Penil Eyniləşdirmə Mexanizmləri və Erektil Disfunksiyanın Farmakoloji Baxımının əsasları (2011)

1. Penisdəki Nitrik-Oksid Sintezləri.

KC-nin düz kas və damar damarının tənəzzülündə NO üçün mühüm rol geniş qəbul edilir (Andersson və Wagner, 1995; Andersson, 2001; Muski və Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Cavernozal sinirlərdə nNOS və CC-nin terminal bitmələri, dərin cavernozal arteriyaların adventitasiyasında dorsal penile sinirləri və sinir pleksusları şöbələrində şübhə doğurmur.Andersson, 2001). Həm CC-nin sinirləri (nNOS) və endotel (ENOS) NO qaynağı ola bilər. Müxtəlif NOS növlərinin ereksiyaya nisbi qatqısı mütləq müəyyən edilməmişdir.

NNOS (penil nNOS) variantının siçovul və siçan penisində iki tam fərqli izoform, tam uzunluqlu α splice forması və N-terminal postynaptic sıxlığı olmayan 95 / disk-böyük / zona Protein-zülal qarşılıqlı təsirləri üçün vacib olan domain açılır. Kanıtlar, α splice varyantının sinir terminallerinde NO oluşumunda aktif olduğuna, in vivo β varyantının funksional rolü açıq olmadığını ve önemli olmadığını (Magee və digərləri, 1996; Gonzalez-Cadavid və digərləri, 1999, 2000). Çıxışlar Hurt et al. (2006) NNOS-nun alternativ şəkildə birləşdirilmiş formaları penil ereksiyanın əsas mediatorlarıdır. Həm eNOS, həm də nNOS çatışmazlığı olan siçanlar ereksiyaya malikdirlər, normal cütləşmə davranışını nümayiş etdirirlər və cavernozal sinirlərin elektrik stimullaşdırılması üçün ereksiyaya cavab verirlər. Həm vahşi tipli, həm də NOS silinən heyvanların təcrid olunmuş təbiət toxumasının elektriksel stimullaşdırmaya bənzər cavabları tapdıqları üçün təəccübləndikBurnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Funksional tədqiqatlar insan cavernozal toxumasında eNOSun meydana gəlməsini və əhəmiyyətini dəstəkləyir (Andersson və Wagner, 1995; Muski və Burnett, 2006) və bu da siçovullarınCartledge et al., 2000b) və siçan (Mizusawa et al., 2001) CC.

NOS izoenzimləri arasında qarşılıqlı əlaqə tədqiqat məsələsi olmasına baxmayaraq mövcud sübutlar bir modelə (Əncir 4nNOS-nun ereksiyaya qarşı müdaxiləsini başlatdıqdan sonra, daha sonra eNOS aktivliyi ilə qorunan və artan (sonuncu kəsici stress ilə aktivləşdirilən)Hurt et al., 2002, 2006; Muski və Burnett, 2006; Bivalacqua və digərləri, 2007b; Musicki et al., 2009). eNOS erektil cavabda mühüm rola malikdir və onun fəaliyyəti və endoteliyal NO bioavailability ENOS fosforilyasiya, tənzimləyici proteinlər və müqavilə yolları ilə eNOS qarşılıqlı və reaktiv oksigen növlərinin (ROS) hərəkətləri kimi çox post-translational molekulyar mexanizmlər tərəfindən tənzimlənir. . Bu mexanizmlər fizioloji şəraitdə eNOS-mediatlı cavabları tənzimləyir və vaskulyoqen erektil disfunksiya (ED) vəziyyətlərində endotelial NO mövcudluğu dəyişdirilə biləcək müxtəlif mexanizmlər təmin edir.

   

Daha böyük versiyanı bax:   

• Bu səhifədə
• Yeni bir pəncərədə

Fig. 4.   

NNOS və eNOS arasında əməkdaşlıq. Mövcud sübutlar nNOS-nun erektil cevabı başlatdığına dair bir modelə yönəldir, sonra da eNOS aktivliyi ilə qorunan və artan (sonuncu kəsici stress ilə aktivləşdirilən). Endothelial nitrik oksid sintazın akt-asılı fosforlaşması penil ereksiyasına vasitəçilik edən Hurt KJ, Muski B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH və Burnett AL (2002) tərəfindən dəyişdirilmişdir. Proc Natl Acad Sci ABŞ 99:4061-4066. Copyright © 2002 Milli Elmlər Akademiyası, ABŞ. İcazə ilə istifadə olunur.].

Androgenlərin erektil funksiyaya təsiri əhəmiyyətli dərəcədə NO / cGMP yolundan (Andersson, 2001) hətta NO-asılı olmayan yollar göstərilmiş olsa da (Reilly və digərləri, 1997; Mills və Lewis, 1999; Mills və digərləri, 1999). Sıçanların kastrasyonu və antiandrogen flutamid ilə müalicə quruluşlu penis NOS aktivitesini azaldır (Chamness və digərləri, 1995; Lugg et al., 1996; Penson və digərləri, 1996).

Köhnə heyvanlarda gənc sıçanlar, NOS-nüvəli sinirlər, NOS mRNA ifadəsi və NOS aktivliyi ilə müqayisədəGarban et al., 1995; Carrier və digərləri, 1997; Dahiya və digərləri, 1997). Məsələn, diyabetlə əlaqəli ED, sıçan CC-də azalmış nNOS məzmunu və fəaliyyəti ilə əlaqələndirilirVernet et al., 1995; Autieri və digərləri, 1996; Rehman et al., 1997). İnsanlarda, diyabetik ED'nin inkişaf etmiş qlikasiya son məhsullarının NO formalaşmasına təsirləri ilə əlaqəli olması təklif edilmişdir (Seftel və digərləri, 1997). Cartledge et al. (2000a) sıçanlarda glikosile edilmiş insan hemoglobinin zədələnmiş CC-nin superoksid allyonları və NO-nın ekstrasellüler aktivləşməsi ilə düz əzələlərin rahatlamasıdır.

Angulo et al. (2006)PKK aktivliyinin diabetik və diabetik olmayan kişilərdən ED ilə toxumalarda penil düzəldiyi əzələ tonunun təsiri qiymətləndirilərkən, PKK-nın diabetdəki kəskinliyin artması və insan CC-nin düz kasının azalmış eNOS-bağlı tənəzzülünə görə məsuliyyət daşıyır.

2. Guanylyl Cyclases.

Hər iki membrana bağlı (partikulyar, pGC) və həll olunan izoformlardan (sGC) ibarət olan GClər təxminən bütün hüceyrə növlərində ifadə edilir (Lucas et al., 2000). GC'ler NO, natriüretik peptidlər və digər endogen ligandlar (məsələn, CO) ilə stimullaşdırılır. Hekim oxygenaz vasitəsi ilə hücum heme ilə parçalanma yolu ilə yaranan CO, həmçinin NO (daha az dərəcədə olsa da, sGC'yi stimullaşdırırFriebe et al., 1996).

Kim və digərləri. (1998) cGMP'nin cGMP istehsalı, c-tipi natriüretik peptid 1-22 (CNP), atrial natriüretik peptid 1-28 (ANP) və beyin natriüretik peptidi 1-26 (BNP) ilə stimulanan quş və sıçanların CC membranlarında pGC istehsalı nümayiş etdirdi. Əlavə olaraq, ANP deyil, CNP, dovşan CC-yə müstəqil olaraq müstəqil hazırlanan preparatları rahatlıqla yerinə yetirdi. Aizawa et al. (2008) ANP, BNP və CNP'nin intrasavernozal təzyiqə və şüurlu, sərbəst hərəkət edən sıçanlarda sistemik təzyiqə təsiri araşdırıldı. Onlar erektil cavabların ANP tərəfindən, BNP tərəfindən və CNP tərəfindən daha az effektiv şəkildə başlana biləcəyini tapdılar. ANP və BNP GC-A üçün yüksək bir yaxınlığa malikdir və bu reseptorun cavabı ilə əlaqələndirir.

Küthe et al. (2003) insan CC-də CNP reseptoru olan GC-B ifadəsini öyrənmişdir. MRNA transkriptlərinin GC-B üçün kodlaşdırma təsbit edildi və ifadə GC-B CC və spiral arter düz kas hüceyrələri göstərən immunohistokimya tərəfindən protein səviyyədə təsdiq edildi. CNP, cGMP içərisində intrasellüler olaraq artırdı. CC-nin əzələ zolağı ilə orqanik hamam işləri, CNP düz əzələ istirahət səbəb oldu. CNP və reseptorunun penil ereksiyanın indüksiyasında rol oynaya biləcəyi qənaətinə gəldi. ANP və uroguanininin rahatlaşdırıcı təsiri insan CC-nin şeritlerində nümayiş etdirildi Sousa et al. (2010). Onlar uroguanylin bir GC və K tərəfindən zolaqlar rahat etmişdir_Ca-kanalına bağlı mexanizm və natriüretik peptid reseptorlarının ED müalicəsi üçün yeni dərmanların inkişafı üçün potensial hədəflər olduğunu irəli sürdü. Lakin penisdə sGC yəqin ki NO üçün bir sinyal molekulası kimi ən vacib reseptorudur. GTP'nin cGMP'ye çevrilməsini katalizləyən ferment iki fərqli subunitdən ibarətdir və NO ilə 400-qat aktivləşdirməyə vasitəçilik edən bir protez heme qrupunu ehtiva edir. Nimmegeers et al. (2008) sGCα'nın funksional əhəmiyyətini qiymətləndirdi₁β₁ kişi sGCa-dan CC-də isoform₁(- / -) və yabanı tipli siçan. Endogen NO (asetilkolin, bradikinindən və elektrik sahəsində stimullaşdırmadan) üçün istirahət sGCa-da təxminən ləğv edildi₁(- / -) CC. SGCa'da₁3- (4-amino-5-siklopropilpirimidin-2-il) -1- (2-florobenzil) -1 (- / -) siçanlarının ekzogen NO (sodyum nitroprussid və NO qazdan)H-pirazolo [3,4-b(41-aminofenil) -2272-dihidro-2-oxo-4- (1,2-piridinilmetoksi) -1- (7-trimetoksifenil) - piridin (BAY 2-4; NO-müstəqil sGC stimulatoru) və metil- (3,4,5- ) -3-isokinolin karboksilik turşusu, sulfat tuzu (T-1032, fosfodiesteraz tip 5 inhibitoru) də əhəmiyyətli dərəcədə azalıb. SGCa'nın nəticəsi olduğu qənaətinə gəldi₁β₁ izoform NO və NO-müstəqil sGC stimulatorlarına cavab olaraq CC-nin hamar əzələ istirahətində iştirak edir.

3- (5'-Hidroksimetil-2'-furil) -1-benzilindazol (YC-1) sGC'nin birbaşa aktivləşdirilməsiniƏncir 5) GTP üçün yaxınlığı artırmaq və hamil əzələ hüceyrələrində cGMP səviyyəsinin artmasına səbəb olan enzim fəaliyyətini artırmaqla ()Mülsch et al., 1997; Friebe və Koesling, 1998). Üstəlik, YC-1, insanın rekombinant sGC-nin əlamətdar 2200 qat stimullaşdırılmasına səbəb olan NO donor natrium nitroprussidin iştirakı ilə böyük bir aktivləşməyə səbəb oldu (Lee və digərləri, 2000). YC-1, NA müqaviləli siçovul CC hazırlıqlarında konsentrasiyaya bağlı rahatlaşdırıcı reaksiyalara və elektrik sahəsinin stimullaşdırılmasına geniş reaksiyalara səbəb oldu. YC-1, həmçinin karbachol tərəfindən təsir edilən rahatlaşdırıcı cavabı artırdı. Vivo halında, YC-1, intrakasvernozal şəkildə tətbiq edildikdə, dozadan asılı erektil cavabları artırmaqla yanaşı, kavernoz sinirinin stimullaşdırılması nəticəsində yaranan intrakavernozal təzyiqə təsirini də artırmışdır (Mizusawa et al., 2002a). YC-1, bir suboptimal doza apomorfinin pro-erektil təsirini əhəmiyyətli dərəcədə artıra bildi (Hsieh et al., 2003).

   

Daha böyük versiyanı bax:   

• Bu səhifədə
• Yeni bir pəncərədə

Fig. 5.   

Çözünür guanylyl siklaz, α (82 kDa) və β (70 kDa) alt hissələrinin bir heterodimeri olaraq mövcuddur və katalitik bir sayt və iki allosterik sahəyə malikdir. Bir allosterik sayt NO bağlayıcı sayt (heme; Fe) ilə təyin olunur, ikincisi YC-1-nin bağlanması ilə təmsil olunur. YC-1 kimi maddələr, fermentdəki allosterik sahəyə bağlandıqdan sonra sGC-ni aktivləşdirə bilər, bu da cGMP-in hüceyrədaxili konsentrasiyasının artmasına, kavernozal toxumanın rahatlaşmasına və vivo-da penis ereksiyasının asanlaşmasına səbəb olur.

Pirazolopiridin törəməsi BAY41-2272 da sGC-ni NO-müstəqil bir şəkildə stimullaşdırdı və insan və dovşan kavernozumun konsentrasiyaya bağlı rahatlaşmasına səbəb oldu (Kalsi et al., 2003) ancaq NO donor olmadıqda, damardaxili və ağızdan tətbiq olunduqdan sonra şüurlu dovşanlarda yalnız zəif penis ereksiyalarına səbəb oldu. Bununla birlikdə, BAY 41-2272-ın effektivliyi SNP-nin eyni vaxtda idarə edilməsi ilə gücləndirildi (Bischoff et al., 2003). Bundan əlavə, digər GC aktivatorları öyrənilmişdir (Lasker et al., 2010). Bu sGC aktivatorlarının ED üçün effektivliyinin müəyyən edilmədiyi və bu xəstəliyin müalicəsində faydalarını qiymətləndirmək üçün pilot tədqiqatların aparıldığı vurğulanmışdır. Həm sGC aktivləşdiricilərinin, həm də stimulyatorların istifadəsi dəyişdirilmiş heme konformasiyası şəraitində, həm də NO sintezinin pozulduğu şəraitdə faydalı ola bilər (Lasker et al., 2010).

