Obezite və narkotik asılılığında ümumi hüceyrə və molekulyar mexanizmlər (2011)

Nature Şərhlər Neuroscience 12, 638-651 (Noyabr 2011) | DOI: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Müəllif haqqında

Ərzaq qidalandırıcı xüsusiyyətləri, enerji tələbləri yerinə yetirildikdə, qidalanma davranışını stimullaşdıra bilər və kilo və piylənmə ilə mübarizə aparır. Eynilə, sui-istifadənin dərman vasitələrinin istifadəsi həddən artıq istifadəni motivasiya edə bilər və addiction ilə nəticələnə bilər. Ümumi beyin substratları yeməli qida və narkotik maddələrin hedonik xüsusiyyətlərini tənzimləyir və son hesabatlar göstərir ki, istifadənin çox miqdarda istifadəsi qidalanma və ya narkotik maddələrin istehlakı beyin mükafatlı dövrlərdə oxşar neyroaptoqrafik reaksiyalar yaradır. Burada şişmanlıq və narkotik asılılığının ümumi molekulyar, hüceyrəli və sistem səviyyəsində mexanizmləri paylaşdığını göstərən sübutları nəzərdən keçiririk.

Mənfi enerji balansı dövrlərində beynin əsas funksiyalarından biri, yemək almaq və istehlak etmək üçün davranış nəticələrini yenidən düzəltmək və bununla da kalori xərcləri ilə tükənən enerji mağazalarını doldurmaqdır. Bu dövrələrdə enerji homeostazını və leptin, grelin (iştahanı tənzimləyən hormon kimi də tanınır) və insulin kimi enerji homeostazını və hormon tənzimləyicilərini idarə edən hipotalamik və hindbrain dövranları haqqında çox şey bilinir (Əncir 1). Bu homeostatik enerji sistemlərinə əlavə olaraq mükafat sistemləri qidalanma davranışının tənzimlənməsində də əsas rola malikdir. Xüsusilə, beyin mükafatlandırma sistemləri, qida mükafatlarının alınmasına yönəlmiş diqqəti və səyləri dəyişdirərək, qida mükafatlarının mövcudluğunu proqnozlaşdıran qida və ya ətraf mühit stimullarının tənzimlənməsini dəyişdirərək, yemin hedonik xüsusiyyətlərini öyrənməyə nəzarət edir. Enerji homeostazının hormonal tənzimləyiciləri beyin mükafat sxemlərinə, xüsusən də mesoaccumbens dopamin sisteminə təsir göstərə bilər.1, enerjiyə olan tələbatdan asılı olaraq yeməyin stimullaşdırıcı dəyərini artırmaq və ya azaltmaq. Bununla birlikdə, qida mükafatını tənzimləyən beyin bölgələrinin elektrik və ya kimyəvi stimullaşdırılması, evostatik doyma siqnallarının cəlb edildiyi son vaxtlar bəslənən heyvanlarda da binge bənzər yemə səbəb ola bilər.2, 3. Bu, yeməyin ləzzətli təsirini əldə etmənin evostatik doyma siqnallarını ləğv edə biləcək güclü bir həvəsləndirici qüvvə olduğunu göstərir və bununla razılaşaraq, ləzzətli yeməklərdən ibarət yeməklər daha az dadlı yeməklərdən daha yüksək nisbətdə və daha çox hissə ilə istehlak olunur. yemək4. Artan hissə ölçüsünün tək yeməyi bir neçə gün ərzində artan qida qəbuluna səbəb ola bilər5, belə hedonic overeating, çox güman ki, kilo almağa və piylənmənin inkişafına mühüm töhfə verə bilər.

Şəkil 1 | Homeostatik qidalanma sxemlərinin icmalı.

Şəkil 1: Homeostatik qidalanma sxemlərinin icmalı. Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətn verə bilmirik. Bu görüntüyə daxil olmaq və ya mətn təsviri əldə etmək üçün kömək lazımdırsa, lütfən npg@nature.coma | Aclıq, doyma və piylənmə hormonal tənzimləyiciləri periferiyadan azad edilir. Bunlara leptin və digər adipokinlər, həmçinin yağ toxumasından iltihablı sitokinlər daxildir. Pankreasdan insulin və mədəaltı vəzi polipeptidi (PP) ifraz olunur. Bundan əlavə, ghrelin (iştah tənzimləyən hormon kimi də tanınır), pankreas peptidi YY3-36 (PYY)3-36), glukagon oxşar peptid 1 (GLP1, qlükaqonun parçalanma məhsulu) və xoletsistokinin (CCK) mədə-bağırsaq traktından sərbəst buraxılır. Bu enerji balansının hormonal tənzimləyiciləri hindbrain və hipotalamik beyin sahələrində aclıq və doyma təsir göstərir. b | Enerji balansını tənzimləyən vizördən hormonal siqnallar və yemək yedikdən sonra mədə pozğunluğu ilə əlaqəli vagal sinir girişi, nüvə traktının solitarius (NTS) neyron aktivliyini dəyişdirir. NTS, enerji balansı ilə əlaqəli məlumatları hipotalamusdakı homeostatik qidalanma sxemlərinə ötürür. c| Mediobasal hipotalamusun arcuate nüvəsində, agouti ilə əlaqəli peptid (AgRP) və nöropeptid Y (NPY) ehtiva edən birinci dərəcəli neyronlar, oreksigen siqnalları ilə aktivləşdirilir və melanokortini ifadə edən ikinci dərəcəli neyronları inhibə edir. reseptor (MC4R) və bu, qidalanma davranışını tonikcə maneə törədir. Əksinə, anoreksigen siqnallar, POMC-nin parçalanma məhsulu olan α-melanosit stimullaşdırıcı hormonun (αMSH) sərbəst buraxılmasını stimullaşdıran kokain- və amfetaminlə tənzimlənən transkript (CART) və proopiomelanocortin (POMC) ehtiva edən birinci dərəcəli neyronları aktivləşdirir. Bu, MC4R neyronlarının aktivləşməsi və qidalanma davranışının inhibə edilməsi ilə nəticələnir.


Ümumi beyin dövranları ləzzətli yeməklərin və sui-istifadə dərmanlarının hedonik xüsusiyyətlərini tənzimlədiyi üçün, obezlikdə həddindən artıq olmaq və narkomaniyada həddindən artıq narkotik istifadəsi arasında təəccüblü fenomenoloji oxşarlıqlar olduğu üçün bəlkə də bu pozğunluqların ümumi əsasları bölüşmək təklif olunduğu təəccüblü deyil. neyrobioloji mexanizmlər1. Buna baxmayaraq, yeməyin sui-istifadə narkotikləri ilə eyni mənada 'asılılıq yarada biləcəyi' fikri ilə bağlı davamlı mübahisələrin olduğunu vurğulamaq vacibdir.6, 7. Burada, dadlı qidanın hedonik xüsusiyyətləri və təşviq dəyəri ilə əlaqəli məlumatları işləyən beyin sistemlərinə ümumi bir baxış təqdim edirik və asılılıq yaradan dərmanların bu sistemləri necə 'qaçırması' haqqında danışırıq. Əlavə olaraq, bu dövrələrdə həm obeziteye, həm də narkotik asılılığına səbəb ola biləcək ümumi hüceyrə və molekulyar mexanizmləri vurğulayırıq.

Qida dadını kodlayan beyin sistemləri

Piylənməyə qarşı həssaslığın tənzimlənməsində genetik faktorlar böyük rol oynayır və kökəlmə səviyyəsinin yüksək irsi əlamət olduğu göstərilib (Box 1). Çox hallarda, həddindən artıq bədən çəkisi ilə əlaqəli genlər ləzzətli qidaya üstünlük artıraraq piylənməyə kömək edir. Yağlı və zərif şəkərlə zəngin ləzzətli yeməyin səbəb ola biləcəyi müəyyən edilmişdir hiperfagiya. Palatasiya olunan yüksək yağlı yemək daha böyük yemək ölçülərini, karbonhidratları yüksək, lakin yağları az olan diyetlərə nisbətən daha az doyma və daha çox kalorili qidalanma təmin edir.8. Beləliklə, yeməyin qəbuledici dərəcəsi həddindən artıq istehlaka və kilo almağa əhəmiyyətli dərəcədə kömək edir. Yeməyin həssas xüsusiyyətləri, xüsusən də dadı, qoxusu, toxuması və görünüşü onun ləzzətini müəyyənləşdirməkdə əsas rol oynayır. Ləzzətli yeməklərin qəbulundan əldə edilən sensasion məlumatlar ilkin və ikincili gustator kortekslərə inteqrasiya olunur (Əncir 2). Ağız boşluğundakı beyin boşluğundakı ximosensoriya neyronları, beyin sistemindəki nüvələr trigus solitarius (NTS)9. NTS, öz növbəsində gustatory thalamus (ventroposteromedial (VPM) talamik nüvəsi) layihələndirir10, insula və əməliyyatda ilkin gustatory korteksini (PGC) innervasiya edir10. Adından göründüyü kimi, PGC yeməyin dadı və hedonik qiymətləndirilməsi ilə bağlı məlumatları emal etməkdə tənqidi şəkildə iştirak edir11. PGC layihəsindən kaudolateral orbitofortal korteksin (OFC) bir bölgəsinə gələn afferents, ikincili gustatory korteks (SGC) adlandırdılar. Zövqə əlavə olaraq, yemək ləzzəti ilə əlaqəli digər sensor hissələr (məsələn, qoxu, görmə və toxuma) PGC və SGC-də birləşir10. PGC və SGC layihəsi striatuma, xüsusən də nüvələrin böyüməsinə (NAc), bununla da qidalanma ilə əlaqəli striatohipotalamik və striatopallidal dövranlarda neyron fəaliyyətini dəyişdirir1. Bu striatal qidalanma sxemləri öz növbəsində mezolimbik və nigrostriatal dopaminergik girişlərdən təsirlənir1. Striatumun həm ləzzətli yeməklərin, həm də sui-istifadə dərmanlarının istehlakını tənzimlədiyi yaxşı müəyyən edilmişdir1, 12. Aşağıda ətraflı təsvir edildiyi kimi, son dəlillər, qida ləzzətinin emalında iştirak edən beyin dövranının digər komponentlərinin - xüsusilə NTS, insula və OFC - asılılıq dərmanlarının istehlakını tənzimlədiyini göstərir.

