Cinsi, Narkotik və Şişmanlıq: Beyin Nəzarətin Motivasiya Davranışlarının necə (2011)

2.1. Anterior LH-də 5-HT effektləri

Mənim keçmiş şagird Dan Lorrain, 5-HT'nin boşalma zamanı anterior LH'da sərbəst buraxılmasını göstərmək üçün mikrodializ istifadə etdi [8] (görmək Əncir 1), Bart Hoebel'in 5-HT azadlığına dair məlumatı olduğu kimi,9]. Bundan başqa, selektiv 5-HT geri qəbuletmə inhibitörünün (SSRI) antidepressantın mikroinjectionu LH inhibe edilmiş koplamaya, post-ejakulyasiya qıvrımına bənzər və depresiyanı müalicə etmək üçün istifadə edilən SSRI-nın inhibitor cinsi yan təsirlərinə bənzərdir. Belə ki, Hoebel laboratoriyası 5-HT pozulmuş qadın cinsi davranış sistemli artım göstərdi [10və Hull laboratoriyası ən azı bir beyin sahəsi olan, yerli 5-HT əmələ gətirən ön LH, kişilərin cinsi davranışını maneə törətmişdir [8]. Daha sonrakı bir məqalədə, 5-HT'nin əvvəldən (əfsanəvi) LH-ə qarşı tərs diaqnizinin NAc-11]. Buna görə də, boşalma zamanı LH-də 5-HT azadlığı, mesocorticolimbic DA yolunu inhibe etməklə, ən azından qismən post-ejaculatory quiescence kömək edə bilər.

     

Əncir 1

 

Ekstrasellüler serotonin (5-HT) dövründə və cinsiyyət dövründə kişi sıçanlarının lateral hipotalamusundan müvəqqəti dəyişikliklər. Hər bir məlumat nöqtəsi (B) dövründə toplanmış 6-min dialysat nümunələri üçün ortalama (± SEM), öküz qadın (F), koordinasiya zamanı (C), post-ejaculatory interval zamanı (P), və qadın çıxarıldıqdan sonra (orta səviyyələrdən% olaraq ifadə edilir). 5-HT səviyyəsi ikinci (P2) və üçüncü (P3) postejakulyar intervallarda artdı. son mərhələyə. 5-HT, P3 zamanı dördüncü dövründən daha yüksək idi. İkinci və üçüncü kopyalama seriyası zamanı toplanan nümunələr analiz edilməmişdir, çünki tam 6-min nümunəsi yığılmadan əvvəl ejaküle edilən çoxu kişi toplana bilər. Xülasə diaqramı (daxiletmə) 15 nümunə dövrləri üçün məlumatların orta hissəsini (± SEM) davranış vəziyyətinə əsasən beş qrupa çökmüşdür. Post-ejakulyar intervallar zamanı toplanan nümunələr bütün digər şərtlərdən daha yüksək 5-HT səviyyələrini göstərdi. (Şəkil [8] icazəsi ilə.

 

2.2. Anterior (perikerik) hipotalamusda OX / HCRT

Daha yaxınlarda lateral hipotalamik 5-HT hekayəsinə bir sonrakı nəticə verdik. LH-də bir neyron qrupu peptid orexin (OX, həmçinin hypocretin, HCRT kimi tanınır) istehsal edir. Bundan başqa, 5-HT daha əvvəl bu neyronları12). OX / HCRT əsasən qidalanma davranışının stimullaşdırılması ilə tanınır [13,14] və yuxusuzluq dövrünə nəzarət [15, 16]. OX / HCRT ehtiva neyronların daha əvvəl ventral tegmental bölgəsinə (VTA)17], mesocorticolimibc DA traktının mənbəyi. Bundan əlavə, OX / HCRT-nin intra-VTA administrasiyasında NAc-da DA sərbəstliyinin artması bildirildi [18]. Mənim köhnə tələbəm John Muschamp post-ejaculatory 5-HT tərəfindən inhibe olan lateral hipotalamik nöronların OX / HCRT-də olan hüceyrələr ola biləcəyini fərz etdi. Oynağın birləşməsinin OX / HCRT tərkibli hüceyrələrdə c-Fos-immunoreaktivliyini artırdığını göstərdik [19]. Bundan əlavə, kastrasyon OX / HCRT-immunoreaktiv nöronların sayını azaldıb, əksər hallarda estradiolun sistemli müalicəsi ilə bərpa edilmişdir. OX / HCRT, OX / HCRT antagonisti pozulmuş kopyalama sistemli şəkildə tətbiq edildiyi kimi davranışla əlaqəli [19]. Bundan əlavə, OX / HCRT-nin VTA-da mikroinjectionu dopaminergik hüceyrə atəşinə dozalara bağlı təsirlər yaradılıb. Ən yüksək doza DA agonist apomorfin ilə DA autoreseptikləri stimullaşdırmaqla geri çevrilən VTA dopaminergik nöronların depolarizasiya blokuna səbəb olsa da, iki aşağı dozada hüceyrə atəşi və əhali reaksiyaları artdı. Nəhayət, üçlü etiketli immunohistokimya OX / HCRT liflərinə tətbiq olunan VTA-nın dopaminergik nöronlarında c-Fosimmunoreaktivliyin artmasını artırdığını ortaya qoydu. Buna görə OX / HCRT nöronları mesocorticolimbic DA yolunu aktivləşdirmək üçün bir steroidə bağlı şəkildə hərəkət edir və bununla da cinsi davranış və digər təbii və dərmanlara səbəb olan mükafatları inkişaf etdirir.

