Gələcəyin Erektil Dysfunction İdarəetməsi
Andrologiya jurnalı, Vol. 30, 4, iyul / avqust 2009
Copyright © Amerika Androloji Cəmiyyəti
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Üroloji şöbəsindən The James Buchanan Brady Üroloji İnstitutu, The Johns Hopkins Tibb Təşkilatları, Baltimore, Maryland.
mücərrəd Zamanla erektil disfunksiya (ED) idarə sahələri kişilərin cinsi əlaqəli davranmalarını təmin etmək üçün müxtəlif müdaxilələrə şahid oldu. Son zamanlarda ED tədqiqatında böyük irəliləyiş penil ereksiyası üçün elmi təməlin zərif biliyi əsasında gedən effektiv müalicəyə səbəb olmuşdur. Mövcud konsepsiyalar üfüqdə terapevtik perspektivləri yeni farmakoterapiya, böyümə faktorunun terapiyası, gen terapiyası və bərpaedici tibb daxildir. Bu araşdırmanın məqsədi ED rəhbərliyində gələcək müalicə üçün əsasları təqdim etməkdir.
Erektil disfunksiya (ED) rəhbərliyi keçmiş 25 ildə əhəmiyyətli dərəcədə müalicəvi variantların qəbul edilməsi ilə irəliləmişdir. Çox uzun müddət əvvəl ED üçün idarəetmə əsasən psixoloji və ya hormonal amillərə yönəldilmişdir ki, bu xəstəliyin səbəbi olan şərtlərdir. Beləliklə, müalicə ümumiyyətlə psixoanaliz, cinsi terapiya və hormonal müdaxilələr şəklində tətbiq edilmişdir. Əgər belə bir rəhbərlik işləməsə, mexaniki vasitələrə cinsi performansını artırmaq üçün nəzərdə tutulan bitki mənşəli əlavələrdən fərqli olaraq alternativ strategiyalar tətbiq edilmişdir. Sonuncu olaraq, mərhum 1950-lərin 1960s və vakuum nasos texnologiyasının erkən penis implantları erektil cavabın fizioloji və ya biokimyəvi xüsusiyyətlərini tam bilmək və ya tətbiq etmək zəruriliyini aradan qaldırmaq üçün penil sərtliyini yaratmaq üçün təsdiq edildi.
Son zamanlarda, penil ereksiyonun fizioloji və molekulyar mexanizmlərindəki elmi irəliləyişlər, ED üçün yenilikçi müalicəni sürətləndirmişdir. Erkən 1970s-də olduqca usta bir yanaşma penil qan axını funksiyasının bərpası və penisin qan təzyiqi üçün əsas olan penil revaskülarizasiyanın təsviri idi. Beləliklə, bu əməliyyatlar ED üçün müalicələrin silahlanmasında yalnız məhdud bir rol oynayırdı. Bu, kişilərin dar qrupuna ED ilə penisə qan təmin edən böyük pudendal arteriyaların travmatik rüpturası ilə bağlı ED ilə müşayiət olundu.
Daha sonra penis daxilində fiziki tissue və vaskulyar reaksiya ilə əlaqəli kimya inkişafı anlayışına əsaslanan farmakoloji müalicə-müalicə sahələri arasında böyük irəliləyiş əldə edildi. Seri olaraq, bunlar erkən 1980'larda intrakavernozal farmakoterapiya, orta 1990s-də tətbiq olunan intraüretral farmakoterapiya və son 1990-larda tətbiq olunan oral farmakoterapiya idi. Bunların hamısı ED-nin idarə edilməsi üçün etibarlı, effektiv variantları təqdim etmək üçün ciddi əsaslı elmi və klinik tədqiqatlar vasitəsilə nümayiş etdirildi.
ED terapiyalarındakı bu inqilabla yanaşı, müalicəni qiymətləndirmək və xəstələrə təyin etmək barədə yeni düşüncə üsulları meydana gəldi. Əvvəlcə problemin “qənaətbəxş cinsi əlaqəyə icazə vermək üçün kifayət qədər keyfiyyətli ereksiya əldə edə bilməməsi” kimi daha dəqiq və evfemistik tərifi gəldi (Milli Sağlamlıq İnstitutları, 1992). Bundan əlavə, ED-nin subyektiv bir atribut daşıdığı və müvafiq terapiyanın təyin edilməsi, qiymətləndirilməsi və başlanmasına xəstəni və tərəfdaşını düzgün cəlb etdiyi qəbul edildi. Bu yeni klinik praktika yanaşmasında daha az invaziv və əksinə geri çevrilə bilən müalicələr təşviq edildi. Bu hərəkət, xəstələrin ED idarəçiliyi ilə əlaqədar qərar qəbul etmə qabiliyyətinin artdığını da təklif etdi. Oral fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) inhibitorları kimi oral dərmanların birinci sıra terapiya rolunu oynadığı tanınır; vakuum cihazları və penis enjeksiyonları ikinci dərəcəli terapiyanı təmsil edir; və penil protez əməliyyatı üçüncü sıra terapiya olaraq təyin edilir.