Şəkil 2 | Ləzzətli yemək və dərman istehlakını idarə edən neyrokirkulyasiya.

Şəkil 2: Ləzzətli yemək və dərman istehlakını idarə edən neyrokirkulyasiya. Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətn verə bilmirik. Bu görüntüyə daxil olmaq və ya mətn təsviri əldə etmək üçün kömək lazımdırsa, lütfən npg@nature.comYeməyin dadlılığı onun toxunuşu və temperaturu ilə əlaqədardır və əsasən gustatory talamusa qədər uzanan ağız boşluğunda mexanikioreseptorlar tərəfindən işlənir. Doku həm dadlılığa kömək edir, həm də qidada yağ tərkibinin aşkarlanmasında mühüm rol oynaya bilər. Dad, yemək doymağında əsas rol oynayır, dildə tastantları aşkar edən xoreoreptorlar, nüvənin trakt solitariusuna (NTS) yönəldilir. Yemək qoxusu alfaktör ampul (OB) və piriform korteks vasitəsilə işlənir. Ləzzətli yeməklərin görünüşü vizual kortekslər (V1, V2 və V4), sonra daxili temporal vizual korteks (ITVc) vasitəsilə emal olunur. Dəyişikliklərin bu fərqli üsulları ilə amigdala, insul korteksinə və orbitofrontal korteksə (OFC), oradan da striatumda və yan hipotalamusda (LH) qidalanma sxemlərinə birləşən qida rahatlığı ilə bağlı məlumatlar. Sui-istifadə dərmanlarının həssas xüsusiyyətləri, xoş ovqat ilə eyni beyin sistemlərini aktivləşdirə bilər. Bundan əlavə, sui-istifadə dərmanları CNS-ə daxil olur və birbaşa bu beyin sistemlərində fəaliyyət göstərir. Asılılıq hissi verən dərmanların ən böyük siniflərinin qida ləzzətini tənzimləyən neyrokirkulyatorda təsir göstərdiyi yerlər göstərilmişdir (dişli oxlarla göstərilir). Bundan əlavə, NTS, tiryək mükafatının tənzimlənməsində və asılılığın inkişafında mühüm rol oynayır.


Yeməkdə və dərman mükafatında nucleus trigus solitarius

Katexolamin nörotransmitterləri istehsal edən neyronlar, qidalanma davranışının tənzimlənməsində iştirak edən NTS-də əsas sinifdir (Əncir 3). NTS, yeməyin dadını emal edən ağız boşluğundakı kemosensor nöronlardan məlumat alır və artan proqnozlar bu məlumatları talamik beyin saytlarına ötürür. Bundan əlavə, NTS katekolamin neyronları mədə-bağırsaq traktının afferentləri tərəfindən yemək yeyilməsini və ya mədə pozğunluğunu siqnal edən və xoletsistokinin (CCK) kimi doyma siqnallarını yayaraq aktivləşdirilir.13. NTS bu visseral məlumatı hipotalamusdakı homeostatik qidalanma mərkəzlərinə ötürür. Maraqlıdır ki, yüksək yağlı bir pəhriz və ya piylənməni inkişaf etdirməyə genetik meylli olan siçanlar üzərində saxlanılan siçovullar və ya siçanlar NTS-in katekolamin neyronlarının lipid qəbuluna cavabsızlığını göstərir.14, 15. Bu, ləzzətli yüksək yağlı qidaların istehlakı ilə əlaqəli olan hiperfagiyanın NTS-də uyğunlaşma reaksiyaları ilə əlaqəli ola biləcəyini və bunun nəticəsində doyma siqnalını verən bağırsaq hormonlarına həssaslığın azaldığını göstərir.

Şəkil 3 | Qida və dərman istehlakında nüvə traktus solitarius.

Şəkil 3: qida və dərman istehlakında nüvə trigus solitarius. Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətn verə bilmirik. Bu görüntüyə daxil olmaq və ya mətn təsviri əldə etmək üçün kömək lazımdırsa, lütfən npg@nature.comNüvə traktının solitariusu (NTS) mədə-bağırsaq traktından vajal sinirdən giriş alır və öz növbəsində qida dadının, yeməyin hedonik aspektləri və sui-istifadə dərmanlarının emalı ilə məşğul olan orta beyin, talamik, hipotalamik, limbik və kortikal beyin bölgələrinə layihələr verir , və stressin qida və dərman istehlakına təsiri. NTS, ferment tirozin hidroksilazını ifadə edən katekolaminergik neyron da daxil olmaqla, qida və dərman qəbulunun tənzimlənməsində iştirak edən neyronların müxtəlif populyasiyalarını ifadə edir.+), proopiomelanokortini (POMC) ifadə edənlər və glukagon kimi peptid 1 (GLP1, glukaqonun parçalanma məhsulu) ifadə edənlərdir. BNST, stria terminalisin yataq nüvəsi.


Talamik və hipotalamik qidalanma mərkəzlərinə əlavə olaraq, NTS katekolaminerjik neyronları - xüsusən də noradrenalin istehsal edən NTS-in A2 bölgəsində olanlar, həmçinin stress və mükafat emalı ilə məşğul olan limbik beyin bölgələrinə, o cümlədən qabıq bölgəsi NAc, mərkəzi amigdala (CeA) və stria terminalisin yataq nüvəsi (BNST)16 (Əncir 3). Genişləndirilmiş amigdala adlandırılan funksional, struktur və kimyəvi cəhətdən əlaqəli beyin quruluşlarının daha böyük bir qonşu qrupunun bir hissəsi olan eyni beyin bölgələri, sui-istifadə dərmanlarının kəskin gücləndirici xüsusiyyətlərinin tənzimlənməsində və xroniki dərmanlara məruz qalma zamanı narkotik asılılığının inkişafında əsas rol oynayır.17 (Bax: Box 2 Piylənmə və asılılıqdakı stresin rolunu müzakirə etmək üçün). Maraqlıdır ki, siçovulların dilinə tətbiq olunan nikotin, NTS-də gustatory neyronları həyəcanlandırır və eyni zamanda geniş bir sıra dadçılara reaksiyasını azaldır18. Bu, nikotin və digər sui-istifadə dərmanlarının periferik hissedici sistemlərdəki hərəkətlərinin NTS neyronlarına birləşdiyini göstərir.19, 20və ya bu dərmanların NTS daxilindəki birbaşa hərəkətləri, sui-istifadə hallarına öz töhfələrini verə bilər. Bu fürsətə uyğun olaraq, morfinin mükafatlandırıcı xüsusiyyətləri, noradrenalin sintez edə bilməyən dopamin hydro-hidroksilaza (DBH) siçanlarda tamamilə məhv edilir.21. Lakin, nokaut edən siçanların NTS-də virusla vasitəçilik edilmiş yenidən ifadəsi morfin mükafatlarına həssaslıqlarını yenidən qurdu21. Dərman mükafatı ilə yanaşı, NTS, narkotik asılılığının inkişafında və narkotik maddələrin götürülməsinin yolverilməz nəticələrində də mühüm rol oynayır. NTS aktivliyi, tiryək çəkilməsindən keçən siçovullarda artır, nəticədə genişləndirilmiş amigdalada noradrenalin ötürülməsi daha yüksək olur.22, geri çəkilmənin mənfi tərəflərini ifadə etməyə kömək edir22. Dövrlərdə NTS-in davamlı aktivləşməsi uzadılmış dərman abstinansı asılı siçovullarda, asılılıq dərmanların həvəsləndirici xüsusiyyətlərinə həssaslığı artırır və narkotik axtaran davranışların (yəni residiv) stresdən qaynaqlanan bərpasına həssaslığını artırır16. Uzun müddət davam edən abstinensiya dövrlərini yaşayan siçovullarda dərman mükafatına artan həssaslıq, qida mükafatına həssaslığın azalması ilə əlaqələndirilir.23. Beləliklə, NTS funksiyasındakı uzun müddətli dəyişikliklər, asılılıq dərmanlarının inkişaf etmiş motivasiya xüsusiyyətlərinə və qida və digər təbii məhsulların dəyərinin azalmasına kömək edə bilər. gücləndiricilər narkotik asılısı şəxslərdə aşkar23.

