BMI Glucose Alınmasından Akumbensdə Kalori-Dependent Dopamin dəyişmələrini Modullandırır (2014)

Citation: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT və digərləri. (2014) BMI Glucose Alınmasından Akumbensdə Kalori-Dependent Dopamin dəyişmələrini Modullandırır. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Redaktor: Sidney Artur Simon, Duke Universiteti Tibb Mərkəzi, Amerika Birləşmiş Ştatları

Alınan: Aprel 21, 2014; Qəbul edildi: İyun 9, 2014; Tarix: İyul 7, 2014

Bu, bütün müəllif hüquqlarından məhrum olan və hər hansı bir qanuni məqsədi ilə sərbəst olaraq çoğaltılan, paylanan, ötürülən, dəyişdirilə, inşa edilmiş və ya başqa bir şəkildə istifadə edilə bilən açıq bir məqalədir. İş Creative Commons CC0 ictimai sahəsinə həsr olunmaqla təqdim olunur.

Məlumatların mövcudluğu: Müəlliflər tapıntıların əsasını qoyan bütün məlumatların məhdudlaşdırılmadan tamamilə mümkün olduğunu təsdiqləyirlər. Bütün məlumatlar əl yazısında.

Maliyyələşdirmə: ABŞ Enerji Departamenti OBER: DE-ACO2-76CH00016 Brookhaven Milli Laboratoriyası və Royalty Fondlarının GJW-ə infrastruktur dəstəyi üçün. Milli Sağlamlıq İnstitutu: NDV'ye Z01AA000550, R01DK064087-09-ə AC, K01DA025280-ə ES. Fondun tədqiqi, məlumatların toplanması və təhlili, nəşr olunması və ya əlyazma hazırlığı barədə qərar qəbul edilməsində rol oynamışdır.

Rəqabət maraqları: Müəlliflər heç bir rəqabətçi maraqların olmadığını bəyan etdi.

giriş

Brain dopamin (DA), mükafat modullaşdırılması və təşviq sıxlığı vasitəsilə yemək davranışları modulates [1]. Nüvə akumbensində (NAc) DA-nın aktivləşdirilməsi yeni yemək mükafatlarına məruz qalmaqla baş verir, lakin təkrarlanan pozuntularla DA artırır, bunun əvəzinə yemək mükafatını nəzərdə tutan ipuçlarına keçid artırır [2]. Mezolimbik DA sistemi qida doyurulmasını gücləndirmək üçün vacibdir və yüksək yeməli qidalar NAc-da DA-yı artırır [3]DA antagonistləri sukrozun hedonik dəyərini azaldır [4]. DA enerji məzmunu ilə idarə olunan qidaların təzminat təsirinə də vasitəçilik edir [5]. Gəmirici tədqiqatlar NAc-da intraagastrik qlükoza administrativliyinin artdığını göstərir [6]bir metabolik glikoz analoqunun administrasiyası DA-yı azaltdığından, qlükoza istifadəsindən asılı olan bir təsirdir. Bu, DA neyronlarının daddan asılı olmayan qida maddələrinin enerji dəyərinə cavab verdiyini göstərir və NAc-da kaloriya ilə bağlı DA-da artan amillərdən danışır. Bundan əlavə, insanlarda neyroimaging tədqiqatlar göstərir ki, sukrozun həlli, lakin qeyri-kalorik şirin həll deyil, DA nöronların yerləşdiyi orta ağarı aktivləşdirir [7]. DA neyronları həmçinin yemək mükafatını nəzərdə tutan vizual, işıqlı və somatosensor stimullarla aktivləşdirilir [8]. Həddindən artıq ərzaq istehlakı obeziteyə səbəb ola bilər ki, bu da öz növbəsində həddindən artıq ərzaq istehlakını daha da sürətləndirən metabolik adaptasiyaların tetiklenmesine səbəb olur. Bu nöro-adaptasiyalardan bəziləri DA-da yoluxur, DA və D2 reseptorlarının şişmanlıqla striatumda azalma olduğunu sübut edən klinik və preklinik tədqiqatlar göstərir. [9].