3. cGMP Sinyalizasiya.

Son zamanlarda cGMP siqnalında iştirak edən mexanizmlər geniş nəzərdən keçirilmişdir Francis et al. (2010). NO və natriuretik peptidlər və digər endogen ligandlar (məsələn, CO) tərəfindən GC-lərin stimullaşdırılması bir sıra damar hüceyrə tiplərinə təsir göstərən və vasomotor tonu, endotel keçiriciliyi, hüceyrələrin böyüməsini və fərqliliyini, həmçinin trombositləri tənzimləyən cGMP yaradır. və qan hüceyrələrinin qarşılıqlı əlaqəsi. NO-cGMP və natriuretic peptid-cGMP yollarının qarşılıqlı tənzimlənməsinə və bir cGMP yaradan sistemin digərinin disfunksiyasını kompensasiya edə biləcəyinə dair sübutlar mövcuddur (Kemp-Harper və Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). eGaryotik hüceyrələrdəki üç əsas reseptor vasitəsilə cGMP siqnalları: ion kanalları, fosfodiesterazlar və protein kinazları (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper və Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). CGMP tərəfindən aktivləşdirilən və nəhayət penile hamar əzələlərin və ereksiyanın rahatlamasını təmin edən molekulyar hədəflər hələ də yalnız qismən bilinir.

Süd vəzilərində üç fərqli cGMP-dən ibarət protein kinazları (cGKIα, cGK1β və cGKII; həmçinin PKGIα, PKGIβ və PKGII adlanır) müəyyən edilmişdir. Siçanlarda cGKI-nin inaktivasiyası, damar və bağırsaq hamar əzələlərin NO / cGMP-dən asılı olan istirahətini və hipertenziyanı, bağırsaq boşluğunu və anormal hemostazı yaradan trombosit birləşməsinin inhibisiyasını ləğv etdi (Pfeifer və digərləri, 1998). CGKI çatışmazlığı olan [cGKI (- / -)] siçanlar çoxalma qabiliyyətini çox aşağı göstərir. Bu siçanlardan olan CC toxumasında, nöronal və ya endotel olaraq sərbəst buraxılmış və ya ekzogen şəkildə idarə olunan NO-a qarşı rahatlama reaksiyası nəzərə çarpdı (Hedlund et al., 2000a). İmmunohistokimyanın aşkarladığı kimi cGKI (+ / +) siçanlarından penis toxumasında cGKI ifadəsi, mərkəzi və helikin arteriyalarının divarlarının hamar əzələləri və kavernozal boşluqları əhatə edən trabekulyar septa düz kasları ilə məhdudlaşdı. Bu, erektil hadisələrdə ehtimal olunan roluna uyğundur. Ümumi toxuma (protein gen məhsulu 9.5 immunoreaktivlik) və ötürücü və ya ötürücü meydana gətirən fermentlər olan sinir populyasiyalarının CC toxumasında tonun tənzimlənməsində vacib olduğuna inanılır (Andersson və Wagner, 1995) normal və cGKI-null siçanlarda oxşar idi (Hedlund və digərləri, 2000).

NO / cGMP ilə əlaqəli istirahətin təhlili cGKI-nin CC toxumasında cGMP siqnal kaskadının əsas vasitəçisi olduğunu açıq şəkildə göstərdi. Onun olmaması normal və cGKI-null penis erektil toxumasını oxşar dərəcədə rahatlaşdıran cAMP siqnal kaskadı ilə kompensasiya edilə bilməz. Bu tapıntılar cGKI-nin aktivləşdirilməsinin penis ereksiyasına aparan siqnal kaskadında əsas addım olduğunu göstərir.

CGKI ifadəsi, ED xəstələri olan CC nümunələrində araşdırıldı (Klotz et al., 2000). Kavernoz toxumasının bütün nümunələrində fərqli hissələrdə və quruluşda damarların hamar əzələ hüceyrələrində və fibromuskulyar stromada yüksək ifadə ilə fərqli bir immunoreaktivlik müşahidə edildi. Endotelidə cGKI-yə qarşı aydın immunoreaktivlik aşkar edilmədi. Güclü və imkansız xəstələr arasında immunoreaktivlik və hüceyrə bölgüsü arasında heç bir fərq yox idi. Bu, cGKI disfunksiyasının insanlarda ED-yə səbəb ola biləcəyini və cGKI-nin farmakoloji müdaxilə üçün maraqlı bir hədəf ola biləcəyini istisna etmir.

Bivalacqua et al. (2007a) CC-də cGKIα (PKGIα) və cGKIβ (PKGIβ) ifadələrini araşdırdı və diabetin bir siçovul modelində cGKIα'nın adekanal geninin erektil bölməyə EF-də təsirini qiymətləndirdi. Diabetik siçovulun erektil toxumasında cGKIα və cGKIβ fəaliyyətlərinin azalacağını tapdılar. Erektil prosesində cGK rolunu dəstəkləyən cGKIα'nın penisə gen köçürülməsi cGK aktivliyini və in vivo-da erektil funksiyanı bərpa edir.

4. Fosfodiesterazlar.

PDE-lər, hamar əzələlərin rahatlaması üçün ən vacib olan siqnal yollarında iştirak edən ikinci mesajlaşmaların cAMP və cGMP-in hidrolizini kataliz edir. Siklik nukleotid PDE-lərin zülal superfəmilliyi ən azı struktur və funksional əlaqəli fermentlərin 11 ailələrinə bölünə bilər. İndiyə qədər 50-dən çox izoformlar xarakterizə edilmişdir ki, bunların hamısı ilkin quruluşlarında, cAMP və cGMP üçün spesifikliyi, kofaktor tələbləri, kinetik xüsusiyyətləri, tənzimləmə mexanizmləri və toxuma bölgüsü (Francis et al., 2010). Düz əzələ tonunun tənzimlənməsində mərkəzi rolu və növlər və toxumalara münasibətdə PDE izoenzimlərinin əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməsi səbəbindən PDE dərmanların inkişafı üçün cəlbedici bir hədəf halına gəldi. İnsan kavernozal toxuma içərisində PDE13 (cGMP inhibe edilmiş cAMP PDE), PDE3 (cAMP-spesifik PDE) və PDE4 (cGMP-spesifik PDE) də daxil olmaqla ən azı 5 izoenzimləri müəyyən edilmişdir.Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Funksional olaraq PDE 3A və 5A ən vacib kimi görünür (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). PDE ailələrindən üçü (PDE 5, 6, 9) substrat kimi cAMP-dən cGMP üçün> 100 qat substrat üstünlüyünə malikdir və bu səbəbdən “cGMP-yə məxsus PDE” hesab olunur. PDE5 və PDE9, periferik toxumalarda ifadə olunan yeganə “cGMP-ə məxsus PDE” lərdir; PDE6 retinada ifadə olunur (Francis et al., 2010).

CC-nin hamar əzələsində yüksək konsentrasiyalarda olan PDE5 ən terapevtik əhəmiyyətlidir, çünki hazırda ən çox istifadə olunan ED dərmanları olan PDE5 inhibitorları üçün hədəfdir. PDE5, subunit başına təxminən 100,000 Da molekulyar kütləsi olan iki eyni subuniti olan bir homodimerdir. İki alt hissənin hər birində katalitik bir sahə və tənzimləyici bir sahə var. PDE5 inhibitorlarının hədəfi olan katalitik domen, cGMP üçün vahid bağlayıcı sahəni ehtiva edir (Francis et al., 2010). Çünki cGMP, sildenafil və ya digər PDE5 inhibitorları ilə oxşar quruluşa sahib olduqları üçün katalitik sahəni də tuta bilər və bununla da cGMP-yə girişi rəqabətli şəkildə maneə törədir. Bununla birlikdə, sildenafil, cGMP-dən daha 1000 dəfə daha cəlbedicidir və bunun nəticəsində cGMP katalitik texnikaya girməyə məcbur ola bilməz və CC-nin hamar əzələ hüceyrələrində toplanır. Bu, CC-nin rahatlanmasına və penis ereksiyasına səbəb olur (Francis et al., 2010). Diqqətəlayiqdir ki, PDE5 sGC-dən qaynaqlanır, lakin pGC-mənşəli cGMP-ni tənzimləmir, çünki ANP vasitəçilik edən vasodilasyon PDE5 inhibitoru sildenafil tərəfindən in vitro və ya in vivo ilə inkişaf etdirilmir (Kemp-Harper və Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000.), 2002, 2005) insan penisi toxumalarından üç PDE5 izoformunun klonlaşdırıldığını bildirdi. İzoformların ikisi əvvəllər qeyri-toxumalardan təcrid olunmuş PDE5A1 və PDE5A2 ilə eyni idi. Üçüncü izoform yeni idi və PDE5A3 adlanırdı; bu izoform hamar bir əzələ və ya ürək əzələ komponenti olan toxumalarla məhdudlaşdı.

Müxtəlif PDE ailələrin identifikasiyası seçici və ya qismən seçmə inhibitorlarının sintezi ilə paralel aparılmışdır. Sildenafil, vardenafil və tadalafil, PDE tipli 5 növünün yüksək seçici inhibitorlarıdır, lakin bəziləri əhəmiyyətli dərəcədə fərqli quruluşa sahib olan bir neçə yeni birləşmə hazırlanmışdır (Boolell et al., 1996a,b; Francis və Corbin, 2005; Francis et al., 2010). Bunların hamısı, bitki mənşəli NO-cGMP yolunu genişləndirərək cGMP-in hüceyrədaxili konsentrasiyasını artıraraq in vitro və in vivo şəraitində CC növlərinin NO-vasitəçilik rahatlığını artırır (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). İştirak edən molekulyar mexanizmlər başqa yerlərdə ətraflı nəzərdən keçirilmişdir (Francis et al., 2010). PDE5 inhibitorları hazırda ED-in birinci pilləli müalicəsidir (bölmə VIII.C) və bir neçə yeni seçici PDE5 inhibitorları müxtəlif inkişaf mərhələlərindədir və ya artıq klinik olaraq tətbiq edilmişdir (Hatzimouratidis və Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Androgenik təsirlər penisdəki PDE5 funksiyasına təsir göstərə bilər (Morelli et al., 2004; Traish və Kim, 2005; Zhang et al., 2005), lakin təsiri NOS funksiyasına androgenlərin təsiri ilə dolayı vasitəçilik edilə bilər. Bu anlayışlar PDE5 ifadəsinin və penisdəki aktivliyin tənzimləyici amillərin fermentin bioloji rolunu kritik şəkildə təyin etdiyini göstərir.

5. Digər Qazlı Vasitəçilər.

Karbonmonoksit (CO) və hidrogen sulfid (H)₂S), NO ilə birlikdə, CCGP yolu ilə CC hamar əzələləri rahatlaşdırmaq üçün, əsasən xolinergik sinirlər və sinusoidal endotel ilə sərbəst buraxıla bilən əsas periferik proerektil qaz ötürücüləri hesab olunur. Qeyd edildiyi kimi, CO hüceyrə heminin HO vasitəçiliyi ilə yaranır və sGC-i stimullaşdıra bilir, lakin NO-dan az dərəcədə (Friebe et al., 1996).

HO / CO sisteminin penisin ereksiyasına əhəmiyyətli, müsbət təsiri bir neçə tədqiqatda bildirildi və ED-in müalicəsində molekulyar hədəf kimi potensial rolu nəzərdən keçirildi Shamloul (2009). Tədqiqatların heç biri HO / CO sisteminin qocalmış heyvanlarda rolunu araşdırmamış, yaşlanma, ED üçün ən vacib risk faktoru hesab edilmişdir. HO / CO sisteminin penisin qurulmasında rolu ola biləcəyi qənaətinə gəlindi. Bununla birlikdə, HO / CO sisteminin kişi funksiyası və cinsi disfunksiyanın fiziologiyası və patofiziologiyasındakı əhəmiyyətini dəqiq müəyyənləşdirmək üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır.

l-Kistein H sintezi üçün təbii bir substrat rolunu oynayır₂S. ekzogen H₂S [natrium hidrogen sulfidi (NaHS) şəklində idarə olunur] və ya l-Cys, insan CC zolaqlarının konsentrasiyaya bağlı bir rahatlanmasına səbəb oldu. Siçovullarda ya NaHS ya da intrakasvernoz administrasiya l-Çəkilən penis ereksiyası (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Bu müşahidələrin bir funksional olduğunu göstərməsi təklif edildi l-Cys / H₂S yolu insanlarda və digər məməlilərdə penile ereksiyasında vasitəçilik edə bilər.

1. Adrenomedullin, Kalsitonin Genə Müəyyən Peptid, Nosikeptin.

CGRP ailəsinə aid bir peptid olan Adrenomedullin, əvvəlcə insan pheochromocytoma'dan təcrid edilmiş və sistemli arterial təzyiqi tənzimləyən dövran edən bir hormon kimi xidmət etməsi təklif edilmişdir (CGRP; Kitamura və s., 1993). Peptid insan kavernozal toxumasının endotel hüceyrələrində nümayiş etdirilmişdir (Marinoni et al., 2005). Adrenomedullin bir neçə növ hamar əzələ hüceyrələrinin daralmasını təkcə CAMP istehsalının artması ilə məhdudlaşdırmır, həm də NO sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır (Miura et al., 1995). Pişiklərə intrakavernoz olaraq vurulan adrenomedullin, intrakasvernoz təzyiqin artmasına və penis uzunluğuna səbəb oldu, CGRP ilə də təsiri oldu (Çempion et al., 1997a,b,c). Adrenomedullin və ya CGRP üçün erektil reaksiyalar NOS inhibisyonu ilə təsirsiz qaldı l-NAME və ya K tərəfindən_ATP glibenclamide ilə kanal inhibe, NO və ya K olması təklif edildi_ATP reaksiyalara kanallar cəlb edilmədi. Adrenomedullinin reaksiyasına heç bir təsiri olmayan dozada CGRP antaqonisti CGRP (8-37), peptidlərin fərqli reseptorlarda hərəkət etdiyini irəli sürərək CGRP-yə cavabları azaldıb. İstifadə edilən ən yüksək dozalarda həm adrenomedullin, həm də CGRP qan təzyiqini azaltdı (Çempion et al., 1997a,b,c). Bənzər təsirlər adrenomedullinin siçovullara intrakavernoz olaraq enjekte edildiyi zaman tapıldı (Nishimatsu et al., 2001). Təcrid edilmiş dovşan CC zolaqlarında adrenomedullin konsentrasiyaya bağlı bir rahatlama effekti yaratdı (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) köhnə siçovulda erektil funksiyanı bərpa etmək üçün pre-pre-CGRP adenoviral gen köçürməsini istifadə etdi və erektil funksiyada bir inkişaf tapdı. CGRP'nin əvvəllər ED müalicəsi üçün potensialının olması təklif edilmişdir (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), lakin adrenomedullinin və ya CGRP-nin ED müalicəsi üçün klinik baxımdan faydalı olacağı ehtimalı yoxdur.

