Alkoqol və narkotik asılılığının heyvan modelləri (2013)

Rev Bras Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.

Planeta CS.

mücərrəd

Narkomaniya ciddi sağlamlıq və sosial nəticələrə malikdir. Son 50 ilində narkotik maddələrin qəbuledici davranışlarının xüsusi aspektlərini modelləşdirmək üçün geniş üsullar hazırlanmışdır və narkotik maddə istismarı və asılılığının nörobiyoloji əsasını anlayışına böyük təsir göstərmişdir. Son iki onillikdə laboratoriya heyvanlarında asılılıq kimi davranışların daha əsl aspektlərini tutmaq üçün yeni modellər təklif olunmuşdur. Hazırkı araşdırmanın məqsədi narkotik maddə istismarı və asılılığını öyrənmək üçün istifadə edilən preklinik proseduraların ümumi nəzərdən keçirilməsi və heyvanlarda asılılıq davranışının daha konkret aspektlərini öyrənmək üçün hazırlanmış son inkişafı təsvir etməkdir.

Açar sözlər: Heyvan model; asılılıq; asılılıq; sui-istifadə etmə

giriş

Narkomaniya yalnız sağlamlıqla əlaqədar nəticələrdən deyil, həm də sosial-iqtisadi və hüquqi cəmiyyətin təsirindən ötəri böyük sosial problemdir. Bağımsızlıq, qaçılmaz məhdudiyyətlər olmadan laboratoriya şəraitində təkrar edilə bilməyən bir insan fenomeni. Bununla yanaşı, bu sindromun bəzi davranış xüsusiyyətləri laboratoriya heyvanlarında məmnuniyyətlə modelləşdirilə bilər. Beləliklə, narkotik vasitələrin qəbuledici davranışlarının müəyyən aspektlərini modelləşdirmək üçün geniş üsullar hazırlanmışdır. 1,2 Heyvanlarda bu davranışların öyrənilməsi ehtimalı narkotik maddələrin qəbulunun nörobiyoloji əsaslarını və psixoaktiv maddələrin mükafat xüsusiyyətlərinə aid olan beyin sistemlərinin anlaşılmasına kömək etmişdir. Ancaq narkotik maddə istifadəsi araşdırmasının əsas məqsədi asılılığın mexanizmlərini ortaya çıxarmaqdır; Beləliklə, son iki onillikdə laboratoriya heyvanlarında asılılıq kimi davranışların daha real aspektlərini tutmaq üçün yeni modellər təklif edilmişdir. 2

Hazırkı araşdırmanın məqsədi narkotik maddə istismarı və asılılığını öyrənmək üçün istifadə edilən preklinik proseduraların ümumi nəzərdən keçirilməsi və heyvanlarda asılılıq davranışının daha konkret aspektlərini öyrənmək üçün hazırlanmış son inkişafı təsvir etməkdir.

Pulsuz seçim şüşə modeli

Pulsuz seçimli şüşə modeli, şifahi idarəetmə üsulu ilə məhdudlaşdırılmış və ən çox alkoqol bağımlılığı tədqiqatında istifadə edilən qeyri-operativ özünü idarəetmə metodudur. Bu metod qeyri-invaziv, texniki cəhətdən sadədir və insanların etanol istehlak etdiyi idarəetmə marşrutundan istifadə edir. Oral etanolun özünü idarə etmə metodları insanların alkoqol istehlakı modeli olaraq üzə çıxır və qüvvədədir. Çünki subyektlər alkoqoldan istifadənin, ya da məruz qalma müddətində yuyulan miqdarı seçə bilərlər. Bu model, etanolun təsirinə məruz qalan qısa və ya uzunmüddətli nəticələri, habelə spirtli istifadəsi və asılılığı ilə bağlı nörobioloji mexanizmləri araşdırmaq üçün istifadə edilə bilər. 1 Bundan əlavə, bu üsullar çox spirtli içmənin qarşısının alınması üçün onların farmakoloji müalicələrini kəşf etmək üçün faydalı ola bilər, bu da onların proqnozlaşdırıcı etibarlılığını göstərir. 3

Richter və Campbell, 4 in1940, laboratoriya siçovullarının könüllü olaraq etanol istehlak etdiyini bildirən ilk idi. Onlar siçovulların bir su şişəsi və iki şüşə seçim imtahanından meydana çıxarılan seyrək bir etanol həllini əks etdirən bir şüşə arasında içkisini ayırdığını göstərdilər. Gəmiricilər tərəfindən spirt istehlakı tez-tez ərzaq təhlükəsizliyi ilə təmin olunan bu cür texnika ilə qiymətləndirilir, spirt və su həlləri ev kafeslərində mövcuddur. Alternativ olaraq, heyvanlar suya və müxtəlif etanol konsentrasiyaları olan bir neçə digər şüşə birbaşa çıxış əldə edə bilərlər. Etanol təklif etmək üçün bir və ya daha çox şüşə istifadə edən sərbəst seçmə üsulu, heyvanın maye içmək məcburiyyətində olmadığından, könüllü və spontan suqəbuledici qiymətləndirmək üçün faydalıdır. 5 Ümumiyyətlə, daha çox alkoqollu alkoqol həlli təqdim edilərkən spirt istehlakının artdığı göstərilir. 6

Etanol qəbulunun ölçülməsi adətən hər 24 saatda su və etanol şüşə çəkilərək həyata keçirilir. Alkoqol üstünlük etanol / kg vücut ağırlığında / gündə etanolun alınması və istehlak edilmiş ümumi mayelərin nisbəti ilə müəyyən edilir. 7 Lakin, etanolun təsiri 24 saat ərzində siçan və ya siçan tərəfindən istehlak etanolun ümumi miqdarına deyil, eyni zamanda etanol həllinə yaxın yanaşmaların tezliyi və miqdarı ilə ölçüldüyü vaxt içmə və içmə modelinə də bağlıdır İçməli yanaşma başına istehlak. 8 Hər iki meyarın istifadəsi kiçik bədən çəkisi və ya yüksək maye qəbuluna görə yüksək spirt istehlakı olan heyvanların yanlışlığını aradan qaldırmaq üçün nəzərdə tutulub. 7