Burada şişmanlıqda kaloriya istehlakına cavab olaraq, narkotik maddə istehlakının asılılıq göstərdiyi kimi zəiflədilməsini təxmin etdik. [10]-[12]. Bunun üçün pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) və [¹¹C] raclopride (endogen DA ilə rəqabətə həssas D2 / D3 reseptor radiotracer) [13] ventral striatumda (burada NAc olduğu yerlərdə) DA-nun artmasına səbəb olan kalori ilə bağlı bədənin kütlə indeksinə (BMI) bağlıdır. Bu mümkündür, çünki [¹¹C] raclopridin D2 / D3 reseptorlarına bağlanması endogen DA konsentrasiyasına həssasdır; DA səviyyələri xüsusi bağlamı artırdıqda,¹¹C] raclopride azalır və DA səviyyəsi azaldıqda [¹¹C] raclopridin spesifik bağlanması artır [12], [14]. Qlükozanın ləzzətinin (şirinlik) təsirlərini nəzarətdə saxlamaq üçün sukralozun (kalorili olmayan süni tatlandırıcı) təsirlərini qlükozanın təsirləri ilə müqayisə etdik. Beləliklə, iki şirin məhlul arasındakı ziddiyyət (biri kalorili, digəri kalorisiz) DA-da qidanın dadından asılı olmayaraq kalorilərə aid olan dəyişiklikləri ölçməyə imkan verdi.

metodika

Bu iş Brookhaven Milli Laboratoriyasında (BNL) həyata keçirildi və Stony Brook Universitetinin İnsan Mövzularının Tədqiqat Komitəsi protokolu təsdiqlədi. İşə başlamazdan əvvəl iştirakçılardan yazılı məlumatlı razılıq alınmışdır. 40 nəfər, sağ əlli, 60-21 yaşlarında, sağlam və 35≤ BMI ≤XNUMX kq / m olduqda, tədqiqata daxil edildi.². Həll edilmə meyarları tarixdən və ya serebral funksiyanı dəyişdirə biləcək hər hansı bir tibbi vəziyyətin mövcudluğundan ibarətdir; diabet mellitus; DSM IV-ə görə Axis I diaqnozunun (depressiya və ya narahatlıq pozuntuları daxil olmaqla) hazırkı və keçmiş tarixi; yeme bozuklukları; alkoqol və ya narkotik maddə istismarı və ya asılılıq (nikotin daxil olmaqla). Mövzulardan 7 PM tərəfindən hazırlanan yeməklərin sonuncu yeməkləri gündüzün axşamına qədər tamamlanması və 15 və 17 saat arasında son yeməkdən izlənilməsi tələb olundu. Mövzulara məlumat verildi ki, qan şəkəri səviyyələri iş zamanı yeməkdən çəkinməmələrini təmin etmək üçün yoxlanılacaq.

Tədqiqatın dizaynı

Mövzularda iki baxış var idi: tədqiqatın bir günü (Gün A) mövzunun 75 qram şifahi qlükoza içkisi (Trutola, VWR, PA); gün (B günü) mövzusu oral bir plasebo içkisi (sükraloz, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] bərabər həcmi və şirinlik səviyyəsinə görə qlükoza həll edir) aldı. PET qlükoza / plasebo içkisini tamamladıqdan sonra 10 dəqiqədə başlamışdır. PET taramaları Siemens ECAT HR + və [¹¹C] raclopride əvvəllər dərc edilmiş metodlara uyğun hazırlanmışdır [15]. 8 mCi və ya daha az [¹¹C] raclopride və cəmi 60 dəqiqə həyata keçirilmişdir. İçkilərdən əvvəl, qlükoza / plasebo içkisi bitdikdən dərhal sonra, hər 5 dəqiqədən bir 30 dəqiqə, 60, 90 və 120 dəqiqələrdə qlükoza səviyyəsi üçün qan nümunələri götürülmüşdür. PET bütün fənlər üçün günün təxminən eyni vaxtında aparıldı. Mövzulardan görüntüləmə işinin hər günündə hər hansı bir iş proseduru başlamazdan əvvəl bir gecədə (ən azı 12 saat) oruc tutmaq və nəmləndirmək istəndi. A və B günləri mövzular arasında randomizə edildi. Bu iki tarama günü ortalama 2 ± 42 gün olmaqla 16-10 gün arasında ayrıldı.

Klinik Ölçəklər

Yemək davranışları sorğusu, yemək davranışının aşağıdakı üç ölçüsünü qiymətləndirmək üçün Üç Faktor Yemək Anket-Yeme Envanterini (TFEQ-EI) istifadə edərək araşdırma səfərində əldə edilmişdir: bilişsel proseslər; davranış uyğunlaşma; və nəzarət və Gümrük Binge Yeme Bozukluğu Ölçeği (GBEDS), binge yemək davranışına və əlaqədar psikopatolojiye [16]. Glyukoza və sukraloz içkilərin səmərəliliyinin qiymətləndirilməsi üçün subyektlərdən 1 (az) dan 10-ə (ən çox) özünü hesabatlarını istifadə edərək şirinlik, şirinlik səviyyəsi və şirinliyin keyfiyyətini qiymətləndirmək istəndi. içkilər. Bu öz-özünə hesabatların və BKİ arasında əlaqə quruluşunu təhlil etmək üçün xətti regresiya analizi istifadə edilmişdir. Qlükoza və sukraloz içkilər arasında bu öz-özünə hesabatdakı fərqləri müqayisə etmək üçün cüt t-testlər istifadə edilmişdir.