2.3. Medial preoptik sahədə DA sərbəst buraxılması (MPOA)

LH və mesocorticolimbic DA sisteminə əlavə olaraq, laboratoriyamda, hipotalamusun ön ucunda, kişilərin cinsi davranışının nəzarətində MPOA rolunu araşdırdı. MPOA lezyonları öyrənilmiş bütün omurgalı növlərində kişilərin cinsi davranışını pozur (baxıldığında [20]). MPOA-nın elektriksel və ya kimyəvi stimullaşdırılması koplamanı artırır ex copula genital reflekslər. Yerli A14 periventrikulyar DA neyronları MPOA-nı innervasiya edir, digər nöqtələrdən DA neyronları kimi [21].

MPOA-da kişi sıçan cinsi davranış və ekstrasellüler DA səviyyəsi arasında sıx bir əlaqə var. DA, estrous bir qadınla və kopulyasiya zamanı cinsi sıçanların MPOA'sında sərbəst buraxılır [22] (görmək Əncir 2). Həm də DA sərbəst buraxılması və kopyalanması üçün son zamanlarda testosteronun olması lazımdır. Davamlı kişilər, testosteronla işlənmiş kastratlar və neftlə işlənmiş kastratlar coping əvvəli köçürmə DA artımını göstərdilər,22, 23]. Neftlə işlənən kastratlar koplamamış, artım göstərməmişdir. DA cavabı üçün davranış və anatomik spesifiklik var idi. Bununla yanaşı, birləşmədən əvvəl DA artmışdır ki, artım təkanla deyil, cinsi motivasiya ilə əlaqədardır. Qastraların testosteron müalicəsinin iki, beş və on günlük rejimləri DA azadlığının bərpası ilə sıx bağlı olan copulatörlük qabiliyyətini artırdı [24]. İki gün ərzində testosteron müalicəsi çiftleşmə və DA cavabını bərpa etməmişdir. Beş gün davam edən testosteronla işlənmiş kastratların əksəriyyəti koporasiya edə və DA-nın cavabını göstərdi, yarısı isə boşaldıldı. 10 gün üçün testosteron ilə müalicə edilən bütün qastralar boşalmaya aparıldı və hamısı DA cavabını göstərdi. Kopulatma tədbirləri ilə DA səviyyələri arasında çox sayda korrelyasiya olmuşdur. Buna görə də, kastrasyon sonrası kopulmanın itirilməsi və testosteron tərəfindən bərpası, övrüyə gətirilən qadınla MPOA DA ilə sıx bağlıdır.