Nociceptin, struktur homologiyanı peptidlərin dynorfin ailəsi ilə bölüşən 17-amin turşusu peptididir. Digər opioid peptidlərdən NH olmadığı ilə fərqlənir₂μ, δ və κ opioid reseptorlarında fəaliyyət üçün zəruri olan terminal qalıq (Henderson və McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). Peptid bir neçə növdə təsbit edilmiş yetim opioid reseptoru üçün endogen bir liganddır: insan klonuna ORL1 deyilir. Fərqli bir funksiyada iştirak etdiyi görünür (Chiou et al., 2007) və beyində dopamin sərbəst buraxılmasına müdaxilə etdiyi göstərilmişdir (Olianas et al., 2008). Sonuncu hərəkətin erektil mexanizmlərə və ya cinsi davranışa təsiri olub-olmadığı məlum deyil.

Çempion və s. (1997a) erektil reaksiyaları intrakavernosal nociceptin qəbulu ilə üçlü dərman birləşməsi, VIP, adrenomedullin və pişiklərdə NO-donor olan dərmanlarla müqayisə etdi. 0.3-dan 3 nM-dək dozalarda nositseptin, üçlü dərman birləşməsi ilə müqayisə olunan intrakasvernozal təzyiq və penis uzunluğunda artan doza ilə əlaqəli artım, lakin cavab müddəti daha qısa idi. Nociceptinin erektil mexanizmlərdə əhəmiyyətli bir rol oynadığı və ya ORL1 reseptorunun erektil funksiyanı yaxşılaşdıran dərmanlar üçün məqbul bir hədəf olduğu ehtimal edilmir.

2. Endokannabinoidlər.

Kannabinoidlərin CC toxumasına periferik təsiri barədə az məlumat var. Ghasemi et al. (2006) təcrid olunmuş siçovul CC-də elektrik sahəsinin stimullaşdırılmasına endogen kannabinoid anandamidin NANC rahatlama reaksiyalarına təsirini araşdırdı. Anandamidin həm CB1, həm də vanilloid reseptorları vasitəsi ilə NANC vasitəçi rahatlamasına güclü bir təsir göstərdiyini göstərdilər. Bundan əlavə, onlar elektrik stimullaşdırılmasına NANC rahatlama reaksiyalarının NO vasitəçiliyi komponentinin bu genişləndirməyə cəlb olunduğunu nümayiş etdirdilər. Eyni qrup, safro sirrozunun siçovul CC-in vasitəçəkli istirahətinə və bu modeldəki endokannabinoid və NO sistemlərinin mümkün rollarına təsirini öyrəndi (Ghasemi et al., 2007). Sirotik heyvanlardan alınan CC şeridlərində NANC vasitəçi rahatlığı artırıldı. Anandamide hər iki qrupdakı istirahətləri gücləndirdi. Ya 1- (2,4-dixlorofenil) -5- (4-yodofenil) -4-metil-N- (1-piperidil) pirazol-3-karboksamid (AM251; CB1 reseptor antaqonisti) və ya kapsazepin (müvəqqəti reseptor potensial vanilloid 1 reseptor antaqonisti), lakin 6-iodo-2-metil-XNUM - XNUM-XNUM - XNUM-XNUM-XNUM - 1-2-4- etil] -1H-indol-3-yl- (4-metoksifenil) metanon (AM630; CB2 reseptor antaqonisti), sirotik zolaqların genişlənmiş rahatlanmasının qarşısını aldı. Həm seçilməyən NOS inhibitoru l-NAME və seçici neyronal NOS inhibitoru N^ω-propil-l-arginine hər iki qrupda rahatlamaları maneə törədir, lakin sirotik qruplar bu agentlərin inhibe təsirlərinə daha çox müqavimət göstərdilər. Natrium nitroprussidinə (YOX donor) cavab olaraq relaksasiyalar iki qrupun toxumalarında oxşar idi. Müəlliflər, siroz, siçovul CC-nin neyrogen rahatlamasını gücləndirdiyini, ehtimal ki, NO yolu ilə və cannabinoid CB1 və keçici reseptor potensial vanilloid 1 reseptorlarını cəlb edə biləcəyini söylədi.

CC toxumalarının qərbdə laxtalanması CC siçovul və rezus meymununun CB1 reseptorlarının mövcudluğunu nümayiş etdirdi (Gratzke et al., 2010b). Siçovul korpus toxumalarından fərqli olaraq, meymunun CC şeridlərində 10 nM-dən 30 μM-ə qədər anandamidin olması halında elektrik stimullaşdırılmasına rahatləşdirici cavablar dəyişdirilmədi. Erektil toxumada endokannabinoid sisteminin rolunu izah etmək üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır.

3. Şiş Nekroz Faktoru-α.

Reaktiv oksigen növləri, CV xəstəliyinə aparan patofizyolojik proseslərin əsas tetikleyicisi olan endotel hüceyrə zədələnməsi və disfunksiyanın vacib vasitəçiləridir. Endotel hüceyrələrdə ROS istehsalına səbəb olan bir amil, şiş nekroz amili α (TNF-α). TNF-α, əsasən damar xəstəliyinə birbaşa təsir göstərdiyinə görə CV xəstəliyində mühüm rol oynadığı göstərilmişdir (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a) və ED ilə əlaqəli ola bilər, çünki ED xəstələrində yüksək TNF-α göstərilmişdir (Carneiro və digərləri, 2010). TNF-α KO siçanlarının erektil reaksiyaları asanlaşdıracaq kavernozal reaktivliyində dəyişikliklər göstərdiyi aşkar edildi. Beləliklə, heyvanlar adrenergik sinir stimullaşdırılmasına və artan NANC və endoteliumdan asılı olan istirahətə cavab verdilər və bu, eNOS və nNOS protein səviyyəsinin artması ilə əlaqələndirildi (Carneiro və digərləri, 2009). TNF-α pozulmuş endoteldən asılı və müxtəlif damar yataqlarında NO-vasitəçilik vasodilasiyası (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a) və ED-də endotelial disfunksiyanın vasitəçiliyində TNF-α üçün əsas rol təklif edilmişdir (Carneiro və digərləri, 2009). TNF-α hərəkətlərinin blokadası (bu klinik cəhətdən mümkündür), xüsusilə bu sitokinin səviyyəsinin artması ilə əlaqəli patoloji şəraitdə, erektil disfunksiyaya alternativ bir terapevtik bir yanaşma təqdim edə bilər. Bu cür ED hallarında TNF-α-nın müalicə alternativi olub olmaması müəyyənləşdirilməkdədir.

Ancaq TNF-α antaqonistləri ilə müalicə heç bir problem olmadan ola bilməz. ED-dən başqa pozğunluqların müalicəsi təcrübəsi göstərdi ki, xəstələrin üçdə biri müxtəlif səbəblərdən müalicəyə cavab vermir (Desroches et al., 2010).

Vivo'da.

CC toxuması ED-nin qiymətləndirilməsində diaqnostik əhəmiyyətə malik görünən elektrik dalğalarını oyadır. Bununla birlikdə xəstələrdə kavernozal sinir çatışmazlığına diaqnoz qoymaq çətindi. Elektrokavernosoqrafiya, müxtəlif ED diaqnozlarında istintaq vasitəsi kimi fəaliyyət göstərmək potensialına malikdir (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Klinik elektrofizyologiyada irəliləyişlər artıq intrapenile elektrik fəaliyyətinin ardıcıl qeyd edilməsinə imkan verir. Bir ümidverici üsul qısa və heyrətləndirici bir stimuldan sonra qeyd edilə bilən kavernozal fəaliyyətdir.Yang və digərləri, 2008; Yılmaz et al., 2009).

In Vitro.

CC hamar əzələ hüceyrələrində müxtəlif ion kanalları aşkar edilmişdir, lakin bütöv bir hamar əzələ hazırlıqlarında bir neçə elektrofizyoloji tədqiqat aparılmışdır (Andersson, 2001). Siçovul corpus spongiosumun proksimal hissəsində (penis ampulü) Hashitani (2000) daxili əzələ qatında kortəbii fəaliyyət potensialını nümayiş etdirdi. Digər tərəfdən, mədəni insan CC hamar əzələ hüceyrələrinin elektrofizyolojik araşdırması ilə heç bir fəaliyyət potensialı aşkar edilə bilməz (Xristian et al., 1993). Bu vivo hüceyrələri üçün də etibarlıdırsa, bu, impuls yayılması üçün alternativ bir mexanizm tələb edir. Gap qovşaqları belə bir mexanizm təmin edə bilər.

Kimi vurğuladı Məsih (2000), korporativ hamar əzələlərdə siqnal ötürülməsi fizioloji kaskadın və ya fərdi miyositlərdə yolun sadə aktivləşməsindən daha çox şəbəkə hadisəsidir. Boşluq qovşaqları, hamar əzələ tonusunun modulyasiyasına kömək edə bilər və beləliklə erektil tutum və boşluq qovşaqları vasitəsilə hüceyrələrarası rabitə corpora əhəmiyyətli bir "təhlükəsizlik amili" və ya ereksiya reaksiyalarının plastikliyi / uyğunlaşma qabiliyyəti ilə təmin edə bilər.

Koral hamar əzələ hüceyrələri arasında fəaliyyətin əlaqələndirilməsi normal erektil funksiyanın vacib şərtidir. Avtonom sinir sistemi penisə heterojen bir sinir girişini təmin etməklə bu müddətdə mühüm rol oynayır. Məsələn, avtonom sinir sisteminin müxtəlif hissələrinin aktivliyi, ereksiya, pozğunluq və əskiklik zamanı kəskin şəkildə fərqlənir (Becker və digərləri, 2000). Avtonom sinir sisteminin normal penile funksiyasındakı rolu əlaqələndirilməlidir; avtonom sinir sisteminin atəş sürəti, miyosit həyəcanlılığı, siqnal ötürülməsi prosesləri və korporativ hamar əzələ hüceyrələri arasındakı hüceyrədən hüceyrə əlaqəsi dərəcəsi normal erektil funksiyanı təmin etmək üçün diqqətlə birləşdirilməlidir.

1. BK_Ca Kanal.

BK_Ca kanal həm insanlarda, həm də siçovulların hamar əzələlərində yaxşı xarakterizə edilmişdir (Wang et al., 2000; Oxatan, 2002). BK_Ca kanallar iki alt bölmə ilə formalaşır: məsamə meydana gətirən α-subunit və modulativ transmembrane β-subunit. BK_Ca kanal mRNA və zülal həm yeni təcrid olunmuş insan orqan toxumalarında, həm də mədəniyyətli hamar əzələ hüceyrələrində aşkar edilmişdir (Xristian et al., 1999). Belə müşahidələrə uyğundur, bir kanallı keçiricilik (≈180 pS), bütün hüceyrə xarici cərəyanlar və K-nin gərginlik və kalsium həssaslığı_Ca Kanal qısa müddətli kəşf olunan mədəniyyətli hamar əzələ hüceyrələrində bənzər təcrübələrlə müqayisədə təzə təcrid olunmuş birləşmiş hamar əzələ miyositləri üzərində yamaq sıxma üsulları ilə toplanmış məlumatları müqayisə edərkən olduqca oxşardır (Fan et al., 1995; Lee və digərləri, 1999a,b).

BK_Ca kanal, hamar əzələ daralma dərəcəsini modullamaqda əhəmiyyətli bir yaxınlaşma nöqtəsi olduğu görünür. 8-bromo-cAMP və ya PGE tərəfindən ya da CAMP yolunun hüceyrə aktivləşdirilməsindən sonra bu kanalın fəaliyyəti artır.₁ (Lee və digərləri, 1999a) və ya 8-bromo-cGMP tərəfindən cGMP yolu (Wang et al., 2000). Aydın görünür ki, ən fizioloji cəhətdən əlaqəli endogen ikinci mesajlaşma yolu, ən azı qismən BK-nın aktivləşdirilməsi yolu ilə, hamar əzələ tonusunu (yəni rahat istirahət) modulyasiya etmək üçün hərəkət edir._Ca kanal alt növü. Yaranan hiperpolarizasiya, öz növbəsində, L tipli VDCC-lər vasitəsilə transmembran kalsium axınının azalması və nəticədə hamar əzələlərin rahatlaması ilə birləşdirilir.