Qan Qlükoza Konsentrasiyası Ölçmə

Plazma nümunələri Beckman oksigen elektrodunu işləyən oksigen dərəcəsi üsulu ilə qlükozanı təyin edən Beckman Qlükoza Analizatoru 2 (Brea, California) istifadə edərək qlükoza konsentrasiyası üçün analiz edilmişdir. Ölçülmüş bir həcm nümunəsi bir ferment reagentinə pipetlenir və qlükozanın / 100 mL'sində oksigen konsentrasiyasına cavab verən və hesabat verən bir elektrod ehtiva edən bir fincan içindədir. Eşleştirilmiş t-testlər, qan şəkəri səviyyələrindəki fərqləri təhlil etmək üçün istifadə edilmişdir, hər bir nöqtə üçün müstəqil. Qan qlükoza səviyyəsi və BKİ arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək üçün xətti regresiya analizi istifadə edilmişdir.

Məlumat Təhlili

Striatum və serebellumda toxuma konsentrasiyası üçün zaman-fəaliyyəti əyriləri [¹¹C] raclopride, bütün görüntü üçün pikseldəki paylama həcmini (DV) hesablamaq üçün istifadə edilmişdir. Xüsusi olaraq, hər bir voksel üçün geri dönən sistemlər üçün qrafik analiz üsulu istifadə edərək radiotraserin toxuma konsentrasiyasının plazma konsentrasiyasına nisbətinin tarazlıq ölçüsünə cavab verən DV-ni qiymətləndirdik. [17]. Daha əvvəl 34 sağlam mövzularda əldə edilən paylama həcmi şəkillərindən istifadə edərək hazırladığımız xüsusi bir Montreal Nöroloji İnstitutu şablonu [¹¹C] raclopride və eyni scanning ardıcıllığı, DV görüntülərinin məkanla normallaşdırılması üçün istifadə edilmişdir. Məqsəd potensialı üçün (BP_ND) hər bir vokseldə DV-ni dopamin (DA) D2 / D3 reseptorunun mövcudluğuna uyğun olan serebellumda (sol və sağ bölgələr maraqlandığı) [17]. BP_ND şəkillər sonra beyin anatomiyasının subyektləri arasında dəyişkənliyini minimuma endirmək üçün 8-mm Gauss kernelindən istifadə edərək spatially düzəldilmişdir. BP-də fərqlər_ND qlükoza və sukraloz arasında kaloriyaların yaratdığı DA-da dəyişikliklərin qiymətləndirilməsi üçün istifadə edilmişdir.

Statistik təhlil

BP arasında birləşməni analiz etmək üçün multilinear regresiya analizi istifadə edilmişdir_ND qlükoza və sukraloz arasında fərqlər (ΔBP_ND), qlükozanın kaloriya məzmununa əsasən DA-da dəyişiklikləri əks etdirir. Bu məqsədlə Statistik Parametrik Xəritəçəkmə (SPM8, Neuroimaging Wellcome Trust Center, London, UK) istifadə edilmişdir. Statistik əhəmiyyəti P olaraq təyin olundu_FWE <0.05, voksel səviyyəsində çoxsaylı müqayisələr üçün ailəvi səhv və 10 mm radiuslu sferik maraq bölgəsi (ROI) daxilində kiçik həcmli düzəlişlər ilə düzəldilmişdir. Davranış tədbirlərinin təsirini qiymətləndirmək üçün SPM-dən alınan koordinatların köməyi ilə çıxarılan ortalama ROI tədbirləri (TFEQ-EI istifadə edərək yeməyin, disinhibisiya və aclığın bilik məhdudluğu və GBEDS istifadə edərək aşırı yemə skorundan ibarətdir) təqib analizləri aparıldı, qan qlükoza səviyyəsi, yaşı və cinsi. Konkret olaraq, bu dəyişənlər orta ilə əlaqələndirilmişdir ΔBP_ND BMI tərəfindən nəzarət edildikdən sonra ROI-də siqnallar. Bu korrelyasiya analizləri üçün statistik əhəmiyyət P <0.05, düzəldilməmiş olaraq təyin edilmişdir.

