Nucleus Accumbens'teki Dopamin Reseptorlarının Aktivləşdirilməsi Sucrose-Reinforced Cued Yanaşma Davranışını (2016)

Heyvanlar

275-300 g tartan səkkiz kişi Long-Evans Harlan'dan satın alındı ​​və birbaşa 12 h işıqlı / qaranlıq dövrəyə yerləşdirildi. Bütün təcrübələr işıq fazında aparıldı. Heyvan qayğı əvvəllər nəşr olunan hesablarla eyni idi (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty və digərləri, 2013; du Hoffman və Nicola, 2014; Morrison və Nicola, 2014). Varışa siçovullara 1 həftə istirahət verildi və sonra eksperiment tərəfindən idarə olunmağa alışdılar. Habitiyadan sonra heyvanlar təlimin ilkin mərhələlərini başlamadan əvvəl pulsuz xidməyin bədən çəkisi ~% 90% -ə qədər qidalanırdılar. Təlimlərin erkən mərhələlərində heyvanlara ev kafesində standart laboratoriya çayına pulsuz giriş imkanı verildi. Bütün heyvan prosedurları ABŞ Milli Sağlamlıq İnstitutları ilə uyğundur Laboratuvar Heyvanlarının Qulluq və İstifadəsi üzrə Kılavuz Albert Einstein Tibb Tibb Kollecində İnstitusional Heyvan Baxımı və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiqləndi.

Operator otaqları

Davamlı təlim, Med Associates'den satın alınan operativ otaqlarda (30 × 25 sm) baş vermişdir. Mavi ev işıqları ilə işıqlandırılan səsyazma kabinetlərində eksperimentlər aparıldı. Xarici səs-küydən yayınmağı məhdudlaşdırmaq üçün kamerada sabit bir ağ səs (65 dB) çalındı. Əməliyyat otaqları bir divarda mükafat qabı ilə təchiz olunmuşdu. Kabinenin önü boyunca yerləşən fotobey qabı giriş və çıxış dəfə ölçülür. Kamera xaricində yerləşən bir şpris pompası, mükafat qabına sıvı sukroz mükafatını çatdırmaq üçün istifadə edildi. Davranış zamanı möhürü 1 ms qətnaməsi ilə qeydə alınıb.

2CS vəzifəsi təlim

İlkin təlim mərhələlərində heyvanlara yemək məhdudlaşdırıldı. Təlimin birinci mərhələsi heyvanların qida qabına girməsini tələb edirdi ki, bu da% 10 maye saxaroza çatdırılmasına səbəb olur. Mükafat istehlakına icazə vermək üçün 10 saniyə gecikdikdən sonra heyvanlar əlavə mükafat qazanmaq üçün qabdan çıxıb yenidən içəri girməli oldular. Sonrakı təlim mərhələlərində mükafat mövcudluğu arasında 20 saniyə və sonra 30 saniyəlik gecikmələr tətbiq edildi. Kriteriya performansı 100 saatda qazanılan 1 mükafat olaraq təyin olundu. Mükafat mövcudluğu arasında 30 saniyəlik bir gecikmə ilə kriteriya performansı qurulduqdan sonra, kiçik və ya böyük bir mükafat (150 və ya 250 μl suda% 10 saxaroza məhlulu) proqnozlaşdıran iki eşitmə işarəsi tətbiq olundu. Eşitmə siqnalları siren tonundan (tezlik 4 ilə 8 kHz arasında 400 ms-dən çox dövr edən) və fasiləli bir tondan (6 ms üçün 40 kHz ton, 50 ms üçün sönən) ibarət idi; hər siçovul üçün təsadüfi olaraq böyük və kiçik mükafata işarələr təyin edildi və verilən siçovul üçün təhsildə və sınaqlarda istedad-mükafat böyüklüyü əlaqəsi sabit qaldı. Mükafat çatdırılması, replikanın təqdimatı zamanı mükafat qabına girən siçovulla əlaqəli idi və bu zaman işarə ləğv edildi. İşarələr 5 saniyəyə qədər açıq idi. Məhkəmə arası interval, orta hesabla 30 s olan kəsilmiş eksponensial paylanmadan yalan təsadüfi seçilmişdir. Heyvanlar işarələrin> 80% -nə cavab verdikdən sonra heyvanlar bəsləndi ad libitum bu nöqtədən təcrübələr sonuna qədər ev kafeslərində. Vəzifənin icra vəziyyəti sabitləşdikdən sonra maye mükafatının sükroz konsentrasiyası 10% -dən 3% -ə endirildi; həcmlər dəyişməyib. Asimptotik tapşırıq yerinə yetirildikcə davranış gündəlik olaraq izlənildi.

Cərrahlıq

Davranış performansı sabitləşdikdən sonra, NAc nüvəsini hədəf alan ikitərəfli guide cannula əvvəllər təsvir edildiyi kimi kronik olaraq implante edilmişdir (Nicola, 2010; Lardeux və digərləri, 2015). Qısaca heyvanlar isofluoran ilə uyuşturulmuş və baş düzü ilə stereotaksik çərçivəyə yerləşdirilmişdir. Küncdə 1.4 mm anterior və Bregma'dan ± 1.5 mm lateralda ikitərəfli kiçik deliklər qazılmışdır. Kanülləri bu çuxurlara dəqiq yerləşdirmək üçün bir stereotaksik qol istifadə edilmişdir və sonra kafanı yuxarıdan (6 mm yuxarıda NAc) 2 mm son bir dərinliyə qədər beynə endirirlər. Cannulae, sümük vidaları və diş sementi ilə yerdə keçirildi. İki dişli başlıq kəllə sümüyü üzərində dikey olaraq yerləşdirilib diş sementinə yerləşdirildi. Bu mesajlar, vintlər ilə bir-birinə qarışan iki LED-lərdən ibarət idi və bu, sınaq zamanı avtomatik izlənməni təmin etdi. Heyvanlar əvvəl antibiotik enrofloksasini və 1 gündən sonra cərrahiyyə aldılar. Əməliyyatdan sonra, 1CS işi üzrə qısa post-cərrahi yenidənqurma müddəti başlamadan əvvəl siçovullara 2 həftə verildi.

Narkotiklərlə

Narkotiklər Sigma'dan satın alındı ​​və istifadə etdikləri gündə 0.9% steril salinada yeni bir şəkildə həll edildi. Hər tərəfdən narkotik dozaları: "D1 agonist aşağı", 0.1 μg SKF81297; "D1 agonist yüksək", 0.4 μg SKF81297; "D1 antagonisti", 1.1 μg Schering 23390; "D2 agonist aşağı," 1 μg quinpirole; "D2 agonist yüksək," 10 μg quinpirole; "D2 antagonisti", 2.2 μg raclopride.

Mikroenjeksiyon proseduru

Daha əvvəl açıqlandığı kimi (Nicola, 2010; Lardeux və digərləri, 2015) siçovulların bir dəsmalla səliqəli saxlanıldığı halda, 33 ye enjektörləri hidravlik kanüllərə yerləşdirildi, belə ki, enjektor 2 mm uzunluğunda ventralın təlimatın altından genişlənərək, NAc nüvəsinin mərkəzinə çatdı. 1 dəqiqədən sonra, 0.5 μL narkotik həlli dəqiq bir şpris pompası ilə 2 dəqiqə üzərində enjekte edilmişdir. Narkotiklərə yayılmaq üçün 1 min verildi, bundan sonra heyvanlar dərhal operativ otaqlara yerləşdirildi. Narkotik maddələrin inyeksiya qaydaları siçovulların üzərinə təsadüf edildi. Enjeksiyonlar, əvvəlki enjeksiyondan qurtarılmış davranışın təmin edilməsi üçün hər bir injectiondan bir gün əvvəl müdaxilə edilməmiş bir sessiya ilə həftədə iki dəfə (salı və ya cümə axşamı və ya cümə günləri) həyata keçirildi.

Video izləmə

Sınaq günlərində siçovulun vəziyyəti yerüstü kamera (30 kadr / s) və avtomatlaşdırılmış izləmə sistemi (ya Plexon Cineplex ya da Noldus Ethovision) istifadə edilərək qeyd edildi. Bu sistem siçovulun başına bərkidilmiş qırmızı və yaşıl LED-lərin x və y mövqelərini izlədi. Daha əvvəl təsvir olunduğu kimi (Nicola, 2010; McGinty və digərləri, 2013; du Hoffman və Nicola, 2014; Morrison və Nicola, 2014), siçovulun işləmə kamerasındakı vəziyyətini təyin etmək üçün hər video çərçivəsi üçün LEDlər arasında bir santroid (mərkəzi nöqtə) hesabladıq. Ardıcıl 10 çərçivəyə qədər itkin mövqelər xətti olaraq interpolyasiya edildi; > 10 ardıcıl kare itkinsə, məlumatlar atıldı. Hər bir çərçivə üçün, 200 ms-lik bir müvəqqəti pəncərə içərisində santroid mövqelərinin məsafələrinin SD-ni hesabladıq. Günlük dəyişdirildikdə, bu SD dəyərləri iki pilləli şəkildə paylandı, aşağı zirvə hərəkətsizlik və yuxarı pik hərəkət dövrlərini təmsil etdi. Daha sonra bu bölgülərə iki Gauss funksiyasını yerləşdirdik və hərəkət həddini yuxarı və alt paylamaların ən az üst-üstə düşdüyü nöqtə olaraq təyin etdik. Hərəkət bu həddən yuxarı 8 ardıcıl kadr olaraq təyin olundu.

Məlumatların təhlili

Bir siçovun cannula implantasiyası sonrası əməliyyat əvvəli performans səviyyəsinə yenidən başlamadı və mikroinjectionlara məruz qalmadı. İkinci siçandan olan canulalar tıkanmış və nəticədə bəzi mikroinjectionlar aparılmamışdır. Beləliklə, bəzi eksperimentlər və digərləri üçün 7 mikroinjectionlarından məlumatlar əldə edilmişdir. Davranış dövrü möhürü və xam video izləmə mövqeyi məlumatları ixrac edilmiş və R statistik hesablama mühitində xüsusi rutinlər ilə təhlili aparılmışdır (R Core Team, 2013).

Rəqəmlər 1B-E, 15 min və ya 1 hbindəki təqdim edilən təkliflərin sayına cavab verən istəklərin sayını bölüşdürərək və onları cross-sessiya vasitəsi kimi tərtib edərək, replika cavab nisbətini hesablayırdıq. Hər bir dərmana təsir göstərən vəzifəli dəyişənləri qiymətləndirmək üçün iki faktordan, vaxt aralığından (1 və 2 h) və replika növü (böyük və kiçik) qarşı olan dəyişən kimi cavab tədbirləri ilə təkrarlanan tədbirləri istifadə etdik. Post-hoc İki kuyruklu cütləşdi t-sessiya vaxtı və replika növünün (böyük və kiçik) reaksiya nisbətini əhəmiyyətli dərəcədə təsir edib-etmədiyini yoxlamaq üçün hər dərman vəziyyətində testlər istifadə edilmişdir. İki quyruqlu Welch tHər bir dərman üçün şirin suya cavab nisbətlərini müqayisə etmək üçün testlər istifadə edilmişdir. P dəyərləri üçün post-hoc tSidek çoxlu müqayisədə düzəliş prosedurunu istifadə edərək, testlər düzəldildi. Bütün statistik testlər üçün əhəmiyyətli eşik təyin edildi p <0.05. Bütün statistik testlərin nəticələrini Cədvəldə tapa bilərsiniz Table11.

  

Şəkil 1

D1 və D2 reseptor agonistləri və antaqonistləri müvafiq olaraq mükafata layiqli yanaşma təşviq edir və zəifləyirlər. (A) 2CS + vəzifəsi sxematikdir. Vaxt ölçmək deyil. (B, C) 15 min vaxtında qabaqcıl seansların ortalama cavab nisbəti (faizlə cavab verməklə% -ə çatır) ...