ED üçün hazırkı müdaxilələr cinsi tibb sahəsində əhəmiyyətli inkişafların nəticələri. Yeni müalicələr xüsusilə eroziya fiziologiyasının hücum və molekulyar elmində bir təkamül göstərir. Etibarlı vaskulyar bioloji, nörofizyoloji və endokrinoloji xəstəliklərinin epidemiyoloji dərnəkləri də ED-dən məsul olan patofizyoloji mexanizmləri haqqında düşünmənin yenidən nəzərdən keçirilməsinə kömək etmişdir. İndi ED üçün risk faktorları artan yaş, ürək-damar xəstəlikləri, diabetes mellitus, siqaret çəkmə kimi ekoloji risk faktorları və fiziki fəaliyyətin olmaması kimi həyat tərzi faktları daxildir. Şübhəsiz ki, müxtəlif biomedikal fənlər olan mütəxəssislərin iştirakı ilə birgə elmi fəaliyyət dünya miqyasında bir çox kişilərdə ED-nin effektiv idarə olunmasına gətirib çıxaran yeni elmi anlaşma və işlənmiş strategiyaları inkişaf etdirmişdir.
Sahədəki bu kritik məqamda, xüsusən ED üçün effektiv oral terapiyanın mövcudluğu ilə, həqiqətən “ideal terapiya” əldə edib etmədiyimiz sual doğurur. Əslində, mövcud təkliflərin keçmişə nisbətən daha asan idarə olunmasına, elmi cəhətdən əsaslandırılmasına və klinik cəhətdən effektiv olduğu sübuta yetirilsə də, çatışmazlıqları var. Bunlara həmişə təsirli və ya istifadəsi üçün əlverişli olmadıqları və məhdud spontanlığa sahib olduqları müşahidələr daxildir. Bundan əlavə, ED-ni həqiqətən düzəltmirlər, müalicə etmirlər və ya qarşısını alırlar. Bu çatışmazlıqlar bu sahədə yaxşı tanınır və bir çox müstəntiq ideal terapiya üçün yüksək hədəflərə cavab verən ED üçün yaxşılaşdırılmış müalicə üsullarını araşdırmağa davam edir.
Bu baxımdan, bu məqalə gələcəkdə ED üçün tətbiq olunan klinik terapevtikləri inkişaf etdirə biləcək bir neçə əsas biyomedikal tədqiqat istiqaməti təqdim etməyi nəzərdə tutur. Geniş sözlə, bu cür istiqamətlər arasında əsas molekulyar hədəflərin inkişafı ilə yanaşı, ereksiyanın fizioloji əsaslı bioloji tərkibinin inkişafı ilə uyğunlaşan farmakoterapiya, böyümə faktorunun terapiyası, gen terapiyası və bərpaedici tibb daxildir. Bunları nəzərdən keçirərkən klinisyenlərin sahədəki mövcud variantlardan kənar ED-ni daha yaxşı idarə etməsinə imkan verəcək perspektivli, up-and-coming yolları ola biləcək bir şeyin göstərilməsinə ümid edirəm.
Farmakoterapiya
ED üçün terapevtik perspektivlər arasında idarə olunma üçün farmakoterapevtik yanaşma son illərdə qabaqcıl oldu. Bu müşahidə farmakoloji maddələrin effektiv molekulları təkrarlamağa və əksinə, erektil cavabın istehsalında iştirak edən sinyalizasiya mexanizmlərini aktivləşdirməsinə xidmət edir. Bu baxımdan, terapevtik strategiyalar neyroloji sistemə istinadən təsirə məruz qalmış periferik və mərkəzi səviyyələrə görə təsnif edilir. Bu istinad da tənzimləmə əsasən nevroaksiyi əhatə edir, endokrin və parakrin tənzimləyicilərindən ibarətdir. Periferik və mərkəzli olaraq, farmakoloji idarəetmə, antierektil mexanizmləri basdırmaq və ya proerektil mexanizmləri və ya hər ikisinin birləşməsini təşviq etmək üçün ikitərəfli strateji sxemlərinə sadiqdir.
Pelvis və penisə istinadən ətrafda antierektil mexanizmləri aradan qaldırmaq üçün yanaşmaların mövcud anlayışları arasında - adrenoseptor antagonistləri, endotenin reseptor antagonistləri və angiotensin II reseptor antagonistləri (Andersson, 2001) daxildir. Erektil toxumasının adrenergik vasitəçiliyi olan bükülməsinə (Christ et al, 1990) qarşı çıxmaq üçün -adrenoseptor blokadasının strategiyası yaxşıdır. Intracavernosal farmakoterapevtik rejimlər vasitəsilə nonspesifik -adrenoseptor antaqonist fentolaminin ümumi klinik tətbiqi mövcuddur. Klinik müalicə kimi endothelin və angiotensin II üçün qəbuledici antagonistlərin inkişafı anlayışı görünən görünür və gələcək klinik araşdırmalar onların tətbiqlərini müəyyənləşdirə bilər.