CC-də BK kanallarının funksional rolu araşdırıldı Werner et al. (2005), olmayan bir knock-out siçan istifadə Slo gen (Slo(- / -)) BK kanalının məsamə yaradan alt bölməsinə cavabdehdir. Dən CCSM zolaqları Slo(- / -) siçanlar, fenilefrin iştirakı ilə, fasik daralmalarda dörd qat artım nümayiş etdirdi. Əvvəlcədən çəkilmiş zolaqların sinirlə yayılmış istirahətləri həm zolaqlarda, həm də 50% azaldı Slo(- / -) siçanlar və BK kanallarını iberiotoksin ilə bloklayaraq Slo+ / + zolaqlar. In vitro nəticələrinə uyğundur, inivo intrakavernosal təzyiqdə göstərilən salınımları nümayiş etdirir Slo(- / -) siçanlar, amma içərisində deyil Slo+ / + siçanlar. Bundan əlavə, sinir stimullaşdırılması üçün intrakavernosal təzyiq artır, inivo olaraq, 22% azaldı Slo(- / -) siçanlar. Bu nəticələr göstərir ki, BK kanalının erektil funksiyada mühüm rolu var və BK kanalının itirilməsi erektil disfunksiyaya səbəb olur. Bu mənzərəni dəstəkləyən, insan BK kanalını kodlayan cDNA-nın intrakasvernoz enjeksiyonu, yaşlı və ya diabetik siçovullarda və aterosklerotik meymunlarda erektil disfunksiyanın tərsinə səbəb oldu (Xristian et al., 1998; Xristian et al., 2004, 2009). Bu işlər BK'nın qaldırılması fikrini dəstəkləyir_CaKanal ifadəsi yaşa və ya xəstəliyə bağlı enişdən sonra erektil funksiyanı bərpa edə bilər. BK-nın açılması_Ca kanallar qeyri-kafi erektil funksiyanı bərpa etməyin alternativ yolu ola bilər (məsələn, Boy et al., 2004). Kun et al. (2009) NS11021 (1- (3,5-Bis trifluoromethyl- fenil) -3- [4-bromo-2- (1)H-tetrazol-5-il) -fenil] -tiyurea), BK-nın yeni açarı_Ca kanallar, ilk növbədə BK-nın açılması yolu ilə həm daxili damar damarlarının, həm də CC şeritlərinin rahatlanmasına səbəb oldu_Ca kanallar. Anesteziya edilmiş siçovullarda erektil reaksiyaların asanlaşdırılmasında da təsirli idi. Bu nəticələr BK-nın istifadəsi üçün potensial olduğunu göstərir_Ca ED müalicəsində açarlar. Ancaq bu günə qədər uğurlu bir klinik nəticə yayımlanmadı.

2. K._ATP Kanal.

İzolyasiya edilmiş toxuma zolaqlarında qərb ləkələri və K-yə antikorlar istifadə edərək, mədəniyyətli hamar əzələ hüceyrələrinin immunocytochemistry_ATP kanalı, K'nin varlığını sənədləşdirdi_ATP kanal zülalı (Xristian et al., 1999). K_ATP kanalların iki zülaldan ibarət olduğu düşünülür: (1) daxili düzəldici K + kanal alt qrupu (Kir; kanal məsaməsi kimi xidmət edir) və (2) bir sulfoniluriya reseptoru (SUR). İnsan korpusunun hamar əzələsində K_ATP kanal Kir6.1 və Kir6.2 heteromultimerlərindən ibarətdir (Insuk et al., 2003). Təzə təcrid olunmuş korporasiyalı hamar əzələ hüceyrələri üzərində aparılan təcrübələr iki fərqli ATP-ə həssas K-nin mövcudluğunu sənədləşdirmişdir⁺ Mədəni və təzə dağılmış insan korporasiyalı hamar əzələ hüceyrələrindəki cərəyanlar (Lee və digərləri, 1999a). Tək kanal səviyyəsində aparılan müşahidələrə uyğundur, bütün hüceyrə yamaq sıxacı tədqiqatları, bütün hüceyrələrin xarici K səviyyəsində əhəmiyyətli, glibenclamide həssas bir artım olduğunu sənədləşdirdi.⁺ K kanal modulyatoru levcromakalim iştirakı ilə cərəyanlar (baxın) Lee və digərləri, 1999a). Molekulyar, hüceyrə və bütöv toxuma səviyyələri arasındakı bu məlumatlar, K'nin varlığını və fizioloji uyğunluğunu dəqiq bir şəkildə sənədləşdirir._ATP insan alt quruluşlu hamar əzələ tonusunun modulyasiyasına yönəldilən kanal tipləri. Bir sıra tədqiqatlar K kanalının modulyatorlarının, K-nin putativ aktivatorlarının olduğunu təsdiqlədi_ATP kanal, təcrid insan korporativ hamar əzələ bir konsentrasiyası asılı istirahət təminAndersson, 1992, 2001). K-nin aktivləşməsinə baxmayaraq_ATP kanalın yohimbine hərəkətində iştirak etməsi təklif edildi ((Freitas et al., 2009), fenololin (Silva və al., 2005) və testosteron (Yildiz et al., 2009) kavernoz toxumasında, bu agentlərin erektil mexanizmlərə ümumi təsirində bu töhfənin əhəmiyyəti müəyyən edilməmişdir.

3. Kalsium Kanallar.

Ca paylanması²⁺ CC hamar əzələ hüceyrə membranının arasındakı ionlar Ca-nın açılmasını təmin edir²⁺ kanallar Ca axınına səbəb olacaqdır²⁺ elektrokimyəvi gradientdən aşağı CC hamar əzələ hüceyrəsinə daxil olan ionlar. Hamar əzələ hüceyrəsinə müsbət yükün hərəkəti K hərəkətinin əks təsirinə malikdir⁺ hüceyrədən xaric və buna görə də depolarizasiyaya səbəb olacaqdır. Bir sıra tədqiqatlar davamlı transmembran Ca-nın əhəmiyyətini sənədləşdirmişdir²⁺ insan tipli hamar əzələlərin davamlı daralmasına L tipli gərginlikVDCCs vasitəsilə axın (Andersson, 2001). Daxildə olan Ca'nın yalnız bir dərc edilmiş hesabatı var²⁺ birbaşa yamaq clamp üsulları istifadə CC hamar əzələ cərəyanlar (Noack və Noack, 1997). Lakin, Ca-nın rolu ilə bağlı ən cəlbedici mexaniki məlumatların çoxu²⁺ İnsan CC hamar əzələ tonunu modulyasiya edən kanallar Fura-2 yüklü mədəniyyətli CC hamar əzələ hüceyrələrinin rəqəmsal görüntü mikroskopiyasından istifadə edərək qurulmuşdur. Bu tədqiqatlar transmembran Ca-nın mövcudluğu və fizioloji uyğunluğu üçün güclü bir dəlil təmin etdi²⁺ məsələn, ET-1 (ET) ilə hüceyrə aktivləşməsinə cavab olaraq L tipli gərginliyə bağlı kalsium kanalından axın_{A / B} reseptor alt növü) və fenilefrin (α₁-adrenergik reseptor tipi) (Xristian et al., 1992b; Zhao və Məsih, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipinə həssas Ca²⁺ təcrid olunmuş dovşan CC hamar əzələ hüceyrələrindən cərəyanlar qeyd edildi (Craven et al., 2004), fərdi hüceyrələrin L tipli Ca açılması ilə fəaliyyət potensialını yarada biləcəyini təklif edir²⁺ Kanallar.

L tipli gərginliyə bağlı kalsium kanallarının inhibitorlarının CC-nin təcrid olunmuş zolaqlarında spontan sancılmaları inhibə etməsi Ca-nın fikirlərinə uyğundur²⁺ bu yoldan axın tonun yaranması üçün vacibdir. Bununla birlikdə, insan, dovşan və siçovul CC-nin phasic sancılar və phasic elektrik fəaliyyətini inkişaf etdirmə qabiliyyəti (məsələn, Hashitani et al., 2005), hüceyrədaxili Ca olduğunu irəli sürür²⁺ səviyyələr salınımlıdır. Bu bir araşdırmada təsdiqləndi Çavuş et al. (2009) hansı spontan Ca²⁺ dalğaların həm fərdi hamar CC əzələ hüceyrələrində və Ca toxumasının pozulduğu CC toxumasının toxunmamış dilimləri arasında meydana gəldiyi göstərildi.²⁺ siqnalları həm faz, həm də daralmanın tonik komponentlərini tetikleyebilirdi. Bu "kardiostimulyator" fəaliyyəti, toxuma daralması ilə əlaqəli olduğu və NO / cGMP yolu ilə maneə törədildiyi üçün CC-nin normal işləməsi üçün vacibdir.

McCloskey et al. (2009) dovşan CC miotsitlərində VDCC-ləri öyrənib, yamaq clamp qeydləri üçün və ferment Ca²⁺ görüntüləmə. İzolyasiya edilmiş miyositlərin L L tipli Ca olan iki komponentə ayrıla bilən sağlam VDCC-ləri inkişaf etdirdiklərini təsbit etdilər.²⁺cari, digəri isə putative T tipli cərəyan. L cərəyanı yerli Ca-nın asanlıqla çevrilməsini asanlaşdırır²⁺ hadisələri qlobal Ca halına gətirir²⁺ dalğalar, halbuki putative T cərəyanı bu müddətdə az rol oynayırdı. Bu tapıntılar bunları təsdiqləyir Zeng et al. (2005) insan CC hüceyrələrinin T tipli (α2G) Ca ifadə etdiyini nümayiş etdirir²⁺ saxlanmasında iştirak edən kanallar²⁺] homeostaz.

4. Xlorid Kanalları.

Xlorid kanallarının / cərəyanların insanın korporasiyalı hamar əzələ tonusunun modulyasiyasına verdiyi töhfə digər ion kanallarına nisbətən daha az yaxşı başa düşülür. Kalsiumla işləyən Cl tədqiqatları^- (Cl_Ca) CC-nin hamar əzələsindəki funksiya, bu kanalların həm kortəbii tonun saxlanmasında, həm də noradrenalin və digər agonistlərin kontraktil reaksiyasında iştirak etdiyini göstərdi (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams və Sims., 2007; Chu və Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) bir həyəcanlandıran kalsium Cl nümayiş etdirdi_Ca həm insan, həm də siçovul korporativ miyositlərdə mövcuddur. Bu cərəyan agonist tərəfindən idarə olunan Ca tərəfindən aktivləşdirildi²⁺ mağazalardan sərbəst buraxılır və ümumiyyətlə Ca səbəb olduğu spontan keçici cərəyanlar kimi meydana gəlir²⁺ qığılcımlar. Cl_Ca kanal blokerləri inkişaf etmiş və kavernozal sinir stimullaşdırılmasından sonra təzyiq artımını uzatdığını ifadə edən Cl^- cərəyan intrakvernozal təzyiqin tənzimlənməsinə kömək edir. Craven et al. (2004) təklif etdi ki, Ca²⁺ aktivləşdirilmiş Cl^- Cərəyanlarda cərəyanedici tonun altında cərəyanlar olur və bu mexanizmin NO-cGMP yolu ilə modulyasiyası penisin ereksiyası zamanı vacibdir. Bu müşahidələrə dəstək olaraq, Williams və Sims (2007) olduğunu göstərdi Ca²⁺ CC-də qığılcımlar Ca-dan yaranır²⁺ ryanodin reseptorları vasitəsilə sərbəst buraxılır və Cl əmələ gətirir_Ca cərəyan. Gərginliyə bağlı Ca nəticəsində depolarizasiya ilə qığılcım tezliyinin fizioloji tənzimlənməsini də göstərdilər²⁺ giriş. Bu nəticələr təsdiqlədi Çavuş et al. et al. (2009), hər Ca olduğunu ortaya qoyur²⁺ dalğalar Ca tipik bir daxili cərəyanla əlaqələndirildi^{2 + -}aktivləşdirilmiş Cl^- bu hüceyrələr tərəfindən hazırlanan cərəyanlar. Dalğalar təsirsiz bir sarkoplazmik retikulum Ca-dan asılı idi²⁺ mağaza, çünki siklopiazon turşusu və ryanodin reseptorları və İP ilə müdaxilə edən maddələr tərəfindən bloklandı₃-medi Ca²⁺ azad. Chu və Adaikan (2008) Cl-nin əhəmiyyətini vurğuladı^- dovşan CC zolaqlarında adrenergik və müxtəlif endogen konstriktorlar tərəfindən istehsal olunan CC tonunun saxlanmasında bir mexanizm kimi. Cl modulyasiyasını təklif etdilər^-1 cərəyan ereksiyasını tənzimləmək üçün cəlbedici və təsirli bir yanaşma ola bilər. Siçovullarda, Chung et al. (2009b) Erektil fəaliyyətin tənzimlənməsində xlorid kanallarının funksional rolunu in vivo şəkildə araşdırdı və xlorid kanallarının CC tonunun tənzimlənməsində mühüm rol oynaya biləcəyi qənaətinə gəldi.

1. Contraction.

Ümumiyyətlə, hamar əzələlərin daralması Ca tərəfindən idarə olunur²⁺ və Rho kinase siqnal yolları (Berridge, 2008). Sarkoplazmik Ca-da dəyişikliklər²⁺ konsentrasiyası və beləliklə hamar əzələ hüceyrəsinin daralma vəziyyətində, membran potensialında dəyişiklik və ya olmadan baş verə bilər (Somlyo və Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) (Əncir 6). Düşən membrandakı fəaliyyət potensialı və ya uzun müddət davam edən dəyişikliklər membran potensialını depolarizasiya edir və bununla da L tipli Ca tipli gərginlik açılır²⁺ kanallar (Kuriyama et al., 1998). Beləliklə, Ca²⁺ Konsentrasiya gradientinin idarə etdiyi sarkoplazmaya daxil olur və büzülməyə səbəb olur. Ca-dan başqa membran kanalları²⁺ kanallar da membran potensialında dəyişikliklərə səbəb ola bilər. K-nin açılması⁺ kanallar hüceyrə membranının hiperpolarizasiyasına səbəb ola bilər. Bu hiperpolarizasiya L tipli kalsium kanallarını aktivləşdirir və nəticədə Ca azalır²⁺ axın və sonrakı hamar əzələlərin rahatlaması.

   

Daha böyük versiyanı bax:   

• Bu səhifədə
• Yeni bir pəncərədə

Fig. 6.   

Qələm hamar əzələsində aktivləşdirmə yolları. Görə Berridge (2008), məsələn, noradrenalin iki iki əsas fəaliyyətə malikdir. IP yaradır₃, bir sitozolik Ca aktivləşdirir²⁺ osilator. Ca artırmaq üçün Rho / Rho kinaz siqnal yolunu da aktivləşdirir²⁺ müqaviləli maşınların həssaslığı. Bundan əlavə, Ca²⁺ keçidlər Ca aktivləşdirir²⁺Gərginliklə işləyən kanalları aktivləşdirmək üçün membran depolarizasiyası ilə nəticələnən həssas xlorid kanalları. Bu Ca təqdim edir²⁺ osilatörü modulyasiya etmək və həmçinin bu corpora cavernosa hüceyrələrinin bir-biri ilə yaxınlaşması yolu ilə hesablaşmaq üçün qonşu hüceyrələrin salınım fəaliyyətini təmin etmək üçün cərəyan axını yaradır. A, agonist; R, reseptor; PLC, fosfolipaza C; DAG, diasilqliserol; CPI-17, protein-kinaz C-potensiyalı miyozin fosfataz inhibitoru; SR, sarkoplazmik retikulum; CIC, kalsium tərkibli kalsium ifrazı; RyR, ryanodin reseptoru.