Çözümlere davamlı girmə şəraitində tədqiq edilən gəmiricilər, ümumiyyətlə, 80 / dL (sıçanlar) və ya 100 mg / dL (siçanlar) üzərində etanol qan konsentrasiyalarına çatmaq üçün kifayət qədər içməmişlər və siçovulların və siçanlarda həddindən artıq içki içmə ehtimalı . 9,10 Etanolun istifadəsinin aralıq keçid ilə artdığını göstərmişdir. Sıçanlarda etanolun ara sıra çıxışı (hər bir 24 saatlıq müddət) modeli yüksək etanol istehlakının içmə nümunələrinə gətirib çıxardı (9 g / kg / gün). 11 Çox sübutlar etanolun fasiləsiz əsasda əldə edilməsinə imkan vermək üçün suqəbuledici artım metodikası təmin edə biləcəyini göstərir. 12

Alkoqol konsentrasiyası, bu prosedurlarda daha vacib bir məsələdir, çünki aşağı konsentrasiyaları onların yumşaq şirin təzəliyi və yüksək konsentrasiyaları onların ovsunlayıcı zövqləri ilə rədd edilmişdi. Beləliklə, 4% -dən (v / v) aşağıda olan etanol konsentrasiyalarının müvafiq farmakoloji effektlərinə səbəb olmaq üçün kifayət qədər yüksək qan konsentrasiyaları yaratmadığı və 8-12% -dəki konsentrasiyanın kemiricilər tərəfindən istehlak üçün uyğun bir standart olduğunu hesab edirlər . Çox gəmirici suşlar adətən yüksək konsentrasiyalı etanol həllərindən içilmədikcə, kemiriciləri etanolun artan konsentrasiyalarının təqdim edilməsi və məcburi bir müddətin məhdudlaşdırılması da daxil olmaqla, farmakoloji cəhətdən müvafiq miqdarda alkoqolun özünü idarə etməsi üçün bir neçə prosedur hazırlanmışdır etanolun təsiri. 1,6

Etanolun istehlakını artırmanın başqa bir yolu, həll edilməsinin stimullaşdırıcı dəyərinin manipulyasiyasını onun zənginliyini artırmaqla əhatə edir; bu, sukroz və ya saxarin kimi şirin ətirli maddəni etanol həllinə əlavə etməklə əldə edilə bilər. Şirinləşdirici maddənin konsentrasiyası pozğunluq dövründə sabit və ya tədricən azaldıla bilər. 12

Qeyd edək ki, son 1940s-dən sonra gəmirici suşlar yüksək etanol üstünlüyü üçün seçmə yetişdirmə yolu ilə yaradılmışdır. O vaxtdan etibarən yüksək və aşağı etanol üstünlüyü üçün sıçanların və siçanların bir neçə suşu seçilib və alkoqol bağımlılığı sahəsində yüzlərlə nəşrdə istifadə edilir. 13

Maye pəhriz

Lieber & DeCarli-nin klassik işində, 14 etanol yüksək konsentrasiyalarda yeganə bəslənmə qaynağı olan bir maye pəhrizinə əlavə olundu, siçovulların və ya siçovulların diyetdə olan etanolun alınmasına səbəb oldu. Pəhriz qidalanma dəyəri spirtli içkilərin zəriflik xarakterini aradan qaldıran və 14-16 g / kq / günə qədər spirt alımı istehsal edən bir şəkildə tərtib edilmişdir.

Gilpin et al. Tərəfindən həyata keçirilən daha yeni bir araşdırmada, 15 sıçanlara 9.2% (x / h) etanol-maye pəhrizinin xətti olan xətti olan xəttin diet kaloriyasının etanoldan törədildiyi ad libitumdan icazə verildi. Müəlliflər 41% (h / h) alkoqollu mayelərin gündəlik 9.2 ± 79.04 ml gündəlik qəbulunun 3.64 ± 9.52 g / kg / gün etanolun qəbuluna bərabər olan təcrübənin bütün günlərində olduğunu göstərdi. Yağış dövrünün başlanmasından iki saat sonra və işıq dövrünün başlanğıcından sonra 0.27 mg / dL 352 saat yaxınlığında ölçülmüş olan ortalama qan spirtinin konsentrasiyası 80 mg / dL idi. Beləliklə, maye pəhrizin istifadəsi işıq mərhələsi zamanı daha az olsa da, sıçanlar farmakoloji cəhətdən müvafiq qan spirtinin konsentrasiyalarını saxlamaq üçün kifayət qədər istehlak edilmişdir. Likit-dietə məruz qalma zamanı etanolun alınması, sıçanların dietdən çıxarılması zamanı siçovulların sınaqdan keçirildiyi zaman spirtli alkoqolun reaksiyasını artırmağa imkan verdi.

Müvafiq sağlam heyvanlarda somatik çəkilmə simptomlarının müəyyən bir bürcünün çıxarılması qabiliyyətindən başqa, 16,17 etanolun möhkəmləndirici və motivasion xüsusiyyətlərinin öyrənilməsini təmin edən, 15 bir maye bəslənməsinin bir hissəsi olaraq spirt qidalanma üsulu, klinik şərtləri təqlid edən və alkoqolik yağlı qaraciyər xəstəliyi, müxtəlif alkoqollu maddələrlə əlaqəli metabolik çöküntülər kimi spirtdən yaranmış bir çox patoloji komplikasiyanın eksperimental təkrarlanmasına imkan verən qan spirt səviyyələrinə və etanol, sənaye həlledicilər, çoxu istifadə olunan dərmanlar və qida maddələridir. 18

Alkoqol buxarı

Spirtli asılılıq vəziyyətinə səbəb olmaq üçün spirtli buxar inhalasiya modeli hazırlanmışdır. 19,20 Protokol, siçovulların və siçanların etanol buxarına məruz qalması üçün kommersiya cəhətdən mövcud olan spirtli buxar inhalasiya sistemlərindən istifadə edir. Alkoqol buxarının inhalasiyası qeyri-invaziv bir prosedurdur ki, bu, sınaqdan keçən dozanın, müddəti və ekspozisiya nümunəsinin nəzarətinə imkan verir və bir heyvanın könüllü olaraq spirt istehlak etməsi ilə məhdudlaşmır. Alkoqol buxarının pozulmasının dayandırılmasından sonra heyvanlar tolerantlıq və fiziki asılılıq əlamətləri nümayiş etdirirlər və çox motivasiya, kəskin çəkilmə və uzun sürən qəsdlə bağlı davranışlar üçün sınaqdan keçirilə bilər. 21

Gilpin et al. 15 4 saatı üçün alkoqollu buxarlara məruz qalmış sümükləri və 30-saatlıq pozuntu zamanı 4-dəqiqə aralığında, həmçinin 8 saat içində alkoqol buxarına məruz qaldıqdan sonrakı saatlarda beyin dialysatlarında alkoqol konsentrasiyası və quyruq venindən toplanan qan nümunələri ölçülür. Buxar məruz qalması zamanı qan və beyində əldə edilən ən yüksək alkoqol səviyyələri sırasıyla 208 ± 15 mg / dL və 215 ± 25 mg / dL idi. Spirt buxarının pozulmasının dayandırılmasından səkkiz saat sonra qan və beyin spirt səviyyələri təxminən 0% -ə qədər əvvəlki buxar əsasına qaytarılıb.