  

Cədvəl 1

Statistik nəticələr.

Rəqəmlər 2F, Gcavab verməyən cues heç bir cavab almadıqda, ilk növbədə qeyd olundu və "duraklamalar" ≥ 2 ardıcıl sınaq kimi təyin edildi. Fasilə uzunluğu reaksiyalar ilə yanaşmalar arasında olan vaxt intervalı kimi müəyyən edilmişdir. Duraklatmalarda keçirilən ümumi vaxt ardıcıl fasilə nömrəsinə (sol panellər) qarşı planlaşdırılır və sessiyanın sonunda duraklamalara keçirdiyi orta kəmiyyət vaxt bar sahələrində (sağ panellər) göstərilir. Dəyişikliklərin sayı və ya duruşlarda keçirdiyi toplu vaxtların narkotiklər arasında fərqi olub olmadığını qiymətləndirmək üçün bir amil kimi narkotik tipli birtərəfli ANOVA istifadə edilmişdir. Post-hoc iki quyruqlu Sidak düzəldilmiş Welch tHər bir dərman və şoranda həm duraklamalarda, həm də fasilələrlə birgə keçirdikləri müddətləri müqayisə etmək üçün istifadə olunmuşdur.

  

Şəkil 2

D1 və D2 reseptor agonistləri qeyri-həssas vəziyyətdə sərf olunan vaxtları azaldır. (A-E) Rasterlər hər bir dərman üçün beş nümunə iclas göstərirlər (yalnız yüksək dozalarda). Hər bir xətt böyük (qara) və ya kiçik bir mükafat (narıncı) ...

In Rəqəmlər 4A, C, F, Hhər sınaq t (R +) cavab verən və ya cavab (R-) yarada bilməməsi kimi kodlaşdırıldı. Sonra R + və ya R-nin əmələ gəlməsinin ehtimalını hesablayırdıq t+ 1. Bu prosedur 4 ehtimal tədbirləri ilə nəticələnir, bunların hər biri nadir bir cavab reaksiyası ilə əlaqələndirilir və iki ardıcıl sınaqda cavab vermir, t və t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)}, P_(R-R-), P_{(R-R +)}. Bu ehtimallar eyni reaksiya növü (R + və ya R-) ilə başlayan hər bir bəndin 2 × 2 matrisinin eyni xəttində olması üçün təşkil edildikdə, hər satır birinə bərabərdir; yəni matris hüququ stoxastikdir. Daxildir Rəqəmlər 4A, C, F, H, hər bir bətn üçün eyni ehtimal olunan bu matrislərin satır dəyərləri ilə ortalama ehtimalları (hər bir dərman üçün ayrıca) tərtib etdik. Misal üçün, P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)} hər bir bloğun R + ilə başlayacağından, şaquli oxdadır. Hər bir matrisin hər bir ədədi birinə bərabər olduğundan, matris dəyərləri müsbətdir və siçan sümük (R +) -dan cavabsız vəziyyətə (R-) sərbəst şəkildə keçə bilər və əksinə, stokastik matris Markov bir stasionar ehtimal vektoru π hesablana bilən zəncir. Bu ehtimal vektorları sıçanı Markov zəncirinin sabit bir vəziyyətində məsuliyyətli və cavabsız vəziyyətdə tapma ehtimalının təxminidir (Şəkil (Şəkil3) .3). Π komponentlərini hesablamaq üçün, hər bir matrisi transposed, transposed matrislerin sol özdeğerlerini tapdıktan sonra bu değerleri toplamı ile ayırdılar (π toplamının 1 bileşenlerini sağladığı anlamına gelir). Hər bir müalicə qrupunun orta ehtimal vektoru Rəqəmlərdə tərtib edilmişdir 4B, D, G, I. Beləliklə, biz davranışı xarakterizə edən iki nadir yolumuz var: stochastic matrix ilə, qrafiki orta keçid ehtimallarını göstərir və siçovulların ya məsuliyyətli və ya həssas olmayan bir ehtimalın təxminini verən sabit ehtimalların vektoru ilə dövlət. Bu ehtimal vektorlarını dərmanlar və zamanlar arasında müqayisə etmək üçün, ehtimal hesablamalarının cüt nisbətinin nisbi istiqaməti haqqında məlumatı qoruyan, π'nin iki komponentini çıxardıq. Rəqəmlər 4E, Jhər bir dərman içərisində hər bir dərman içərisində bu fərqlərin orta səviyyəli orta və orta quartillərini ayrı-ayrılıqda hər bir sessiya üçün tərtib etdik. Hər bir dərman üçün bu ehtimal vektorlarının iclasların birinci və ikinci saatları arasında fərqləndiyini müəyyənləşdirmək üçün onların fərqlərini fərqlənən Wilcoxon imzalanmış dərəcə testləri ilə müqayisə etdik. Bundan sonra, hər bir saat ərzində qeyri-cütləşdirilmiş Wilcoxon imzalanan dərəcə testləri (dərman preparatı ilə müqayisədə) yerinə yetirdik və bir Sidak düzəldilməsi ilə 6 p dəyərlərini (hər bir dərman üçün şorana) düzəldirdik.

  

Şəkil 3

İki dövlət Markov modelinin şematikliyi. Verilən bir sınaqda siçovul ya məsuliyyətli (sol dairə və loop ox), yaxud cavab verməyən dövlət (sağ dairə və loop ox) və ya digər dövlətə keçid (dairələr arasında oxlar) ola bilər. Hər biri ...

  

Şəkil 4

D1 və D2 reseptor agonistləri transistiyaları qeyri-həssasdan cavabdeh dövlətə çevirirlər. (A, C, F, H). Bu qrafiklər bütün 4 mümkün cavab / cavab cütünün keçid ehtimallarını göstərir, ...

Rəqəmlər 5A, Bheyvanın cavab verdiyi tapıntılar ilk izolyasiya edildi. Şəkildə Şəkil 5A, 5Aheyvanın gecikmə qabiliyyətinə (sol çubuklara) yönəldilməsi və mükafat yuvasına (hüququ çubuqlar) çatması üçün cross-sessiya deməkdir. Şəkildə Şəkil 5B, 5B, hər sınaq üçün, heyvanın işarənin başlanğıcındakı mövqeyindən yuvaya apardığı yolun uzunluğunu (sm ilə) hesabladıq. Sonra iki dəyərin nisbətini hesabladıq: (A) siçovulun işarənin başlanğıcındakı mövqeyi ilə yuva arasındakı düz xətt məsafəsi və (B) yuvaya çatmaq üçün çəkilən həqiqi yolun uzunluğu. Bu A: B nisbətlərinə “yol səmərəliliyi” dəyərləri deyilir; 0-dan 1-ə qədərdir, 1-ə yaxın dəyərlər daha səmərəli (daha az dövriyyəli) yolları göstərir. Yol səmərəliliyi hər dərman növü üçün qarşılıqlı seans vasitələri kimi quruldu. Bu gecikmə dəyərlərinin hər birinin və ya yolun səmərəliliyi ölçüsünün dərmanlar arasında fərqləndiyini qiymətləndirmək üçün bir amil olaraq dərmanla bir yolla ANOVA tətbiq etdik. Şəkildə Şəkil 5C, 5Cödüllü bir giriş girişiyle hər sınaq üçün 5 s giriş başlanğıcından əvvəl və 5 s-nin başlanğıcından sonra s sayının sayını hesablayırıq. Bu sayılar daha sonra sessiyada bütün mükafatlandırılmış sınaqlara yekun vuraraq və bu qiyməti 5 s (ən uzun mümkün sınaq müddəti) ilə vurulmuş mükafatlandırılmış sınaq sayına bölməklə dərəcələrə (hər bir girişə) çevrildi. Hər bir dərman üçün cross-sessiyanın orta qiymətləri Şəkil şəkillərində göstərilir Şəkil 5C.5C. Bu iki dərəcəni müqayisə etmək üçün hər bir dərman üçün müstəqil bir dəyişən olaraq zaman intervalı ilə (əvvəl və sonrakı replika aralıqları) ANOVA təkrarlanan tədbirləri istifadə etdik. Hər zaman aralığında salin və dərman arasındakı qab giriş nisbətlərini müqayisə etmək üçün Sidak düzəlişli Welch t- Təcrübələr. Şəkildə Şəkil 5D, 5D, əvvəlki sınaq aralığının (İTİ) uzunluğuna görə sınaqları ayırdıq və bu dəyərləri 10 s yığınlarına qruplaşdırdıq. Sonra hər bir binə düşən İİİ-lər ilə məhkəmə prosesləri üçün cavab nisbətlərini hesablayaraq hər bir dərman üçün cross-session ortalamasını hesablamışıq. İTİ bin numarasını her bir ilacın yanıtlama olasılığının İTİ süresi boyunca değiştirebileceğinin değerlendirilmesi üçün ANOVA'ya tekrarlanan tedbirlerde bir faktör olaraq istifadə etdilər. Şəkildə Şəkil 5E, 5E, hər sınaq üçün İTİ əvvəlki nişan başlanğıcı zamanı gedilmiş ümumi məsafəni (cc) hesablayırdıq. Sonra biz hayvanın cavab verdiyi əvvəlki İTİ-lərdə səyahət etmiş, eyni zamanda heyvanın cavab vermədiyi istəkləri nəzərə alsaq, içərisində olan orta məsafə hesablanmışdır. Müxtəlif yollarla aparılan ümumi məsafə araşdırmaların ardınca gedən və ardıcıl olaraq cavab verməməsi ilə fərqləndiyini qiymətləndirmək üçün, hər bir dərman içərisində cavab növü ilə faktiki olaraq təkrarlanan ANOVA tədbirlərini istifadə etdik. Bundan sonra biz çıxış etdik post-hoc Sidak düzəltdi Welch t- hər cavab növü üçün gedən orta yolun uzunluğunu müqayisə etmək üçün testlər (narkotik və şorana).

  

Şəkil 5

Dopamin agonistləri lokomozu artırırlar, lakin artan replikaya cavab vermə artımı lokomatizasiyaya aid deyildir. (A) Sol qrup qrupu, salin, D1 və D2 agonistlərinin müdaxiləsi sonrasında hərəkətə başlamaq üçün gecikmənin təsiri göstərir ...

Histoloji

Heyvanlar Euthasol ilə dərindən susdular və guillotin ilə kəsildilər. Brainlər tezdən kəllədən çıxarılmış və formalinlə sabitləşmişdir. Bir kriostat ilə dilimlənməzdən əvvəl beyinlər bir neçə gün ərzində 30% sükrozda daldırma ilə cryoprotected edilmişdir. Bölmələr (50 μm) canlula və enjektör izlərini görselleştirmek üçün Nissl maddəsi üçün boyandı. Hər heyvan üçün enjeksiyon sahələrinin qiymətləndirilməsi Şəkildə göstərilmişdir Şəkil 66.

  

Şəkil 6

İnfeksiya sahələrinin histoloji rekonstruksiyası. Şəkil, NAc-nin ön və arxa boyu əksəriyyətini əhatə edən (Bregma'dan 0.8-2.8 mm anterior) olan iki beyin beyninin iki koronal hissəsini təsvir edir. Qara nöqtələr yerin təxminlərini əks etdirir ...