     

Əncir 2

 

Seksual aktivliyin testosteron vasitəsi ilə artması qismən MPOA-da artmış DA azadlığı ilə baş verə bilər. Gonadal pozitiv kişi siçovulları qeyri-əlverişli estrous bir qadın üçün presopulatuar məruz qalma zamanı ekstrasellular DA artım göstərdi və sonra bütün qüsursuz kişilər, sonra qadın onların kafesinə yerləşdirilir zaman copulated. 2 həftə əvvəl kastedilmiş qadınlar qadınlara cavab olaraq heç bir DA sərbəst buraxmadılar və heç birinin kopyalanmaması. 1 həftəlik kastraların üçdə ikisi DA-nun artımını göstərdi, qalan 3-ü isə koplamadı və DA artım göstərmirdi. * P <.05, testosteronla müalicə olunan kastratların başlanğıc göstəricisinə nisbətən; ** P <.01, bütöv kişilər və ya bir həftəlik vasitə ilə müalicə olunan kastratlar üçün son başlanğıc nöqtəsi ilə müqayisədə; + P <.05, müqayisə edilə bilməyən nəqliyyat vasitəsi ilə müalicə olunan kastratlar üçün son başlanğıc ilə müqayisədə. (Ref.22] icazəsi ilə.

 

Testosteronun metabolitləri uzun müddətli kastralarda DA sərbəstliyinin bərpasında təsirli idi [25]. Estradiol DA normal bazal səviyyələrini bərpa etdi, ancaq qadınlara cavab verən artım deyil. Estradiolla müalicə olunan kastralar intromitləşdi, lakin heç biri ejakulyasiya davranış modelini göstərmirdi. Nə dihidrotestosteron, nə də neft vasitəsi copulation və ya bazal və ya qadın stimulyasiyalı DA azad edilməmişdir. Lakin, dihidrotestosteron estradiollə tətbiq edildikdə, kombinasiya həm copulation, həm də bazal və qadın stimulyasiya edilmiş DA azadını bərpa etdi [25].

MPOA DA-nın hüceyrə səviyyələrində qastritlərdə daha aşağı olduğu halda, intrasellular səviyyələri sağlam kişilərə nisbətən daha yüksəkdir [26]. Həqiqətən, toxuma (depolanmış) DA səviyyələri və kopiya qabiliyyəti arasında mənfi bir əlaqə var idi [27]. Qeyri-toxumalı heyvanlar (dihidrotestosteron- və yağla işlənmiş kastratlar) öskürək DA-dan daha yüksək səviyyələrə malik idi (estradiol-, estradiol + dihidrotestosteron- və testosteronla işlənmiş kastratlar). Buna görə də, MPOA-da DA-nın sintezi və saxlanması ən azı qastritlərdə sağlam kişilərdə olduğu kimi böyükdür; kastratlardakı çatışmazlıq DA-nı sintez etmək və saxlaya bilmə qabiliyyətinə malik deyil, lakin onların bol mağazalarını azad etmək qabiliyyətinə malikdir.

2.4. MPOA DA-da NO-nin rolu

Əvvəllər edilən araşdırmalarda, striatumda DA sərbəstliyinin NO ilə asanlaşdırıldığı bildirilmişdir [28, 29]. Buna görə də, NO-nin MPOA-da oxşar təsiri olacağına dair testlər keçirilmişdir. Həqiqətən, NO, L-argininin prekürsoru bazal MPOA DA azadını artırdı və NO sintaz (NOS) antagonisti L-NMMA azadlığı azaldı [30]. Müxtəlif NOS inhibitoru, L-NAME, copulation-induced DA azadını inhibe etdi [31], cGMP tərəfindən vasitəçilik edən bir təsir [32]. Bundan başqa, kastrasyondan sonra nöronal NOS (nNOS) immunoreaktivliyi azalmış və testosteron administrasiyası tərəfindən bərpa edilmişdir [33]. Buna görə, testosteronun kopallaşmanın asanlaşdırılmasının bir yolu MPOA-da nNOS-u artırmaqdır. Bu da sağlam kişilərdə və testosteronla işlənmiş kastratlarda bazal və dişi stimulyasiya edilmiş DA sərbəstliyini artırır.