Gilpin et al. 15 spirt pozuntularının bir sıra genişlənmə süzgələrində meydana gəldiyi insan vəziyyətini modelləşdirmək üçün siçovulların kronik intervalında spirt buxarına məruz qalmasıdır. Buxar 6 həftəlik bir müddət üçün intervallı cədvəl (00: 8 pm, 00: 4-da) ilə təslim edildi. Fasiləsiz buxarın xroniki iflici davamlı buxar pozuntusuna nisbətən daha yüksək alkoqol idarəsini yaradır. 22 Qan spirt səviyyələri quyruq damar nümunəsi ilə qiymətləndirilmiş və buxar xanaya daxil etanol dəyərləri (mL / h) buxarlanmış xammalın xNUMX-125 mg / dL aralığında qan səviyyəsinin saxlanması üçün tənzimlənmişdir. Müəlliflər alkoqol asılılığının motivasiya aspektlərini test etmək üçün əməliyyat prosedurlarını istifadə etmişlər. Sümüklər 250-10 saatında vakuum buxar test günlərində çıxarıldıqda buxarlara məruz qalma 6% w / v oral alkoqol üçün operativ cavabları artırdı. Kronik intervalent spirtli buxar modelindən istifadə edilən əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, sıxışan maddələrdən asılılığın motivasiya semptomları kəskin çıxarılma vaxtı nöqtələrində mövcuddur, anksiyete kimi davranışların artması, spirtli içmənin artması və kəskin çıxarılma zamanı erkən alkoqolda işləmək istəyinin artması, heyvanlar hal-hazırda buxarlara məruz qalmamaq üçün qanlarda alkoqol olduqda belə. 21-25 Alkoqoldan asılılığın bütün heyvan modelləri, əslində, alkoqol asılılığının komponentlərinin modelləridir.

Buxar məruz modelində heyvanların etanol istehlak etmək məcburiyyətində olduğu üçün zəif üzə etibarlılığı var. Bu modelin ən maraqlı tərəfi onun proqnozlaşdırıcı etibarlılığıdır (heyvan modelinin mexanizmləri və insan vəziyyəti üçün potensial müalicələr nə qədər yaxşıdır). Məsələn, acamprozat, özünü özünə bəsləməyin yolu ilə insan alkoqolluğunda içməkdən qaynaqlanan reaksiyanı maneə törətmiş bir dərman, buxar inhalyasiyasından spirtdən asılı olan sıçanlarla spirtli içkiləri səmərəli şəkildə boğur, lakin alkoqol buxarına məruz qalmayan qeyri-müstəqil nəzarətdə deyil. 26

Operativ özünü idarəetmə

Bir maddənin möhkəmləndirici xüsusiyyətlərini qiymətləndirmək üçün ən birbaşa prosedur, heyvanların maddəni əldə etmək üçün işləyəcəyini (ümumiyyətlə, basmaq üçün istifadə etmək deməkdir) yoxlamaqdır. Asılılığı öyrənmək üçün dərmanın öz-özünə idarəetmə modellərinin istifadəsi, narkotiklərin möhkəmləndirici rolunu oynadığı fərziyyəsinə əsaslanır; yəni çatdırılma ilə nəticələnən davranış ehtimalını artırırlar. Beləliklə, dərmanların öz-özünə qəbulu, dərmanın təsirləri ilə gücləndirilmiş bir operativ reaksiya kimi qəbul edilir və laboratoriya heyvanlarında könüllü dərman qəbulunu öyrənmək ümumi bir prosedurdur. Bu prosedura əsasən, bir heyvan bir dərman dozası verən bir qolu basmaq kimi bir cavab verir. Dərmanların 1930-cu illərdə Skinner tərəfindən ənənəvi olaraq operant kondisionerləşdirilməsi sahəsində tədqiq edilmiş digər möhkəmləndiricilərlə (məsələn, qida kimi) funksional oxşarlıqlarının olduğu güman edilir. 27

Əməliyyat kondisyonu, 1960'lardan bu yana narkotik maddə asılılığının bir heyvan modeli olaraq tətbiq edildi. Həftə 28 1962-da siçovul içində morfin intravenöz özünü idarə etmək üçün bir üsulla təsvir edilmişdir. O vaxtdan etibarən operativ özünü idarəetmə eroin, 29,30 kokain, 31-33 amfetamin, 34 nikotin, 35-37 etanol, 38-40 və delta-9-THC. 41

İntravenöz self-administration heyvanlarda narkotik-gücləndirici təsirlərin qiymətləndirilməsi üçün ən etibarlı və proqnozlaşdırıcı eksperimental model sayılır. 27 Bu üsul narkotiklərin gücləndirici xüsusiyyətlərinin qiymətləndirilməsi üçün yüksək üz və proqnozlaşdırıcı etibarlılıq nümayiş etdirir. Bununla yanaşı, maddə asılılığının müalicəsində maddələrin potensial terapevtik təsirlərinin aşkar edilməsi üçün özünü idarəetmə modellərinin proqnozlaşdırılmasının etibarlılığının qiymətləndirilməsi bu məqsəd üçün çox az miqdarda dərmanın olması ilə məhdudlaşır və hazırda, demək olar ki, tamamilə alkoqol və ya siqaret çəkmə ilə məhdudlaşır. 1,27