Cavab ehtimal

8 siçovullarınızı kiçik və ya böyük sukroz mükafatını nəzərdə tutan fərqli eşitmə göstərişlərinə cavab verməyə öyrədik (Şəkil (Şəkil1A) .1A). Heyvanlar qida məhdud olmadıqlarına baxmayaraq, 10% lik sükrozun proqnozlaşdırılmasına təxminən hər bir cavab verdilər (Şekiller 1B, C, qara xəttlər) arasında böyük ölçüdə fərqlənməmişdir (Şəkil (Şəkil 1B) 1B) və kiçik (Şəkil (Şəkil 1C) 1Cmükafat mövcudluğu. Əksinə, sukroz mükafat konsentrasiyasının 10% -dən 3% -ə endirildiyi ilk gündən 2 h-da sınaqdan keçmiş cavabların müəyyən bir şəkildə aşağı düşməsi müşahidə edilmişdir (Şekiller 1B, C, boz hatlar). Bu təsir üçün ən azı iki mümkün şərh var. Birincisi, heyvanlar bir-birinə ardıcıl replika reaksiyaları ilə qidalandırırlar. Ancaq 10% ilə eyni həcmdə 3% sukroz mükafatlarına nisbətən daha sürətli qidalanır, buna baxmayaraq 3% sukroz ilə daha çox işlədilir. Xeyr, biz xeyrinə olan ikinci ehtimal ki, 10% sukrozun sessiya boyunca cavab verməsini təmin etmək üçün yetərincə gücləndirilmişdir, 3% sukrozunun həcmi bərabər deyil. Səbəbi nə olursa olsun, axırıncı effekt ekzogen agonistləri istifadə edən dopamin reseptorlarının aktivləşdirilməsinin cavab nisbətini artırdığını soruşmağa icazə verdi. Bu sual 10% sukroz mükafatlarını və ya ərzaq məhdud heyvanları istifadə edərək cavab verə bilməz, çünki əsas cavab bu şəraitdə 100% -ə yaxındır və beləliklə artırıla bilməz.

4% sukroz mükafatlarına keçdikdən sonra 3 gün ərzində performans sabitləşdi, böyük və kiçik mükafat ipuçlarına cavab vermə fərqləri iclasın başlanğıcına doğru idi Şəkil 1B1B Şəkil ilə Şəkil 1C); 1C); bu fərq iclasın irəliləməsi və hər iki qeyd növünə cavab verməsi kimi azalmışdır. Böyük və kiçik replika cavab verən bu əhəmiyyətli fərq, NAc-da salin (nəqliyyat vasitələrinin idarə edilməsi) enjeksiyonlarından sonra iclasın ilk saatı ərzində orta reaksiya nisbətində də açıqdır: subyektlər xNUMX ± 54% böyük mükafatla əlaqəli ipuçlarına cavab verdilər və 5 ± 33% kiçik mükafatla əlaqəli ipuçları (Şekiller 1D, E, sol qara dairələr). Hər ikisinə cavab vermə ehtimalı ikinci saatda daha aşağı idi; Bundan əlavə, böyük və kiçik göstərişlərin cavab nisbəti bu dövrdə statistik olaraq fərqləndirilməmişdir (Şek 1D, Esağ qara dairələr; Cədvələ baxın Table11 statistik nəticələr üçün). Buna görə, heyvanlar, yalnız kiçik bir mükafatdan çox böyük bir məsuliyyət nəzərdə tuturdu ki, yalnız sessiyanın birinci yarısında.

Cavabın müvəqqəti nümunəsini daha ətraflı araşdırmaq üçün, hər bir replika təqdimatının vaxtı göstərən rastr sahələri və heyvanın cavab verdiyini (üst raster, Şəkil Şəkil 2A) 2A) və ya deyil (aşağı raster). Şoran salınmasına yol açan bir nümunə sessiyada göstərildiyi kimi, həm cavablar həm də uğursuzluqlar adətən bir neçə ardıcıl ipuçlarının qruplarında meydana gəldi (Şəkil (Şəkil2A) .2A). Bu, cavab ehtimalını diktə edən iki dövlətin olduğunu göstərir: məsuliyyətli və cavabdeh deyil. Bundan əlavə, iclasda irəlilədikcə, reaksiya ehtimalının azaldılması qeyri-həssas vəziyyətdə xərclənən daha uzun müddətlər ilə əlaqədardır (Şəkil (Şəkil 2A, 2A, üst raster). Həssas olmayan dövlətlərin dəyişən müddəti nizamlamaq üçün, hər seans üçün ardıcıl fasilə nöqtəsinə qarşı durmuş (cavab verməyən) vəziyyətdə keçirdiyi kümülatif vaxt sərf etdik. Əslində bütün salin injection sessiyalarında, bu xətləri sessiyanın sonuna doğru daha sıx oldu və sessiyaların irəlilədiyi fərdi cavabsız olmayan dövlətlər daha da artdığını göstərdi (Şekiller 2F, G, qara xətlər).

NAc əsas dopaminin mükafat-proqnozlaşdırma tövsiyələrinə cavab vermək qərarına qiymətləndirməsini qiymətləndirmək üçün D1 reseptor agonisti SKF 2 və ya antagonist SCH 1, ya da D81297 reseptor agonist quinpirol və ya D23390 reseptorları ilə mikronizasiya yolu ilə D2 və ya D1 dopamin qəbuledici siqnalını farmakologically artırdıq və ya azaldıb antagonist raclopride. Həm D2, həm də DXNUMX agonistlərinin istəklərinə cavab verdiklərini (Şəkil (Şəkil 1D, 1D, açıq qırmızı kvadratlar; Şəkil Şəkil 1E, 1E, açıq mavi meydanlar); xüsusilə də, hər agonistin aşağı dozası yalnız ikinci saatda cavab verməkdədir, yüksək dozalar isə bütün sessiyada cavab verməyə başladı (Şəkil (Şəkil 1D, 1D, yüngül açıq qırmızı kvadratlar; Şəkil Şəkil 1E, 1E, açıq açıq mavi meydanlar). Ümumiyyətlə, böyük və kiçik mükafat tələblərinə cavab verən təxminən bərabər dərəcələrə yüksəlmişdir və bu, həm də D1 və D2 reseptor agonistləri üçün olmuşdur (Şekiller 1D, E və Cədvəl Table11).

Reaksiya nisbətində bu artımlar salin ilə müalicə olunan heyvanlara nisbətən fərqli bir cavab reaksiyası ilə müşayiət olundu (Şek 2B, C). Sessiyanın davam etdiyi kimi cavabdeh dövlətdə keçirdiyi vaxt artdıqca nəzarət vəziyyətindən fərqli olaraq, agonistlə müalicə olunan heyvanların cavabı bütün sessiya üçün qısa, lakin nisbətən tez-tez keçid verən dövlətlərə nisbətən davam etdi (Şəkil (Şəkil 2F, 2F, D1 agonist, açıq qırmızı xətlər; Şəkil Şəkil 2G, 2G, D2 agonist, açıq mavi xəttlər). Hər ikisi agonistlər cüzi olmayan fasilə vəziyyətində xərclənən ümumi vaxtını əhəmiyyətli dərəcədə azaldılar və salınan heyvanlardakı iclasın ikinci saatında baş verən fasilələrdə xərclənən yığma vaxtın kəskin artımını böyük dərəcədə maneə törətdi.

D1 və D2 reseptorlarına qarşı antagonistlər agonistlərin əks təsirinə malik idi. Antagonistlər sessiyanın birinci yarısında tapşırıqları cavablandırdılar, ikinci yarıda isə dəyişməz olaraq cavab verdilər (ehtimal ki, mərtəbə effektinə görə) (Şəkil (Şəkil 1D), 1D), qara qırmızı üçbucaq; (Şəkil (Şəkil 1E, 1E, göy rəngli üçbucaq). Həm antaqonistlər də cavabdeh dövlətə xərclənməmiş müddətləri əhəmiyyətli dərəcədə uzadılar (Şek 2D, E, F, G).

Keçid ehtimalları

D1 və D2 agonistlərinin səbəb olduğu replika reaksiyalarının artması və cavabsız dövlətə nisbətən xeyli vaxt keçirdikləri vaxt daha çox məsuliyyətli dövlətdən keçmə ehtimalının artması ilə izah edilə bilər, ya da əksinə, cavabdeh dövlətə (ya da hər ikisinə) cəlb olunma ehtimalı azalıb. Bunlardan hansılarını müəyyən etmək üçün sadə bir iki dövlət Markov modelini tətbiq etdik (Şəkil (Şəkil 3) 3) bir ardıcıl hadisələrin 4 mümkün cütləri üçün empirik keçid ehtimalı matrislərini hesablayaraq: iki ardıcıl cued cavab (R + R +), növbəti tapşırıq (R + R-) cavab (R-R +) və cavabsız cavab (R-R) tərəfindən cavab verildi. Qeyd edək ki, R + R + və R-R-müvafiq olaraq reaksiyalı və cavabsız vəziyyətdə qalanlara cavab verir; və R + R- və R-R + bir dövlətdən digərinə keçməyə cavab verir. Bu cüt nəticələrin hər birinin ehtimalı cütün bir neçə dəfə meydana gəldiyi (məsələn, sessiyanın ilk saatı) neçə dəfə bir neçə dəfə meydana gəldiyi (məsələn, P_{(R + R-)} = N_{(R + R-)} / N_{(R +)}; metodlar bölməsinin məlumat analizinə baxın). Bir dövlətin keçid ehtimalı bu səbəbdən 1 bir vəziyyətdə qalma ehtimalı (məsələn, P_{(R + R-)} = 1 - P_{(R + R +)}). Beləliklə, rəqəmlər 4A, C, F, Hsol qrafların şaquli eksenindəki məlumatlar, həssas vəziyyətdən qorunmaq və ya keçmək ehtimalı ortalamasını göstərərsə, üfüqi oxa dair məlumatlar cavab verməyən vəziyyətdən qorunma və ya keçid ehtimalını göstərir .

Davamlı testin ilk saatı zamanı şoranla işlənmiş sıçanlar öz cavablarını cavablandırdılar: əgər bir cavab vermişdilərsə, növbəti vuruşa cavab vermə ehtimalı cevap vermədən (P_{(R + R +)} > P_{(R + R-)}; Şəkil Şəkil 4A, 4A, şaquli ox); əksinə, bir cavab vermədikləri təqdirdə növbəti vuruşa cavab verməmə ehtimalı bir cavabdan daha böyükdür (P_(R-R-) > P_{(R-R +)}; Şəkil Şəkil 4A, 4A, üfqi ox). Ya da D1 ya da D2 agonisti ilə müalicə şişkinliyə nisbətən (R + R +) [və ya bərabər, qeyri-həssas dövlətə keçid ehtimalı (R + R-) ehtimalı) inyeksiya (Şəkil (Şəkil 4A, 4A, şaquli ox). Buna baxmayaraq, agonistlə müalicə olunan heyvanlar cavab verməyən dövlətdən cavabdeh dövlətə nisbətən daha tez-tez keçdi (və bərabər olaraq, cavab verməyən vəziyyətdə daha az Şəkil 4A, 4A, üfqi ox).