NTS-də piylənmə və dərman asılılığına kömək edən molekulyar siqnal hadisələrinə anlayışlar başlayır. Məsələn, vagus siniri, mədə pozğunluğu ilə əlaqəli məlumatları NTS-ə ötürür24, və vagal sinir aktivləşməsi siçovullarda qida qəbulunu basdırır25 və insanlar26. İnsan beyni görüntüləmə işləri, vagal sinir stimullaşdırılmasına cavab olaraq mədə genişlənməsini tetikleyen bir cihaz, OFC, striatum və hipokampus da daxil olmaqla qida mükafatı və ləzzət alan beynin sahələrində maddələr mübadiləsini artırdığını göstərdi.27. Maraqlıdır ki, kilolu şəxslərdə bariatrik əməliyyat alkoqol istifadəsini artıra bilər28. Bu tapıntılar, NTS-in beyin mükafat dövrlərindəki fəaliyyətə təsir etdiyini və bununla da qida və dərman qəbulunu tənzimlədiyi fikrini dəstəkləyir. Siçovullarda təkrar vagal sinir stimullaşdırılması, NTS-də transkripsiyası amilinin FOSB ifadəsini artırır29. Eynilə, siçovullarda tiryək asılılığının inkişafı ΔFOSB ifadəsinin artması ilə əlaqələndirilir30. ΔFOSB tam uzunluğundakı FOSB gen məhsulunun incə bir variantıdır31 və asılılıq dərmanlarının müxtəlif siniflərinə xroniki məruz qalma zamanı siçovullarda və siçanlarda striatumda və digər mükafatla əlaqəli beyin bölgələrində yığılması məlumdur və narkotik təsirinin dayandırıldıqdan bir müddət sonra davam edir. Üstəlik, OSFOSB asılılıq dərmanlarının həvəsləndirici xüsusiyyətlərini artırır, ehtimal ki, mükafat dövriyyələrində struktur və funksional dəyişiklikləri stimullaşdıraraq dərmanlara və narkotiklə əlaqəli stimullara səbəb olur32. Beləliklə, NTS-də ΔFOSB siqnalının piylənmənin inkişafına töhfə verməsi mümkündür. Bundan əlavə, NTS-də OSFOSB yığılması dərman mükafatına həssaslığın eyni vaxtda artmasını və yuxarıda təsvir olunan yem mükafatına həssaslığın azalmasını, xroniki dərman təsirindən uzun müddət davam edən abstinans vəziyyətində olan heyvanlarda azalda bilər.

Dərman mükafatındakı nüvə traktus solitarius nöropeptidlər. NTS-də katekolaminergik neyronlara əlavə olaraq ayrı-ayrı neyron populyasiyalarda proopiomelanokortin (POMC) və ya glukagon kimi peptid 1 (GLP1, glukaqonun parçalanma məhsulu) kimi neyropeptidlər istehsal olunur. Nadrenalin ehtiva edən nöronlara bənzər bir şəkildə, NTS POMC neyronları mədə-bağırsaq traktından və dövran doyma siqnallarından gələn vagal afferentlər tərəfindən aktivləşdirilir və qida qəbulunu məhdudlaşdırmağa kömək edir.33. NTS-də POMC ötürülməsinin artırılması kilo itkisini artıra bilər və pəhrizdə olan piylənmədən qoruya bilər34. Maraqlıdır ki, qida qəbulunu artırdığı bilinən tiryəklərin NTS infuziyası POMC neyronlarını inhibə edir33, bu hüceyrələrin tiryək mükafatında və asılılıqda bir rol oynaya biləcəyinə işarə edir. GLP1 ilk növbədə bağırsaq L hüceyrələri tərəfindən sintez edilir və qan qlükoza səviyyəsinin aşağı düşməsinə və insulin ifrazının stimullaşdırılmasına xidmət edir35. GLP1, NTS-də qida qəbulunu maneə törədən az sayda neyron tərəfindən də istehsal olunur36, xüsusilə mədə pozğunluğuna cavab olaraq37, stres və xəstəlik38. NTS-də GLP1 istehsalının pozulması və ya beyində GLP1 reseptor siqnalları siçovullarda hiperfagiya ilə nəticələnir38, həddindən artıq qidalandırma, obezliyə səbəb olan mərkəzi GLP1 reseptor siqnalında çatışmazlıqlar yarada biləcəyini göstərir. NTS-də GLP1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi, ehtimal ki, protein kinazı C (PKC) ilə əlaqəli bir mexanizm vasitəsilə AMP-aktivləşdirilmiş protein kinazının (AMPK) və mitogen-aktivləşdirilmiş protein kinazının (MAPK) kaskadlarının stimullaşdırılması ilə qida qəbulunu azaldır.39. Bu günə qədər narkotik mükafatı və asılılığı tənzimləyən beyindəki GLP1 reseptorlarının və NTS-dəki AMPK və MAPK rolları araşdırılmamışdır.

Piylənmə və narkomaniya içindəki korteks

İnsula və əməliyyatcıq, ilk növbədə ləzzətli yeməyin valentliyi (iştahsız və ya zəhərli) və hedonik xüsusiyyətləri ilə əlaqəli məlumatları kodlayır və saxlayır.1, 10 (Əncir 2). Dad yaddaşında rolundan əlavə, insula şüurlu çağırışlar və əyrilik təcrübəsini də tənzimləyə bilər40. Ləzzətli qidanı əldə edən insanlar və ya kemiricilər mənfi kontrast adlandırılan bir fenomendən az dadlı qida əldə edildikdə istehlakda nəzərəçarpacaq dərəcədə azalma göstərir.41, 42. Mövcud olan ən hedonik qidaya üstünlük verən dəyişiklik və daha az dadlı seçimlərin rədd edilməsi, ləzzətli enerji sıxlığı olan qidanın davamlı həddindən artıq istehlakına töhfə verməklə obezliyin inkişafında əsas rol oynaya bilər.41, 42. Əhəmiyyətli olaraq, insuladakı lezyonlar pəhrizlə əlaqəli mənfi kontrast təsirlərini ləğv edir43. Eynilə, NTS tərəfindən innervasiya olunan və öz növbəsində insula yönəldilən gistator talamusun bir lezyonu da pəhrizlə əlaqəli mənfi kontrastı ləğv edir44. Şişman insan subyektləri istirahət şəraitində insulun korteksində funksional əlaqə gücünün azaldığını göstərir45, bəlkə də insulerin aktivləşdirilməsinə nəzarətin azaldığını əks etdirir. Bu təfsirə uyğun olaraq, obez şəxslər xoşagəlməz qidaya cavab olaraq inkişaf etmiş insul aktivləşdirmə göstərir46. Üstəlik, piylənmə riski olan gənc yetkinlər (hər iki valideynin də bədən kütlə indeksi (BMI) ≥27 puanına sahib idi) inkişaf riski az olan yeniyetmələrlə müqayisədə pul və ya qida mükafatlarına cavab olaraq inkişaf etmiş insula və operkulum aktivasiyası göstərdi. piylənmə (bədən kütlə indeksi indeksi <25 olan hər iki valideyn)47. Bu, ləzzətli yeməyin dadına həssaslığın artmasına və bu cür qidalara pəhriz seçimində dəyişikliklərin artmasına səbəb ola biləcək insulanın qeyri-adi dərəcədə həssaslığının artmasına, piylənməyə qarşı həssaslığı artırdığını göstərir.1.