Operativ dərmanın özünü idarə etməsi prosedurunda istifadə edilən aparat əməliyyat qutuları və ya Skinner qutuları kimi tanınan ticari olaraq mövcud olan kameralardan ibarətdir. Kamera, heyvan tərəfindən basdırılan və bir infuziya pompasını aktivləşdirən və dərman bir dozunu verən cavabı verən bir qoluna malikdir. Siçanlar üçün burun soxmağı və ya güvercinlər üçün disk çəkdirmə kimi digər cavablara əsaslanan digər sistemlər də istifadə edilə bilər. Dərmanın çatdırılması, işıq və ya ton kimi digər hadisələrin meydana gəlməsinə uyğun olaraq, diskriminativ stimul və / və ya ikincili reinforcers kimi proqramlaşdırılmış ola bilər. Digər yollar, məsələn, etanol üçün şifahi marşrut və ya nikotin üçün inhalasiya kimi istifadə edilə bilər, baxmayaraq ki, dərman intravenöz kateter vasitəsilə yayılır. 27,36

İntravenöz öz-özünə tətbiqetmə kateterin boyun venasına cərrahi implantasiya edilməsini əhatə edir. Kateter dərialtı yolla siçovulun arxasına keçir, burada kiçik bir kəsikdən çıxır və bir qoşqu sisteminin içinə yerləşdirilə bilən plastik bir postamentə yapışdırılır. Əməliyyatdan sonra, heyvanlara kondisioner proseduru başlamazdan əvvəl bir neçə gün ev qəfəslərində qida və suya pulsuz giriş imkanı ilə sağalmağa icazə verilir. İşləmə otağının tavanındakı bir delik, tarazlaşdırılmış bir dönmə və infuziya pompasına qoşulmuş bağlanan kateterin keçməsinə və sərbəst hərəkətinə imkan verir. 27,36

Bu modelin birinci mərhələsi operant davranışa yiyələnməkdir. Bu məqsədlə, heyvanlar dərmanın infuziyası (venadaxili öz-özünə tətbiqetmə) və ya bir damla həll yolu ilə (ağızdan öz-özünə tətbiqetmə) çatdırılması ilə hər bir reaksiyanın (qolu basaraq) gücləndirildiyi davamlı bir möhkəmləndirmədə öyrədilir. Dərmanların öz-özünə tətbiq edilməsinin alınması ətraf mühit və farmakoloji manipulyasiyalarına həssasdır. Məsələn, Covington & Miczek 42 daha əvvəl kokainə məruz qalan siçovulların əhəmiyyətli dərəcədə daha çox hissəsi (15.0 gündə gündə bir dəfə intraperitoneal olaraq 10 mg / kq) kokain özünü idarəetmə üsulunu salin ilə müalicə alan nəzarət heyvanlarına nisbətən daha çox əldə etmişdir.

Özünü idarəetmə paradiqmasında, dərman almaq motivasiyasını qiymətləndirmək üçün mütərəqqi nisbət (PR) cədvəllərindən istifadə olunur. Bir gücləndirmə PR cədvəli, dərman infuziyasının çatdırılması üçün tələb olunan cavab sayının artması ilə həyata keçirilir. Məsələn, Richardson & Roberts 43 siçovulun 60 saat ərzində 5 dəqiqə ərzində ardıcıl cavab meyarına cavab verməməsi üçün bir nisbətlə başlayan və kifayət qədər sürətlə artan bir sıra artan cavab tələbləri istehsal etmək üçün hər bir ardıcıl kokain infuziyası üçün bir alqoritm təklif etdi. iclas. Oranın irəliləməsi 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 idi ... Final ilə nəticələnən son tamamlanan nisbət infuziya, qırılma nöqtəsi olaraq təyin edilir. Özünü idarəetmə protokolunda, PR cədvəlləri altındakı qırılma nöqtəsi, heyvanın dərmanı özünü idarə etmə motivasiyasını əks etdirir.

Bu yaxınlarda dəyişkən stresə məruz qalmış heyvanlarda venadaxili nikotin tədarükü üçün qırılma nöqtəsindəki mümkün yüksəlmələri qiymətləndirmək üçün PR cədvəlindən istifadə etdik. Əldə etmə və qulluq mərhələsindən sonra dərmanların möhkəmləndirilməsinin PR cədvəlinə uyğun olaraq öz-özünə tətbiqetmə qiymətləndirildi. Cavab tələblərinin irəliləməsi 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 alqoritmini izlədi ... Siçovulların hər nisbət tələbini müvəffəqiyyətlə tamamlaması üçün 60 dəqiqə vaxt var idi. Təqdim olunan son infuziya qırılma nöqtəsi olaraq təyin olundu. 36,37 Çalışmamızda, PR planları, strese məruz qaldıqdan əvvəl stressə məruz qalmış siçovulların qırılma nöqtələrində əhəmiyyətli bir artım olduğunu ortaya qoydu və stressə məruz qalma nikotinin özünü idarə etməsi üçün motivasiyanı artıra bilər. Bu məlumatlar məğlubiyyətin dörd epizodunun pozulmasının bir PR planı zamanı kokain qırılma nöqtəsini artırdığını göstərən digər tapıntılarla uyğun gəlir. 42 Eynilə, ayaq-şok stressə məruz qalan siçovulların öz nəzarətinə nisbətən heroin üçün PR-qırılma nöqtələrini artıracağı göstərilmişdir. 44

Özünü idarə etmə protokolu da uzun müddətli giriş şəraitində dərmanların gücləndirici təsirlərini ölçmək üçün istifadə edilə bilər (tez-tez 24 saat) bir binge kimi tanınan davamlı gücləndirilməsi proqramı. Laboratoriyamızın nəticələrinə görə, kokainlə əvvəldən müalicə intravenöz nikotin özünü idarə edən 24 saatlıq binge sessiyasında nikotin qəbulunu artırdı. 37

Özünü idarəetmə proseduralarının əsas cəhətləri onlar digər metodlarla müqayisədə çox vaxt və nisbətən bahalı olduğudur. Bundan əlavə, kemiricilərdə intravenöz marşrutdan istifadə edən uzunmüddətli tədqiqatlar implantasiya edilən kateterlərin müddəti ilə məhdudlaşır. 27