Oturumun ikinci saatında şorakətli müalicə olunan siçovulların ilk saatla müqayisədə məsuliyyətli vəziyyətə keçməyəcəyi ehtimalı olduqca azalmışdır (Şəkil (Şəkil 4C4C Şəkil qarşı Şəkil 4A, 4A, üfqi ox). Üstəlik, onlar ikinci saatda cavabdeh olmayan dövlətə cavab verəndən birinci olana nisbətən daha çox keçə bildilər (Şəkil (Şəkil 4C4C Şəkil qarşı Şəkil 4A, 4A, şaquli ox). Beləliklə, iclas inkişaf mərhələsində, nəzarət şəraitində cavab verməkdə azalma (Şəkil 1B, D), həm də daha uzun cavab verməyən dövlətlərə və daha qısa cavab verən dövlətlərə görə idi. D1 və ya D2 agonistləri ilə müalicə hər iki axın boyunca ikinci saatda cavab ehtimallarını dəyişdi (Şəkil (Şəkil4C) .4C). Buna görə, ilk saatda agonistlər respondent dövlətdən keçidlərə təsir etmədən təsirsiz dövlətin keçid ehtimalı artırdılar, ikinci saatda isə agonistlər həm cavabdeh dövlətdən keçidləri artırdı, həm də keçidlərin azaldılıb agonistlərin cavabdeh dövlətlərin uzunluğunu artırdığını və cavab verməyən dövlətlərin uzunluğunu azaltdığını bildirir. Xüsusilə, agonistlərin bu təsiri ikinci saat keçid ehtimallarının nəzarət vəziyyətində ilk saatda olanlara bənzəyir. Yəni, agonistlər qeyri-cavab dövləti üstün tutan keçid ehtimallarına doğru normal keçidin qarşısını alaraq ikinci saatda cavab verməkdə azalmanın qarşısını aldı.

Həm D1, həm də D2 antagonisti hər iki axın boyunca birinci saatda cavab verərək, cavabsız vəziyyətə keçmələri təşviq etdiyini və həssas dövlətə keçidlərin qarşısını aldığını göstərdi (Şəkil (Şəkil4F) .4F). Maraqlıdır ki, ikinci saatda antaqonist və şoranda keçid ehtimalları təxminən eyni idi (Şəkil (Şəkil 4H), 4H) və antaqonist müalicə olunmuş heyvanlarda keçid ehtimalları birinci və ikinci saatda əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir (Şəkil (Şəkil 4F4F Şəkil qarşı Şəkil4H) .4H). Bu nəticələr göstərir ki, D1 və D2 antagonistləri, ilk saatlarda, oturumun ikinci yarısında normativ olaraq nəzarət şəraitində baş verənlərə nisbətən eyni keçid ehtimallarının bir sıra gətirib çıxarır və bu, müştərilərə cavab verməyən uzun məsafələrə cavab verir .

Bu keçid ehtimallarını narkotik və şoranla müqayisə etmək üçün hər bir matrisi ehtimal vektorlarına çevirdik; yəni, keçid matrislərindən hər bir vəziyyətdə hər bir sıçanın ehtimalı bir Markov zəncirinin sabit vəziyyətində məsuliyyətli və cavabsız vəziyyətdə olma ehtimalını (bax. üsullar, bölmə məlumatlarının təhlili və Şəkil Şəkil3) .3). Rəqəmlər 4B, Dnəzərə alsaq ki, nəzarət (salin) şəraitində, ikinci saatda cavabdeh və cavab verməyən dövlət üçün ehtimal dağıdıcılığı qeyri-cavan dövlətə ciddi şəkildə keçiddir. Əksinə, bu ehtimallar bütün iclasda həm agonistlərdə nisbətən sabitdir. Antagonistdə (Şəkil 4G, I), hər bir dövlətin ehtimallarının bölüşdürülməsi hər iki saatda qeyri-həssas dövlətə qətiyyətlə köçürülür və bu ehtimallar şoranlaşmış heyvanlarda ikinci saatda olanlara nisbətən eynidır. Rəqəmlər 4E, J Hər bir sessiya və hər bir dərman üçün, Rəqəmlərdə göstərilən ehtimal vektorlarının komponentləri çıxardıq 4B, D, G, I. Beləliklə, sıfırın altındakı və aşağıda göstərilən dəyərlər, müvafiq olaraq, məsuliyyətli və cavabsız vəziyyətdə olmağın daha çox ehtimalını göstərir. Şoranda ilk saat ərzində reaksiya verən və cavab verməyən hallarda olma ehtimalı yaxın idi. İkinci hissədə dövlət ehtimalı bu bölüşdürmə əhəmiyyətli dərəcədə qeyri-həssas dövlətə keçdi (Şəkil (Şəkil 4E, 4E, sol qara nöqtələr və sağ qara nöqtələr). Ya agonistin yüksək dozasında, şoranla müqayisədə ilk saatda həssas vəziyyətdə olma ehtimalı əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır (Şəkil (Şəkil 4E, 4E, sol nöqtələr) və bu iclasın ikinci saatında saxlanılır (Şəkil (Şəkil 4E, 4E, sağ nöqtələr). Beləliklə, dopamin reseptorlarının təsisçi aktivasiyası normativ doyma şəraitində cavabdeh dövləti inkişaf etdirmək və saxlamaq üçün kifayətdir. Antaqonistlər əks təsir göstərdilər; həm birinci, həm də ikinci sessiya saatında dövlət ehtimallarının bölüşdürülməsinə cavab verməyən dövlətə ciddi və əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdilər. Bundan əlavə, seansın ikinci saatı zamanı antagonist və şoranda dövlət ehtimalı dağılımları arasında statistik fərq yoxdur. Beləliklə, dopamin reseptorunun aktivləşdirilməsini maneə törətmək nəzarət vəziyyətində vaxt keçdikcə vəzifə təcrübəsi kimi eyni effektivliklə cavab verməyən bir vəziyyət yaradır. Bundan başqa, bu reseptorların aktivləşdirilməsi güclü şəkildə kaloriya ehtiyacının olmadığı təqdirdə yemək mükafatını nəzərdə tutan ipuçlarına cavab verən dövlətə keçidini gücləndirir.

Cued və uncued lokomotion

Qabaqcıl yönəldilmiş yanaşma reaksiyalarının artırılmasından deyil, lokomotivdə qeyri-spesifik artımın olması səbəbindən agonist təsirlərin daha çox qeyri-yönəldilmiş rezervuar girişləri ilə nəticələnməsi mümkündür. Bu hipotezləri müqayisə etmək üçün, heyvanın replika cavab verdiyi sınaqlarda post-replikasiya hərəkəti parametrlərini yoxlamaq üçün video izləmə məlumatlarını istifadə etdik. İdarəetmə və agonistlə müalicə iclasları arasında gecikmənin başlanğıcından sonra lokomotivi başlamağa statistik olaraq əhəmiyyətli bir fərq olmadı (Şəkil (Şəkil 5A, 5A, sol çubuklar) və ya qabağa çatmaq üçün gecikmə (Şəkil (Şəkil 5A, 5A, sağ çubuqlar). Bundan əlavə, cued hərəkətin yolun səmərəliliyi (heyvanla qidalanma arasındakı düz xəttin uzunluğunun heyvanın yolunun uzunluğuna nisbəti) agonist müalicələrlə dəyişdirilməyib (Şəkil (Şəkil5B) .5B). Anksiyete girişi ilə nəticələnən qeyri-yönlü, təsadüfi hərəkətlərin daha az birbaşa (və buna görə daha az effektiv) olması və / və ya daha gecikməsində olması gözlənildiyi üçün bu müşahidələr agonistlə işlənmiş heyvanların mükafat qabına doğru hərəkəti istiqamətləndirdiyini göstərir şüalanma ilə əlaqədar onların cued yanaşma hərəkətlərinə bənzər bir şəkildə başlamışdır.

Bundan əlavə, biz cued girişlərdə agonistlərin səbəb olduğu artımların qeyri-spesifik artımla əlaqədar olub-olmadığını qiymətləndirdik. Cavabla yalnız sınaqları nəzərdən keçirərkən, biz 5-lərdə başlama girişindən əvvəl xue başlanmasından sonra 5-lərdə giriş dərəcəsinə başlamışdır. Bu agonistlər spontan və ya cued girişlərin orta dərəcəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırmadılar (Şəkil (Şəkil 5C) 5C) qandal girişi agonistdə qabaqcadan nəzarət altında qaldığını göstərir. Birlikdə, Rəqəmlərin nəticələri 5A-C agonistlərin səbəb olduğu ehtimal olunan artım ehtimalı artımının qeyri-yönəldilmiş lokomatizasiyada artım və ya açılmamış giriş girişlərinin dərəcəsi kimi qeyri-spesifik amillərə aid olmadığını nümayiş etdirir.

İTİ əsnasında lokomotiv

Qeyri-yönəldilmiş lokomatizasiyanın artırılmasına səbəb olan agonistlə bağlı artımın artmasına baxmayaraq, bu nəticə agonistlərin qəfəsə yönəldilməmiş lokomotivdə bir ardıcıl artıma səbəb olmasına imkan vermir. İTİ zamanı lokomotivin miqdarını müəyyənləşdirmək üçün ilk növbədə, bir İTİ uzunluğunun bir funksiyası kimi bir replika mübadiləsinin ehtimalı müxtəlif olub-olmadığını soruşduq. Şəkildə göstərildiyi kimi Şəkil 5D, 5D, respondentlərin nisbəti (böyük və kiçik göstərişlər arasında çökmüş) həm agonist, həm də salin miqdarında İTİ uzunluğunun bütün sahələrində kifayət qədər sabit idi. Bundan sonra, müalicə qruplarının hər biri üçün İİİ başına düşən ortalama məsafə hesabladık və siçovulların cavab verdiyi və sonrakı nişanlara cavab vermədikləri sınaqlarda bu lokomoz nisbətini müqayisə etdik. Maraqlıdır ki, nəzarət (salin) şəraitində, İTİ-lər zamanı daha çox lokomoziya müşahidə olundu, sonra cued receptacle approach (Şəkil (Şəkil 5E, 5E, sağ qara çubuq) heyvanlar sonradan cued receptacle yanaşma etmədikdən daha çoxdur (Şəkil (Şəkil 5E, 5E, sol qara bar). Bu nəticələr, heyvanın həssas vəziyyətdə olduqda, təcrid olunmuş lokomosiyanın daha çox tezliklə baş verdiyini göstərir.

Bu prosesin NAc-da dopamin qəbuledici aktivasiyasına aid olub-olmadığını müəyyən etmək üçün biz İTİ dövründə dopamin agonistlərinin lokomatizmaya təsirlərini qiymətləndirdik. D1 agonisti həm İİİ-lər zamanı, həm də sonrakı bir cavab olmadan əhəmiyyətli dərəcədə lokomatizasiyanı artıb; D2 agonisti eyni zamanda əhəmiyyətli bir artım (cavabsız sınaq) və ya bir artım tendensiyasına səbəb oldu (cavab sınaqları) (Şəkil (Şəkil5E). 5E). Beləliklə, dopamin agonistləri İTİ-lər zamanı lokomotivdə ümumi artım yaratdı. Agonistlərin iştirakı ilə, bu lokomotiv heyvanın sonradan cavab verdiyini və ya olmasından asılı olaraq yüksək səviyyədə meydana gəldi və İTİ lokomozunun replika cavabından daha çox dopamin qəbuledici aktivasiyasına həssas olduğunu göstərir. Xülasə, nəticələr Şəkildə göstərilmişdir Şəkil 55 NAc içindəki bir mexanizm vasitəsilə, dopamin reseptoru aktivasiyası heyvanların hər ikisini də, istəkləri cavablandırmaq üçün daha yüksək ehtimala və spontan lokomozanın daha yüksək dərəcələrinə yönəldir və dopaminin həm də bu təsirlərə malik olmasına baxmayaraq, dopaminin idarə etdiyi yüksək cavab ehtimalı spontan lokomozun daha yüksək dərəcələrində saxta bir nəticə.