Nəticələr

Qanda qlükoza konsentrasiyasının fərqi, sukraloza və qlükoza problemindən sonra BMI-nin bir funksiyası olaraq dəyişmədi (r <0.18, R²<0.03). Şirinliyin keyfiyyətinə görə öz hesabatlarında qlükoza və sukraloza içkiləri arasında heç bir fərq yox idi (qlükoza: 5.4 ± 2.6. Sukraloz: 5.4 ± 2.6); şirinlik səviyyəsi (qlükoza: 6.8 ± 2.5. sukraloz: 6.2 ± 2.5) və şirinliyin bənzərliyi (qlükoza: 4.7 ± 2.8. sukraloza: 4.8 ± 3.0) və bu öz-özünə hesabat, mövzunun BMI'sindən təsirlənməmişdir. Əksinə, qiymətləndirildiyi kimi kalori ilə əlaqəli DA dəyişiklikləri arasında əhəmiyyətli bir korrelyasiya müşahidə etdik ΔBP_ND ventrik striatumda (qlükoza - sukraloz) (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Şəkil 1a) və BKİ, buna görə də BMI aşağıda DA daha yüksəkdir və BKİ yüksək ventral striatumda DA azalır. Qan qlükoza konsentrasiyasının (glyukoza - sükraloz) fərqliliyindən sonra korrelyasiya əhəmiyyətli dərəcədə qaldıŞəkil 1b).

Download:  

• PPT

  PowerPoint slaydı

• PNG

  böyük şəkil (475KB)

• TIFF

  orijinal şəkil (606KB)

Şəkil 1. a: beyin dopamin dəyişikliklərinin SPM images.

Əhəmiyyətli aktivləşdirilmiş qruplar kontrast qlükoza> sukraloza qəbulu üçün nüvə akumbenslərində dopamin (DA) dəyişikliklərini göstərir (ΔBP_ND). Qeyd edək ki, BP-də artım_ND DA azalmalarını əks etdirir (DA üçün daha az rəqabət [¹¹C] raclopride D2 / D3 reseptorlarına bağlanacaq), BP_ND SPQ şəkilləri sagital (yuxarı sol), coronal (sağ üst) və eninə (aşağı) görünüşlərdə T2 ağırlıqlı MR şəkilləri üzərində üst-üstə qoyulmuşdur (sukralozla müqayisədə). Rəng barı göstərir t- skor dəyərləri. b: BMI və beyin DA arasında dəyişikliklər. Qlükoza və sukralozdan sonra DRD2 mövcudluğu arasında fərqlər (ΔBP_ND) BMI ilə müqayisə edildi (kg / m²). Ağır subyektlər DRD2 artımını (DA azaldılmasına uyğun olaraq) göstərdi ki, leyner subyektləri nüvəli accumbensdə (DA artımına uyğun olaraq) ən böyük DRD2 azalmalarını göstərdi. ΔBP *: PET əldə edilərkən (0-60min) qan qlükoza səviyyəsində (qlükoza - sükraloz) dəyişikliklər üçün düzəldilmişdir.

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

Kalori qəbuluna cavab olaraq DA dəyişir (ΔBP_ND) yemək davranış tədbirləri ilə bağlı skorlarla də əhəmiyyətli dərəcədə korrelyasiya edilmişdir. Xüsusilə, Delta BP_ND ventral striatumda yemək davranışının ölçüləri ilə TEFQ-EI disinhibisiya skorları (r = 0.52, p <0.02) və aclıq (r = 0.6, p <0.006) və iştahasız yeməyin GBES skorları (r = 0.61) ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəli idi , p <0.006), disinhibisiya, aclıq və aşırı yemə algılamalarında daha çox puana sahib olanların, kalori qəbulu ilə DA-da azalma olduğunu göstərdi. Bununla birlikdə, bu korrelyasiyalar BMI və cinsi əlaqələrə baxdıqdan sonra əhəmiyyətli deyildi.