Penis ereksiyasının molekulyar əsasının son elmi, bədəndən və penisdən (Mills və s., 2001) damar düzü əzələlərin büzülməsinin əsas tənzimləyicisi olaraq RhoA / Rho-kinaz sinyal yolunun əsas rolunu təsdiqlədi. Paktın həqiqətən damar toxumasında bu vasitəçilərin molekulyar hərəkətləri üçün effektiv əsas kimi xidmət verən peyvənd, müqavilə vasitəçiləri (məsələn, norepinefrin, endotelin və angiotensin II) üçün birləşmənin molekulyar sahəsini təmsil edir. Bu nisbətən yeni məlumatlara əsaslanaraq, penisin RhoA / Rho-kinaz siqnal yolunu hədəfləyən farmakoterapevtik strategiyaların inkişaf etdirilməsi çox gözləniləndir. Farmakoterapevtik inkişaf üçün xüsusilə diqqət odur ki, bu yol üçün ehtiyatlı selektiv stimullaşdırıcı və ya inhibitor bağlayıcı proteinlərin əmələ gəlməsi penisdə fəaliyyət göstərə bilər və bədənin digər yerlərində (Jin və Burnett, 2006 ).
Proerektil mexanizmləri təşviq edən mərkəzdə olduqca müxtəlifdir və nitrik oksid (NO) siqnal yolları effektləri, fosfodiesteraz (PDE) inhibitorları, prostanoidlər, kolinergik reseptor agonistləri, vasoaktiv peptidlər və potasyum kanal açıcıları (Andersson, 2001) daxildir. Bu strategiyaların hamısı penis üçün münasib olan neyrofizyoloji və vaskulyar düz əzələ biologiyasının elmi prinsiplərinə əsaslanır. Hal hazırda, NO / siklik guanozin monofosfat (cGMP) / cGMP-bağlı protein kinaz I yolunun penis ereksiyasının əsas tənzimləyici əsası (Burnett et al, 2006) xidmət edir. Bu yol katalitik fermentlər, biokimyəvi kofaktorlar və məhsullar və deqradativ fermentlər daxil olmaqla, farmakoloji hədəf üçün çoxlu molekulyar sahələr təklif edir. Bu yol artıq klinik praktikadan istifadəyə verilmişdir. Ən yaxşı bilinənlər sildenafil, vardenafil və tadalafil (Corbin, 5) kimi ticari olaraq mövcud, ağızdan təsirli PDE2004 inhibitorlarıdır. Bu dərmanlar, penisdə (NO sinyalizmə ikinci messenger molekulunu, cGMP-nin pozulmasına səbəb olan) deodrasion fermentin PDE5-in hərəkətlərini maneə törətməklə farmakoloji cəhətdən hərəkət edir. Bu şəkildə, PDE5 inhibitorları bu siqnal yolunun fiziki düz əzələlərin rahatlama təsirlərini gücləndirir. İntrakavernozal farmakoterapevtik rejimi ilə tanış olmayan nonspesifik PDE inhibitoru papaverin bu müalicə strategiyasının bir nümunəsidir. Ereksiyon fiziologiyasındakı NO siqnal yolunun üstünlüyü, klinik məqsədlərlə erektil reaksiyanı modullaşdırmaq üçün bir avenue kimi marağı artırmağa davam edəcəyini göstərir. Gələcək üçün müstəntiqlər PDE5 inhibisyonundan kənarda hədəflənmiş molekulyar mexanizmlərə əsasən xüsusi müalicələri qabaqlaya bilərlər. Xüsusilə, NO stimullaşdırılmasından asılı olmayaraq sinyal yolunu idarə etməyə xidmət edən guanilat siklaz aktivatorlarının inkişafı klinik cəhətdən ümidli potensiala (Brioni et al, 2002) görə preklinik səviyyədə tədqiq edilmişdir.
Prostanoidlər penisdə düz əzələ fiziolojisini nəzarətdə saxlayır və onların nümayəndəsi kimyəvi prostaglandin E1 (həmçinin alprostadil kimi tanınır) əsasən ED'nin intracavernozal farmakoterapiyası (Cawello et al, 1997) üçün istifadə edilmişdir. Penisin prostanoid metabolitlərini, reseptorlarını və hərəkət mexanizmlərini xarakterizə etmək üçün davam edən tədqiqatlar gələcəkdə mənalı farmakoterapevtik strategiyalara səbəb ola bilər. Penisdəki xolinergik hərəkətlər, endotelyal NO (Andersson, 2001) daxil vasoaktiv maddələrin endoteyli sərbəstliyini stimullaşdırıcı bir nöronal mexanizm kimi penil ereksiyaya kömək etmək üçün başa düşülür. Bu məlumat penisdə xolinergik stimullaşdırma aparan müalicələrin ED üçün terapevtik bir strategiya kimi cəlbedici olacağını göstərir. Penisdəki neyropeptid və vasoaktiv peptid hərəkətlərinə əsaslanan farmakoterapiyanın inkişaf etdirilməsi ehtimalı qalır və güclü əsas elmi əsərlərdən meydana gəlir ki, bu kimyəvi maddələr həqiqətən erektil toxuma tənzimləyici biologiyasına kömək edirlər (Becker və s., 2001; Guidone et al , 2002).