NAc dopamin, ciger taxik yanaşma üçün zəruri və kifayətdir

Cue-elitasiyalı yanaşma, VTA-dan NAc-dan yalnız çox xüsusi hallarda mesolimbik dopamin proyeksiyasına böyük dərəcədə asılıdır: respondentlərin "çevik yanaşma" (Nicola, 2010) [də "taxik" deyilir (Petrosini və digərləri, 1996) və ya "rəhbərlik" (O'keefe və Nadel, 1978) yanaşma; burada "vergi yanaşması" ifadəsi istifadə olunacaq]. Taxik yanaşma, yaxınlaşma vəziyyətlərində dəyişən başlanğıc yerlərindən görünən bir obyektə yönəldilən hərəkətə aiddir. Vacibdir ki, taktiki yanaşma, beyindən hər bir yaxınlaşma hadisəsi üçün yeni bir hərəkət yolu hesablamağı tələb edir [başlanğıc və bitmə yerləri yaxınlaşma hadisələri boyunca sabit olduqda meydana gələn “praktik”, “oriyentasiya” və ya “əyilməz” yanaşmadan fərqli olaraq (O'keefe) və Nadel, 1978; Petrosini və digərləri, 1996; Nicola, 2010)]. Bu tədqiqat, dördüncü yolla taxik yanaşma üçün NAc dopaminin tələb olunduğu qənaətinə gəldi. Birincisi, taxik yanaşmanın mesolimbik dopaminə asılılığı ilk növbədə hayvanın yaxınlıqdakı bir qaba saqqız mükafatını əldə etmək üçün bir əməliyyata (qolu və ya burun poke) yaxınlaşmasını tələb edən bir diskriminativ stimul (DS) vəzifəsi ilə müəyyən edilmişdir (Yun və digərləri). , 2004a,b; Ambroggi və digərləri, 2008; Nicola, 2010), mövcud tapşırıqda heyvanlar sadəcə mükafat qabının özünə yaxınlaşmalı idilər. DS tapşırığında olduğu kimi, işarələr uzun və dəyişkən fasilələrlə təqdim edildi, nəticədə heyvanın intertrial fasilədə kamera ətrafında hərəkəti səbəbindən işarənin başlanğıcında müxtəlif başlanğıc yerləri meydana çıxdı (göstərilmədi) - yanaşma davranışının mütləq taxik olduğu şərtlər. D1 və D2 dopamin reseptorları antaqonistinin NAc nüvəsinə enjeksiyonu, heyvanın DS tapşırığı ilə əvvəlki müşahidələrə paralel cavab verdiyi işarələrin nisbətini azaltdığına dair müşahidəmiz (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi və digərləri, 2008; Nicola, 2010). Proqressiv gecikmə məsələsi ilə əvvəlcədən aşkar edilən nəticələrə (Wakabayashi və digərləri, 2004bizim nəticələrimiz, daha asan bir işdə, mükafatın çatdırılma saytından fərqli bir yerə açıq operativ şəraitin daxil edilməsinin, NAc dopamine bağlı olan taktik yanaşma davranışını təmin edən kritik vəzifə xüsusiyyətinin olmadığını təsdiqləyir.

İkincisi, əvvəllər tədqiqatlar qida məhdud heyvanlarda aparılmışdır, hal hazırda iş verilmişdir ki, verilmiş heyvanlarda hətta NAc dopamin antagonist inyeksiya ilə taksik yanaşma pozulub ad libitum çaya giriş. Taksik yanaşmanın mezolimbik dopamindən asılılığı bu səbəbdən qida çatışmazlığı və ya subyektin aclıq vəziyyəti deyil. Həqiqətən, indiki nəticələr, mezolimbik dopamin üçün yüksək kalorili qidaya bir evostatik kaloriya ehtiyacı olmadığı təqdirdə də replika gətirən yanaşmanın təşviqində rol oynayır və bu dövranın həddindən artıq yeməyə və piylənməyə töhfə verdiyi hipotezini dəstəkləyir (Berridge və digərləri, 2010; Kenny, 2011; Stice və digərləri, 2013; Məə və Adan, 2014).

Əvvəlki tədqiqatlarda dopamin antagonistləri NAc dopaminin cued taxik yanaşma üçün lazım olduğunu göstərmək üçün istifadə edərkən, bu işdə bu reseptorların agonistlərinin enjeksiyası yolu ilə artan NAc D1 ya da D2 dopamin reseptorlarının aktivləşdirilməsinin artması ehtimalını artırmaq üçün kifayətdir. Təqibə taxik yanaşma gətirəcək. Əvvəlki tədqiqatlarda bu təcrübə mümkün olmadı, çünki ərzaq məhdudlaşdırılan sıçanlar potensial agonist effektlər üzərində tavanı çəkərək, qida maddələrini etibarlı şəkildə proqnozlaşdırır ki, 100% -ə yaxın cavab verirlər. Lakin, sukrozun proqnozlaşdırılması 10% sukroz mükafatının yalnız 15% -lik sınaqda olduğu ehtimalı olan "probabilistic stimulus" (PS) vəzifəsində daha az etibarlı olduğunda, cavab ehtimalı daha az idi və dopamin bərpasının farmakoloji mühafizəsi bu ehtimalı artırdı (Nicola və digərləri, 2005). Bu işdə siçovulların çovu verildi ad libitum və replika cavab üçün mükafat 3% sukrozun yerinə 10% idi. Bu şərtlərə baxmayaraq, ipuçları etibarlı şəkildə mükafatlandırılmışdı, heyvanlar, ərzaq məhdudiyyətli və ya 10% sukroz şərtləri ilə müqayisədə daha az kiçik bir hissəyə cavab vermiş, tavan effektini aradan qaldırmış və agonistlərin cued taxik yanaşmasına təsirini qiymətləndirməyə imkan vermişdir. PS tapşırıqlarının nəticələrinə uyğun olaraq, NAc nüvəsində dopamin agonist inyeksiyası cavab verməkdə güclü bir artım meydana gətirdi. Bu səbəbdən indiki nəticələr, NAc əsas dopamin qəbuledicilərinin aktivləşdirilməsinin, cesed taxik yanaşmanı təşviq etmək üçün həm lazımlı, həm də kifayət olduğunu təsbit edərək, mesolimbik dopaminin taxik yanaşma təşəbbüsünün səbəbli mexanizminin bir hissəsidir (du Hoffmann və Nicola, 2014).

Dördüncüsü, D1 və D2 agonistlərinin D1 və D2 antaqonistlərinin təsirlərinin əksinə olan çox oxşar təsirlərə sahib olduqlarını müşahidə etməyimiz, dərmanların təsirlərinin spesifikliyi ilə bağlı nəticələrə mühüm təsir göstərir. Əvvəlki tədqiqatların əksəriyyətində mikro enjekte edilmiş D1 və D2 antaqonistlərinin davranışları çox oxşar idi (Hiroi və White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch və digərləri, 2000; Yun və digərləri, 2004b; Eiler və digərləri, 2006; Pezze et al., 2007; Lex və Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin və digərləri, 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) və elektrofizyoloji (du Hoffmann və Nicola, 2014) təsiri. Effektləri müşahidə etmək üçün lazım olan enjekte edilən antagonistlərin konsentrasiyası, bu preparatların hədəf alıcıları üçün bağlayıcı səthlərdən çox daha yüksək olduğundan, D1 və D2 antagonist effektlərinin bənzərliyi onların spesifikliyini şübhə altına alır: dərmanlar eyni şəkildə bağlanır dopamin qəbuledicisi və ya bir dopamin qəbuledicisi olmayan üçüncü reseptor sinifinə aiddir. Köhnə vəziyyətdə reseptorlardan birinin aktivləşdirilməsi heç bir davranış təsiri verməməlidir; sonrakı halda, reseptorun hərəkətə keçməsini davranışa təsir etməməlidir. Ancaq biz D1 və D2 agonistlərinin həm davranış təsirlərini, həm də onların təsiri bir-birinə və antagonistlərin həssaslığına zidd olduğunu bilirik. 4 fərqli dərmanların hamısı eyni off-target reseptorunda çıxış etdiyində diqqətəlayiq olardı. Buna görə də, daha çox ehtimal olunan ssenariyə görə, bütün dərmanlar hədəf alıcılarına xüsusi təsir göstərir.

Dopamin agonistlərinin təsirləri lokomotivdə ümumiləşdirilmiş bir artımla əlaqədardır

Dopamin agonistlərinin cavab verməyə təşviq etdiyi təfəkkürlə əlaqədar potensial bir mürəkkəblik, təsirin lokomotivdə ümumiləşdirilmiş bir artımla əlaqədar olması ilə nəticələnə bilər və nəticədə bir tapşırın təqdim olunub-edilməməsi ilə nəticələnə biləcək saxta giriş girişlərinə səbəb ola bilər. Həqiqətən, nəzarət şəraitində, iclas zamanı əldə olunan video izləmə məlumatları ara sıra aralıq dövr ərzində lokomasiya dərəcəsi növbəti tapşırıq təqdim edərkən qabiliyyətə giriş ehtimalı ilə məhkəmə baxışı əsasında əlaqələndirilmişdir. Bundan başqa, agonistlər həm aralararası aralıqlarla, həm də replika cavab ehtimalı zamanı həm lokomosiyanı artırdılar. Ümumi bir motor təsirini istisna etmənin bir yolu, NS təqdimatına cavab verən agonistlər tərəfindən artmadığını göstərmək üçün qeyri-mükafatlı proqnozlaşdırıcı stimul (NS) istifadə etməkdir. Dizayimizdə bir NS də daxil olmamışdıq. Biz bunu etdik ki, hipotezləməyimizə baxmayaraq, NS-də (məsələn, məhkəmə aralıq dövründə meydana gəldiyi kimi) lokomozda artım müşahidə edərdik, ancaq giriş girişlərində artım yox idi. Bu fərziyyə, müşahidə təqdimatından sonra artan giriş ehtimalının artan yayılmış lokomatizmin nəticəsi olmadığını göstərən bir sıra müşahidələrə əsaslanır. Birincisi, agonistlər tərəfindən yaranan inter-sınaq aralıq dövründə lokomulyasiya artımı replika cavabında artımdan məhdudlaşdırılıb, hətta təzyiqə cavab verməyən fasilələrlə də baş verir (Şəkil (Şəkil5E). 5E). İkincisi, İTİ zamanı açılmamış qab girişinin ehtimalı agonistlər tərəfindən artmamışdır (Şəkil (Şəkil5C) .5C). Nəhayət, yönəldilən yazılarla müqayisədə, lokomotivdə ümumiləşdirilmiş artım nəticəsində meydana gələn yazışmalar başlanğıcdan sonra daha uzun gecikmədə baş verəcəyi gözlənilir və heyvanın başlanğıc nöqtəsində yerləşmə yerindən daha çox yola davam etməsi gözlənilir; Ancaq agonistlər nişan girişi gecikmələrinə nə qədər artmışdılar (Şəkil (Şəkil 5A) 5A) və ya hərəkət səmərəliliyinin azaldılması (Şəkil (Şəkil5B) .5B). Birlikdə, bu nəticələr göstərir ki, agonistlərin səbəb olduğu cued rezervuar girişlərinin artması lokomoziyanın birgə artımından asılı deyildir. Daha çox ehtimal ki, bəzi spontan lokomotiv hadisələr kamerada olan obyektlərə doğru taxik yanaşmalardır və bu kimi yanaşma ehtimalları agonistlər tərəfindən artdığımız kimi, açıq şəkildə təqdim edilən istəklərimizə cavab olaraq vergi yanaşma ehtimalı artdı.