Kondisioner üçün yer

Kondensasiya edilmiş üstünlük prosedurunda, əsasən şərtsiz stimul (ABŞ) kimi fəaliyyət göstərməyi nəzərdə tutan preparatın təsirləri əvvəllər neytral stimul ilə təkrarlanır. Bu prosesdə, təbiətdəki Pavlovian, neytral stimul kondisyonlu stimul (CS) kimi çıxış etmək bacarığını əldə edir. Bundan sonra, bu CS, dərman iştahı xüsusiyyətlərinə malik olduqda yanaşma davranışını ortaya çıxara bilər. Kondensasiya olunan üstünlükləri öyrənmək üçün istifadə olunan ən çox yayılmış metodlar CS kimi ətraf mühitin stimulunu tətbiq edir və şərtli yerin üstünlükləri (CPP) kimi istinad edilir. CPP paradiqması üçün test aparatı adətən stimul ölçüsündə fərqlənən guillotin qapılarla ayrılmış iki fərqli bölmədən ibarət qutulardan ibarətdir. Məsələn, bölmələr döşəmə, divar rəngi, naxış və ya kokusuz istəklərdə fərqlənə bilər. 45 Dərmanla qoşula bilməyəcək üçüncü (neytral) bölmə də aparatda tez-tez iştirak edir. 46

Tipik bir CPP protokolu üç mərhələdən ibarətdir: pre-conditioning, conditioning və post-conditioning (test). Əvvəlcədən hazırlama mərhələsində hər bir heyvan (siçovul və ya siçan) 15 gün üçün 3 dəqiqə üçün bütün qurğulara daxil olmaq üçün gilotin qapıları ilə neytral bölməyə yerləşdirilir. 3 günü heyvanın aparatı yerləşdirilir və hər bir bölmədə sərf edilən vaxt qeyd olunur. Kondisioner mərhələsi üçün bölmələr guillotin qapıları tərəfindən izolyasiya edilir və eyni heyvan dərman və onun vasitəsinin alternativ inyeksiyasını alır. Narkomaniya xüsusi bir bölmə ilə birləşdi və alternativ bir şəkildə avtomobilin enjeksiyonu. Hər bir injectiondan dərhal sonra, heyvan müvafiq bölmədə 30-40 dəqiqə ilə məhdudlaşır. Kondisioner testi üçün, heyvan bütün qurğulara çıxmaq üçün gilotin qapıları ilə neytral bölməyə yerləşdirilir. Hər bir bölmədə sərf edilən vaxt 15 dəqiqə üçün qeyd edildiyi kimi qeyd olunur; test dərman şəraitində həyata keçirilir. 46 Dərmanın təsiriylə eşleşen bölmede harcanan zaman artımı CPP'nin inkişafını ve dolayısıyla ilacın iştahı etkisini gösterir.

CPP insanlarda asılılığa səbəb olan bütün dərmanlara bildirildi; Lakin, nəticələr opiatlar və psixostimulyatorlar üçün daha möhkəmdir. 45

Bağımlılık davranışında heyvan araşdırmaları

Yuxarıda təsvir olunan modellərin istifadəsi dərman qəbulunun nörobiyoloji əsasını anladığımızı əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Ancaq narkotik maddə istifadəsi araşdırmasının əsas məqsədi asılılıq mexanizmlərinə diqqət etməkdir. Bağımlılıq yalnız narkotik vasitələrin alınması deyil, əks təsirlərə baxmayaraq kompulsiv narkotik maddə istifadəsinin saxlanmasıdır. Nəzarət nəticələrinin itirilməsi yüksək dərman istehlakında, kompulsif narkotik axtarışında və istifadəsindən qaçınmaq qabiliyyətində olmadıqda. Beləliklə, son illərdə narkotik maddənin möhkəmləndirilməsini araşdırmaq əvəzinə, özünütənlik davranışının daha konkret elementlərini modelləşdirmək üçün özünü idarəetmə metodundan istifadə etmək üçün böyük səylər göstərilmişdir. Xüsusilə, narkotik maddə asılılığının diaqnozu üçün DSM-IV meyarlarının heyvanlarda modelləşdiriləcəyini müəyyənləşdirmək üçün səylər yönəldilmişdir. 2

Deroche-Gamonet et al. 47 narkotik maddə asılılığının araşdırılması üçün bu yeni strategiyanın nümunəsidir. Müəlliflər kemiricilərdə asılılıq kimi davranışların müşahidə oluna biləcəyini araşdırmaq üçün intravenöz kokain idarəsini istifadə edirdi. Bağımlılıq üçün əsas diaqnostika meyarlarından üçü (dərman qəbulunu dayandırmaq və ya məhdudlaşdıran çətinlik, narkotik qəbul etmək üçün çox yüksək motivasiya, onun satınalma və istehlakına yönəldilmiş fəaliyyətlər və onun mənfi nəticələrinə baxmayaraq davamlı maddə istifadəsi) davranışlar göstərilə bilər. kokain özünü idarə etmək üçün hazırlanmış siçovulların modelləşdirilmişdir.

Dərman istifadəsinin artması, zaman zaman narkotikdən asılılıqdan keçməyə xarakterikdir. Uzun müddətli giriş (binge, yuxarıda bax) dərman preparatının, xüsusilə də kokain və etanolun artımının artması üçün geniş istifadə edilmişdir. Dərmanların özünü idarə etməsinə geniş imkanlı siçanlar, gündüzlər boyunca dərhal tolerantlıqla əlaqəli olmayan bir şəkildə alışlarını artırır. Məsələn, kokainin özünü idarəsinə uzanan çıxış (6 saat / gün) olan siçovulların gün ərzində kokain alışını tədricən artırdı, halbuki məhdud dərmana sahib olanlar (1 saat / gün) narkotik maddənin özünü idarə etməsinin olduqca sabit dərəcələrini qorudu Bir neçə aylıq test. 48,49 Özünü idarə edən dərmana uzun müddət istifadə etməklə kokain qəbulunun artması bir neçə hesabatda bildirilmişdir. 50-52 Yüksələn kokainin özünü idarə etdiyini göstərən sıçanlar, həmçinin PR üçün cədvəllərdə artan qırılma nöqtələri ilə sübuta yetirildiyi kimi, 53 asılılıq davranışının başqa bir davranış xarakterini modelləşdirən modeldir.

Zərərli nəticələrə baxmayaraq kompulsif narkotik istifadəsi də preklinik tədqiqatlarda modelləşdirilmişdir. Bu tədqiqatlarda narkotik maddə axtarmaq və ya narkotik maddəni götürmə davranışı mənfi bir stimul ilə əlaqələndirildi. Məsələn, Vanderschuren et al. 54 kokainin özünü idarə etməsi ilə cəzalandırıcı CS (ayaq şoku) ilə əlaqələndirilməsinin, məhdud kokain özünü idarəetmə təcrübəsi olan sıçanlarda narkotik maddə axtarma davranışını məhdudlaşdırdığını, lakin əvvəlki kokainin qəbuluna uzun müddətli icazə verən siçovullarda olmadığını göstərdi.