Müzakirə

Bu çalışmada, saqqaloz ilə ziddiyyətli qlükoza, döllənmə ilə bağlı mükafatların cavablandırılmasından sonra striatal DA siqnalında kaloriya istehlakının təsirlərini qiymətləndirməyə imkan verdi. Tbu contrastdan ventral striatumda DA dəyişir, qlükoza istehlakının enerji məzmunundan cavabları əks etdirir. Obez subyektlərdə müşahidə edilən DA azalmalarının fərqli olaraq DA'yı göstərən yalın fərdlərdə ventral striatumda DA reaksiyalarının əks tərzləri, DA cavablarına mükafat ehtimalı dağılımlarından təsirləndiyindən, kaloriyi qəbuledilməyə gözlənilən və faktiki cavab arasındakı fərqləri əks etdirə bilər [18]. Xüsusilə proqnozlaşdırılanlardan daha yaxşı bir mükafat, DA nöronlarının aktivləşdirilməsini və öngörülenden daha yaxşı bir mükafatın inhibisyona səbəb olduğunu ortaya qoyur [19]. Qanda qlükoza konsentrasiyaları yağsız və obez subyektlər arasında oxşar olsa da, obez subyektlərdəki kaloriya məzmununa reaksiya DA neyronlarının inhibisyonuna və qlükoza içkidən sonra DA susuzluğunun azalmasına gətirib çıxaran proqnozlaşdırılan cavabdan daha az nəticəyə gətirə bilərdi. Lakin, D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğunun ölçülməmiş bir həllin (bazal tədbir) tətbiq edilmədiyi ölçüləri əldə etmədiyimiz üçün, obez mövzuda anormal cavabın da şirinliyə qarşı qeyri-adi bir cavab verdiyi ehtimalını istisna etmirik. kalorilərə anormal bir cavab.

Funksional şirin dad reseptorları olmayan siçanlarda saqqız, lakin süni bir tatlandırıcı olmayan NAc [20], yəni qeyri-leqal fərdlərdə kaloriya yuyulması ilə nəticələnən ventral striatumda DA-nun artdığını göstərən tapıntılar ilə uyğun gəlir. Buna baxmayaraq, obez fərdlərdə beyin DA-nın kaloriya məzmununa cavab verməsinin pozulmasını göstərən belə bir cavab müşahidə edilməmişdir.

TEFQ dezinibsiyasındakı daha çox ballar, qida qəbulunun pozulmasına nəzarət edir [21] və daha pis frontal icra funksiyası ilə əlaqələndirilmişdir [21], [22]. Onlar həmçinin qida məhdudiyyətləri və ərzaq tövsiyələrinə məruz qaldıqdan sonra striatal DA artımları arasında əhəmiyyətli bir korrelyasiya göstərən əvvəlcədən tapdığımız nəticələrə uyğun gəlirlər [23]beləliklə azalmış striatal DA siqnalizasiyası və zəiflədilmiş öz-özünə nəzarət arasında birliyin dəstəklənməsi [24]. TFEQ-dəki aclığın NAc-dəki DA dəyişikliyi ilə kalori ilə əlaqəsi, DA-nın insanlarda aclıq hissində roluna daha çox sübut edir [25]. Nəhayət, DA-da qlükoza və daha çox binge yeyən skorlardan sonra azalma arasındakı əlaqələr stimulantlarda azalmaların olduğunu xatırladır, davranışları kompulsiv kokain qəbuledici ilə xarakterizə edilən kokain istifadəsindəki DA artımlarına gətirib çıxarır [10], [12], [26]. Obez subyektlərdə DA mükafat dövrünün hipo-məsuliyyətini dəvət etmək cazibədar olsa da bu qeyri-adekvat bir təsvirdir; xüsusən də kaloriya istehlakına hipo məsuliyyətini müşahidə etdik, lakin onların ərzaq istəklərinə məruz qalması üçün hiper-həssaslığa malik ola biləcəyi qənaətindəyik. Buna görə də, artan gözləntilər və obez şəxsdə istehlak edilən kalorilərə nisbətən azalmış cavab arasındakı uyğunsuzluq, bu çatışmazlığı kompensasiya etmək üçün sürücüyə yeməyi davam etdirə bilər.

Minnətdarlıq

PET tədqiqatı Brookhaven Milli Laboratoriyasında aparılıb. New York Universitetinin J. Rotrosenə mövzuya yönəldilməsinə görə təşəkkür edirik; Siklotron əməliyyatları üçün D. Schlyer və M. Schueller; D. Warner, D. Alexoff və P. Vaska PET əməliyyatları üçün; C. Shea, Y. Xu, L. Muench və P. Kinq, K.Torres, protokol hazırlamaq üçün K. Torres və B. Hubbard M. Jayne və P. Carter xəstələrə qulluq üçün.

Müəllif iştirakları

GJW NDV. Təcrübələri hazırladı və dizayn etdi. Denemeler gerçekleştirildi: GJW AC CTW JSF. Məlumatları təhlil: GJW DT JL ES. Əl yazmasının yazılmasına kömək etdi: GJW NDV.