Böyük və kiçik mükafatların öngörülməsinə dair göstərişlərə cavab verməkdə müəyyən bir fərq yoxdur

Mövcud vəzifə və DS və PS vəzifələrindən istifadə edərək əvvəlki işlərimizdən başqa bir fərq, bir mükafat-proqnoz göstəricisi və bir mükafatlandırılmayan proqnozlaşdırıcı stimul (əvəzsiz) əvəzinə, böyük və kiçik həcmdə sukrozun proqnozlaşdırılan iki mükafat-proqnozlaşdırma göstərişini təqdim etdiyimizdən NS). NAc dopamin reseptorlarının manipulyasiyasının müxtəlif mükafatların ölçüsünü əks etdirən göstəricilərə təsir göstərən davranışlara təsirinin olub-olmadığını qiymətləndirmək məqsədilə, tapşırıq dizaynında ikiqat mükafat-proqnoz göstəriciləri daxil edilmişdir. Lakin heyvanlar bu cür təhlillər apara bilmədi, çünki heyvanlar iki ipucu arasındakı fərqləri fərqləndirmirdilər. Ödəmə 10% sukroz olduqda, böyük və kiçik mükafatlı proqnozlaşdırıcı ipuçları arasında cavab nisbətində əhəmiyyətli fərqlər yox idi; və mükafat 3% sukroz olduğunda, yalnız bir seansın ilk saatında kiçik bir (~ 20%) fərq müşahidə edildi (Şəkil (Şəkil1) .1). Bu müşahidələr heyvanların DS təqdimatlarının> 80% -ni və NS təqdimatlarının <10% -nə cavab verdiyi tam eyni eşitmə stimullarını istifadə edərək DS tapşırığındakı tipik davranışla ziddiyyət təşkil edir (Nicola, 2010). Daha yaxınlarda, eyni iki eşitmə qıcıqını istifadə edərək, ancaq giriş girişinə bağlı mükafat və bir NS mükafatını proqnozlaşdıran bir işarə ilə indiki ilə bənzər bir tapşırıqda, NS-yə cavab olaraq olduqca yüksək olduğunu gördük (>% 20; göstərilmədi) ). Bu yüksək reaksiya (açıq işləmə tələbi ilə DS tapşırıqlarında aşağı NS cavab nisbəti ilə müqayisədə), ehtimal ki, proqnozlaşdırıcı və proqnozlaşdırmayan işarələr arasındakı ümumiləşdirmə dərəcəsi ilə yanaşı operant reaksiya ehtimalının olmaması ilə əlaqədardır. Belə bir gözlənilməzliyin olması, replika cavabının daha az çətin olduğunu və DS tapşırığındakı replika cavabından daha az səy tələb etdiyini və potensial olaraq NS cavab ehtimalındakı fərqi izah edir. Bir NS üçün> 20% cavab nisbətləri tez-tez görülürsə, işarənin bu işdə müşahidə olunduğu kimi az miqdarda mükafat proqnozlaşdırdığı zaman daha da yüksək olmalıdır.

Zamanla cavab verməkdə olan azalma söndürmə təsiri ola bilər

Bizim müşahidə etdiyimiz davranışın parlaq bir xüsusiyyəti ad libitum Chow-fed heyvanlar, 2% sukroz olduğundan daha çox 3% sukroz olduğunda daha çox ifadə edilən 10 h sessiyasında replika cavab ehtimalının azalması idi. Sükrozun sərbəst buraxılmasına icazə verilən siçovulların oturma başlanğıcından bəri yuyulma dərəcəsinə bənzər bir azalma göstərdiyini göstərən, doyma ilə əlaqəli olan: tükənilən istehlaka səbəb olan, post-ingestive nutrient detection mexanizmləri beyinə (Smith, 2001). Ancaq 10% sukrozunun xeyirxah əmələ gəldiyi zaman daha çox qidalanma əmələ gəldiyi zaman 3% sukrozun təslim olunduğundan daha sürətli bir azalma meydana gətirməsi gözlənilirdi, lakin bunun əksinə meydana gəldi (Şəkil (Şəkil1) .1). Digər mümkün bir izah isə, azalmanın sonrakı məhkəmə proseslərində istəklərinə cavab vermək üçün kifayət qədər böyüklük təşkil edən gücləndiricilərin çatdırılmasından ibarət olan bir söndürmə təsiri. Bu vəziyyətin birbaşa sübut olmadığına baxmayaraq, sakarozu vermək üçün sadəcə dayandırmaq, cavab verməkdə bir azalmaya gətirib çıxarır (göstərilməyib). Bu əsl tükənmə təsiri burada müşahidə edilənə nisbətən daha sürətli olmasına baxmayaraq, mövcud vəziyyətdəki tükənmə vaxtının yavaş olacağı gözlənilir, çünki az miqdarda sukroz təslim edilmişdir. Üstəlik, yüksək səviyyədə sukrozun (10%) konsentrasiyası çatdırıldığı zaman, 3% sukroz gücləndiricilərinin cavab vermək üçün kifayət qədər qüvvə olmadığına dair fikri ilə uyğun olaraq demək olar ki, heç bir azalma müşahidə edilməmişdir.

3% sukrozunun 10% -dən daha az gücləndiricisi olduqca təəccüblü deyil, 3% sukrozunun 10% -dən çox suya nisbətən daha az olduğu da nəzərə alınmır (Sclafani, 1987), həmçinin 10% sukrozunun diyet yoxluğunda hətta güclənməyə kömək edə biləcəyi qidalanma əmsalını aşkar edən post-ingestiv prosesləri daha güclü şəkildə aktivləşdirməsi ehtimal olunur (de Araujo et al. 2012; Sclafani və Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Bu proseslər dopaminin siqnalını artırır və əslində, qidal sukroz gücləndiricilərinin mütərəqqi nisbətdə tapşırıq yerinə yetirmək qabiliyyətinə görə məsuliyyət daşıyırlar (Beeler və digərləri, 2012). Həqiqətən sucrose proqnozu, NAc-da daha çox dopamin sərbəstliyini qeyri-qidalandırıcı tatlandırıcının proqnozlaşdırdığından daha çox ifadə edir (McCutcheon və digərləri, 2012) və bəzi hallarda sukrozun özü tatlandırıcıya nisbətən daha çox dopamin azadlığını təmin edir (Beeler və digərləri, 2012). Bu nəticələr göstərir ki, aşağı sükroz konsentrasiyası istifadə edildikdə, 3% sukroz sessiyalarında (10%) zəifləmiş dopamin siqnalının cavab verməsində azalma məsuliyyəti ola bilər.

Bu hipotezə uyğun olaraq, dopamin reseptorlarının aktivasiyası və inhibisyonu tükənmə kimi təsiri ilə qarşılıqlı təsir etdi. D1 və ya D2 dopamin reseptor agonist inyeksiyası həm cavab vermənin ilk (birinci saat) dərəcəsini artırdı, həm də nəzarəti ilə müqayisədə birinci ilə ikinci saata cavab verən normal azalmanın böyüklüyünü böyük ölçüdə azaltdı (Şekiller 1D, E), əslində tükənmə kimi təsiri qarşısını alır. Əksinə, D1 və ya D2 antagonist inyeksiyası seansın ilk saatında cavab dərəcəsini ikinci saatda normal olaraq müşahidə olunanlardan fərqləndirən dəyərlərə, əsasən, məhv etmək və / və ya yoxa çıxma sürətini azaldır. Bir ehtimal ki, NAc əsas dopamin tükənməni maneə törədən mexanizmin bir hissəsidir. Bu fikir dopaminin stimul verdiyi proqnozlaşdırılan dəyərin nüvə təmsilçiliyində öyrənilən dəyişikliklər üçün əsas olduğu düşünülmüş bir mükafat proqnozu səhv siqnalı kimi təklif olunan rol ilə uyğun gəlir (Montague və digərləri, 1996; Schultz və digərləri, 1997; Schultz, 1998). Dopamin üçün belə bir dəyər təqdimatını "yenidən başladın" (Berridge, 2012). Digər tərəfdən, dopamin agonistlərinin dopamin reseptorlarını aktivləşdirməsini və bununla da "tonik" dopamini imitasiya etməsi gözlənilir; agonistlər mükafat verildiyi zaman dopamin reseptorlarını aktivləşdirsələr də, bütün digər zamanlarda reseptorları da eyni dərəcədə aktivləşdirərdilər. Belə sabit siqnalın bir proqnozlaşdırma xətası və ya təkrarlanan bir gücləndirici hadisə baş verdiyini göstərən "reboosting" siqnəsi kimi necə təfsir edilə biləcəyini konseptual etmək çətindir.

Alternativ bir fərziyyədir ki, dopamin dərmanları möhkəmləndirməyə mane olmur, lakin birbaşa cued yanaşma davranışını aktivləşdirən neyron mexanizmlə. Bu təklif, NAc nöronlarının böyük bir nisbətinin (təxminən yarısı) bir DS tapşırığında istəkləri ilə həyəcan verdiyini göstərən əvvəlki işlərimiz tərəfindən dəstəklənir (Ambroggi və digərləri, 2008; McGinty və digərləri, 2013; du Hoffman və Nicola, 2014; Morrison və Nicola, 2014); Bundan əlavə, burada istifadə olunan birinə (məsələn, operativ müdaxilə ehtimalı olmadan) oxşar cızılmış bir yuva yanaşma vəzifəsində NAc neyronlarının oxşar nisbəti həyəcanlandırır (Caref və Nicola, 2014). Video izləmə istifadə edərək, bu həyəcanların yanaşma lokomosiyasının başlanğıcından əvvəl olduğunu və onun baş verəcəyi gecikməni proqnozlaşdırdığını təsbit etdik (McGinty və digərləri, 2013; du Hoffman və Nicola, 2014; Morrison və Nicola, 2014). Bundan başqa, NAc-yə dopamin antagonistlərinin vurulması bu həyəcanların böyüklüyünü azaldıb, cued yanaşmanın təşviq qabiliyyətini (du Hoffmann və Nicola, 2014). Bu nəticələr göstərir ki, dopamin birbaşa NAt neyronlarının yanaşma əmələ gələn həyəcanlarını asanlaşdırır və buna görə glutamateriqik girişə cavab verərək onları daha həyəcanlandırır (Nicola və digərləri, 2000, 2004; Hopf və digərləri, 2003). Beləliklə, NAc neyronların dopamin reseptor agonistləri ilə müalicəsi endogen dopaminin eksitatör neyromodulyar təsirini təqlid edərək və budaqla uyğundur həyəcanların miqdarını artırmaqla cued yanaşma davranışının ehtimalı artırdı.

Kümelenmiş cavab nümunəsi tonik dopamin səviyyələrində dəyişikliklərə səbəb ola bilər

Heyvanların tapşırıq yerinə yetirilməsinin bir başqa xüsusiyyəti də cavablara və işarələrə cavab verməmələrin təsadüfi paylanmaması, əksinə bir neçə ardıcıl cavab və ya cavab verilməməsi partlayışlarına çevrildiyi görünür. İdarəetmə (vasitə enjeksiyonu və ya enjeksiyasız) şəraitində cavab qrupları seansın əvvəlinə doğru daha uzun və tez-tez olurdu, seansın sonuna yaxın daha qısa və daha az olur; və mütləq əks cavab qrupları üçün əksinə. Bu nümunə, cavab verən və cavab verməyən iki vəziyyətin olduğunu göstərir (Şəkil (Şəkil 3), 3), bir neçə dəqiqəlik bir müddət ilə dalğalanır və ilk önyargısızlığa qarşı həssas vəziyyətə doğru hərəkətsiz olan dövlətə qarşı sonrakı yanaşmaya keçid. Dopamin agonist inyeksiyası cavabdeh dövlətə keçid ehtimalı azaldaraq (məsələn, uzatma qrupları) ehtimalı azaldılar və cavabdeh dövlətə keçid olma ehtimalı azaldıldı (cavab verməyən qrupların qısaldılması), antaqonistlər əks təsir göstərdilər. Agonist təsirlərin ən təəccüblü nəticələri dərmanın ikinci saatında, dərmanların qeyri-həssas vəziyyətə doğru normal artan yanaşmaların qarşısını aldığına gəldiyi zaman meydana gəldi: ikinci saat keçid ehtimalları, ilk saatlərdə deyil, ilk saatlardakılara bənzəyərək davam etdi qeyri-həssas dövləti dəstəkləmək üçün dəyişmək. Əksinə, antaqonistlər keçid ehtimallarının normal vəziyyətdə ikinci saatda baş verən keçid ehtimalına bənzəyən qeyri-cavan dövlətə üstünlük verməsinə səbəb olduqda ilk saatda ən böyük təsir göstərdilər.