2.5. Cinsi təcrübənin təsirləri

Bizim laboratoriyamız da cinsi təcrübənin təsirlərini araşdırdı. Təcrübəli kişilər daha yüksək "effektivlik" ilə birgə mübarizə aparırlar. Dəmir-dırmaşma, bağırsaq və boşalma üçün daha az gecikmələrə malikdirlər və az miqdarda bağlamalar və intrabussiyalarla boşalmaq bacarığı var ("20]). Yalnız bir kişi siçanını övrüyən bir qadınla təkrar bir şəkildə ifşa etmə, onun copulatör qabiliyyətini artırmaq və MPQA-da c-Fos immunoreaktivliyinin artımını artırmaq üçün kifayətdir [34]. YOX təcrübənin mobil təsirlərinə vasitəçilik edə bilər. MPOA-na mikroenjeksiyona məruz qalan NOS inhibitoru L-NAME, cinsi əxlaqlı kişilərdə koplamanı maneə törətmiş və cinsi təcrübəli kişilərdə intrasensiya və boşalma sayının azalmasına səbəb olmuşdur [35]. Eynəkli bir qadın üçün yeddi məruz qalma əvvəli MPOA'ya tətbiq edilərkən, bu pozuntuların təsirli təsirlərini maneə törətdi. Bundan əlavə, MPOA-da nNOS immunoreaktivliyi əvvəlki cinsi təcrübəyə görə artmışdır [36]. Buna görə də, MPOA-nın NO istehsalında artım və DA-nın azad edilməsinin sonrakı artması cinsi təcrübənin faydalı təsirlərindən bəzilərinə vasitəçilik edə bilər.

2.6. Medial amigdaladan MPOA'ya daxil olma

Bir qadın üçün MPOA DA cavab üçün əsas stimul medial amigdala (MeA) daxil edilir. Juan Dominguez, amygdalanın böyük excitotoksik lezyonlarını etdi, bu kişi sıçanlarda kopulayı ləğv etdi [37]. Lakin MPOA'ya DA agonist apomorfinin mikroinjectionları bu kişilərdə tamamilə bərpa olundu. Mea-nın kiçik radiasiya pozuqluğu pozğunluqları azalıb, lakin kopulyasiya aradan qaldırılmadı. Bazal MPOA DA səviyyələri təsirlənməmişdi, ancaq qadınlara cavab olaraq DA artımı maneə törədilib [37] (görmək Əncir 3). Buna görə, östradiol bərpası kastratlarda kopulyasiya [25], bazal MPOA DA səviyyəsi səmərəsiz çiftleşmə üçün kifayət idi, amma optimal copulation üçün əlavə qadın stimulyasiya artımı tələb edildi. Anesteziyalı heyvanlarda, glutamat və glutamat geri qaytarılma inhibitoru istifadə edərək, MeA-nın kimyəvi stimullaşdırılması MPOA-da hüceyrəli DA səviyyəsini artırdı,38] (görmək Əncir 4). Buna görə, MeA-nın kopallaşmağı təşviq etməsinin bir yolu MPOA-da DA sərbəstliyini artırmaqdır.

    

Əncir 3

 

Medial amigdalanın losyonları, estroziyaya məruz qalmış qadın və koplamaya məruz qalan MPOA-da DA-nın sərbəstliyini maneə törədir. Səviyyə, estrogen qadına (PRE) əvvəlcədən təsirlənməyə, kopulyasiya zamanı (C1 - C3) və kopulyasiyadan sonra (POST) cavab olaraq başlanğıc (BL) -dən% dəyişiklikləri təmsil edir. Hüceyrədənkənar DA, yalançı lezyonları olan heyvanlar üçün yoxlamadan əvvəl və kopulyasiya mərhələlərində əhəmiyyətli dərəcədə artdı, lakin MeA lezyonları olan heyvanlar üçün yox. Dəyərlər orta ± SEM olaraq ifadə edilir. * P <.05; ** P <.01. (Yenidən37] icazəsi ilə.

 

    

Əncir 4

 

MeA stimullaşdırıcı və ya mikroinjection vasitəsi olan heyvanların MPOA-dan dialysatdakı DA səviyyələri. Levels MeA-stimullaşdırma və ya vasitənin mikroenjeksiyonuna cavab olaraq, baseline (BL) dəyişməni əks etdirir; Meanlara mikroinjectionlardan sonra toplanan nümunələr 1-6 (P1-P6) post-injection nümunələridir. MeA stimullaşdırıcı qəbul edən heyvanlar üçün MeA mikroinjectionundan sonra ekstrasellüler DA səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə artdı, lakin vasitə qəbul edən heyvanlar üçün deyil. Dəyərlər orta ± SEM olaraq ifadə edilir. (* P <.05) (Yenidən çap edilmişdir [38] icazəsi ilə.

 

Buradakı araşdırma, NIH hədiyyə MH040826 tərəfindən EM Hull tərəfindən dəstəkləndi.