Ağızdan alınan dərmanların, xüsusilə etanolun işlənməsində istifadə edilən tədqiqatlarda, acı dadına malik quininin tərkib hissəsi olan suyun qəbuledilməsi yayılmış stimul kimi istifadə olunur. 55 3-4 aylarında siçovulların əvvəllər mövcud olan bir etanol həllinə qarşı quininin əlavə edilməsi, quininin acı dadına baxmayaraq, onların etanol qəbulunu azaltmadı. 56 Eynilə, Lesscher et al. 57 uzun müddətli girişdən sonra (8 həftələr) etanolla quininə biganə qaldığını bildirdi, çünki onlar həddindən artıq konsentrasiyasında quinine olan və şüşə olmadan şüşədan bərabər miqdarda etanol içirdilər.

Narkomaniyadan qorunmaqda çətinliklər də narkotik asılılığına xasdır; bu dərman vasitəsi heyvanın bir qolu basaraq cavab vermədiyi zaman özünü idarəetmə modelində axtaran dərmanı qiymətləndirərək laboratoriya heyvanlarında tədqiq edilə bilər. Əməliyyat davranışının tükənməsinə qarşı olan bu müqavimət, heroin və ya kokain özünü idarə etmək üçün uzun müddətli tarixi olan siçovullarda müşahidə olunmuşdur. 47,58

Asılılıq, xroniki bir relaps xəstəliyinin xüsusiyyətlərinə malikdir. Həqiqətən də, asılılığı olan şəxslərin xeyli hissəsi uzun müddət çəkildikdən sonra da narkotik qəbul etməyə təkrarlanır; beləliklə, relaps üçün preklinik bir model də asılılıq mexanizmlərinin öyrənilməsində vacibdir. Bu mənada de Wit & Stewart 59 kokainin qeyri-şüaətlənmiş astarlanmasının və ya kokainlə əlaqələndirilmiş istifadələrə yenidən məruz qalmasının operativ cavabın məhv edilməsindən sonra lever-pressing davranışını bərpa etdiyini bildirdi. Bu nəticələrə əsasən, onların bərpa modelinin dərman istifadəsi relapsına cəlb edilən amillərə nəzər yetirmək üçün istifadə oluna bilərlər.

İki heyvan modeli relapsın öyrənilməsi üçün xüsusilə faydalıdır. 60 Biri özünü idarə etmənin bərpasıdır. 61,62 Heyvanlarda relapsın tədqiqi üçün ikinci eksperimental model CPP-nin bərpasıdır. 46,63,64 Bu modellərdə heyvanlar ilk növbədə cəlbedici cavab əldə etmək üçün təlim keçirdilər və sonra bu davranışın tükənməsi prosesindən keçdilər. Davranış söndürüldükdən sonra, eksperimental manipulyasiyalar (yəni narkotikə və ya qeyri-uyarıcı stimullara şərti olaraq məruz qalma) tətbiq edilir və əvvəllər narkotik maddələri gücləndirilmiş davranışın yenidən başlamasına gətirib çıxarır. Bu nəticənin və reallaşmanın aydın oxşarlığı bu prosedurun relapsın bir nümunəsi və özlemin qiymətləndirilməsi kimi istifadə edilməsinə gətirib çıxardı. 60

Yenidən bərpa modelinin müvafiq bir xüsusiyyəti, insanlarda relaps və istəklərə səbəb olan amillərdən də laboratoriya heyvanlarında axtaran dərmanların bərpası ilə bağlı xəbərdarlıqdır. Bu amillər narkotik maddələrə və ya dərmanla əlaqəli istəklərə və stresə məruz qalmamağa təkan verə bilər. 65,66

Stressli hadisələrə məruz qalma dərmanların relapsından məsul olan əsas amildir. 67,68 Preklinik tədqiqatlar stressin nikotin, kokain, eroin və etanolun özünü idarə etməsini bərpa edə biləcəyini göstərir. 69-71 Eyni şəkildə, bir neçə tədqiqat stress pozuntularının opioid-, amfetamin-, kokain- və nikotinlə bağlı CPP-nin bərpasını azaldır. 64,71-74

Yenidən bərpa modelinin üzünün etibarlılığını dəstəkləmək üçün əsaslı bir sübut var, amma nə onun proqnozlaşdırıcı etibarlılığı, nə də funksional ekvivalentliyi tam olaraq müəyyən edilməmişdir. 60

irad yekun

Bu baxımdan istismar və asılılıq məsuliyyətinin qiymətləndirilməsi üçün istifadə olunan bir sıra prosedurlar ümumiləşdirilmişdir. Bu heyvan modelləri dərman qəbulunun nörobiyoloji və molekulyar mexanizmlərini öyrənmək üçün geniş şəkildə istifadə olunur. Bundan əlavə, DSM-IV meyarlarına əsaslanan heyvan tədqiqatlarında asılılığın əlamətlərinin modelləşdirilməsində son dövrdə inkişaflar narkotik maddələrdən asılılığın neytral və genetik mənşəyini öyrənmək üçün maraqlı bir fürsət təqdim edir. Bu yeni yanaşmalar, asılı xəstədə mübarizə strategiyalarının yaxşılaşdırılması üçün terapevtik maddələrin tədqiqi üçün də əla vasitədir.

Kleopatra S. Planeta, Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) adlı tədqiqat işçisi.