Dadı yaddaşında və yemək seçimində rolundan əlavə insula narkotik asılılığında da əsas rol oynayır. Siqaret çəkənlərdə siqaret istəməsi, insulent korteksinin aktivləşməsi ilə çox əlaqəlidir.48. Daha da diqqət çəkən bir şey, siqaret çəkən insulinin insula vurması ilə əlaqəli siqaret çəkmə vərdişinin kortəbii olaraq dayandırılması və bundan sonra siqaret çəkməyin az olması ilə xarakterizə olunan tütün asılılığının pozulmasına səbəb ola bilər.49. Siçovullarda, insulunun kimyəvi inaktivasiyası və ya hipokretin reseptoru tipli 1 (bu da oreksin reseptoru növü 1 kimi tanınır) siqnalının pozulması, venadaxili nikotin özünü idarəetmə davranışını azaldır50 və amfetamin axtaran davranış51. İzolyasiya neyronları daxilində kokain müalicəsi52 və ya ləzzətli yeməklərin olacağını proqnozlaşdıran ətraf mühitə məruz qalma53 neyron plastiklik və uzunmüddətli yaddaşın formalaşmasında əsas rol oynayan dərhal erkən gen və transkripsiyal tənzimləyicinin erkən böyümə reaksiya zülal 1 (həmçinin transkripsiya amili ZIF268 kimi tanınır) ifadəsini artırmaq. Bu, xoşagəlməz yemək və sui-istifadə dərmanlarının insulun korteksində oxşar uyğunlaşma reaksiyalarına səbəb ola biləcəyini göstərir. Yüksək ləzzətli qida istehlakına icazə verilən siçanlar, insula korteksində MAPK siqnalında artan dərəcədə artım göstərir.54. Üstəlik, insulili MAPK siqnalının bu artması, bəlkə də NMDA və metabotrop glutamat 5 reseptorunun aktivləşdirilməsi nəticəsində55, uzun müddətli bir dad yaddaşının induksiyasını idarə edir56. Narkotik maddələrin insula içərisində olan MAPK siqnalına təsiri və narkotik axtaran davranışlarda iştirakı haqqında çox şey məlum deyil.

Piylənmə və asılılıqdakı orbitofrontal korteks

Yeməyin hedonik xüsusiyyətləri və ölçüsü ilə əlaqəli məlumatları kodlayan insuladan fərqli olaraq, OFC, beyində metabolik və ya hedonik dövrə məlumatlarına əsaslanaraq, ləzzətli yeməyin nisbi motivasiya dəyəri ilə əlaqəli məlumatları daim yeniləyir.57. Buna görə də, OFC, ehtimal ki, hər hansı bir qida maddəsinin dadına görə dəyişməsindən asılı olmayaraq, yemək zamanı həssas spesifik doyma inkişafında əsas rol oynayır.57. Son bir araşdırmada, arzu olunan bir yemək növünün (şokolad və ya pendir) dəfələrlə yediyini təsəvvür etmək istənən könüllülər, yeməyin az yediyini təsəvvür edən şəxslərin yediyi miqdarla müqayisədə faktiki olaraq mövcud olduqda bu yeməyin daha az istehlak edildiyini təsəvvür etdi. , fərqli bir ləzzətli yemək yeyəcəyini düşünənlər və ya yeməyi ümumiyyətlə qəbul etməyənlər58. Azaldılmış qida istehlakı subyektiv hedonik dəyərin dəyişməsi ilə əlaqəli deyildi, iştirakçılar sadəcə bunu az istədilər (yəni təsəvvür edilən istehlakdan sonra hissiyyata məxsus doyma hiss etdilər)58. Bu tapıntılar yeməyin stimullaşdırıcı dəyərinin mütləq hedonik xüsusiyyətlərindən necə asanlıqla ayrıla biləcəyini göstərir58, və onlar hər hansı bir qida maddəsinin nisbi motivasiya dəyərini təyin etməkdə zehni nümayəndəliklərdə iştirak edən daha yüksək dərəcəli kortikal beyin mərkəzlərinin əhəmiyyətini göstərir. Yeməyin dəyərinə aid edilməsində OFC-in əsas rolunu nəzərə alaraq59, bu və əlaqəli tapıntılar, OFC funksiyasının pozulmasının, qidaya həvəsləndirici dəyərin yalnış olaraq verilməməsi və arıqlaması ilə nəticələnə biləcəyini göstərir.60. Bu ehtimala uyğun olaraq, insanlarda piylənmə OFC maddələr mübadiləsində müəyyən çatışmazlıqlar ilə əlaqələndirilir60. Bundan əlavə, OFC və insula atrofiyası ilə nəticələnən frontotemporal demans insanlarda ləzzətli yeməklərin binge kimi həddindən artıq tükənməsinin yaranmasına səbəb olur.61. Bu yaxınlarda, OFC-də mu opioid reseptorlarının aktivləşməsi siçovullarda hiperfagiya səbəb olduğu göstərildi62. Bu, OFC-də yerli opioid reseptorlarının ötürülməsini göstərir62, striatumdakı aşağı axın sxemlərinin fəaliyyətinə təsir göstərə bilər (aşağıya bax), qidalanma davranışını idarə edir.

OFC, həmçinin kokain və digər sui-istifadə dərmanlarına motivasiya dəyərinin verilməsində əsas rol oynaya bilər. OFC-in kimyəvi inaktivasiyası, venadaxili özünüidarəetmə üçün mövcud olan müxtəlif vahid kokain dozalarının nisbi gücləndirici dəyərindəki dəyişikliklərə həssaslıq göstərdi.63. OFC'nin lezyonları, xoş ovqat və ya dərman mövcudluğunu proqnozlaşdıran dərmanlarla əlaqəli ətraf mühitin istəkli davranışları idarə etmək qabiliyyətini də maneə törədir.64, 65, bəlkə də qida və ya dərmanla əlaqəli istəklərə aidliyin pozulmasına səbəb olur66. Siçovullarda venadaxili kokainin özünü idarəetmə davranışının tarixi və ya amfetaminə dəfələrlə məruz qalması siçovulların OFC-də OFC-dən asılı idrak fəaliyyətindəki çatışmazlıqlar ilə əlaqəli olan struktur və funksional dəyişikliklərə səbəb olur.67, 68. Bu və buna bənzər nəticələrə əsaslanaraq, OFC-in dərmanla tənzimlənən bağımlılık halında nəzarətdən idarə olunmamış narkotik istifadəsinə keçməsinə kömək edə biləcəyi təklif edilmişdir.67, 69. OFC disfunksiyasına kömək edən əsas molekulyar mexanizmlər meydana gəlməyə başlayır. Siçovullarda kokain və ya alkoqolun könüllü istehlakı OFC-də transfeksiya amilinin ΔFOSB ifadəsini artırır.70. OFC-də OSFOSB ifadəsinin bu artması xroniki kokainin özünü idarə etməsindən çəkilmə zamanı müşahidə olunan impulsiv xarakterli davranışın artmasını daha da artırır.71. İmpulsiv seçimdə artım asılılığa qarşı həssaslığı artırdığı düşünüldükdə, OFC-də ΔFOSB-da dərmanla əlaqəli artımlar asılılığın inkişafına səbəb ola bilər. Buna görə ləzzətli yeməklərin həddindən artıq istehlakının OFC-də OSFOSB ifadəsinin eyni dərəcədə artıb-artmadığını və bunun piylənməyə qarşı həssaslığa təsir edib-etmədiyini müəyyən etmək vacibdir.

Piylənmə və asılılıq halında mezostriatal sistem

OFC-də və digər kortikal quruluşlarda işlənən dadlı yeməyin hissiyyat xüsusiyyətləri ilə əlaqəli məlumatlar, striatumdakı qidalanma ilə əlaqəli dövrələrə, xüsusən də NAc-nin qabıq bölgəsindəki 'hedonik isti nöqtələrə' ötürülür. Akumbenslərdəki Hedonik isti nöqtələr, lateral hipotalamik və pallidal beyin sahələrinin proyeksiyasını və fəaliyyətini idarə edir. Yerli olaraq opioid və endokannabinoid siqnalları ilə tənzimlənən və mezoakumbens və nigrostriatal girişdən yaranan dopamin ötürülməsi ilə tənzimlənən bu striatohipothalamic və striatopallidal sistemlər, qida mövcudluğunu və ləzzətini, yanaşma davranışlarını və təşviq dəyərinin dadlı qida ilə əlaqələndirilməsini proqnozlaşdıran ətraf mühitin stimullarına nəzarət edir.1.

Ləzzətli yeməyin həssas xüsusiyyətlərinə əlavə olaraq striatum qida maddələr mübadiləsinin post-ingestiv təsirlərinə cavab verməkdə də mühüm rol oynayır.72. Xüsusilə, enerji sıxlığı olan qidalardan makronutrientlərin sərbəst buraxılması, viscera içərisində metabolik siqnal yollarını aktivləşdirə bilər və bununla da yeməyin həssas xüsusiyyətlərindən asılı olmayaraq striatumdakı qidalanma sxemlərinə dopamin girişini stimullaşdıra bilər.73, 74. Funksional keçici reseptor potensial kanal subfamily M üzvü 5 (TRPM5) şirin, acı və amin turşusu (umami) ləzzətlərini aşkar etmək üçün lazımdır75. Dadı kor Trpm5 nokaut siçanları, hər iki həll yolu arasında qısa bir seçim təqdim edildikdə su üzərində sukroz üçün üstünlük vermirlər73, 74, şirin dadlı həllər aşkarlaya bilməmələrini təsdiqləyir. Lakin, zaman Trpm5 Sınaq mühitində diskret yerlərdə su və ya saxaroza seyreltilmələrinə dəfələrlə daha uzun müddət icazə verildi və buna görə suyun və ya sukrozun postestestiv təsirlərini onların istehlakçı davranışları ilə əlaqələndirə bildikləri halda, saxaroza həllinə açıq bir üstünlük göstərdilər. Əhəmiyyətli olan Trpm5 nokaut siçanları, eyni test şəraitində kalorili olmayan tatlandırıcı sukkaloza üstünlük vermədi, saxaroza sonrası qəbuledici kalorili təsirinin nokaut siçanlarında saxaroza üstünlük verdiyinin artmasına cavabdeh olduğunu göstərdi.73, 74. Saxaroza NAc və dorsal striatumdakı dopamin səviyyəsini artırdı Trpm5 siçan73, 74, nokaut siçanlarında qeyri-gustatory metabolik siqnalların kalorili sıx məhlullara üstünlük verən orta beyin dopamin neyronlarını stimullaşdırmaq üçün kifayət olduğunu söylədi. Maraqlıdır, Trpm5 Dildəki kanallar nikotin və alkoqolun dad cavablarını da tənzimləyir və onların könüllü istehlakına kömək edir76, 77. Bu, beynindəki bilavasitə hərəkətlərindən əlavə, inhalyasiya və ya şifahi istehlak edilən narkotik maddələri ilə əlaqəli sensasion məlumatların onların qəbuluna kömək etdiyini göstərir.