Əlavə farmakoterapiya düz möhkəm əzələ biologiyasında iştirak edən ion kanal funksiyaları daxil olmaqla düz kasın elektrofizyoloji xüsusiyyətləri ilə bağlı təkmilləşdirilmiş biliklərdən yarana bilər. Tərkibindəki düz əzələ toxumasının içərisində ionlu homeostaz mexanizmlərinə əsaslanan müalicələr toxuma müqavimətini müəyyən edən ion hərəkətləri ilə əlaqəli təməl tənzimləmə əsaslarından (Christ və s., 1993) cəlbedici görünür. Erkən tədqiqatlar aparılmışdır ki, potasyum kanalı açan mexanizmlər ED üçün farmakoterapevtik məqsədlər üçün tətbiq oluna bilər (Holmquist et al, 1990, Venkateswarlu et al, 2002).
Ereksiyanın mərkəzi səviyyələrində farmakoterapiya ED rəhbərliyində tamamilə fərqli bir yanaşma təqdim edir. Mərkəzi farmakoterapevtiklərin ED rəhbərliyi üçün istifadə edilə biləcəyi konsepsiya, beyin və onurğa beyni səviyyələrində işlənmiş erektogen simptomların ümumiyyətlə ev sahibi penile ereksiyasını (Giuliano və s., 1995) meydana gətirdiyi anlayışla intuitiv görünür. Lakin, ereksiyanın fiziologiyasını tənzimləyən mərkəzi mexanizmlərin mürəkkəbliyi, bu cavabın ətraf mühitin tənzimlənməsi ilə müqayisədə ED üçün yetkin terapevtik variantları aradan qaldırmışdır. Lakin, spinal və supraspinal səviyyələrində bir neçə nörokimyəvi sistemlərin erektil cavabda rol oynadığı göstərilir. Bunlar arasında 5-hidroksitriptamin (5-HT serotonin), dopamin, oksitosin və NO var. 5-HT, penil ereksiyanın onurğa tənzimlənməsinə ən çox təsirlənmişdir. Dopamin hipotalamusun paraventricular nüvəsində (Argiolas və Melis, 2005) fəaliyyət göstərən penil ereksiyanın əsas mərkəzi vasitəçisi kimi xarakterizə edilmişdir. Bu səviyyədə oksitosinergik tənzimləmənin dopamin siqnalları əsasında, eləcə də glutamat, NO və oksitosin kimi digər nörokimyəvi maddələr tərəfindən siqnalizasiya edilməsinə səbəb olur. Aşağı akış nörokimyası və dövriyyəsi farmakoterapevtik hədəf üçün çətin vəziyyətdə qalmışdır. Ancaq bir çox strategiya artıq klinik səviyyədə araşdırılmışdır. Məsələn, bir dopaminergik agonist kimi fəaliyyət göstərən apomorfin, Birləşmiş Ştatlar xaricindəki ölkələrdə (Wagner, 2001) klinik istifadə edilən bir ağızdan hazırlanan farmasötik maddə kimi formalaşdırılmışdır.
Hipotalamik nüvələr içərisində oksitosinergik nöronlarla birləşə bilən digər bir mexanizm melanokortinergik tənzimləmə yoludur (Wessells və s., 2005). Əslində, melanokortin reseptorlarının hərəkətləri hipotalamik nüvələrdə təsbit olunmuşdur və melanokortin reseptor agonisti kimi fəaliyyət göstərən Melanotan II erkən mərhələli klinik sınaqlarda ED üçün potensial farmakoterapevtik strategiya kimi tədqiq edilmişdir. Penil ereksiyonun mərkəzi tənzimlənməsinin əhəmiyyəti bu sahədə elmi cəhətdən davamlı irəliləyişlə yanaşı ED səviyyəsinin mərkəzi səviyyədə farmakoterapevtik təyinatlılığının davam etdirilməsini tələb edir.
Güc Factor Therapy Artım faktoru terapiyası ED müalicəsi üçün yeni bir inkişaf strategiyasını, cinsi orqanların inkişaf və funksional biologiyasında kimyəvi trofik faktorların potensial rollarını qəbul etməkdədir. Bu müalicə, nöropatik xəstəlik və ya yaralanma ilə zədələnmiş erektil cavabda iştirak edən bioloji elementləri nəzərdə tutan nöroprotektiv və vaskulyroprotektiv müdaxilələrin mümkün faydasını nəzərdə tutur. Sinir böyüməsi faktoru, asidik fibroblast artım faktorları və beyinlə yaranan neyrotrofik amil kimi müxtəlif nörotropinlər, həmçinin böyümə hormonu kimi atipik neyrotrofik amillər, eləcə də neyrotrofinlər, morfojenik faktor Sonic hedgehog protein və sitokin-hormon eritropoietin, penil nöron funksiyalarında böyük rol oynayır (Podlasek və s., 2005; Bella və s., 2008). Əvvəlcə tədqiqatlar göstərir ki, nörotrofik maddələr avtonom penil sinirlərinin bərpasını qoruyub saxlayır və asanlaşdırırlar, bununla da erektil doku dejenerasyonunun dərəcəsini azaldır və erektil funksiyanı bərpa edir. Faydalı təsirin molekulyar əsasları nöronal hüceyrədə sağkalım kinaz yollarının aktivləşdirilməsi və transqsiyə faktorlarının indeksasiyası, o cümlədən sinir protein sintezinə və nevritin inkişafının tənzimlənməsinə gətirib çıxaran müxtəlif mexanizmləri ehtiva edə bilər.