References

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Gəmiricilərdə narkotik maddə möhkəmləndirməsinin və asılılıq xüsusiyyətlərinin davranışla qiymətləndirilməsi: bir baxış. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Links ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Bağımlılık davranışında heyvan araşdırmaları. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Links ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Etanol üçün anti-özlem birləşmələri: asılılıq prosesləri öyrənmək üçün yeni farmakoloji alətlər. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Links ]

4. Richter CP, Campbell KH. Alkoqolların Dadı Eşikləri və Sıçanlar tərəfindən Tercih Edilən Həll Konsentrasiyaları. Elm. 1940; 9: 507-8. [ Links ]

5. Tordoff MG, Baxmanov AA. Alkoqol və su şüşələrinin sayının murin spirtinin alınmasına təsiri. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Links ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Siçovullarda könüllü etanol istehlakı: sonuncu alınma nəticəsini təyin edərkən məruz paradiqmasının əhəmiyyəti. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Links ]

7. McBride WJ, Li TK. Alkoqolizm heyvan modelləri: Kemirgenlərdə yüksək spirtli içmə davranışının nörobiyolojisi. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Links ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Etanol istehlakı: bunu necə ölçməliyik? İnsan və heyvan fenotipləri arasında uyğunluğa nail olmaq. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Links ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Alkoqollu P sıçanlarını və həddindən artıq spirtli içkilərin heyvan modellərini üstün tutur. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Links ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ və al. Yüksək qan etanol konsentrasiyaları üçün seçilmiş bir siçan xətti qaranlıqda içkilərə səbəb olur. Biol Psixiatriya. 2009; 65: 662-70. [ Links ]

11. Wise RA. Çeşitli proqramlarda etanolun təsirindən sonra siçovullarda könüllü etanolun alınması. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ Links ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Spirtli içki içməsinin preklinik tədqiqatları. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Links ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Alkoqollu içkilərin mürəkkəbliyi: kemirgen genetik modellərdə tədqiqatlar. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Links ]

14. Lieber CS, De Karli LM. Etanol asılılığı və tolerantlığı: sıçanda bir qidalanma ilə idarə olunan eksperimental model. Res Communan Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Links ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Spirtə bağlı siçovulların qan və beyinində əməliyyat davranışları və spirt səviyyəsi. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Links ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA və digərləri. Akut və xroniki 1,3-butanediol müalicəsinin mərkəzi sinir sisteminə təsirləri: etanol ilə müqayisə. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Links ]

17. Majchrowicz E. Etanolun fiziki asılılığının və siçovulların əlaqəli davranış dəyişikliyinin indeksləşdirilməsi. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ Links ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Təklif olunan miqdarda qida maddəsi etanolun əhəmiyyətli qan səviyyəsini təmin edən bir spirt dozasının toksik təsirlərini azaltmır. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Links ]

19. Goldstein DB, Pal N. Etanolun inhalasiyası ilə siçanlarda alkoqolun asılılığı: çəkilmə reaksiya dərəcəsi. Elm. 1971; 172: 288-90. [ Links ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Sıçanlara uzunmüddətli etanolun tətbiqi üsulları: intübasiya və ya maye diyeti üzərində tənəffüsün üstünlükləri. Behav Neyral Biol. 1979; 27: 466-86. [ Links ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Sıçanda spirtin spirtin tənəffüs edilməsi. Curr Protoc Neurosci. 2008; Fəsil 9: Unit 9.29. [ Links ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Fasiləli və davamlı alkoqol buxarına məruz qaldıqdan sonra alkoqolun öz-özünə tətbiqi. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Links ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rays KC, Koob GF. Kortikotropin azad edən faktor 1 antagonistləri etanolun asılı sıçanlarda etanolun özünü idarə etməsini seçici şəkildə azaldır. Biol Psixiatriya. 2007; 61: 78-86. [ Links ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amigdala muscimol qaraciyər siçovullarında etanolun özünü idarə etməsini azaldır. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Links ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP və digərləri. Kəskin etanol çəkilməsində və uzun davamlılığında etanolun özünü idarəetmə və narahatlıq kimi davranışının artması: kortikotropin azad edən amil tərəfindən tənzimləmə. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Links ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Ca-asetil homotaurinat tərəfindən xroniki intoxicated sıçanların yüksək spirt alınması doz bağımlı basdırılması. Alkol. 1987; 4: 97-102. [ Links ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Heyvan və insanlarda narkotiklərin özünü idarə edilməsi bir model və istintaq vasitəsi olaraq. Asılılıq. 2007; 102: 1863-70. [ Links ]

28. Həftə JR. Eksperimental morfin asılılığı: Qeyri-kafi siçovulların avtomatik intravenöz inyeksiya üsulu. Elm. 1962; 138: 143-4. [ Links ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Morfin immunizasiyasından sonra rezus meymunu ilə eroinin özünü idarə etməsində dəyişikliklər. Təbiət. 1974; 252: 708-10. [ Links ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Kokain, eroin və sürətlə özünü idarə etmə prosesini izlədikdə sümüyündəki accumbal dopamin ötürülməsinin diferensial tənzimlənməsi. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Links ]

31. Hill SY, Powell BJ. Kokain və morfin özünü idarə etmə: Fərqli böyümənin təsiri. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Links ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Sıçanlarda IV kokainin özünü idarə etməsində sosial stresin aktiv təsirləri. Psixofarmakologiya (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Links ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Siçovulların seksual məğlubiyyətə uğraması: kokain və "speedball" binge özünü idarə etmə, lakin eroin deyil. Psixofarmakologiya (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Links ]

34. Pickens R, Harris WC. Sıçanlara görə d-amfetaminin özünü idarə edilməsi. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ Links ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Nikotinin intravenöz özünü idarə etməsi ilə davam etdirilən yüksək dərəcələrdə davamlı davranış. Elm. 1981; 214: 573-5. [ Links ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stress davranışçı həssaslığa gətirib çıxarır, nikotin axtarma davranışını artırır və nüvə akumbensində CREB azalmasına gətirib çıxarır. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Links ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF və digərləri. Təkrarlanan kokainə məruz qaldıqdan sonra genişlənmiş nikotin axtarma davranışı, sıçanların nüvəsindəki acumbensində BDNF dəyişiklikləri ilə müşayiət olunur. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Links ]

38. Smith SG, Davis WM. Sıçanda intravenöz spirtin özünü idarə etməsi. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Links ]

39. Grant KA, Samson HH. Sərbəst qidalanma siçovullarında etanolun ağızdan özünü idarə etməsi. Alkol. 1985; 2: 317-21. [ Links ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Şirinləşdirilməmiş əvəzolunmaz etanolun operativ özünü idarə edilməsi: qan spirtinin səviyyəsinə təsirlər. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Links ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Dərman naif sincab ağacları ilə delta9-tetrahidrokannabinolün (THC) özünü idarə edilməsi. Psixofarmakologiya (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Links ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Təkrarlanan sosial-məğlub stress, kokain və ya morfin. Behavioral həssaslaşdırma və intravenöz kokain özünü idarə etməsinə təsirlər "binges". Psixofarmakologiya (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Links ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Siçovulların içərisində narkotik özünüidarə tədqiqatlarında proqressiv nisbət cədvəli: gücləndirici effektivliyi qiymətləndirmək üsuludur. J Neurosci Metodları. 1996; 66: 1-11. [ Links ]