Dopamin reseptorlarının aşağı hissəsində siqnal hadisələri. Palatasiya olunan qida və ya sui-istifadə dərmanları və onların çatdırılmasını proqnozlaşdıran ekoloji cəhətlər, striatumda dopamin ötürülməsini artırır və bununla da qida və sui-istifadə dərmanların hedonik və həvəsləndirici xüsusiyyətlərinə nəzarət edən striatohipotalamik və striatopallidal dövrə təsir göstərir.1. Piylənmədə striatal dopamin ötürülməsinin rolları, o cümlədən dopamin reseptor funksiyasında təsisçi və pəhriz mənşəli dəyişikliklərin rolu digər yerlərdə ətraflı nəzərdən keçirilmişdir1, 12, 78. Burada diqqət sui-istifadə və ləzzətli qidaların striatumdakı və hüceyrədaxili siqnal kaskadlarına və narkomaniyaya və piylənməyə kömək edən orta beyin dopamin neyronlarında birləşdiyini göstərən ortaya çıxan dəlillərə yönəldiləcəkdir (Əncir 4). Kokain və digər sui-istifadə dərmanları, xüsusən D1 dopamin reseptorunda və dynorfin ifadə edən orta spiny neyronlarında stosiumda throughoutFOSB ifadəsini artırır. birbaşa yol79. Bundan əlavə, narkotik maddələrin istehlakına cavab olaraq OSFOSB-nin striatumda tədricən yığılması, narkotik asılılığının inkişafına kömək etdiyi düşünülən motivasiya xüsusiyyətlərini artırır80. Maraqlıdır ki, 21 həftə ərzində doğuşdan sonrakı inkişaf dövründə (doğuşdan sonrakı günlər 28-1) yüksək yağlı bir pəhrizə məruz qalan siçanlar yetkinlik dövründə pəhriz yağları qəbul etməyi üstün tutdular81və kalorili sıx qidaya artan üstünlük, dopamin reseptor siqnalının hüceyrədaxili molekulyar ötürücülərdə dəyişikliklər ilə əlaqələndirildi81. Xüsusilə, bu siçanların NAc-də OSFOSB səviyyəsi artmışdır81. Eynilə, striatumda artan ΔFOSB ifadəsi ləzzətli yüksək yağlı və ya saxaroza diyeti yeməyə icazə verilən böyüklər siçanlarında aşkar edilmişdir.82, 83, 84, və bu təsir dadlı pəhriz istehlak etmək üçün inkişaf etmiş bir motivasiya ilə əlaqələndirildi. Bundan əlavə, qida əldə etmək imkanları məhdud olan və buna görə də ac və qida istehlak etmək üçün çox həvəsli olan siçanlar da striatal ΔFOSB ifadəsini artırdı.85.

Şəkil 4 | Qida qəbulunu və narkotik istifadəsini tənzimləyən striatum və mezoaccumbens dopamin yolundakı hüceyrədaxili siqnal kaskadları.

Şəkil 4: Qida qəbulunu və narkotik istifadəsini tənzimləyən striatum və mesoaccumbens dopamin yolundakı hüceyrədaxili siqnal kaskadları. Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətn verə bilmirik. Bu görüntüyə daxil olmaq və ya mətn təsviri əldə etmək üçün kömək lazımdırsa, lütfən npg@nature.comLeptin, insulin və beyin mənşəli neyrotrofik amil (TRKB) üçün reseptorlar ventral tegramal bölgədə (VTA) dopamin neyronları üzərində ifadə olunur, burada fosfinositid 3-kinaz (PI3K) - serin / threonine kinase AKT-ana südü hədəfi olan rapamisinin () mTOR) siqnal kaskad. Leptin JAK-STAT (Janus kinase - siqnal ötürücü və transkripsiyanın aktivatoru) siqnal yolunu da tənzimləyə bilər. Leptin, insulin və BDNF siqnalları, ehtimal ki, PI3K siqnal kaskadına aid hərəkətlər vasitəsilə dopamin homeostazını qorumaq üçün lazımdır. Kokain kimi sui-istifadə dərmanları, həmçinin orta beyin dopamin neyronlarında PI3K-AKT-mTOR siqnalını gücləndirə bilər. İnsulin reseptorları, ehtimal ki, ya da birbaşa və dolayı yol neyronları adlandırılan ya da dopamin D1 və ya D2 reseptorlarını ifadə edən orta spiny neyronlarındakı dopamin terminallarında presinaptik olaraq ifadə edilir. Yığışanlarda olan insulin reseptorları dopamin buraxılmasını təşviq edir və dopamin daşıyıcısının (DAT) fəaliyyətini artırır və bununla da accumbal dopamin homeostazında mühüm rol oynayır. Bu hərəkət, ehtimal ki, insulinin doyma ilə əlaqəli hərəkətlərinə və ləzzətli qida qəbulunu azaltma qabiliyyətinə kömək edir. Əksinə, sui-istifadənin bütün əsas dərmanları dopaminlərin stimullaşdırıcı xüsusiyyətləri üçün kritik hesab olunan hərəkətlərə daxil olur. Akkumulyatorlarda dofamin siqnalı orta fasiləli neyronlarda və siklindən asılı kinaz 1 (CDK1) siqnal yollarında, FOSB, tsiklik AMP-reaksiya elementi bağlayıcı zülal (CREB), protein fosfatazası 32 tənzimləyici alt 5B (DARPP5) və siklinə bağlı kinazın fəaliyyətini modulyasiya edir. qida və asılılıq dərmanlarının motivasion xüsusiyyətləri. Yanal hipotalamusda (LH) istehsal olunan neyropeptidlər VTA dopamin və striatal neyronların fəaliyyətini də modulyasiya edə bilər. Hipokretin istehsal edən LH neyronları (orexin adı ilə də tanınır), VTA-ya layihə edir və VTA dopamin neyronlarını tənzimləyir və dadlı qida və asılılıq dərmanlarına cavab verir. Bu bölgədə ifadə edilən MCH reseptorları vasitəsilə melanin-konsentrat hormon (MCH) istehsal edən LH neyronları, qidalanma və asılılıq dərmanlarının həvəsləndirici xüsusiyyətlərini, həmçinin orta spiny neyronların reaksiyasını tənzimləyir. Asılılıq yaradan dərmanların əksər əsas siniflərinin fəaliyyət sahələri göstərilmişdir (qırmızı qutularla göstərilir). IRS, insulin reseptoru substratı; HCRTR1, hipokretin reseptor növü 1; S6K, ribosomal protein S6 kinaz β1.