Bu sahədə elmi inkişafların istifadəsinə klinik maraq böyükdür. Eksperimental nəticələr göstərir ki, bir sıra imkanlar penisdə nörobiyoloji müdaxilələri üçün ED-ni idarə etmək niyyətində effektiv hədəflər ola bilər. Bu zaman, yalnız nörogenik ED xəstəliyi vəziyyətləri üçün hər hansı bir növ tətbiq etmək üçün klinik səviyyədə yalnız ön iş görülmüşdür. Kortikosteroidlər, immunofilin ligandları və elektrik stimullaşdırılması üçün kliniki tədqiqatlar aparılıb, nəticədə neyrotrofik / nöroprotektor effektləri idarə etmək üçün müxtəlif yanaşmalar təklif olunur, nəticələr yalnız təhlükəsizliyi təsdiqləyir və hələ də terapevtik effektivliyi təsdiqləməyib (Burnett və Lue, 2006). Davam edən əziyyətli araşdırmalar, birləşmələrin sonrakı səviyyəsini və ya insan şərtləri üçün faydalı təsir göstərən dərmanların strateji hazırlanmasını müəyyənləşdirə bilər. Qeyd edək ki, bu terapevtik istiqamət normal erektil funksiyanı bərpa etmək potensialı ilə nevrogen ED-nin probleminə düzəldici yanaşma təklif edir. Əsas məsələ, bu sahəyə aid müalicələrin bədənin digər yerlərində strukturlarda mənfi proliferativ təsirlərə yol açmadan tətbiq oluna biləcəyindən ibarətdir. Bu məsələ cərrahiyyə sonrası prostat xərçəngi hüceyrələrinə ehtimal olunan böyümə proliferativ təsiri ola biləcək radikal prostatektomiyanın təyin edilməsi üçün uyğun ola biləcək sinir böyümə faktor terapiyası üçün xüsusilə narahatlıq doğurur. Sinir böyüməsi üçün bu terapevtik effektin idarə edilməsinin yollarını inkişaf etdirmək də vacibdir.
Artım faktoru terapiyası, damar xəstəliyi vəziyyətlərinin üstünlük verdiyi üçün, erektil funksiyaya mənfi təsir göstərməsi ilə əlaqəlidir. Əslində ürək-damar xəstəliklərinin ümumi vəziyyətinə əsaslanan əsas patogenetik amil kimi endotel disfunksiyasının rolu nəzərə alınmışdır. Hemodinamik tənzimlənmədən damar homeostazına qədər dəyişən bioloji proseslər üçün penis vaskululyasiyasında olan damar endotelinin həyati əhəmiyyət kəsb etdiyi aydın olur.
Bu sahədəki kemirgen heyvan modellərini istifadə edərək, bu sahədə əhəmiyyətli təcrübi işlər, penisdə damar düzü əzələ hüceyrəsi funksiyasına angiogenic amillər və onların ehtimal trofik təsirləri (Burchardt və s., 2005; Xie və s., 2008) üçün aydınlıq gətirmişdir. Vasküler endotelyal böyümə faktorları və əsas fibroblast artım faktorları kimi bir sıra molekulyar amillər araşdırılmışdır. Vaskulyogen ED-nin klinik müalicəsi üçün bu tədqiqatların tərcüməsi son illərdə traksiyaya səbəb oldu və gələcək klinik sınaqlarda böyümə faktorunun bu forması faydalı olacağına dair söz verdilər. Penis daxilində damar / endotel mexanizmlərinin bərpası və ya təşviq edilməsi ideyası cəlbedicidir. Sinir böyümə faktorunun müalicə prinsipinə bənzər kimi, penil damar sisteminin inkişafı və funksiyası üçün terapevtik strategiyalar normal erektil funksiyanı bərpa etmək potensialını təklif edir.