Dopamin agonistlərinin və antaqonistlərin keçid ehtimallarına təsiri reaksiya vəziyyətinin dopamin reseptorunun işğalı olduğu hipotez ilə tutarlıdır. Beləliklə, NAc dopamin səviyyələri bir eşikə çatdıqda və aşdığında, heyvan məsuliyyətli vəziyyətdədir; bu eşikin altındakı heyvan, qeyri-həssas vəziyyətdədir. Bu hipotezi sınaqdan keçirmək heyvanların bu və ya oxşar vəzifələri yerinə yetirərkən tonik dopamin səviyyələrini ölçməsini tələb edir; hipotez, dopamin səviyyəsinin cavan qruplar zamanı cavab verməyən qruplardan daha yüksək olması lazım olduğunu nəzərdə tutur. Əvvəlki mikrodializ tədqiqatları biliklərimizə baxmayaraq, dopamin səviyyəsində dəyişikliklər yerli taxik yanaşma ehtimalı ilə əlaqəli olub-olmadığını araşdırmırlarsa da əvvəlki araşdırma 45 s və ya 4 dəqiqə aralıqlarında qidalanma qabına düşdüyündə NAc dopamin səviyyəsinin daha yüksək olduğunu göstərdi (hər iki şərt hər bir sınaqda yemək əldə etmək üçün taxik yanaşma tələb olunur) (ərzaqla təmin olunduğundan daha çox) (McCullough və Salamone, 1992). Operativ cavab dərəcəsinin müxtəlif tələblərinə malik olan tədqiqatlar bir sıra ziddiyyətli nəticələrə gətirib çıxardı ki, bəziları operativ cavab və dopamin səviyyəsinin pozitiv korrelyasiyası (McCullough və s. 1993; Sokolowski və digərləri, 1998; Cousins ​​et al., 1999) və bu təklif olunan əlaqələrə aid olan istisnaları aşkar edən digər şəxslər (Salamone və digərləri, 1994; Cousins ​​və Salamone, 1996; Ahn və Phillips, 2007; Ostlund və digərləri, 2011). Bu uyğunsuzluq üçün potensial bir izahat müxtəlif əməliyyat vəzifələri müxtəlif səviyyələrə taxik yanaşma ehtiyacını cəlb edir (Nicola, 2010); Dopamin səviyyəsinin korrelyasiyası, operativ cavab dərəcəsi ilə müqayisədə, taktik yanaşma ehtimalı üçün daha möhkəm ola bilər.

Tövsiyə edilən bir təklif, tonik dopamin səviyyəsinin təkcə cavab verməyin sürətli və ya daha yüksək sürətlə sürətlənməsinə deyil, həm də dopamin səviyyəsinin gücləndirilməsi dərəcəsi ilə təyin olunmasına gətirib çıxarır (Niv və digərləri, 2005, 2007), bu yaxınlarda təcrübi dəstək qazandıran bir fikirdir (Hamid et al., 2016). Buna görə, qidalı gücləndiricilər üçün çalışan heyvanlarda dopamin səviyyəsi aşağı olmalıdır ad libitumac heyvanlardan daha yaxşıdır (əslində olduğu kimi) (Ostlund və digərləri, 2011)] və aşağı nisbətdə 3% sukroz olduqda, bu, 10% sukrozun bərabər həcmi olduğundan çoxdur. 3% sukrozunda təklif edilən aşağı dopamin səviyyələri aşağı dopamin ilə zəncirvari reaksiya gətirə bilər və nəticədə hər hansı bir göstəriciyə cavab vermək ehtimalı azdır; cavab verməkdə uğursuzluqlar gücləndirici dərəcəni idarə edir və dolayısı ilə dopamin səviyyəsinin hələ də aşağı düşməsinə səbəb olur və dolayısı ilə növbəti replika təqdimatında cavablaşma ehtimalı daha aşağı olur. Nəticədə buraya müşahidə edilən cavabdehlik dərəcəsinin mütərəqqi azalması olardı.

Nəticələr: Cued taxikası yanaşma, mezolimbik dopaminin qidalanma vəziyyəti ilə tənzimlənməsinin araşdırılması üçün bir modeldir

Aşağıdakı dopaminə bağlı cavab ehtimalı ad libitum- burada müşahidə olunan yem heyvanları, bədənin müxtəlif mexanizmlər vasitəsi ilə aşkar edilmiş qida vəziyyətinə işarə edən xolesistokinin, oreksin, qrelin, leptin, insulin və qlükaqona bənzər peptid 1 kimi peyğəmbərlər tərəfindən dopamin nöronlarının tənzimlənməsinə dair bir çox son tədqiqatlara uyğundur. Ümumiyyətlə, qida çatışmazlığını bildirən siqnallar dopamin nöronal aktivliyini artırır, toxluq və ya qida sürfəti barədə xəbər verən siqnallar onu azaldır (Ladurelle et al., 1997; Helm və digərləri, 2003; Krügel və digərləri, 2003; Abizaid və digərləri, 2006; Fulton və digərləri, 2006; Hommel və digərləri, 2006; Narita və digərləri, 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger və digərləri, 2009; Quarta və digərləri, 2009, 2011; Jerlhag və digərləri, 2010; Perry və digərləri, 2010; Domingos et al., 2011; España və digərləri, 2011; Skibicka və digərləri, 2011, 2012a,b, 2013; Davis və digərləri, 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal və digərləri, 2012; Egecioglu və digərləri, 2013; Cone və digərləri, 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). Mesolimbik dopamin siqnalının qida maddə vəziyyətinə olan həssaslığı, mesolimbik dopaminə bağlı davranışın ehtimalı, güclü vəziyyətə nisbətdə dərhal dəyişə biləcəyi təklifi ilə uyğundur (Berridge, 2012). Nisbətən yarılmış heyvanlara çatdırılan aşağı dəyər gücləndiricilərinin cavab ehtimalı dəyişkənliyə gətirib çıxardığını müşahidə edirik. Dopamin agonistlərinin və antagonistlərin NAc-yə daxil edilməsi nəticəsində istehsal edilən cavab və keçid ehtimallarının dramatik dəyişikliklərlə birləşdirildiyi bu müşahidələr bizim şərtlərimizə uyğun olaraq dopamin səviyyəsinin aşağı səviyyədə qida elementləri ilə qəbul edilməsini təklif edir. Dopamin səviyyələrinin bu və digər parametrlər (məsələn, sonuncu möhkəmləndirmə dərəcəsi kimi) ilə idarə olunması dopamin səviyyələrinə səbəb ola bilər ki, bu cəbhənin reaksiyalarına səbəb olur və klasterlərdə baş verməyən cavabların yaranmasına səbəb olur. Burada istifadə etdiyimiz davranış paradiqması - mesolimbik dopaminə bağlı sukroz gücləndirilmiş cigar taxik yanaşma ad libitumbəslənməli heyvanlar buna görə dopamin dinamikasının tənzimlənməsinin qida vəziyyəti, möhkəmlik dərəcəsi və digər parametrlər və bu dəyişənlərin NAc dopaminə asılı davranışına təsir göstərən mexanizmlə daha çox araşdırılması üçün idealdır.