Striatumda, xüsusən birbaşa yolun neyronlarında ΔFOSB-nin transgenik həddindən artıq ekspressiyası, qida mükafatlarına daha çox cavab verməyə səbəb oldu. sabit və mütərəqqi nisbət cədvəlləri möhkəmləndirmə, "FOSB" yeməyin motivasiya xüsusiyyətlərini artırdığını göstərir86. Bu tapıntılar, OSFOSB-nin striatal həddindən artıq dərəcədə artması ilə əlaqəli sabit və mütərəqqi nisbətlərin möhkəmləndirilməsi cədvəlləri altında kokainə qarşı inkişaf etmiş cavablarla olduqca oxşardır.87. Ləzzətli yüksək yağlı bir pəhriz istehlakı, ΔFOSB-həddən artıq təzyiq göstərən siçanların dopamin reseptoru ilə əlaqəli siqnal kaskadlarında olan bir çox çatışmazlığı normallaşdıra bilər.88. Bu çatışmazlıqlar arasında transkripsiya amilinin tsiklik AMP-reaksiya elementi bağlayıcı zülal (CREB), protein fosfatazası 1 tənzimləyici altlığı 1B (DARPP32) və beyin mənşəli neyrotrofik amil (BDNF) azalması daxildir.88. Bundan əlavə, dopamin istehsalının və markalanmasının markerləri, xüsusən tirozin hidroksilazası, dopamin istehsalında nisbi məhdudlaşdıran ferment və dopamin transporter protein (DAT) ventral tegramal bölgədə (VTA) - ΔFOSB- nin atriyum oxunda azalmışdır. həddindən artıq sıxıcı siçanlar88, OSFOSB-həddən artıq təzyiq göstərən siçanların midbrain sistemlərində dopamin istehsalının azaldığını və dopaminin striatuma salınmasının azaldığını göstərir. OSFOSB-həddən artıq təzyiq göstərən siçanlarda pozulmuş striatal dopamin ötürülməsinin sübutları, 6 həftə ərzində yüksək yağlı bir pəhriz əldə etməklə yaxşılaşmışdır.88. Bu, ləzzətli yeməyin bu siçanlarda artan motivasiya dəyərinin ola biləcəyini göstərir, çünki dopamin siqnalındakı çatışmazlıqları normallaşdıra bilər. Birlikdə götürülərkən bu məlumatlar striatal ΔFOSB siqnalının qidaların və sui-istifadə dərmanlarının motivasiya xüsusiyyətlərinə nəzarət etdiyini göstərir. Bununla yanaşı, çəki artımının vəhşi tipli və chFOSB-həddindən artıq sıxan siçanlarda standart çowa və ya yüksək yağlı bir diyetə bənzər olduğunu nəzərə almaq vacibdir.88. Buna görə ΔFOSB-həddən artıq təzyiq göstərən siçanlarda kalori istifadəsi və ya maddələr mübadiləsinin digər aspektləri artaraq qidalanma motivasiyasını kompensasiya etmək üçün artırılması maraqlı haldır.

Striatumdakı dopamin reseptor siqnalının digər komponentləri həm sui-istifadə, həm də qida maddələrinin hərəkətverici xüsusiyyətlərini tənzimləyir. Məsələn, striatumda sikldən asılı kinazın 5 (CDK5) ifadəsi ΔFOSB və kokain tərəfindən tənzimlənir89, 90. Striatumda CDK5 siqnalının farmakoloji və ya genetik pozulması siçanlarda kokain mükafatını artırır91, 92. Bu, striatumdakı CDK5 ifadəsində dərmanla əlaqəli artımların, kokainin təsirinə qarşı mübarizə aparmaq və bununla da asılılıqdan qorumaq üçün beyin mükafat dövrlərində uyğunlaşma reaksiyasının ola biləcəyini göstərir.93. Beyində CDK5 siqnalının pozulması, həmçinin yeməyin stimullaşdırıcı xüsusiyyətlərini artırır92, striatumdakı ümumi biokimyəvi mexanizmlərin asılılıq dərmanları və yeməyin motivasion xüsusiyyətlərini tənzimlədiyini bir daha irəli sürdü. Nəhayət, striatumda D1 dopamin reseptor siqnalının aktivləşdirilməsi, 32 serin qalığında DARPP97-in depozforlaşmasına səbəb olduğu bilinir. Serin 97-ı alaninli bir yaşayış yeri ilə əvəz etmək, bununla da bu sayt vasitəsilə DARPP32-ın fosforlaşma ilə tənzimlənməsinin qarşısını alır, kokainin və qida mükafatlarının motivativ xüsusiyyətlərinə həssaslığın dərinləşməsinə səbəb olur94. Birlikdə aparılmış bu müşahidələr striatumdakı bənzər dopamin aktiv siqnal kaskadlarının sui-istifadə və qida maddələrinin təsirli xüsusiyyətlərinə nəzarət etdiyini və bu kaskadların pozulmasının piylənmə və ya asılılığın inkişafına töhfə verə biləcəyinə dair sübutlar verir.

Neuropeptide və hormonal siqnal

Dopamin reseptorunun aktivləşdirilməsi ilə əlaqəli aşağı axın hadisələrinə əlavə olaraq, xoş ovqat və sui-istifadə dərmanları enerji balansının hormonal və neyropeptid tənzimləyiciləri vasitəsilə striatal qidalanma sxemlərində nöroplastikliyə səbəb ola bilər. Yanal hipotalamusda istehsal olunan və striatal qidalanma sxemlərini modifikasiya edən və bu yollara dopamin girişini bilən iki əsas neyropeptid melanin konsentrat hormon (MCH) və hipokretindir (orexin kimi də tanınır). MCH və hipokretin yanal hipotalamusda istehsal olunur95 - Həm qidalanma davranışının, həm də mükafat emalının tənzimlənməsində iştirak edən bir beyin bölgəsi - və MCH və ya hipokretin siqnalının artması qidalanma davranışını stimullaşdırır96, 97. Maraqlıdır ki, yan hipotalamusdakı hipokretin neyronlarının genetik ablasiyası, siçanlarda kökəlməyə, kilo almağa və piylənməyə səbəb olur98, hipokretinin ötürülməsinin qida qəbulunu və çəki artımını tənzimləməkdə mürəkkəb bir rol oynadığını irəli sürür. MCH reseptorları qidalanma davranışını stimullaşdıran bu reseptorların aktivləşdirilməsi ilə NAc-də ifadə edilir99 və NAc neyron atəşinin qarşısını alır100. Bu təsirlərin adenil siklaz aktivliyinin azalması və sonradan CREB aktivliyinin azalması və AMPA qlütamat reseptor altlığı 1 (GluR1) səthi ifadəsinin azalması ehtimal olunur.100. NAc-da MCH reseptoru siqnalının pozulması siçanlarda kokainin stimullaşdırıcı və şərtləndirilmiş mükafat effektlərini bloklayır101. Bundan əlavə, NAc-də MCH reseptoru siqnalının ablyasiyası, venadaxili kokainin özünü idarə etməsini azaldır və relaps kimi davranışları bloklayır101. Yanal hipotalamusdan VTA-ya hipokretin ehtiva edən neyronlar layihəsi, burada hipokretin reseptor növü 1 (HCRTR1; orexin reseptor növü 1 kimi də tanınır) mesolimbik dopamin ötürülməsini və müxtəlif sui-istifadə və qida maddələrinin təltif xüsusiyyətlərini tənzimləyən əsas rol oynayır. yəqin ki, PKC-yə bağlı siqnal kaskadlarının tənzimlənməsi yolu ilə102, 103, 104. Xülasə, qidalanma ilə əlaqəli neyropeptidlər, MCH və hipokretin kimi, mükafat sisteminin fəaliyyətinin modifikasiyası yolu ilə qida qəbulunu və narkotik istifadəsini idarə etməkdə əsas rol oynayır və ehtimal ki, piylənmə və asılılığın inkişafına öz töhfəsini verir.

Leptin ventral tegramal bölgədə siqnal. Hipotalamik nöropeptidlərə əlavə olaraq, görmə qabiliyyətində istehsal olunan iştahın hormonal tənzimləyiciləri beyin mükafatlandırma funksiyasını modulyasiya edə bilər. Məsələn, mədə və mədəaltı vəzidə istehsal olunan ghrelin iştahanı və qida qəbulunu artıra bilər. Ghrelin, qismən orta beyin dopamin ötürülməsini stimullaşdırmaqla və bununla da qida və ya narkotik istifadəsi üçün motivasiyanı artıraraq hərəkət edir105. Beyin mükafat fəaliyyətini modulyasiya edən enerji balansının başqa bir əsas hormonal tənzimləyicisi leptindir. Anadangəlmə leptin çatışmazlığı qida görünüşlərinə cavab olaraq striatal aktivliyin artmasına səbəb olur106və leptin əvəzedici terapiya bu şəxslərdə qidanın özünü bəyənməsinin striatal aktivləşdirilməsini azaldır106. Leptin, mesolimbik dopamin yollarını idarə etməklə qidaya olan striatal cavabları modulyasiya edə bilər. Leptin reseptorları midbrain dopamin neyronlarında ifadə edilir107, 108, 109, və VTA-ya leptin infuziyası dopamin neyronlarının fəaliyyətini maneə törədir109, qida qəbulunu azaldır109, 110, 111 və siçovullarda mükafata həssaslığın ümumiləşdirilmiş azalmasına səbəb olur111. Əksinə, siçovullarda VTA-dakı leptin reseptorlarının yıxılması ləzzətli yeməklərə üstünlük verir109 yeməyin motivasiya xüsusiyyətlərini artırır112. Hipotalamik dövrələrdə, JAK-STAT (Janus kinase-siqnal ötürücü və transkripsiyanın aktivatoru) kaskad, leptinin onun siqnal verdiyi əsas yoldur anoreksigenik effektləri113. Leptinin VTA-ya infuziyası, qidalanma davranışını azaltan dozalarda JAK-STAT kaskadını aktivləşdirir109, 110və VTA-dakı JAK-STAT siqnalının qarşısını alması leptinin anoreksigen təsirini azaldır.110. Xroniki kokain müalicəsində, VTA-da JAK-STAT siqnalının potensial olduğu göstərilmişdir114. Buna görə də, VTA-da JAK-STAT siqnalının kokainlə əlaqəli gücləndirilməsinin, kokain asılılığının əsasını qoyan beyin mükafat dövranlarında uzun müddət davam edən uyğunlaşmalara kömək edə biləcəyi təklif edilmişdir. Bundan əlavə, leptinə bənzər bir şəkildə hərəkət etməklə VTA-da JAK-STAT siqnalında kokain tərkibli artımların dərmanın anoreksigen xüsusiyyətlərinə səbəb ola biləcəyi mümkündür.