Gene Therapy Gen terapiyası ED-nin idarə olunması üçün elmi-fantastik yanaşma ideyasını təklif edir. Ancaq bu yanaşma, həqiqətən, bu problemin idarə olunması üçün yeni bir sərhəd göstərə bilər, EDin qarşısının alınması üçün mümkün üstünlükləri və ya penis sağlamlığına zərər verən xəstəlik halları qarşısında erektil funksiyanı bərpa etmək (Strong et al, 2008). Konsepsiya, xarici genetik maddənin mutant genetik fenotipin ifrazatının funksional təsirlərini qüsurlu və ya başqa bir şəkildə antaqonizə edən normal hüceyrə funksiyasını bərpa edən və ya əlavə edən insan hüceyrələrinə daxil edilməsini nəzərdə tutur. Penis effektiv genetik manipulyasiya üçün xarici yerini və əlçatanlığını nəzərə alaraq gen terapiyası üçün ideal bir yerdir. Bundan əlavə, penis daxilində parenximatın çox homogen tərkibi çatdırılmanın təslim oluna biləcəyini və dağıdılmasını təklif edir. Gen terapiyası işləyən şəkildə yalnız hüceyrələrin bir hissəsi transfekte edilməsini tələb edir və doğuşun təsiri fiziki düz düz əzələ hüceyrələrinin boşluq nöqtələri ilə çatışmazlıqla ötürülə bilən erektil toxuma reaksiyasının xüsusiyyətlərini nəzərə alaraq, penis cəlbedici bir orqandır gen terapiyası aparmaq üçün.
Gene terapevtik yanaşmalar onların təslim dizaynlarına görə viral (məsələn, adenoviruslar, adeno-əlaqəli viruslar, retroviruslar) və ya qeyri-viral (məsələn, çılpaq DNT, plazmid DNT, lipozomlar) vektorları və ya digər hüceyrə əsaslı (məsələn, myoblasts, endotel hüceyrələri) çatdırılma sistemləri (Məsih və Melman, 1998). Təsnifləşdirmə, transfeksiyanın səmərəliliyi, dayanıqlığı və təhlükəsizlik profili kimi xüsusiyyətlərə əsasən başa düşülür. Viral vektorlar, ümumiyyətlə, yüksək hüceyrə transdüksiyon effektivliyini təklif edirlər. Bununla belə, bu vektorlar immun və iltihabi cavablara səbəb ola bilər ki, bu da zəifləyici təsirlərə səbəb olur. Həmçinin, ev sahibinin genomuna mümkün DNT inteqrasiyası və onkogenlərin sonradan aktivləşməsi də narahatlıq doğurur. Nonviral vektorları, əksinə, immun və ya iltihablı cavabların aşağı risklərini daşıyırlar. Hüceyrə bazlı gen terapiyası, dəyişmiş bir hüceyrə vasitəsi ilə genetik məlumatın sabit şəkildə çatdırılmasını təklif edir və daxil edilmiş toxuma daxilində hüceyrənin davamlılığına və davamlılığına əsaslanır. Penis üçün bir neçə gen terapevtik yanaşma preklinik səviyyədə çox araşdırılmışdır. Bunlar müxtəlif vektor və metodları təsvir edən müxtəlif erektogen molekullarla birlikdə əhatə edir. Moleküllər arasında damar endotelyal growth faktorları, NO sintaz, preprocalcitonin gen peptidi, vasoaktif bağırsaq peptidi, beyindən neyrotrofik amil və kalsium-həssas kalium (maxi-K) kanalları öyrənilmişdir. Sadəcə qeyd etdiyim kimi, müxtəlif yanaşmalar ED heyvan modellərində ereksiya reaksiyalarını asanlaşdırmaqda uğur qazandı. Nəticədə onlar gen terapiyasının ED ilə kişilərdə klinik səviyyədə işləyə biləcəyini və erektil toxuma reaksiyasını tənzimləyən müxtəlif molekulyar yolların penil ereksiyanın yaranmasına imkan verə biləcəyini göstərirlər.
Qeyd edək ki, yaxınlarda gen terapevtik yanaşmalar klinik səviyyədə əvvəlcədən öyrənilmişdir. Maxi-K geninin DNT plazmidi tərəfindən təslim edildiyi bir mərhələ I klinikası təhlükəsizlik təsiri və bəlkə effektivlik faydalarını göstərmişdir (Melman və s., 2006). Bu sınaq yalnız az sayda xəstədən ibarət idi və bir nəzarət qolunu içməmişdir. Beləliklə, ED-də müalicə üçün insanlarda gen terapiyasının müvəffəqiyyəti haqqında qəti qərarlar məhduddur. Ancaq bu iş bu sahədə daha çox istintaqı stimullaşdırmaq üçün kifayət qədər maraq göstərdi.
Gen terapevtik perspektivlərə əsaslanan ED-nin gələcək rəhbərliyi çox yüksək qiymətləndirilir. ED idarə edilməsində və hətta qarşısını almaqda uzunmüddətli təsirə malik olan terapevtik bir yanaşma təklif etmək cəlbedicidir. Bu seçim digər müalicələrlə birlikdə nəzərdən keçirilərək, dozaların tələblərini azaldır və digər müalicələrlə əlaqəli mənfi təsirləri azaldır. Önümüzdəki bu vədlə, bu terapiyanın nəticəyə çatdırılması üçün davam edən və aradan qaldırmaq üçün lazım olan çətinlikləri qəbul etmək vacibdir. Tercihli gen məhsullarını və ya kombinasiyalarının seçilməsinə diqqət yetirmək lazımdır ki, bu da ED-nin təqdimat prezentasiyası üçün faydalıdır və ya başqa bir şəkildə faydalıdır. Bundan əlavə, klinik səviyyədə ümumiyyətlə gen terapevtik idarə ilə əlaqəli olan təhlükəsizlik maneələri aradan qaldırmaq lazımdır.