44. Şaham Y, Stewart J. Yüngül stressə məruz qalma siçovulların içərisində intravenöz eroinin özünü idarə etməsinin gücləndirilməsi effektivliyini artırır. Psixofarmakologiya (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Links ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Kondisyonlu yerin üstünlükləri: dərman mükafatının preklinik anlayışına nə əlavə olunur? Psixofarmakologiya (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Links ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Adolesan sıçanlarda amfetamin şərtli yerin üstünlüyünə və tirosin hidroksilazdakı dəyişikliklərə əsaslanan nüvəli akumbenslərdə stress təzələnməsi. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Links ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sıçanda asılılıq kimi davranışlar üçün sübutlar. Elm. 2004; 305: 1014-7. [ Links ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Orta həddindən artıq həddindən artıq dərman qəbuluna keçid: hedonik set nöqtəsində dəyişiklik. Elm. 1998; 282: 298-300. [ Links ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Sıçanlarda artımdan sonra kokain özünü idarə etmək üçün müəyyən nöqtədə uzunmüddətli artım. Psixofarmakologiya (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Links ]

50. Ben-Kent O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Self-administered kokainə gündəmə gələn geniş gündəmdən sonra narkotik maddə axtarma motivasiyasını gücləndirdi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya. 2008; 32: 863-9. [ Links ]

51. Quadros IM, Miczek KA. İki rejimli intensiv kokain bingeinqi: siçovullarda uzadılmış giriş şərtləri səbəbindən sosial məğlubiyyət stressindən sonra intensivliyin artması və qəbulun artması dərəcəsi. Psixofarmakologiya (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Links ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Koxain-escalated sıçanlarda metabotropik glutamat reseptoru 2 / 3 və metabotropik glutamat reseptoru 5 tənzimlənməsinin davranış və funksional sübutları: asılılığa keçid faktoru. Biol Psixiatriya. 2010; 68: 240-8. [ Links ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Sıçanlarda kokainlə davamlı çıxan özünü idarəetmə və məhrumiyyətlərdən məhrum etmə təsirləri. Psixofarmakologiya (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Links ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Uzunmüddətli kokain özünü idarə etməsindən sonra narkotik maddə axtarma kompulsif olur. Elm. 2004; 305: 1017-9. [ Links ]

55. Wolffgramm J. Narkotik asılılığının inkişafına etofarmakoloji yanaşma. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Links ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Alkoqol üçün motivasiya 3-dan sonra 4 ayına aralıqlı spirtlərin özünü idarə etməsinə qarşı xeyli ziddiyyətə davamlı olur. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Links ]

57. Kiçik HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Kişi siçanlarında qeyri-adi və laqeyd alkoqol içmək. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Links ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Uyuşturucu tırmanış tarixi ilə sıçanlarda eroin almaq motivasiyasında davamlı artım. Nöropsikofarmakologiya. 2000; 22: 413-21. [ Links ]

59. de Wit H, Stewart J. Sıçanda kokain-gücləndirilmiş reaksiya vermək. Psixofarmakologiya (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Links ]

60. Katz J, Higgins S. Ehtiyacın bərpa modelinin və narkotik maddənin istifadəsinə köçürülməsinin etibarlılığı. Psixofarmakologiya (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Links ]

61. Şaham Y, Rəcəbi H, Stewart J. Opioidlərin saxlanılması zamanı siçovulların içərisində eroin axtarışına çəkin: stressin, eroin astarlanmasının və çəkilmənin təsirləri. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Links ]

62. Şaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Sıçanlarda nikotin axtarmağının bərpası və spontan bərpası. Psixofarmakologiya (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Links ]

63. Mueller D, Stewart J. Kokainə səbəb olan kondisiyalaşdırılmış yerin üstünlükləri: tükənməmişdən sonra kokainin inyeksiya vasitəsi ilə bərpası. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Links ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Sosial stress siçanlarda morfin səbəbli yer seçimini bərpa etməkdə fiziki stress kimi təsirli olur. Psixofarmakologiya (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Links ]

65. Xiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotin uzun müddətli yoxa çıxmasından sonra nikotin özünü idarəsinin bərpası. Psixofarmakologiya (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Links ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Narkotik maddələrin vəziyyətinə uyğun yerin bərpasının bərpasının neyrobioloji mexanizmləri. Brain Res Rev 2009; 59: 253-77. [ Links ]

67. Sinha R. Stressin narkomaniya və relapsın riski necə artır? Psixofarmakologiya (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Links ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stressə bağlı kokain özlemi və hipotalamik-hipofiz-adrenal reaksiyalar kokain relapsın nəticələrini proqnozlaşdırır. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 324-31. [ Links ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Şaham Y. Stress sıçanlarda axtaran sukroz həll axtaran nikotin bərpa edir. Psixofarmakologiya (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Links ]

70. Şaham Y, Erb S, Stewart J. Sıçanlarda eroin və kokain istifadəsi ilə bağlı stress səbəbli relaps: bir baxış. Brain Res Brain Res Rev 2000; 33: 13-33. [ Links ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, və digərləri. Sıçanlarda spirtli axtarışın dayandırılması stresə bağlı olaraq neurokinin 1 (NK1) antagonisti L822429 tərəfindən selektiv şəkildə bastırılır. Psixofarmakologiya (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Links ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Amfetamin səbəbli yerin üstünlüklərinin bərpası uzunmüddətlidir və nüvə akumbenslərində AMPA reseptorlarının azaldılması ilə bağlıdır. Neuroscience. 2008; 151: 313-9. [ Links ]

73. Redila VA, Chavkin C. Kokainin axtarışına səbəb olan stres səbəbli kappa opioid sistemi vasitəçilik edir. Psixofarmakologiya (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Links ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Sıx sıxma stressinə məruz qalma siçovullarda nikotinə səbəb olan yerin üstünlüklərini bərpa edir. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Links ]

Yazışmalar: KleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Braziliya. E-poçt: [e-poçt qorunur]

Açıqlama Müəlliflər heç bir maraq doğurmur.