Ventral tegramal bölgədə insulin siqnal. İnsulin, enerjinin tarazlığının başqa bir hormonal tənzimləyicisidir və bu dövrələrə striatal qidalanma sxemlərini və orta beyin dopamin girişini modulyasiya edərək qida qəbuluna təsir edə bilər. İnsulin, insulin reseptorunu və insulin reseptoru substratını (IRS) fosfoinozitid 3-kinazın (PI3K) vasitəçi aktivləşdirməsini əhatə edən siqnal kaskadını aktivləşdirir. Daha sonra PI3K, tiramine-protein kinase BTK (ATK adı ilə də tanınır) aktivləşdirir, sonra rapamisinin (mTOR) ana südü hədəfini və onun aşağı axıcı effekti ribosomal protein S6 kinase β1 (S6K1) aktivləşdirir. İnsülin reseptorları striatumda ifadə edilir115 və midbrain dopamin neyronlarında107. İnsulinin VTA-ya infuziyası siçovullarda qida qəbulunu azaldır111, 116və əksinə, siçanlarda midbrain dopamin neyronlarında insulin reseptorlarının seçmə şəkildə silinməsi hiperfagiya ilə nəticələnir və nəzarət siçanları ilə müqayisədə kilo artımı117. Bu təsirlər, dopamin neyronlarında insulin stimullaşdırılmış PI3K siqnalının itirilməsi ilə əlaqədardır117. Diabetik siçovullar orta beyin və striatal beyin sahələrində dopamin səviyyəsini xeyli azaldılar və fizioloji səviyyədə insulin səviyyəsi olan siçovullara nisbətən metamfetaminin təltif xüsusiyyətlərinə daha az həssasdırlar.118, 119, insulin siqnalının dopamin ötürülməsini qorumaq üçün lazım olduğunu nümayiş etdirir. Bu məlumatlar, VTA-da insulin reseptorlarının kəskin aktivləşdirilməsinin bu beyin sahəsindəki dopamin tərkibli neyronların fəaliyyətini azalda biləcəyini göstərir. Bununla birlikdə, insulin VTA-da neyrotrofik bir şəkildə hərəkət edir, çünki insulin siqnalının pozulması dopamin ötürülməsində kəsirlərə səbəb olur.

Beyin beynində və ya xüsusi olaraq VTA-da BDNF ifadəsinin pozulması, xüsusən ləzzətli yüksək yağlı pəhrizdən istifadə edildiyi zaman siçanlarda hiperfagiya və çəki artımına səbəb olur.120, VTA-da insulin reseptorlarını döymək təsirinə bənzəyir. Bundan əlavə, BDNF-nin mərkəzi tükənməsi NAc-da dopamin siqnalının dərin bir çatışmazlığı ilə əlaqələndirilir, bu da insulin kimi BDNF-in mesolimbik dopamin siqnalının müvafiq səviyyəsini qorumaq üçün vacib olduğunu göstərir.120. Maraqlıdır ki, leptinin VTA dopamin tərkibli neyronlara kəskin inhibe təsirləri və yuxarıda təsvir olunan qidalanma davranışı ilə yanaşı109, 121, hiperfagik ob / ob Leptin siqnalının pozulduğu siçanlarda, orta beyinli dopamin neyronlarında tirozin hidroksilazının səviyyəsi aşağı, dopamin biosintezində əsas fermentdir.108. ob / ob siçanlar da evakuasiya edilmiş dopaminin NAc-a salınmasını azaltdılar108 VTA-da dopamin somatodendritik vezikulyar mağazalarının azalması122. Dopamin siqnalındakı bu çatışmazlıqlar ekzogen leptinlə müalicə ilə normallaşdırılır108. Bu tapıntılar birlikdə PI3K-serin / treonin kinaz AKT-mTOR kaskadından siqnal verə bilən insulin, BDNF və leptinin uyğun dopamin istehsalı və siqnal ötürülməsi üçün lazım olduğunu göstərir. Hərəkətlərindəki çatışmazlıqlar mezoakumbens dopamin sistemini pozur və heyvanın ləzzətli yüksək yağlı qidanı həddindən artıq istehlak etməyə və obezliyi inkişaf etdirməyə meylini artırır. VTA-da pozulmuş insulin, BDNF və ya leptin siqnalı ilə siçanlarda dadlı yeməyin motivasiya xüsusiyyətlərindən və kilo almağından fərqli olaraq, bu siçanlar kokain və amfetaminin motivasion və psixomotor stimulant təsirlərinə həssaslığı azalmışdır.108, 117. Bundan əlavə, dominant mənfi insulin reseptor substratı 3 (IRS2) proteininin virusla vasitəçiliyi ilə əldə edilən VTA-da PI2K-AKT-mTOR siqnal kaskadının pozulması, siçanlarda kokain və morfinin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini artırır.123, 124. Beləliklə, VTA-da insulinin, BDNF və leptinin siqnalının pozulması, obez olmaq meylini artırmaqla yanaşı, orta beyin dopamin siqnalının pozulması ilə əlaqəli mənfi bir təsirli vəziyyətin öhdəsindən gəlmək üçün hedonik həddindən artıq artımı əks etdirə bilər.1, həm də kokain və ya morfin kimi asılılıq dərmanların təltif xüsusiyyətlərinə həssaslığı azaldır.

Striatumda insulin siqnal verir. İnsulin, DAT ifadəsini və striatumdakı funksiyanı IRON-PI3K yolu ilə artırır.125. Bundan əlavə, insulin, kokainin dopaminin striatal dilimlərdən sərbəst buraxılmasına təsirini gücləndirir, PI3K inhibe ilə maneə törədilən bir təsirdir.125. Maraqlıdır ki, insulinin NAc-a birbaşa infuziyası kokainlə müalicə olunan siçovullarda impulsiv xarakterli davranışın yaranmasını daha da artırır.125, beş seçim seriyalı reaksiya vaxtı tapşırığında ölçüldüyü kimi. Bu vəzifədəki yüksək impulsivliyin, siçovullarda davranış axtaran kompulsif bənzər kokainin inkişafına həssaslığı proqnozlaşdırdığı məlumdur.126, və yüksək dərəcədə dürtüselliyə sahib olan insanlar, narkomaniya və ya piylənmə inkişaf riski yüksəkdir127. Beləliklə, striatumda yerli olaraq siqnal verən insulin IRS – PI3K-AKT-mTOR kaskadı vasitəsilə bağımlılığa həssaslığa təsir göstərə bilər. PI3K-AKT-mTOR kaskadının bağımlılık içində rolu olduğu fikri, xüsusən NAc-da rapamisindən istifadə edərək mTOR siqnalının farmakoloji inhibisyonunun siçovullarda və siçanlarda kokainin motivasiya xüsusiyyətlərini azaldır.128. Nəhayət, PI3K-AKT-mTOR yolunun uzunmüddətli depresiyada mühüm rol oynadığı məlumdur.129, neyronlar arasında sinaptik gücü davamlı olaraq azalır. Striatal LTD ayrıca, asılılıq dərmanlarının mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini və ləzzətli yemək istehlakını tənzimlədiyi bilinən endokannabinoid və metabotropik glutamat reseptor siqnalından və keçici reseptor potensial kation kanalının subfamily V üzvü 1 (TRPV1) kanalından da asılıdır. Maraqlıdır ki, kokainin öz-özünə idarə olunmasından çəkilmə LTD-nin striatumdakı induksiyasındakı kəsirlərə səbəb ola bilər.130 və PI3K-AKT-mTOR siqnal kaskadının əsas komponentlərinin striatal ifadəsində azalma131. LTD-dəki bu çatışmazlıq siçovullarda kokainin özünü idarəetmə davranışından uzun müddət davam edən imtina müddətində tədricən bərpa olunur130. Bununla birlikdə, kokainə uzun müddət çatdıqdan sonra striatal LTD-ni bərpa edə bilməməsi asılılıq kimi davranışların yaranması ilə əlaqədardır130. Nəhayət, zərif şəkər və yağlarla zəngin olan qərb diyeti, omega 3 yağ turşularında çatışmazlıqdır və nəticədə obez insanlar bu zəruri qidada çox vaxt çatışmaz olurlar.132. Siçanlarda Omega 3 çatışmazlığı striatumdakı LTD-də təəccüblü bir çatışmazlıq yaradır.132, pəhriz çatışmazlığı nəticəsində yaranan striatal LTD çatışmazlığının narkotik asılılığının və piylənmənin inkişafına töhfə verə biləcəyini irəli sürdü.