Uyğun olaraq Berridge (2008), CC hamar əzələlərin ritmik daralması sitozolik Ca tərəfindən idarə olunan endogen kardiostimulyatordan asılıdır²⁺ Ca-nın dövri olaraq sərbəst buraxılmasına cavabdeh olan osilator²⁺ sarkoplazmik retikulumdan (Ca üçün hüceyrədaxili bölmə)²⁺ saxlama). Ca dövri nəbzləri²⁺ tez-tez membran depolarizasiyasına səbəb olur; bu ilkin aktivləşdirmə mexanizminin bir hissəsi deyil, salınma mexanizmini sinxronlaşdırmaq və gücləndirmək üçün ikinci dərəcəli bir rola malikdir. Nörotransmitterlər və hormonlar sitosolik osilatorun tezliyini modulyasiya etməklə hərəkət edirlər.

Membran potensialındakı dəyişikliklərlə əlaqəli olmayan hamar əzələ daralmalarında iştirak edən əsas mexanizmlər İP-nin sərbəst buraxılmasıdır₃ və Ca tənzimlənməsi²⁺ həssaslıq. Hər iki mexanizm CC hamar əzələlərin aktivləşdirilməsi üçün vacib ola bilər. Fizioloji əhəmiyyətli fosfatidilinozitol kaskadına gəldikdə, bir çox agonist (məsələn, α₁-AR agonistləri, ACh, angiotensinlər, vasopressin) GTP-ni bağlayan zülallar vasitəsilə fosfoinozitlə xas olan fosfolipaza C ilə birləşən xüsusi membrana bağlı reseptorlara bağlanır. Fosfolipaza C sonra fosfatidilinositol 4,5-bifosfatı 1,2-diasilqliserola (bu, PKC aktivləşdirir) və hidrolizə edir.₃. Suda həll olunan IP₃ sarkoplazmik retikulumun membranındakı özünəməxsus reseptora bağlanır və bununla da bu Ca açılır²⁺ kanal. Çünki Ca²⁺sarkoplazmik retikulumda konsentrasiyası təxminən 1 mM, Ca təşkil edir²⁺ beləliklə hamar əzələ daralmasına səbəb olan konsentrasiya gradienti ilə sarkoplazmaya daxil olur. Bu sarkoplazmik Ca artımı²⁺ konsentrasiyası fərqli bir Ca aktivləşdirə bilər²⁺ sarkoplazmik retikulumun boşalma kanalını (yəni, rianodin reseptoru ilə işləyən kanal), Ca'nın daha da artmasına səbəb olur²⁺sarkoplazmanın konsentrasiyası (Somlyo və Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Dartılmış əzələlərdə olduğu kimi hüceyrədaxili pulsuz Ca miqdarı²⁺ hamar əzələ tonusunun tənzimlənməsinin açarıdır. İstirahət vəziyyətində sarkoplazmik sərbəst Ca səviyyəsi²⁺ hüceyrədaxili mayedə Ca səviyyəsinin olduğu halda təxminən ≈100 nM təşkil edir²⁺ 1.5 ilə 2 mM arasındadır. Hüceyrə-membran Ca²⁺ nasos və Na⁺/ Ca²⁺ dəyişdiricisi bu 10,000 qatlı gradientini qoruyur. Neyronal və ya hormonal stimullaşdırma Ca aça bilər²⁺ kanallar, nəticədə Ca²⁺ konsentrasiya gradientindən aşağı sarkoplazmaya giriş. Sərbəst sarkoplazmatik Ca səviyyəsində olduqca təvazökar bir artım²⁺ 3-dən 5-a qədər 550-dan 700 nM-ə qədər olan bir amil ilə miyosin fosforlaşmasını və sonrakı hamar əzələlərin daralmasını tetikler.

Düzgün əzələ hüceyrəsində Ca²⁺ dartılmış əzələlərin əksinə olan hüceyrədaxili Ca olan sakitodulinə bağlayır²⁺ nazik filamentlə əlaqəli protein troponinə bağlanır (Chacko və Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). Ca²⁺-kalmodulin kompleksi fermentin katalitik alt birləşməsi ilə birləşərək myosin işıq zəncirli kinazını (MLCK) aktivləşdirir. Aktiv MLCK, myosinin (MLC) tənzimləyici işıq zənciri alt birləşmələrinin fosforlaşmasını katalizləşdirir.₂₀). Fosforilatlı MLC₂₀ myosin ATPase-i aktivləşdirir və beləliklə, aktin filamentləri boyunca miyosin başlarının (çarpaz körpülər) velosiped sürməsinə səbəb olur və nəticədə hamar əzələlərin daralması olur. Ca hüceyrədaxili səviyyəsində azalma²⁺ Ca bir dağılma səbəb olur²-calmodulin MLCK kompleksi, nəticədə MLC-nin dehosforlaşması₂₀ myosin yüngül zəncirli fosfataza ilə və hamar əzələlərin rahatlamasında (Somlyo və Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

Əksər hamar əzələlərdən fərqli olaraq, vaxtının çox hissəsini daralmış vəziyyətdə keçirən CC hamar əzələlərdə aorta və kisəsi hamar əzələlər arasında aralıqda olan, ümumiyyətlə tonik və faza bənzər xüsusiyyətləri ifadə edən ümumi bir miyosin izoform tərkibi tapıldı. (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Düz əzələli miyosin, bir-birinə sıx bağlı olan bir cüt myosin ağır zəncirlərindən və iki cüt myosin işıq zəncirlərindən (MLC17 və MLC20) ibarətdir. Miyozin ağır zəncirli pre-mRNA-nın alternativ olaraq SM-A və SM-B kimi tanınan izoformlar yaratmaq üçün səpildiyi göstərilmişdir. SM-B izoformu daha çox phasic kontraktil təbiəti (məsələn, sidik kisəsi) nümayiş etdirən SM-lərdə, SM-A izoformu isə daha çox tonik tipli SM-də (məsələn, aorta) olur. DiSanto et al. (1998) CC hamar əzələlərin kisəsi və aorta SM arasında bir qədər aralıq olaraq bir miyosin izoform tərkibinə sahib olduğunu nümayiş etdirdi. Zhang et al. (2009b) Əvvəlcə myosin II izoformlarının seçici inhibitoru kimi bildirilən kiçik bir hüceyrə keçirici molekul olan blebbistatinin təsirini araşdırdı. Blebbistatin, fenilefrin ilə dozadan asılı bir şəkildə alınan insanı tamamilə rahatlatdı. Maksimum ICP və ICP / orta arterial təzyiq doza asılı olaraq intrakavernosal blebbistatin enjeksiyonları ilə artırıldı. Bu nəticələr Zhang et al., (2009b) quruluşun molekulyar mexanizmində hamar kontraktil aparat üçün mühüm rol oynadı və SM kontraktil yollarını hədəf alaraq ED üçün terapevtik müalicə olaraq myosin II-də blebbistatinin bağlanmasının mümkünlüyünü təklif etdi.

Hamar əzələlərdə qüvvə / Ca²⁺ nisbəti dəyişkəndir və qismən xüsusi aktivləşdirmə mexanizmlərindən asılıdır. Məsələn, α-AR agonistləri daha yüksək bir güc / Ca cəlb edirlər²⁺ hüceyrədaxili Ca-da bir depolarizasiya ilə əlaqəli artım (yəni KCl) nisbətidir²⁺, bir “Ca²⁺agonistlərin həssaslaşdırıcı "təsiri. Bundan əlavə, davamlı sarkoplazmik Ca səviyyəsində olduğu göstərilmişdir²⁺ səviyyəsi, qüvvənin azalması (“Ca²⁺-densensitizasiya ”) müşahidə edilə bilər. Ümumiyyətlə "kalsiumun həssaslaşmasında" əsas oyunçunun MLC olduğu qəbul edildi₂₀ fosforlaşmaya bağlı mexanizm. Beləliklə, MLC'nin artmasına səbəb olan yollar arasındakı tarazlıq₂₀ fosforlaşma və MLC azalmasına səbəb olanlar₂₀ fosforlaşma "kalsium həssaslığının" dərəcəsini müəyyənləşdirir (Hirano, 2007).

2. Rahatlıq.

Digər hamar əzələlərdə olduğu kimi, CC hamar əzələlərin istirahət hüceyrədaxili tsiklik nukleotid / protein kinaz peyk sistemləri vasitəsilə vasitəçilik olunur. Xüsusi reseptorlar vasitəsilə agonistlər, CAMP yaradan membrana bağlı adenil siklazını aktivləşdirirlər. sonra CAMP protein kinaz A (cAK) və daha az dərəcədə cGK aktivləşdirir. ANF ​​pGC (Lucas et al., 2000), NO isə sGC-i stimullaşdırır; hər ikisi cGKI-ni və daha az dərəcədə cAK-ı aktivləşdirən cGMP yaradır. Aktivləşdirilmiş cGKI və cAK fosforilat fosfolamban, normal olaraq Ca inhibe edən bir protein²⁺ sarkoplazmik retikulumun membranında nasos. Ca²⁺ sonra nasos işə salınır və nəticədə sərbəst sitoplazmik Ca səviyyəsi²⁺ azalır, nəticədə hamar əzələ rahatlaşır. Eyni şəkildə protein kinazları hüceyrə membranını Ca aktivləşdirir²⁺ nasos, sarkoplazmik Ca azalmasına səbəb olur²⁺ konsentrasiyaya və sonrakı istirahətə (Somlyo və Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) kontraktil zülalların Ca-a həssaslığının azaldılmasını təklif etdi²⁺ CC hamar əzələdə NO ilə əlaqəli istirahətin əsas mexanizmi ola bilər. Qvineya donuzundan olan CC hamar əzələlərində, NA əvvəlcədən hazırlanmış preparatlarda NO donor SIN-1, 80% daralmanın qarşısını aldığını və azaldığını [Ca²⁺]_i 20% ilə. Bunun əksinə olaraq kalsium antaqonisti nifedipin, azalmış [Ca²⁺]_i 80% ilə, büzülmə səviyyəsi isə yalnız 20% azalıb. Yüksək kaliumdan hazırlanan preparatlarda SIN-1 daralmanın 80% inhibə etdi və azaldı [Ca²⁺]_i 20% ilə.

1. Endotel disfunksiyası.

Endotel disfonksiyon, hipertansiyon, dislipidemiya, diabet, depresiya, piylənmə, siqaret çəkmə və metabolik sindrom kimi bir çox risk faktoru ilə əlaqəli ED üçün əsas bir amil ola bilər. Sistemli bir endotel disfonksiyon funksional olaraq penile endoteliyində təzahür etdirə bildiyindən, ED-nin CV xəstəliyinin erkən göstəricisi ola biləcəyi ehtimalı ortaya çıxır (Jackson və digərləri, 2010; Shin və digərləri, 2011).

2. Yaşlanma.

Yaşlanma, ED üçün əhəmiyyətli bir risk faktorudur və 55% yaşında 75% kişinin ED olduğunu təxmin etdi (Melman və Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Yaşla əlaqəli ED əsasən penisdə artan oksidləşdirici stres və endotelial disfunksiya ilə əlaqələndirilsə də, bu təsirin altındakı molekulyar mexanizmlər tam müəyyən edilməmişdir. İnsanlarda yaşlanma həm də arteriya quruluşu və funksiyasındakı bir sıra dəyişikliklərlə əlaqələndirilir, bunların bir hissəsi steroidlərin (yəni testosteron və estradiol) dövriyyə səviyyəsinin azalması ilə əlaqədardır (Buvat et al., 2010). Bu cür dəyişikliklər ED müalicəsinin effektivliyinin olmaması üçün qismən cavabdeh ola bilər. NO / cGMP sisteminin iştirakına dair sübutlar var. Beləliklə, Garban et al. (1995) senescent siçovulların penile toxumasında həll olunan NOS fəaliyyətinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını aşkar etdi. Aşağı NOS mRNA ifadəsi gənc siçovullara nisbətən köhnə siçovullarda tapıldı (Dahiya və digərləri, 1997). Yaşlanmanın başqa bir siçovul modelində penisdə NOS ehtiva edən sinir liflərinin sayı əhəmiyyətli dərəcədə azaldı və həm mərkəzi, həm də periferik stimullaşdırılan erektil reaksiya azaldı (Carrier və digərləri, 1997). Yaşlanma dovşanında endoteldən asılı olan CC rahatlaması pozuldu; lakin eNOS həm damar endotelində, həm də korporativ hamar əzələlərdə tənzimlənmişdir (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) Yaşlı siçovul penisindəki eNOS bağlamasının töhfə verən bir mexanizm olub olmadığını qiymətləndirdi. Onların tapıntıları, yaşlanmanın eNOS-un penisdə pozulmasına səbəb olduğunu və nəticədə oksidləşdirici stressin və ED-in artmasına səbəb olduğunu göstərdi.