Rejeneratif Tıp Penil ereksiyası üçün strukturdan məsul olan bioloji tərkiblərə toxuma bərpası konsepsiyaları tətbiq edilmişdir. Buna görə, penis üçün bərpaedici dərman penis sinirlərinin corpus cavernozumun özü üçün erektil cavab üçün müvafiq toxumaları bərpa etmək üçün nəzərdə tutulmuşdur toxuma mühendisliği kök hüceyrə müalicə qədər texnika nəzərdə tutur.
Penil nervlərin struktur təmiri və ya yenidən qurulması sahəsində elmi işlər post-radikal prostatektomi ED (Burnett və Lue, 2006) tətbiqi üçün klinik baxımdan ilkin maraqla həyata keçirilmişdir. Məqsəd radikal prostatektomiya zamanı baş verə biləcək yaralanan və ya eksize edilmiş kavernozal sinirlərin əvəzini təmin etməkdir. Sinir-peyvənləmə boruları, autotransplante edilmiş sinir strukturlarından avtonom penile innervasyonu zamanı daxil edilə bilən sintetik sinir təlimatlarına qədər dəyişən təsvir edilmişdir. Böyük miqyasda, əhəmiyyətli penil toxuma zərərlərinin klinik şərtlərində tətbiq oluna bilən, fiziki toxuma yığışdırmaq üçün irəliləyiş əldə edilmişdir (Falke və s., 2003). Bu terapevtik intizam fiziki orqan toxuması komponentlərinin mühəndislərini və orqanogenezi təbliğ edən genlər və böyümə faktorları üçün qabaqcıl çatdırılma üsullarını birləşdirir. Edilən preklinik işin təsirli bir orqanına baxmayaraq, ED-nin idarə edilməsi üçün regenerativ tibb konsepsiyasını klinik arenaya gətirmək üçün daha çox irəliləyiş lazımdır. Penil sinir bərpası üçün peyvənd prosedurlarının mümkünlüyü əlbəttə başa düşülür, baxmayaraq ki, bu terapevtik səylərin müvəffəqiyyəti üçün inandırıcı dəstək hələ də aydın deyil. Təbii doku rekonstruksiyası üçün, doğma korporativ cavernosa'nın memarlıq, biyomekanik və funksional tələblərini yerinə yetirmək üçün daha çox məqsədi lazımdır. Bu terapevtik yanaşmanın inkişafı üçün funksional penis toxuması üçün lazım olan hüceyrə çatdırmaq vasitələri və genlər üçün vektorların inkişafı və böyümə faktorları inkişaf etdiriləcəkdir.
xülasə
Antikadan günümüzə qədər ED rəhbərliyi əhəmiyyətli dərəcədə irəliləmişdir. Tarixi müalicələr əsasən psixoloji, hormonal və ya penil ereksiyanı təsir edən kimyəvi faktorlar ilə bağlı nəzəri inanclar olmasaydı əsasən əldə edilmişdir. Alternativ olaraq, cinsi əlaqə üçün ehtiyac olduqda penisin sərtliyinə təsirli bir vasitə hazırladıqlarına baxmayaraq mexaniki mexanizmlər inkişaf etdirildi, ereksiyon mexanizmlərinin elmi anlayışını ortadan qaldırdı. Daha yaxınlarda bu mövzunu əhatə edən bioloji tədqiqatlar erektil reaksiyanın elminin getdikcə inkişaf etmiş bir anlayışını verdi. Bu tədqiqat ED üçün elmi cəhətdən məqsədyönlü müalicəyə yardım etmişdir və bu iş sürətlə davam etdirildikdə, bu cinsi disfunksiyanı düzəldən və hətta qarşısını ala bilən terapevtik variantları inkişaf etdirmək üçün yeni bir mərhələ təyin edilmişdir. Yeni farmakoterapiya, böyümə faktorunun terapiyası, gen terapiyası və rejenerativ tibb daxil olmaqla, terapevtik avansların bir neçə kateqoriyası aydın görünür. Bu maraqlı elmi inkişaflar əsnasında ED rəhbərliyinin gələcəyi sözlə doludur.
Dəyişikliklər
Bu məqalə, 12 aprel 2008-ci il tarixində Amerika Androloji Cəmiyyətinin İllik Toplantısı ilə əlaqəli “Kişinin Cinsi və Hormonal Sağlamlığının Terapevtik Strategiyaları” adlı Xüsusi Bir Sempozyumdakı təqdimata əsaslanır.
Dr Burnett Pfizer, Eli Lilly və Co və Amerika Medical Systems, Inc ilə məsləhətləşmə və / və ya maliyyə əlaqələrinə malikdir.