Maraqlılıq mübahisəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

Bu iş NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Klarman Ailə Fondu və NARSAD-dan SN-ə qrantlar ilə dəstəklənmişdir.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD və s. . (2006). Grelin iştahanı təşviq edərkən midbrain dopamin nöronlarının sinaptik və sinoptik giriş təşkilini modullaşdırır. J. Clin. İnvestisiya. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Döpüzmə effektləri daxilində oturma zamanı çıxan, nəticəyə asılı olan və yemək mükafatı üçün vərdişli instrumental cavab verən çekirdek içərisindəki akıntılar. Psixofarmakologiya (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolateral amigdala neyronları mükəmməl nüvəli accumbens neyronları ilə mükafat axtarış davranışını asanlaşdırır. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF və digərləri. . (2012). Bəslənmədən yaranan dad qida möhkəmləndirici xüsusiyyətlərini qoruyur. Avro. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
5. Berridge KC (2012). Proqnozlaşdırma səhvindən təşviq tələbinə qədər: mükafat motivasiyasının mesolimbik hesablanması. Avro. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Cazibədar beyin yeyir: obezite və yeme bozukluklarında zövq və istək seqmentləri. Brain Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: televiziya obezite epidemiyasına necə təsir göstərir. Fiziol. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Çaprazlıq]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televiziya reklam və marka. Uşaqlarda yemək davranışına və yemək seçiminə təsirlər. Xəyanət 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Çaprazlıq]
9. Şöbə Ş., Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., və s. . (2013). Qida məhdudlaşdırılması dopamin nöronların glutamat reseptor vasitəçiliyi ilə partlayışını artırır. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nüvə İnsanlar Dərnəyinin (Vaşinqton, DC) İllik Yığıncağında, nüvəli opioidlər, yüksək kalorili mükafat üçün yalnız evostatik sürücünün yoxluğunda kondisiyalaşdırılmış yanaşma aparırlar.
11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin fizioloji vəziyyət və fasik dopamin siqnalları arasında bir interfeys kimi çıxış edir. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Grelin food-predictive stimuli tərəfindən uyğundur phasic dopamin və nüvə accumbens siqnal tənzimləyir. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Hareketin başlamasına və icrasına ventrolateral striatal dopaminin cəlb olunması: mikrodializ və davranışçı araşdırma. Nörobilim 70, 849-859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Dopaminin nüvəli akumbens və ventrolateral striatumdakı müxtəlif davranış funksiyaları: mikrodializ və davranışçı araşdırma. Nörobilim 91, 925-934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Çaprazlıq]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW və digərləri. . (2011a). Leptin fərqli neyron dövrlərdə fəaliyyət vasitəsilə enerji balansını və motivasiyasını tənzimləyir. Biol. Psixiatriya 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW və digərləri. . (2011b). Mərkəzi melanokortinlər siçovulda mesokortikolimbik aktivliyi və qida axtarma davranışını modullaşdırırlar. Fiziol. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
17. de Araujo IE (2016). Şəkər gücləndirilməsi dövr təşkilatı. Fiziol. Behav. [Epub qabaqcadan yazılmışdır]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Çaprazlıq]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Bağırsaq beyin dopamin oxları: kalorili suqəbuledici üçün tənzimləyici sistem. Fiziol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
19. Domingos AI, Vaynstein J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., və digərləri. . (2011). Leptin bəslənmənin mükafat dəyərini tənzimləyir. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
20. du Hoffman J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Eyni beyin hüceyrəsində siçovulların davranışında eyni vaxtda vahid qeyd və dərman infüzyonu üçün ucuz bir idarə edilə bilən cannulated mikroelektron dizisi. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamin, nüvəsindəki akumbenslərdə qeyd-uyarılmış uyarıcılığı təşviq etməklə mükafatlandırmaq istəyər. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
22. Egecioğlu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Glucagon benzeri peptid 1 analogu Exendin-4, nikotin səbəbli lokomotor stimullaşdırma, accumbal dopamin azad, kondisyonlu yer seçimini və siçanlarda lokomotor həssaslaşmanın ifadəsini azaldır. PLoS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amfetamin, spirt-üstünlükdə (P) və nərgiz verməyən (NP) sıçanlarda beyin stimullaşdırılması mükafatını (BSR) eşikasını azaldır: D-sub-1 və D-sub-2 reseptorları tərəfindən tənzimlənən nüvəli akumbenslərdə. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Çaprazlıq]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Ventral tegmental sahədə Hypocretin 1 / orexin A kokainə dopamin cavablarını artırır və kokain özünü idarə etməyi təşviq edir. Psixofarmakologiya (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Mezoaccumbens dopamin yolunun leptin tənzimlənməsi. Neuron 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Çaprazlıq]
26. Hağparast A., Gələndəri-Şamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). D1 / D2 dopamin reseptorlarının blokajı, nüvəli akumbenslər içərisində, bazolateral amigdala kannabinoid reseptor agonistinin antinosiseptiv təsirini zəiflədi. Brain Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Çaprazlıq]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbik dopamin iş dəyərini bildirir. Nat. Neurosci. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Hipotalamusda serotonin ilə birləşən xolesistokinin asetilkolini artırarkən acumbens dopamin sərbəstliyini məhdudlaşdırır: mümkün bir doyma mexanizmi. Brain Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Çaprazlıq]
29. Hiroi N., Ağ NM (1991). Amfetamin şərtli yerin üstünlüyü: dopamin qəbuledici subtiplərinin diferensial tutulma və iki dopaminergik terminal sahələri. Brain Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Çaprazlıq]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB və digərləri. . (2006). Midbrain dopamin nöronlarında Leptin reseptoru siqnalları qidalanma tənzimləyir. Neuron 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Çaprazlıq]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I, Bonci A. (2003). Dopamin D1 və D2 reseptorlarının kooperativ aktivləşdirilməsi G-protein βγ alt birləşmələri ilə nüvəli accumbens neyronların şişkin atışını artırır. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Onlayn mövcuddur: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Qrelin reseptor antagonizmi kokain və amfetamin səbəb olduğu lokomotor stimulunu, şişkin dopamin sərbəstliyini və kondisyonlu yer seçimini artırır. Psixofarmakologiya (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., ve ark. . (2009). Periferik olaraq tətbiq olunan ghrelin, mezolimbik dopamin sisteminə biyodal təsirləri qida istehlakçı dövlətlərindən asılı olaraq səbəb olur. Nörobilim 161, 855-864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Çaprazlıq]
34. Kenny PJ (2011). Obezitede mükafatlandırma mexanizmləri: yeni anlayışlar və gələcək istiqamətlər. Neuron 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Əzələlərin rolu şərti mükafatın instrumental və Pavlovian paradiqmalarında dopamin D1 və D2 reseptorlarını artırır. Psixofarmakologiya (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Çaprazlıq]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Sıçan nüvəsindəki accumbenslərdə bazal və qidalanma-uyarılmış dopamin sərbəstliyi leptin tərəfindən depressiya olunur. Avro. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Çaprazlıq]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). CCK-B agonisti, BC264, nüvəli akumbenslərdə dopamini artırır və sıçanlarda intraperitoneal inyeksiyadan sonra motivasiyanı və diqqətini asanlaşdırır. Avro. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Çaprazlıq]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Şirin yüksək yağlı maye aralıqdan istifadə olunan binge istehlakı, nüvəli akumbenslərdə opioid və ya dopamin reseptorlarını tələb etmir. Behav. Brain Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, və s. . (2009). Leptin leptin reseptoru vasitəsilə ifadə edən yanal hipotalamik nöronlarla işləyərək, mesolimbik dopamin sistemini modullaşdırır və bəslənməni boğur. Cell Metab. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamin D1 və D2 reseptorları nüvəli accumbens nüvəsində və kabuğunda Pavlovian-instrumental transfer vasitəçiliyi. Məlumat əldə edin. Mem. 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
41. Liao RM (2008). Amfetaminin intra-accumbens infuziyası ilə vurğulanmış kondisyonlu yerin üstünlüyü inkişafı, dopamin D1 və D2 reseptor antagonistlərinin birgə infuziyası ilə zəiflədilir. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Çaprazlıq]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Nörokimyəvi və davranışçı bir tədqiqatın davamlı gücləndirici əməliyyat planına cavab verməsində nüvə akumbens dopaminin rolu. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Çaprazlıq]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Periodik ərzaq təqdimatının səbəb olduğu mühərrik fəaliyyətində nucleus accumbens dopaminin cəlb edilməsi: mikrodializ və davranış tədqiqatı. Brain Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Çaprazlıq]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sucrose-proqnoz göstəriciləri sakarin-proqnozlaşdırıcı tapşırıqlara nisbətən daha çox fasik dopamin salınmasına səbəb olur. Synapse 66, 346-351. 10.1002 / syn.21519 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Nüvə akumbensində cue və yaxınlığında kodlaşdırma ilə mükafat axtarışını təşviq etmək. Neuron 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Ventral tegmental bölgədə insulin hedonik qidalanma azaldır və artan geri alım yolu ilə dopaminin konsentrasiyasını bastırır. Avro. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Çaprazlıq]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Qida haqqında hissi: yemək mükafatında və emosional yeməkdə ventral tegmental sahə. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Çaprazlıq]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amilin enerji balansını nəzarət etmək üçün mesolimbik dopamin sistemini modullaşdırır. Nöropsikofarmakoloji 40, 372-385. 10.1038 / npp.2014.18 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Predental Hebbian öyrənməyə əsaslanan mesencephalic dopamin sistemləri üçün çərçivə. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Nüvə akkumtsiyasında olan neyronlar, yaxın obyektlər üçün seçki yanaşmalarını təşviq edir. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Mezolimbik dopamin yolunun aktivləşdirilməsində orexinergik sistemlərin birbaşa iştirakı və morfin ilə əlaqəli davranışlar. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Çaprazlıq]
52. Nicola SM (2010). Çevik yanaşma hipotezi: mükafat axtarış davranışının aktivləşdirilməsində nucleus accumbens dopaminin rolu üçün səy və cue-cavab hipotezlərinin birləşməsi. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontrastın artırılması: striatal dopaminin fizioloji təsiri? Cell Tissue Res. 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Çaprazlıq]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Striatum və nüvəli akumbenslərdə nöronal excitability dopaminerjik modulyasiya. Annu. Rev. Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Çaprazlıq]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Nüvə adacığının dopaminin sərbəst buraxılması mükafat-proqnoz göstəricilərinə davranış reaksiyasını təşviq etmək üçün zəruri və kifayətdir. Nörobilim 135, 1025-1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Çaprazlıq]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Hansı tez işləmək: reaksiya güc, motivasiya və tonik dopamin, Sinir İnformasiya Qenerasiya Sistemləri 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., redaktorları. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonik dopamin: fürsət xərcləri və cavab qüvvəsinin nəzarəti. Psixofarmakologiya 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Çaprazlıq]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Hipokampus bir Bilişsel Xəritə kimi. Oksford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Striatal alt bölgələrdə ekstrasellüler dopamin səviyyəsi instrumental kondisioner zamanı motivasiya və cavab dəyərində dəyişiklikləri izləyir. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
60. Özer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Sıçanda Dopamin D1- və D2-asılı catalepsiya, korpus striatumunda, Nucleus accumbens və substantia nigra pars reticulata funksional NMDA reseptorlarını tələb edir. Brain Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Çaprazlıq]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Yerli hypocretin-1, nüvəli akumbens qabığında terminal dopamin konsentrasiyasını modullaşdırır. Cəbhə. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegi ME, və s. . (2010). Leptin Sprague-Dawley sıçanlarının nüvəsindəki acumbensində dopamin nəql edən və tirosin hidroksilaz aktivliyini təşviq edir. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Məkan hadisəsinin işlənməsinə serebellar qatqısı: morris su labirenti və T-labirent. Avro. J. Neurosci. 8, 1882-1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Çaprazlıq]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Dopamin D1 və D2 retseptorlarının diferensial rolu beş seçimli seri reaksiya zamanı vəzifəsində nəzərəçarpacaq performansla nüvəli akumbens. Nöropsikofarmakoloji 32, 273-283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
65. Quarta D., Di Françesko C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Glylin sistemli idarəsi qabığın içərisində ekstraselüler dopamini artırır, lakin nüvənin akumbensinin əsas subdivisionunu deyil. Neurochem. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Çaprazlıq]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). NPY mərkəzi idarəsi və ya NPY-Y5 selektiv agonist artımı vivo ilə mezokortikolimbik proqnozlaşdırma sahələrində ekstrasellüler monoamin səviyyələri. Nörofaroqxnologiya 60, 328-335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Çaprazlıq]
67. R Core Komandası (2013). R: Statistik hesablama üçün dil və ətraf mühit. Statistika Hesablama Fondu. Onlayn mövcuddur: http://www.R-project.org/ (2016 daxil).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nüvə acumbens dopamin sərbəstliyi, qidalanma üçün asanlıqla deyil, azad ərzaq istehlakı üçün alətə bərkidilir. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Çaprazlıq]
69. Schultz W. (1998). Dopamin nöronların təxminən mükafat siqnalı. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Proqnozlaşdırma və mükafat neytral substrat. Elm 275, 1593-1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Çaprazlıq]
71. Sclafani A. (1987). Karbonhidrat dadı, iştah və obezite: bir ümumi. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Çaprazlıq]
72. Sclafani A. (2013). Gut-beyin qidası siqnalları. Appetition vs satiation. Xəyanət 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). İştahı stimullaşdırıcı və qidalandırıcı qidalanma seçimində bağırsaq qidası algılamasının rolu. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
74. Şin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Ventral striatuma amfetamin aparılması siçovullarda şərtsiz vizual siqnallarla davranışçı qarşılıqlı əlaqəni asanlaşdırır. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Grelin qida motivasiyasını artırmaq üçün birbaşa ventral tegmental sahəni hədəfləyir. Nörobilim 180, 129-137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Çaprazlıq]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Qrelin qida mükafatının rolu: ghrelin sükrozun özünü idarə etməsi və mesolimbik dopamin və asetilkolin reseptor geninin ifrazına təsiri. Addict. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Grelin, yemək mükafatını artırmaq üçün nöropeptid Y Y1 və opioid reseptorları ilə qarşılıqlı fəaliyyət göstərir. Endokrinoloji 153, 1194-1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [Çaprazlıq]
78. Skibicka KP, Şirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Grelinin qida mükafatı və suqəbuledici təsirlərinin əsasını təşkil edən fərqli sistemlər: dopaminerjik VTA-accumbens proyeksiyası, qrelin qida mükafatına təsir edir, lakin qida qəbuluna deyil. Neyrofarmakologiya 73, 274-283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Çaprazlıq]
79. Smith GP (2001). John Davis və yalama mənaları. Xəyanət 36, 84-92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Çaprazlıq]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Sıçanda əmələ gələn reaksiyalar zamanı nüvə akumbens nüvəsi və kabuk dopaminin mikrodializ tədqiqi. Nörobilim 86, 1001-1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Çaprazlıq]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Midbrain dopamin nöronları vasitəsi ilə yaranan pozitiv takviyeler, D1 və D2 reseptorlarının aktivliyini tələb edir. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine A.Ş., Pratt WE (2013). Beyin mükafat sxemlərinin şişmanlıq epidemiyasına qatqısı. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Nüvə accumbens dopaminin rolu mükafatlandırma-proqnozlaşdırma tapşırıqlarına cavab vermək və mükafatın gözləməsində rolunun ayrılması. Behav. Brain Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Çaprazlıq]
84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Dopamin və glutamat qəbuledici antagonist inyeksiyasının nüvəsindəki accumbensə qarşı təsirləri nüvə mexanizmini hədəf istiqamətləndirilmiş davranışların əsasını təşkil edir. Avro. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Çaprazlıq]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004b). Ventral tegmental sahə davranış və nüvəli accumbens üçün təşviq ipuçlarına neyronal atəş cavabları üçün tələb olunur. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Çaprazlıq]