3. Diabetes Mellitus.

Diabetes mellitus, ED inkişafı üçün əhəmiyyətli bir risk faktorudur (Saenz de Tejada və Goldstein, 1988; Melman və Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). Massachusetts Kişi Qocalma Tədqiqatına görə, diabetli kişilərdə ümumi əhali içərisində 28% ilə müqayisədə 9.6% ED yayılması var (Feldman et al., 1994). Diabetli kişilərdə 75% bir ömür boyu ED inkişaf riski var və qeyri diabet xəstəliyi ilə müqayisədə daha erkən başlanğıc yaranır (Saigal et al., 2006). Bir çox amil diabetə səbəb olan ED-yə kömək edə bilər. Hiperglisemiya və hipoqonadizmin sistem təsirləri, pozulmuş vasodilatasiya siqnalının, hamar əzələ hüceyrələrinin hiperkontraktiliyinin və veno-okluziv pozğunluğun inkişafına kömək edir (Hidalgo-Tamola və Chitaley, 2009; Malavige və Levy, 2009). Diabet və ED xəstələrindən təcrid olunmuş CC-də, həm neyrogen, həm də endoteldən asılı olan rahatlama pozulmuşdur (Saenz de Tejada et al., 1989); bu diabetin alloxan tərəfindən törədildiyi dovşanlarda da aşkar edilmişdir (Azadzoi və Saenz de Tejada, 1992). Penile NOS aktivliyi və məzmunu həm ED, həm də II tip diabetin siçovul modellərində azaldı (Vernet et al., 1995). Lakin, streptozotosin səbəb diabet xəstəliyi olan siçovullarda NOS bağlanması artdı (Sullivan et al., 1996) və penis toxumasında NOS aktivliyi, çiftleşmə davranışının və qüsurlu erektil potensialın göstəricilərinə baxmayaraq nəzarət siçovullarına nisbətən daha yüksək idi (Elabbady et al., 1995). İnsanlarda diabetik ED inkişaf etmiş qlikasiya bitmiş məhsullarının NO əmələ gəlməsinə təsiri ilə əlaqəli olduğu irəli sürüldü (Seftel və digərləri, 1997). Diyabetik toxumaların çevrilmə qabiliyyəti l-arginine l-NOS vasitəsilə citrulline azalmasının göstərildiyi və diabetik CC toxumasında arginase II artan ifadəsinin bu xəstəliklə əlaqəli ED-ə kömək edə biləcəyi təklif edildi (Bivalacqua və digərləri, 2001b). Bu mənzərəni dəstəkləyən arginase II izoform silinməsi I tip diabet olan siçanlarda CC istirahətini yaxşılaşdırdığı göstərildi (Toque et al., 2011).

4. Ateroskleroz.

Ateroskleroz, vaskulogen ED inkişafında iştirak edən əhəmiyyətli bir risk faktorudur. ED ilə ateroskleroz arasında güclü bir əlaqə olduğuna dair bir dəlil var (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson və digərləri, 2006, 2010). ED və ateroskleroz oxşar risk faktorlarını bölüşür və hər iki şərt də endotel disfonksiyon və maneəli NO bioavailability ilə xarakterizə olunur. Son məlumatlar, ED-nin aterosklerotik damar xəstəliyinin klinik diaqnozundan əvvəl bir sentinel marker kimi xidmət edə biləcəyini göstərir (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED gələcək mənfi CV hadisələrinin müstəqil proqnozudur; bir çox kişi CV xəstəliyinə ilk diaqnoz qoymadan əvvəl il simptomları yaşayır. Aterosklerotik ED bir dovşan modelində (Azadzoi və Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996) göstərildi ki, xroniki kavernoz işemiyası yalnız endoteldən asılı deyil, həm də neyrogen CC istirahətini və NOS fəaliyyətini pozmuşdur (Azadzoi et al., 1998). CC-də konstriktor eikosanoidlərinin artması da müşahidə edilmişdir. l-Arginine administrasiyası, NOS fəaliyyətinin pozulması və NO meydana gəlməsinin azalması ilə əlaqədar olaraq verilən CC istirahətini yaxşılaşdıra bilmədi.

5. Hiperkolesterolemiya.

Hiperkolesterolemiya, həmçinin dovşan CC hamar əzələlərin endoteli vasitəçi rahatlamasını pozmuşdur (Azadzoi və Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hiperkolesterolemiya, NOS fəaliyyətinə təsir göstərməmiş, endoteldən asılı, lakin dovşan CC toxumasının neyrogen rahatlaması deyil. Çünki müalicədən sonra endoteldən asılı olan istirahət yaxşılaşdırıldı l-arginine, mövcud olmaması səbəbiylə qeyri-kafi bir NO meydana gəlməsinin olduğu fərziyyə edildi lHiperkolesterolemik heyvanlarda argininin (Azadzoi və Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Siqaret çəkmə.

Siqaret erektil disfunksiyanın inkişafında əsas risk faktorudur (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Klinik və təməl elmi araşdırmalar, siqaret çəkmənin artan ROS nəsli ilə NO istehsalına təsir edərək endoteldən asılı hamar əzələlərin rahatlamasının pozulması ilə penis ereksiyasına təsir göstərə biləcəyinə dair güclü dolayı dəlillər verir. Nikotin və ya siqaret tüstüsünün digər məhsullarının damar zədələnməsi ilə əlaqəli bütün təsirlərin vasitəçiliyi olub-olmadığı hələ məlum deyil (Tostes et al., 2008).

7. Radikal prostatektomi.

Cərrahi texnikada irəliləmələrə baxmayaraq, klinik lokallaşdırılmış prostat xərçəngi olan kişilər üçün standart müalicə olaraq qalan radikal prostatektomiyadan sonra ED ümumi bir komplikasiyadır. Bu, əsasən penile hipoksiyası, hamar əzələ apoptozu, fibroz və veno-okklyuziv disfunksiya ilə nəticələnən müvəqqəti kavernoz sinirin zədələnməsinə aiddir (Magheli və Burnett, 2009).

1. Fosfodiesteraz İnhibitorları.

Mövcud ED müalicə qaydaları PDE5 inhibitorlarını birinci sıra müalicə olaraq tövsiyə edir (Hatzimouratidis et al., 2010). Bütün "əsas" PDE5 inhibitorları, sildenafil, tadalafil və vardenafil təsirli və təhlükəsiz olaraq qiymətləndirilmişdir (Hatzimouratidis və Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). Bu dərmanların ümumi təsir dərəcəsi təxminən 60-dən 70% -ə qədərdir, lakin bəzi xəstə populyasiyalarda, məsələn, ciddi nevroloji ziyanları olan, radikal prostatektomiyadan, ED-dən və ya ağır damar xəstəliklərindən sonra ED-də əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır (Hatzimouratidis və Hatzichristou, 2008). PDE5 inhibitorunun seçimi, cinsi əlaqə tezliyi və xəstənin agentlə şəxsi təcrübəsi də daxil olmaqla bir neçə amildən asılıdır (Mirone et al., 2009).

PDE5 inhibitorları əvvəlcə tələb olunan müalicə kimi təqdim edildi; bununla birlikdə tadalafil, 2.5- və 5-mg dozalarında davamlı, gündəlik istifadə üçün təsdiq edilmişdir. PDE5 inhibitorlarının hərəkətləri tez-tez seçmə (digər PDE-lərə qarşı PDE5) və potensial (təsir üçün lazım olan konsentrasiya) baxımından təsvir olunur. PDE5 inhibitor seçimi onun mənfi təsir profilini təyin edən əsas amildir və agentlər arasında dəyişə bilər (Cədvəl 1). Sildenafil və vardenafil PDE6 ilə yüngül reaksiya göstərirlər. PDE6 retinada üstünlük təşkil etdiyindən, bu, bəzi xəstələrin sildenafil və ya vardenafilin görmə pozğunluğuna səbəb ola biləcəyi şikayətini izah edə bilər (xəstələrin <% 2). Tadalafil müəyyən dərəcədə PDE11 ilə qarşılıqlı reaksiya göstərir (məsələn, ürək, testis və hipofizin ön hissəsində), lakin bu təsirin nəticələri məlum deyil.

PDE5 inhibitorlarının ümumi farmakokinetik xüsusiyyətləri (məsələn, bioavailability, maksimum plazma konsentrasiyası (C_max), vaxt (T_max) əldə etmək üçün tələb olunur C_max, və inhibitorun yarısının plazmadan çıxarılması üçün tələb olunan vaxt (t_1/2) bütün təsir effektivliyi (Cədvəl 2) (Gupta və digərləri, 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil və avanafil geniş oxşardır T_max, bənzər bir hərəkət başlanğıc vaxtını proqnozlaşdırır. The t_1/2 tadalafil və udenafil dəyərləri digər PDE5 inhibitorlarına nisbətən daha uzundur, bu dərmanların qaraciyər tərəfindən yavaş udulmasına və / və ya yavaş pozulmasına səbəb ola bilər. Uzadılmış t_1/2 tadalafil of daha uzun bir terapevtik effekt verir və bu, udenafil və SLx-2101 üçün də ola bilər. The C_max vardenafil, sildenafil və tadalafil ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır, yəqin ki, daha aşağı bioavailability asılıdır (Gupta və digərləri, 2005). PDE5 inhibitorları qaraciyərdə pozulur və ketokonazol ilə qarşılıqlı təsir, məsələn (CYP3A4 inhibe) təsir müddətini uzada bilər. Bir PDE5 inhibitorunun təsir müddəti həmişə plazmadakı aradan qaldırılmasında əks olunmur. Buna töhfə verə bilən molekulyar mexanizmlər təklif edilmişdir (Francis et al., 2008). Beləliklə, inhibitor hüceyrələrdən təmizləndikdən sonra (yaddaş effekti) biokimyəvi təsirlərin davamlılığı ola bilər. Bundan əlavə, inhibitorlar, məsələn, əzələ hüceyrələrində PDE5 ilə sıx bağlandıqları üçün bu hüceyrələrdən çıxmalarını əhəmiyyətli dərəcədə geri ala bilər və təsirlərini uzada bilər (Francis et al., 2008).

PDE inhibitorları ilə ümumi mənfi hadisələrə baş ağrısı (10-16%), qızartma (5-12%), dispepsiya (4-12%), burun tıkanıklığı (1-10%) və başgicəllənmə (2-3%) daxildir (Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafil, xəstələrin 6% -ində bel ağrısı / miyalji səbəb ola bilər. Mənfi hadisələr ümumiyyətlə təbiətdə mülayimdir və davamlı istifadə ilə özünü məhdudlaşdırır və mənfi hadisələrə görə düşmə nisbəti platsebo ilə görülənə bənzəyir. Klinik sınaqlar və bütün PDE5 inhibitorlarının postmarketinq məlumatları CV xəstəliyi olan xəstələrdə təhlükəsiz olmalarını göstərdi. Beləliklə, miyokard infarktı dərəcələrində artım müşahidə edilmədi (Vlachopoulos et al., 2009). Heç bir PDE inhibitoru, sabit anginası olan kişilərdə məşq testi zamanı işemiya zamanı ümumi məşq vaxtına və ya vaxtına mənfi təsir göstərməmişdir. Əslində, məşq testlərini yaxşılaşdıra bilərlər. PDE5 inhibitorları CV xəstəliyində də faydalı ola bilər (Takimoto et al., 2005) və sildenafil ağciyər arterial hipertenziyasının müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir (Galiè et al., 2005).

Nitratlar, gözlənilməz hipotenziya səbəbindən bütün PDE inhibitorları ilə tamamilə kontrendikedir. Üzvi nitrat və PDE inhibitorları arasında qarşılıqlı təsir müddəti PDE inhibitoru və nitrata görə dəyişir. Bir xəstə bir PDE inhibitorunu istifadə edərkən angina inkişaf edərsə, nitroqliserin əvəzinə və ya müvafiq vaxt keçməyənə qədər digər antiangina maddələrindən istifadə edilə bilər (sildenafil ya da varenafil üçün 24 h, tadalafil üçün 48 h) (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandin E₁.

PDE5 inhibitoru erektil disfunksiyası olan kişilərdə ən çox yayılmış ilkin terapiya olaraq qalsa da, intraurethral alprostadil sildenafil olmayan müxbirlər üçün ağlabatan bir müalicə seçimi ola bilər (Jaffe et al., 2004), xüsusilə radikal retropubik prostatektomiyadan əvvəl kişilərdə (McCullough, 2001; McCullough və digərləri, 2010). Vasoaktiv maddələr, uretral mukozaya topik olaraq təyin oluna bilər və yəqin ki, corpus spongiosum-a daxil ola bilər və CC-yə köçürülə bilər. Prostaglandin E-nin intraurethral tətbiqindən sonra kavernoz orqanlarının dərin dorsal damar və onun ətraf sümük budaqları vasitəsilə retrograd doldurulması, dərman ötürülməsinin ən uyğun yolu kimi görünür.₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadil) və bir PGE₁/ prazosin birləşməsi xroniki üzvi ED olan xəstələrin əksəriyyətində ereksiyalar meydana gətirmək üçün nümayiş olundu (Peterson və digərləri, 1998). Əsasən üzvi mənşəli uzunmüddətli ED olan 68 xəstələrdə perspektivli, çox mərkəzli, cüt kor, plasebo nəzarətli bir araşdırmada (Hellstrom et al., 1996), transuretral olaraq idarə olunan alprostadil 75.4% -də penisin tam genişlənməsinə səbəb oldu və xəstələrin 63.6% -i təmasda olduqlarını bildirdi. Ən çox görülən yan təsiri alprostadil qəbul edən xəstələrin 9.1-dən 18.3% -ə qədər olan penis ağrısı idi. Priapizm epizodu yox idi. Müxtəlif üzvi səbəblərdən xroniki ED olan 1511 kişilərlə əlaqəli başqa bir cüt kor, plasebo nəzarətli bir araşdırmada, 64.9% plasebo üzərindəki 18.6% ilə müqayisədə transuretral alprostadil qəbul edərkən müvəffəqiyyətlə əlaqə qurdu (Padma-Natan et al., 1997). Yenə də ən çox görülən yan təsir yüngül penile ağrı idi (10.8%).

İntrakavernosal enjeksiyonları problemli tapan kişilər üçün alprostadilin intraurethral administrasiyasının asanlığı bir seçimdir (Nehra et al., 2002). Qeyd edildiyi kimi, intraurethral alprostadil də radikal retropubik prostatektomiyadan keçmiş kişilərdə bir seçim ola bilər (McCullough, 2001; McCullough və digərləri, 2010). Qələm ağrısı bir çox xəstədə problem olaraq qalır.

3. Üzvi Nitratlar.