References Andersson KE. Penil ereksiyanın farmakologiyası. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417 -450. [Özet / Tam Tam mətn]
Argiolas A, Melis MR. Penil ereksiyonun mərkəzi nəzarəti: hipotalamusun paraventricular nüvəsinin rolu. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1-21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Penilinin ereksiyasının tənzimlənməsində bradikinin və angiotensin II-nin mümkün rolu. Üroloji. 2001; 57: 193-198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Kavernöz sinir zədələnməsinin səbəb olduğu nörogen erektil disfunksiyanın müalicəsi üçün inkişaf edən nöromodulyarlaşdırıcı molekullar. Asiya J Androl. 2008; 10: 54 -59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Kişi erektil disfunksiyasının müalicəsi üçün həll olunan guanilat siklaz aktivatorları. Int J İmpot Res. 2002; 14: 8 -14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttian R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Erektil disfunksiyanın müalicəsi üçün angiogenetik amillərin tətbiqi: VEGF 165 proteininin və DNT transferinin rat penisinə daxil edilməsi. Üroloji. 2005; 66: 665 -670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Pelvik cərrahiyyədən sonra erektil funksiyasını bərpa etmək üçün neyromodulyar terapiya. J Urol. 2006; 176: 882-887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Penis bozuklukları üçün terapevtik bir hedef olaraq nitrik oksit / redoks bazlı sinyalizasyon. Ekspert Opin Ther hədəfləri. 2006; 10: 445 -457. [CrossRef] [Medline]
Erektil disfunksiyalı xəstələrdə prostaglandin E1 və intrakavernöz inyeksiyadan və prostaglandin E1-in qısa müddətli infuzionundan sonra əsas metabolitlərinin farmakokinetikası Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. J Urol. 1997; 158: 1403 -1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Sprey DC. Insan corpus cavernozum düz kasında elektrik və kimyəvi siqnalların modulyasiyasında boşluq qovşaqlarının və ion kanallarının rolu. Int J İmpot Res. 1993; 5: 77 -96. [Medline]
Məsih GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. İnsan erektil toxumasının farmakoloji tədqiqatları: Alfa-adrenoseptor reaksiyası və yaş və xəstəliyin təcrid olunmuş toxumalarda spontan kəsilmələrin və dəyişikliklərin xüsusiyyətləri. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 -381. [Medline]
Məsih GJ, Melman A. Gen terapiyasının erektil disfunksiyanın müalicəsinə tətbiq edilməsi. Int J İmpot Res. 1998; 10: 111 -112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Erektil disfunksiyada PDE5 inhibisyonunun təsir mexanizmləri. Int J İmpot Res. 2004; 16 (əlavə 1): S4-S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. İnqilab toxumalarının arxitekturasının human cavernozal əzələ və kollagen matrislərinə toxunan endotelial hüceyrələri istifadə edərək in vivo forma. Toxu Eng. 2003; 9: 871-879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Penil ereksiyanın neyrotik nəzarət. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 -766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Kulturlanmış siçovul penis korpus cavernozum düz kas hüceyrələri və guanilat siklaz-B reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqələrdə VIP və PACAP reseptorlarının xarakterizə olunması. Regul Pept. 2002; 108: 63 -72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - dovşandan təcrid olunmuş penil erektil toxumasının rahatlaşdırılması üçün kanal açıcıları. J Urol. 1990; 144: 146-151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Eroktil toxumada Rho1 / Rho-kinaz: xəstəlik mexanizmləri və terapevtik anlayışlar. Klinik Sci (Lond). 2006; 110: 153 -165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Məsih G. erektil disfunksiyalı kişilərdə maxi-K gen köçürməsi: ilk insan sınaqlarının nəticələri. Hum Jen Ther. 2006; 17: 1165 -1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Penis dövranında vaskosstrüksiyaya aid Rho-kinaza inhibisyonunun təsiri. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 -1273. [Xülasə / Tam mətn]
Milli Sağlamlıq İnstitutları. İktidarsızlıq. NIH Konsensus Hesabatı. Bethesda, MD: Milli Sağlamlıq İnstitutları; 1992; 10: 1 -33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic kirpi, penis və erektil disfonksiyon: Penisdə sonik kirpi sinyalinin nəzərdən keçirilməsi. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 -4027. [CrossRef] [Medline]
Güclü TD, Gebska MA, Burnett AL, Çempion HC, Bivalacqua TJ. Erektil disfunksiya üçün endotelya xüsusi gen və kök hüceyrə əsaslı terapiya. Asiya J Androl. 2008; 10: 14 -22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Məsih GJ. Kalium kanalları və insan cismi düz kas hüceyrəsi tonu: Adenosin trifosfat həssas kalium və kanal açıcıları tərəfindən insan orqanının cavernozum düz kasının diabet və rahatlaşması. J Urol. 2002; 168: 355-361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): erektil disfunksiyanı idarə etmək üçün yeni bir müalicə. Int J İmpot Res. 2001; 13 (əlavə 3): S1 -S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Penil ereksiyanın melanokortinergik nəzarəti. Peptidlər. 2005; 26: 1972 -1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, Əlavə BH, Donatucci CF. Hiperkolesterolemik erektil disfunksiyada terapevtik angiogenez üçün artım amillər. Asiya J Androl. 2008; 10: 23-27. [CrossRef] [Medline]
;
