]
- Peterziel H, Mink S, Schonert A, Becker M, Klocker H, Cato AC. Prostat xərçəngi hüceyrələrindəki androgen qəbuledicisi ilə sürətli siqnal. Onkogen. 1999;18: 6322-6329. [PubMed]
- Pfaff DW, Pfaffmann C. Olfaktor və kişi sıçanının bazal forebrainində hormonal təsirlər. Brain Res. 1969;15: 137-156. [PubMed]
- Pike CJ. Testosteron kulturalı hipokampal nöronlarda beta-amiloid toksisiyasını azaldır. Brain Tədqiqatları. 2001;919: 160-165. [PubMed]
- Papa HG, Jr, Katz DL. Anabolic-androgenic steroid istifadə psixiatrik və tibbi təsirləri. 160 idmançıların nəzarət etdiyi bir iş. Arch Gen Psychiatry. 1994;51: 375-382. [PubMed]
- Ramirez VD, Zheng J, Siddique KM. Siçovul beyində estrogen, progesteron və testosteron üçün membran reseptorları: fantaziya və ya reallıq. Cell Mol Neurobiol. 1996;16: 175-198. [PubMed]
- Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Sıçan beyinindəki androgen və estrogen mRNA-nın tərkibli hüceyrələrinin bölgüsü: Bir in situ hibridizasiya tədqiqatı. J Comp Neurol. 1990;294: 76-95. [PubMed]
- Stevis PE, Deecher DC, Suhadolnik L, Mallis LM, Frail DE. Estradiol və estradiol-BSA konjugatlarının diferensial təsirləri. Endokrinoloji. 1999;140: 5455-5458. [PubMed]
- Tomas P, G Geyinir, Pang Y, Berg H, Tubbs C, Benninghoff A, Doughty K. Progestin, estrogen və androgen G-protein balıq gonadlarında birləşən reseptorlar. Steroidlər. 2006;71: 310-316. [PubMed]
- Triemstra JL, Sato SM, Wood RI. Suriyalı hamsterdə testosteron və nucleus accumbens dopamine. Psikoneuroendokrinologiya. 2008;33: 386-394. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Triemstra JL, Wood RI. Qadın hamsters testosteron özünü idarəetmə. Behav Brain Res. 2004;154: 221-229. [PubMed]
- Vasudevan N, Pfaff DW. Nöroendokrinologiyada estrogenlərin membrana yönəldilmiş hərəkətləri: ortaya çıxan prinsiplər. Endocr Rev. 2007;28: 1-19. [PubMed]
- Wood RI. Kişi hamstərlərində oral testosteronun özünü idarə edilməsi: dozada cavab vermə, könüllü məşq və fərdi fərqlər. Horm Behav. 2002;41: 247-258. [PubMed]
- Wood RI, Johnson LR, Chu L, Schad C, Self DW. Testosteron möhkəmləndirilməsi: kişi siçovulların və hamstərlərdə intravenöz və intracerebroventricular self-administering. Psixofarmakologiya (Berl) 2004;171: 298-305. [PubMed]
- Wood RI, Newman SW. Kişi və qadın Suriya hamsteri beyində Androgen reseptor immunoreaktivliyi. J Neurobiol. 1999;39: 359-370. [PubMed]
- WorldAnti-DopingAgency. Akkreditə edilmiş laboratoriyalar tərəfindən bildirilən mənfi analitik nəticələr. Dünya Anti-Dopinq Agentliyi; Montreal, Kanada: 2006.
- Yamada Y. Sıçan hipotalamus və septumda testosteronun vahid fəaliyyətinə təsiri. Brain Res. 1979;172: 165-169. [PubMed]
- Yarbrough WG, Quarmby VE, Simental JA, Joseph Dr, Sar M, Lubahn DB, Olsen KL, Fransız FS, Wilson EM. Androgen reseptor genində tək bazlı bir mutasiya testikulyar feminizə siçovanda androgen duyarsızlığına səbəb olur. J Biol Chem. 1990;265: 8893-8900. [PubMed]
- Yesalis CE, Kennedy NJ, Kopstein AN, Bahrke MS. Birləşmiş Ştatlarda anabolik-androgenik steroid istifadəsi. Jama. 1993;270: 1217-1221. [PubMed]
- Zhu X, Li H, Liu JP, Funder JW. Androgen insan məmə xərçəngi hüceyrələrində mitogen-aktivləşdirilmiş protein kinazını stimullaşdırır. Mol Cell Endocrinol. 1999;152: 199-206. [PubMed]
- Çu Y, Rice CD, Pang Y, Pace M, Thomas P. Klonlama, bir membran progestin reseptorunun ifadəsi və xarakterizə olunması və balıq oositlərinin meiotik yetişməsində vasitəçilikdir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2003;100: 2231-2236. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Zuloaga DG, Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Testiküler feminizasiya mutasiyası olan siçanlar anksiyete ilə əlaqəli davranışların və hipotalamik-hipofiz-adrenal ekssinin tənzimlənməsi üçün androgen reseptorları üçün bir rol oynayır. Horm Behav. 2008a;54: 758-766. [PubMed]
- Zuloaga DG, Pats DA, Jordan CL, Breedlove SM. Androgen reseptorlarının beyin və davranışın kişiləşməsindəki rolu: testis feminizasiya mutasiyasından öyrəndiklərimiz. Horm Behav. 2008b;53: 613-626. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
- Zuloaga DZ, Jordan CL, Breedlove SM. Testiküler feminizasiya mutasiyası (TFM) olan sıçanlar narahatlıq artım göstəricilərini göstərir. Nörobilim Cəmiyyəti 36 İllik Yığıncağının icrası; Atlanta, GA. 2006. 152.118 proqramı.
;