Nitrogliserin və digər üzvi nitratların NO-nı enzimatik azad etməsi ilə həll olunan GC-i stimullaşdıraraq hamar əzələlərin rahatlamasına səbəb olduğu güman edilir (Feelisch, 1992); nəzəri cəhətdən, bu, ED xəstələrində ereksiyanı yaxşılaşdırmaq üçün məntiqi bir yol kimi görünür. Həm nitrogliserin, həm də izosorbid nitrat insan CC-nin təcrid olunmuş zolaqlarını rahatlaşdırmaq üçün tapıldı (Heaton, 1989). Nitrogliserinin penisə aktual tətbiqi, cinsi əlaqə üçün yetərli ereksiyaya səbəb ola bilər.Talley və Crawley, 1985) ED-nin bu potensial müalicə üsulunun effektivliyinə dair bir neçə araşdırma stimullaşdırdı. ED xəstələrində effektivliyə baxmayaraq, bir neçə plasebo nəzarətində aparılan tədqiqatlarda (Andersson, 2001), transdermal nitrogliserinin təsiri məhduddur və bu müalicə bu gün də yararlı bir alternativ kimi görünmür. Daha əvvəl vurğulandığı kimi, üzvi nitrat PDE5 inhibitorlarını qəbul edən kişilərdə kontrendikedir.

4. K⁺-Kanal açarları.

Bir neçə K⁺-kanal açarları (pinacidil, kromakalim, lemakalim və nikorandil) həm heyvanlardan, həm də insandan təcrid olunmuş kavernozal toxumanın rahatlaşmasına və meymunlarda və insanlara intrakasvernoz şəkildə enjekte edildiyi zaman ereksiya göstərməsində təsirli olduğu göstərilmişdir (Andersson, 2001). Ancaq ağır hipertansiyonlu xəstələrdə antihipertenziv bir vasitə olaraq istifadə olunan bir arteriollar vasodilatatoru olan minoksidil, insanda ağız müalicəsi olaraq istifadə edildiyi görünür. Dərman ilə klinik təcrübə məhduddur (Andersson, 2001) və K⁺-Kranelin dərmanla açılması, bəzi xəstələrdə işləyə bilsə də, idarə olunan klinik tədqiqatlarda ED ilə əlaqəli kişilərdə əlverişli bir seçim olması sübut edilməmişdir. Son on ildə heç bir yeni inkişaf baş vermədi.

5. α-Adrenoseptor Antagonistləri.

6. Opioid Receptor Antagonistləri.

Opioidlərin uzun müddətli inyeksiyasının libidonun və ED-in azalmasına səbəb ola biləcəyi yaxşı sənədləşdirilmişdir (Parr, 1976; Crowley və Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan və digərləri, 2008), bəlkə də hipoqonadotropik hipoqonadizm səbəbindən (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan və digərləri, 2008; Vuong və s., 2010). Endogen opioidlərin cinsi disfunksiyada iştirak edə biləcəyini düşündükdə, opioid reseptor antaqonistlərinin bir müalicə olaraq təsirli olması təklif edilmişdir (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Naltrekson ilə əlaqəli bəzi müsbət klinik təcrübələr var ki, bu da aktiv metabolit 6-β-naltrexol ilə birlikdə μ- (və κ-opioid) reseptorlarında rəqabət aparan antaqonistlərdir. Bu prinsipin sübutunu göstərə bilər (Andersson, 2001) və opioid peptidlər tərəfindən artan inhibe bəzi xəstələrdə qeyri-üzvi erektil çatışmazlığa səbəb olan bir amil ola biləcəyini istisna etmək olmaz. Belə xəstələrdə naltrekson terapiyası faydalı bir terapevtik vasitə ola bilər. Ancaq bunu təsdiqləyən yaxşı nəzarət edilən tədqiqatlar yoxdur və son on ildə yeni inkişaflar olmadığı görünür.

7. Apomorfin.

Hər iki dopamin D-ni stimullaşdıran bir dopamin reseptor agonisti olan Apomorphine₁- və D₂- reseptorlar kimi, siçovullarda penis ereksiyasına səbəb olduğu göstərilmişdir (Mogilnicka və Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) həm də sağlam kişilərdə (Lal et al., 1984) və kişilərdə ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA, Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə ereksiyanı da stimullaşdırır (bax, məsələn, Vogel və Schiffter, 1983). Dopamin D-nin olması təklif edilmişdir₂ reseptorun stimullaşdırılması siçovullarda penis ereksiyasına səbəb ola bilər, halbuki D aktivləşir₁ reseptorları əks təsir göstərir (Zarrindast et al., 1992). Rhesus meymunlarında, quinelorane, bir dopamin D₂ reseptor agonist penis ereksiyası istehsal etdi (Pomerantz, 1991), görünüşü üstün tutan D₂ reseptorun stimullaşdırılması bu cavab üçün vacibdir. Apomorfin D üçün daha yüksək bir yaxınlığa malikdir₂- D-dən₁-like reseptorları (Rampin və al., 2003). D₂ PVN-dəki reseptorların siçovuldakı ereksiyaların başlanması üçün əsas yer olduğuna inanılır (Chen et al., 1999). Bu, insanda da ola bilər (Brien et al., 2002).

Heaton və s. (1995) ağız mukozası vasitəsilə udulmuş apomorfinin erektogen bir agent rolunu oynayacağını bildirdi. Bu, əsasən RCT-lərdə təsdiqləndi və tələb olunan bir şəkildə alt-üstə alınan 2 və 3 mq dozalarında geniş ED populyasiyasında erektil disfunksiyanın müalicəsində apomorfinin təsirli olduğuna dair sübutlar mövcuddur (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). 2 və 3 mq dozada apomorfinin dözümlülüyü yaxşı araşdırılmışdır (Fagan et al., 2001; Adams və digərləri, 2002; Ralph et al., 2002). Ən çox görülən yan təsirlər ürəkbulanma, baş ağrısı və başgicəllənmədir, az sayda xəstə senkop inkişaf etdirir. Sonuncu yan təsir xüsusilə Avropada istifadə üçün lisenziyasından daha yüksək dozalarda xüsusilə qeyd edildi. Ümumiyyətlə, dərmanların etiketləmə qaydalarına uyğun istifadə edildiyi təqdirdə təhlükəsizlik məsələlərində əhəmiyyətli dərəcədə dözümlülüyə dair heç bir sübut yoxdur.Eardley et al., 2010).

Dərman II / III klinik sınaqlarda plasebo üzərində statistik cəhətdən əhəmiyyətli bir fayda göstərməsinə baxmayaraq, toplanmış məlumatların müayinəsi yalnız 11 və 13% arasındakı rəqəmlərlə aşağı xalis mənfəət nisbətini (yəni aktiv effektivlik minus plasebo effektivliyini) aşkar etdi.Stief et al., 2002). Bu məhdud effektivlik, xüsusən üzvi ED olan xəstələrdə bir neçə tədqiqatda təsdiqlənmişdir (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005), dərmanı yüngül ED olan kişilər üçün ən yaxşı uyğun ola biləcəyi təklifinə səbəb olur. Sonrakı müqayisəli perspektiv tədqiqatlar apomorphine SL və sildenafil arasında sildenafilin apomorfindən daha təsirli olduğuna dair açıq bir dəlil təmin edildi və yüksək üstünlük dərəcələri sildenafilin lehinə idi (Porst et al., 2007; Afif-Abdo et al., 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). Sildenafilin üstünlüyü səbəbindən, apomorfin SL heç vaxt diqqətəlayiq qəbul edilməmişdir.

8. Trazodone.

Trazodon kimyəvi və farmakoloji cəhətdən digər mövcud antidepresanlardan fərqlənən bir "atipik" antidepressiv agentdir (Haria et al., 1994). Dərman mərkəzi 5-HT qəbulunu maneə törədir və beyin dopamin dövriyyəsini artırır, lakin NA'nın periferik tutulmasına mane olmur (Georgotas et al., 1982). Trazodone, 5-HT və dopamin reseptorlarını blokladığı nümayiş olundu, halbuki onun əsas metaboliti, m-CCP, 5-HT-də agonist fəaliyyət göstərir_2C reseptorlar (Monsma et al., 1993). Bu metabolit siçovullarda ereksiyanı təşviq edir və kavernoz sinirlərin kortəbii atəş sürətini artırır (Sükan və de Groat, 1989). Depressiyada trazodonun fəaliyyət rejimi tam başa düşülməmişdir; diqqətəlayiq bir sedativ təsir göstərir. Trazodone serumun yarı ömrü təxminən 6 saatdır və geniş metabolizə olunur (Haria et al., 1994). Trazodon və onun əsas metabolitinin insanın təcrid olunmuş kavernozal toxumasında α-AR maneə törətmə təsiri olduğu göstərilmişdir (Blanco və Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) trazodonun insan α üçün yüksək və orta dərəcədə yaxınlığının olduğunu göstərdi₁- və α₂Müvafiq olaraq, dərmanların α alt növlərini ayırd etməməsi₁- və α₂-ƏN. Aktiv metabolit, m-CCP, əhəmiyyətli bir periferik təsir göstərmədiyi görünür.

Şifahi olaraq tətbiq olunan trazodon, güclü kişilərdə priapizm ilə əlaqələndirilmişdir (Azadzoi et al., 1990) və sağlam könüllülərdə artan nocturnal erektil fəaliyyət ilə (Saenz de Tejada et al., 1991). Dərmanla əlaqədar müsbət klinik təcrübə bildirildi (Lance et al., 1995). Lakin, ED-nin fərqli etiologiyalı xəstələrində ikiqat kor, plasebo nəzarətli sınaqlarda, trazodonun təsiri (gündə 150-200 mq) göstərilə bilməz (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Təsadüfi, idarəolunan klinik tədqiqatlardan əldə olunan məlumatlar trazodonun ED ilə əlaqəli əksər kişilər üçün effektiv müalicəsi olması fikrini dəstəkləməsə də, bəzi narahat və ya depresiyaya uğramış kişilərdə dərmanın alternativ ola biləcəyi istisna edilə bilməz. Pilot bir araşdırmada, trazodonun selektiv serotonin-reuptake inhibitoru səbəb olan cinsi disfunksiyanın idarə olunmasında faydalı ola biləcəyi müşahidə edildi (Stryjer et al., 2009). Tibbi idarəetmə effektivliyini azaltmaq üçün kifayət qədər ED və psixogen komponenti olan kişilərdə, trazodonun sildenafil ilə birləşməsi pilot tədqiqatda ümidverici nəticələr verdi (Taneja, 2007).

9. Melanokortin reseptor agonistləri.

MT-II, əvvəlcə süni bir ağı agenti olaraq hazırlanmış sintetik tsiklik heptapeptiddir (King və digərləri, 2007). Qeyri-üzvi ED olan kişilərdə penis ereksiyasının güclü təşəbbüskarı olduğu subkutan şəkildə vurulduqda, tsiklik nonselektiv melanokortin reseptor agonistidir.Wessells et al., 1998, 2000). Bununla birlikdə, yatma / uzanma və bəzi hallarda ağır ürəkbulanma və qusma istifadəsini məhdudlaşdırdı.

PT-141 (bremelanotide) sintetik heptapeptiddir; bu deaminated bir törəmə və MT-II ehtimal olunan metabolitdir. Bu birləşmə MC reseptorları 1, 3 və 4 üçün güclü bir bağlamaya malikdir, MC4 reseptoru üçün MC3 üzərində daha yüksək bir yaxınlıq var, burada agonist rolunu oynayır (Giuliano, 2004; King və digərləri, 2007).

Bir sıra klinik tədqiqatlar PT-141-in təsirini qiymətləndirmişdir (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen və digərləri, 2004). PT-141, təsadüfi, cüt kor, plasebo ilə idarə olunan krossover tədqiqatında 4-dan 20 mq-dan 32-a qədər olan sağlam subyektlərə qədər olan dozalarda intranazal olaraq idarə edildi (Diamond et al., 2004). Bu araşdırma vizual cinsi stimul olmadan da aparılmışdır. Plasebo ilə müalicə olunan mövzularla müqayisədə PT-141 erektil aktivliyi xeyli artırdı. 60% bazasından çox olan sərtliyi olan ereksiyaların müddəti (Rigi-Scan monitorinqi) plasebo ilə müalicə olunan qrupda 140 min ilə müqayisədə 20 mq PT-141 ilə müalicə olunan mövzularda təxminən 21 min idi.

Yüngül və orta dərəcədə ED olan 24 kişilərin plasebo ilə idarə olunan krossover sınaqlarında (Diamond et al., 2004), PT-141 (20 mg) təsiri vizual cinsi stimullaşdırma (erotik filmlər) ilə birlikdə verildi. Plasebo ilə müqayisədə PT-3 verilən subyektlərdə erektil aktivliyin 141 dəfə artması müşahidə edildi. PT-141 tətbiqindən sonra ereksiya və penisin sərtliyi də əhəmiyyətli dərəcədə artdı.

Bir təsadüfi, perspektivli plasebo ilə idarə olunan krossover tədqiqatı 19 xəstəsi ilə ED-in sildenafil (25 mq) ilə sildenafil (25) ilə 7.5 mq intranazal PT-141 (müqayisədə) ilə müqayisə edildi.Diamond et al., 2005). İki agentin birgə rəhbərliyi, 60 saatlıq bir monitorinq seansı zamanı yalnız sildenafil ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə uzun müddət artan baza sərtliyində (>% 2.5) nəticələndi. Dərmanların kombinasiyası yalnız sildenafil və ya PT-141 üzərində əhəmiyyətli dərəcədə artan yan təsir göstərmədən yaxşı tolere edildi. PT-141 tətbiqindən sonra normal subyektlərdə və ya ED olan xəstələrdə ciddi yan təsirlər bildirilməyib.

MC reseptor agonistlərinin ED ilə xəstələrdə klinik cəhətdən faydalı ola biləcək təsiri ola biləcəyi göz qabağındadır. Bununla birlikdə, effektivlik və mənfi təsirlər arasındakı əlaqə tənzimləmə təsdiqindən və mümkün klinik tətbiqetmədən əvvəl böyük RCT-lərdə müəyyən edilməlidir.

1. Papaverine.

İntrakavernosal papaverin enjeksiyonu ED üçün ilk klinik cəhətdən effektiv farmakoloji terapiya idi (Virag, 1982). Dərman tez-tez bir fosfodiesteraz inhibitoru kimi təsnif edilir, lakin çox mürəkkəb fəaliyyət rejiminə malikdir və "çoxsəviyyəli fəaliyyət göstərən dərman" kimi qəbul edilə bilər (Andersson, 1994). Dərmanın intrakasvernoz şəkildə enjekte edildiyi zaman gözlənilə bilən yüksək konsentrasiyalarda, onun mümkün olan bir neçə təsir mexanizmindən hansının üstünlük təşkil etdiyini müəyyən etmək çətindir. In vitro, papaverinin penile arteriyalarını, kavernoz sinusoidləri və penis damarlarını rahatlaşdırdığı göstərilmişdir (Kirkeby et al., 1990). İtlərdə, Juenemann et al. (1986) papaverinin ikili hemodinamik təsir göstərdiyini, arterial axınına qarşı müqavimətini azaldaraq venoz axışa qarşı müqavimətini artırdığını göstərdi. İnsanda da göstərilən son təsir (Delcour et al., 1987), bir veno-okkluziv mexanizmin papaverininin aktivləşdirilməsi ilə əlaqəli ola bilər. Papaverin təsirli olur, lakin yüksək fibroz və priapizm dərəcələrinə görə artıq monoterapiya kimi istifadə olunur.

2. α-Adrenoseptor Antagonistləri.

NA, α-AR-ləri stimullaşdırmaqla CC hamar əzələ tonusunu qoruyan əsas amillərdən biri hesab edildiyi üçün bu reseptorların bloklanmasının erektil reaksiyaya səbəb olacağını gözləmək olar. Bununla birlikdə α-adrenoceptor antagonistlərinin monoterapiya kimi müalicəsi təcrübəsi çox uğurlu alınmadı.

3. Prostaglandin E₁ (Alprostadil).

PGE₁, tək və ya kombinasiyada intrakavernoz olaraq enjekte edildiyi gündə ED üçün ikinci xətt müalicəsidir (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Təsiri və klinik istifadəsinin bir neçə tərəfi əvvəllər nəzərdən keçirilmişdir (Linet və Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). Klinik tədqiqatlarda, ED xəstələrinin 40-dən 70% -i PGE-nin intrakavernoz enjeksiyonuna cavab verir₁. Bir çox xəstənin cavab verməməsinin səbəbi məlum deyil. Angulo et al. (2000) PGE birləşməsini nümayiş etdirdi₁ ilə S-nitrosoglutatyon, PGE-yə yaxşı rahatlıqla rahatlıqla rahatlaşmış penile hamar əzələ₁. PGE-yə klinik cavab verilməsini təklif etdilər₁ bəzi xəstələrdə penile hamar əzələlərin PGE-yə cavab reaksiyasının xüsusi olmaması ilə məhdudlaşa bilər₁ alternativ rahatlama yollarını aktivləşdirən agentlərə cavab olaraq istirahət etmək qabiliyyətini qoruyarkən. PGE birləşməsi₁ və S-nitrosoglutathion, penile trabecular hamar əzələni rahatlaşdırmaq üçün sinerjistik bir qarşılıqlı təsir bağışladı və belə bir birləşmənin kişi ED müalicəsində əhəmiyyətli terapevtik üstünlüklərə sahib ola biləcəyi ehtimal edildi. Ancaq bu birləşmənin yeni inkişafları olmadığı görünür.

PGE₁ penis toxumasında PHE-yə metabolizə olunur₀ (Hatzinger et al., 1995) bioloji cəhətdən aktivdir və PGE təsirinə qatqı təmin edə bilər₁. PGE₁ qismən NA-nın sərbəst buraxılmasına mane ola bilərMolderings et al., 1992), lakin PGE-nin əsas hərəkəti₁ və PGE₀ ehtimal ki, EP reseptorlarının stimullaşdırılması vasitəsilə CC hamar əzələ hüceyrələrindəki CAMP-in hüceyrədaxili konsentrasiyasını artırmaqdır (Palmer və al., 1994; Lin və digərləri, 1995).

PGE₁ müxtəlif farmakoloji təsiri olduğu bilinir. Məsələn, sistemik vasodilasyon istehsal edir, trombositlərin yığılmasının qarşısını alır və bağırsaq fəaliyyətini stimullaşdırır. Sistemli olaraq idarə olunan dərman məhdud dərəcədə klinik olaraq istifadə edilmişdir. Farmakokinetikası haqqında az şey məlumdur, lakin qısa müddətə təsir göstərir və geniş metabolizə olunur. Ağciyərlərdən bir keçiddə 70% metabolizə edilə bilər (Golub et al., 1975), intrakasvernoz olaraq enjekte edildikdə nadir hallarda qan dövranı yan təsirinin səbəb olduğunu qismən izah edə bilər.

4. Vasoaktiv bağırsaq polipeptidi.

Əvvəllər müzakirə edildiyi kimi, penisdəki nörotransmitter və / və ya nöromodülatör kimi VIP rolu bir neçə tədqiqatçı tərəfindən irəli sürüldü, lakin penisin ereksiyası üçün fizioloji əhəmiyyəti müəyyən edilməmişdir (Andersson, 2001). Bununla birlikdə, VIP-nin potensial kişilərə intrakavernoz olaraq enjekte edildiyi zaman ereksiya edə bilməməsi (Vaqner və Gerstenberg, 1988və ya ED (kişilər)Adaikan və digərləri, 1986; Kiely et al., 1989; Roy və digərləri, 1990) penis erektil toxumaların rahatlaşdırılması üçün əsas NANC vasitəçisi ola bilməyəcəyini göstərdi.

VIP-in geniş effekt verməsi nümayiş etdirilib. Güclü bir vasodilatatordur, hamar əzələlərin bir çox növündə kontraktil fəaliyyətə mane olur, ürək kontraktiliyini və bir çox ekzokrin sekresiyanı stimullaşdırır. Bu adenil siklazı və CAMP meydana gəlməsini stimullaşdırır (Palmer və al., 1994; Fahrenkrug, 2001). İntravenöz olaraq verilən VIP hipotansiyon, taxikardiya və qızartı meydana gətirə bilər (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Bununla birlikdə, peptidin plazma yarı ömrü qısadır, bu, intrakasvernoz şəkildə tətbiq edildikdə sistem yan təsirlərinin nadir olmasına səbəb ola bilər (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Qeyd edildiyi kimi, Vaqner və Gerstenberg (1988) göstərdi ki, VIP, hətta yüksək dozada (60 mkg), güclü kişilərdə intrakavernozal inyeksiya üzərində ereksiya edə bilmir. Digər tərəfdən, vizual və ya vibrasiya stimullaşdırılması ilə birlikdə istifadə edildikdə, intrakavernosal VIP normal ereksiyanı asanlaşdırdı. Kiely et al. (1989) Müxtəlif səbəblərə görə ED ilə 12 kişilərdə VIP, papaverin və bu dərmanların fentolamin ilə qarışıq birləşməsini inyeksiya etdi. Yalnız VIP-in insanın penetrasyon ereksiyalarını təhrik etməkdə zəif olduğunu təsdiqlədilər. Bununla birlikdə, VIP papaverinlə birlikdə papaverin və fentolamin ilə əldə edilənə bənzər penile möhkəmliyini istehsal etdi. Gerstenberg et al. (1992) erektil çatışmazlığı olan 52 xəstələrə VIP ilə birlikdə fenololamin intrakavernosally olaraq tətbiq olunur. Xəstələrin qırx faizi əvvəllər yalnız papaverin və ya fentolamin ilə birlikdə papaverinlə müalicə almışdılar. Cinsi stimullaşdırmadan sonra bütün xəstələr nüfuz üçün kifayət qədər ereksiya əldə etdilər. Əvvəllər papaverin və ya papaverin / fentolamin ilə müalicə olunan xəstələr, VIP birləşməsinin hərəkətinin daha çox normal kapital dövrünə bənzədiyini bildirdilər. Heç bir xəstədə priapizm, korporativ fibroz və ya digər ciddi bir komplikasiya inkişaf etməyib (Gerstenberg et al., 1992). Bu müsbət nəticələr digər müstəntiqlər tərəfindən təsdiqləndi (McMahon, 1996; Dinsmore və Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore və Wyllie, 2008). Beləliklə, Sandhu et al. (1999) Yeni bir avtomatik enjektör istifadə edərək psixogen ED ilə 304 xəstələrinə dair perspektivli, cüt kor, plasebo nəzarətli bir araşdırmada, xəstələrin 81% -dən çoxu və 76% ortaq həyat səviyyəsinin yaxşılaşdığını bildirdi. Bənzər nəticələr əldə edildi Dinsmore et al. (1999). Bu klinik tədqiqatlar əsasında həm birləşmənin effektivliyi, həm də təhlükəsizliyi təsdiqləndi və birləşmə Birləşmiş Krallıq, Danimarka və Yeni Zelandiyada ED olan kişilərin müalicəsi üçün təsdiq edildi. Ən çox müşahidə olunan mənfi təsirlər üz qızartması və baş ağrısı idi.

5. Apomorfin.

Sağlam bir könüllülər üzərində bir platsebo nəzarətində olan cüt kor işdə, subkutan vurulan apomorfinin (0.25-0.75 mq) ereksiyanı inkişaf etdirə biləcəyi göstərildi (Lal et al., 1984). Bunu təsdiqlədi Danjou et al. (1988), apomorfinin induksiyalı ereksiyanı göstərdiyini və vizual erotik stimullaşdırma ilə yaranan ereksiyanı gücləndirdiyini göstərir. Əvvəlki müşahidələrə uyğun gələn libidonun artması müşahidə olunmadı (Julien və artıq, 1984). ED ilə əlaqəli 28 xəstələrdə, Lal et al. (1989) 17-ın subkutan apomorfindən sonra (0.25-1.0 g) ereksiya ilə cavab verdiyini tapdı; plasebodan sonra heç bir quruluş inkişaf etməmişdir. Segraves et al. (1991) cüt kor və plasebo nəzarətli bir tədqiqatda psixogen ED olan 0.25 kişiyə dərialtı yolla apomorfin (1.0-12 g) tətbiq edilmişdir. Maksimum penis çevrəsində doza bağlı bir artım tapdılar. 1 xəstədən 11-də maksimum penis çevrəsində> 12 sm artımla ereksiya əldə edilmişdir.

İmtansız xəstələrin alt qrupunun mərkəzi dopaminergik funksiyaların pozulmasına səbəb ola biləcəyini və dopamin reseptorlarının stimullaşdırılması prinsipinin yalnız diaqnostik deyil, həm də terapevtik baxımdan da istifadə edilə biləcəyini istisna etmək olmaz. Dərialtı apomorfinin terapevtik potensialı, əsasən tez-tez meydana gələn yan təsirlərə görə məhdud görünür. Yüksək dozalar (yəni, yetkin xəstələrdə 5-6 mq-a qədər) tənəffüs depressiyasına səbəb ola bilər və aşağı dozada (0.25-0.75 mq) penis ereksiyasına təsir göstərə biləcəyi, işemiya, yawning, yuxululuq, keçici ürək bulanması, lakrimasiya, qızartma və başgicəllənmə baş verə bilər (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) müxbirlərin deyil, cavab verənlərin yan təsirləri yaşadıqlarını müşahidə etdi. Bununla birlikdə, subkutan olaraq tətbiq olunan apomorfin qəbuledici təsir / yan təsir nisbəti kimi görünmür və artıq terapevtik olaraq istifadə edilmir.

6. Linsidomin klorhidrat və digər NO donorlar.

Antiinjinal dərman molsidominin aktiv metaboliti olan Linsidominin, NO-nin ferment olmayan azadlığı ilə hərəkət etdiyinə inanılır (Feelisch, 1992). Linsidominin farmakologiyası onu ED-nin intrakasvernoz müalicəsi üçün maraqlı bir alternativ halına gətirdi və ilkin tədqiqatlar perspektivli görünürdü. Lakin ilkin müsbət nəticələr təsdiqlənmədi (Andersson, 2001), və dərman artıq terapevtik olaraq istifadə olunur.

SNP kimi Intracavernosal NO donorları ED müalicəsi üçün təsirli görünür, lakin hipotenziv yan təsirlərə görə mübahisəli olmuşdur (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) siçovulda natrium nitrit (NaNO) olduğunu göstərdi₂), intrakavernosal olaraq idarə olunur, ICP-ni artırır, sistemli arterial təzyiqini azaldı və 1000 qat az donor SNP-dən daha güclüdür. Təklif etdilər ki, siçovul, NaNO₂ korpora kavernozumda və sistematik damar yatağında fərqli mexanizmlər vasitəsi ilə vazoaktiv NO-a çevrilir. Beləliklə, NOS inhibitoru ilə təcrübələr l-NAME və ksantin oksidoreduktaz inhibitoru allopurinol, korporadakı nitrit bioaktivasiyasının eNOS vasitəsi ilə vasitəçi olduğunu, sistem damar yataqlarında nitrit bioaktivasiyasının əsasən ksantin oksidoreduktazanın aktivliyi ilə əlaqəli olduğunu bildirdi. Nitritin erektil fəallığı artırmaq qabiliyyəti nitritin ED üçün terapevtik vasitə kimi istifadəsi ilə bağlı növbəti araşdırmanı stimullaşdırması da təklif edildi.

7. Kombinasiya müalicəsi.

Fentolamin, papaverin, PGE₁və VIP, ED müalicəsində ən çox istifadə edilən vasoaktiv maddələrdir. Nəzəriyyə baxımından birləşmə terapiyası daha yaxşı effekt verə bilər, çünki dərmanların bir çoxunun sinerjistik şəkildə hərəkət etməsi güman edilsə də, yan təsirlərin azalması və hər dozada maya dəyərinin azalması da gözlənilə bilər. Tez-tez istifadə olunan birləşmə trimix, papaverin, fentolamin və PGE qarışığıdır₁. Bechara et al. (1996) birləşmə ilə PGE ilə müqayisədə daha yaxşı nəticələr verdiyini bildirdi₁ tək. Lakin, Seyam et al. (2005) bir 1-mq dozada fentolamin və fərqli dozada papaverin və PGE istifadə edərək trimix ilə müqayisə edildi₁ bir 20-mkg PGE1 dozası ilə iki dərman arasında hemodinamik təsir, sərtlik, ağrı və özündən məmnunluq baxımından ciddi fərqlər tapılmadı. Bununla birlikdə, trimix PGE-dən daha uzun bir ereksiya və daha çox priapizm istehsal etdi₁. Bu və bir çox digər birləşmə müalicəsi sənədsiz qalır. Bununla birlikdə, bir neçə ölkədə VIP və phentolamine birləşməsi təsdiq edilmişdir.