Piylənmə və narkotik asılılığında iltihab

Yaranan dəlillər, PI3K-AKT-mTOR-dan asılı LTD-nin beyindəki induksiyasının iltihab və apoptozda iştirak edən siqnal molekulu olan 3 kasazından çox asılı olduğunu göstərir. Xüsusilə, sinaptik fəaliyyətə cavab olaraq NMDA reseptorlarının aktivləşməsi kalsiumdan asılı fosfataza kalsineurini aktivləşdirən hüceyrədaxili kalsium səviyyəsini artırır133. Bu da öz növbəsində sitoxromun buraxılmasını artırır c pro-apoptotik amillərdən BCL-XL (hüceyrə ölümünün BCL2 antaqonisti), XIAP (baculoviral IAP təkrar tərkibli protein 4) və apoptoz tənzimləyicisi BAX-dan asılı olan bir mexanizm vasitəsilə mitoxondriyadan.133, 134. Sitoxrom c öz növbəsində kassaza 3-ı aktivləşdirir, sonra AMPA reseptor alt hissələrinin səthi ifadəsini tənzimləyir və LTD-ni AKT yolu ilə keçirir133, 134. Əhəmiyyətli olan caspase 3, striatal və orta beyin dopamin yerləri də daxil olmaqla beynindəki iltihab siqnalında əsas rol oynayır135, 136, beynindəki iltihab yollarının narkotik asılılığına və piylənməyə də köməkçi ola biləcəyini irəli sürdü.

Piylənmə və asılılıqda nüvə faktoru κB siqnal. İltihab siqnal kaskadlarının başlanması nüvə faktoru-κB (NF-κB), ziyan, infeksiya və stresə qarşı hüceyrə reaksiyalarında iştirak edən digər genlərin transkripsiyasını artıran transkripsiyası amilidir (Əncir 5). Adipositlər bir çox iltihablı sitokin istehsal edir və piylənmə ümumiyyətlə periferik toxumalarda iltihabın xroniki bir vəziyyəti ilə əlaqələndirilir137. Qida qəbulunu tənzimləyən beyin sahələrində iltihab piylənmənin inkişafında əsas rol oynaya bilər. Yüksək yağlı bir pəhriz istehlak etməyə icazə verilən siçanlarda və artıq çəkidə ob / ob siçanlar, NF-κB kinaz subunit-β (IKKB) -NF-κB siqnalları mediobasal hipotalamusun (MBH) neyronlarında qeyri-adi dərəcədə yüksəlmişdir.138. Üstəlik, MBK-da IKKB-NF-κB siqnalının və xüsusən də bu bölgədəki agouti ilə əlaqəli peptid (AgRP) nöronlarında genetik pozulma (Əncir 1), yüksək yağlı bir pəhriz yeməyə icazə verildiyi zaman siçanları piylənmədən qoruyur138, MBH-də IKKB-NF-κB siqnalının ektopik aktivləşdirilməsi mərkəzi insulin və leptinə qarşı müqavimət göstərir (piylənmənin əsas fizioloji xüsusiyyətləri)138. Tərkibində olan reseptorlar (doğuşdan immunitet sisteminin əsas komponentləri) NF-κB siqnalını aktivləşdirən vacib bir adapter zülalı olan MYD88-in beyinə sökülməsi, yüksək yağlı pəhriz istehlak edərkən siçanları kilo verməkdən və leptin müqavimətini inkişaf etdirməkdən qoruyur.139, obezlik beyində iltihab siqnalının rolunu daha da artırır. Hipotalamusda, xüsusən MBH-də POMC neyronları içərisində həddindən artıq güclənmiş NF-κB siqnalları hipertansiyon kimi digər obezlik ilə əlaqəli xəstəliklərə də səbəb ola bilər.140. Piylənmə, qidalanma davranışının hedonik cəhətlərinə qarışan ekstrahipotalamik beyin sahələrində iltihabla da əlaqələndirildi. MHİ-dən istifadə edərək, obez insan subyektlərində OFC-in xroniki iltihabı, ləzzətli yeməklərə həvəsləndirmə dəyərinin verilməsində iştirak edən mühüm beyin sahəsi olduğu göstərilmişdir (yuxarıya bax).141. Bu tapıntıya əsasən kortikal beyin sahələrində və bəlkə də ləzzətli qida istehlakının tənzimlənməsi ilə məşğul olan limbik, striatal və orta beyin bölgələrində iltihabın piylənmənin inkişafına kömək edə biləcəyi təklif edildi.

Şəkil 5 | Nüvə faktoru-κB siqnalı və SIRT1 tərəfindən tənzimlənməsi.

Şəkil 5: Nüvə faktoru-κB siqnalı və SIRT1 tərəfindən tənzimlənməsi. Təəssüf ki, bunun üçün əlçatan alternativ mətn verə bilmirik. Bu görüntüyə daxil olmaq və ya mətn təsviri əldə etmək üçün kömək lazımdırsa, lütfən npg@nature.comStriatumdakı immun, iltihab və stress siqnalları Nüvə faktoru-κB (NF-κB) kinaz subunit-β (IKKB) inhibitoruna birləşir. Kokain, neyrotrofinlər və ya glutamat ötürülməsinə cavab olaraq baş verən neyronal fəaliyyət IKKB-ni də aktivləşdirir. IKKB sonra IκB fosforilat edir. IκB, NF-κB (adətən p65 və p50 alt hissələrini əhatə edən bir dimerik kompleks) sitoplazmada saxlayan və onun aktivləşməsinə və nüvəyə çevrilməsinin qarşısını alan əsas inhibitor amildir. IKB'nin İKB ilə fosforlaşması, IF-nin ubiquytilasyonuna və proteolizaya səbəb olur və NF-κB-nin nüvəyə çevrilməsini təmin edir. IκB, həmçinin RAF proto-onkogen serine / threonine protein kinase (RAF1), protein kinaz A (PKA), kazein kinazı 2 (CK2), protein daxil olmaqla, sinaptik plastiklik, narkotik asılılığı və qidalanma davranışı ilə əlaqəli olan digər kinazlar tərəfindən fosforlandırıla bilər. kinase C (PKC) və kalsium / sakitodulinə bağlı protein kinaz növü II (CaMKII). Nüvədə, aktivləşdirilmiş NF-κB, histon deasetilazaları (HDAC), CREB-bağlayıcı protein (CBP) və p300 kimi NF-κB-reaksiya verici genlərin cavabdeh elementlərinə bağlanır. Peroksisomlu proliferatorla işləyən reseptor-γ (PPARγ), ehtimal ki, p300 və CBP kimi əsas transkripsiyalaşdırıcıları sıradan çıxarmaqla, NF-κB fəaliyyətinə maneə törədən bir təsir göstərir. Eynilə, NAD-dan asılı deacetylase sirtuin 1 (SIRT1), NF-κB p65 alt hissəsini deasetilasiya və fəaliyyətini maneə törətmək qabiliyyəti ilə antiinflamatuar təsir göstərir. Ac, asetil; NEMO, NF-κB əsas modulyator; Ub, ubiquitin.


Kokain və digər sui-istifadə dərmanları da beynindəki iltihablı reaksiyalara səbəb ola bilər. Siçanlarda kokain NA-da NF-κB siqnalını aktivləşdirir142, 143, BDNF səviyyəsinin artmasına və kokain mükafatına həssaslığın artırılmasına səbəb olur142. Kokainin təsirində olan NF-κB siqnalları, NAc-da struktur dəyişikliyinə səbəb olmuş və nəticədə NAc neyronlarında dendritik bellərin sayı artmışdır.142, asılılığa qarşı həssaslığı artıran uyğunlaşma reaksiyası ola bilər142. Kokaindən əlavə, alkoqol istehlakı beyində NF-κB siqnalını da aktivləşdirir və bunun alkoqolizmin inkişafına töhfə verdiyi irəli sürülüb144.

Piylənmə və asılılıqda SIRT1. Kilo artımında və dərman mükafatında NF-κB siqnalının əhəmiyyətini nəzərə alaraq, NF-κB siqnalını tənzimləyən zülalların - məsələn, NAD-dan asılı olan deacetilase sirtuin 1 (SIRT1) - piylənmə və narkomaniya ilə əlaqəli olması təəccüblü deyil. . SIRT1 anti-iltihab əleyhinə təsir göstərir, ilk növbədə pacNUMX NF-κB subunitini deacetylating və inhibe etməklə.145. Genetik dəyişkənlik SIRT1 gen insanlarda daha aşağı BMI puanları ilə əlaqələndirilir145, və hipotalamik POMC neyronlarında SIRT1-ın genetik ablasiyası enerji xərclərini azaltmaqla siçanların diyetə bağlı piylənməyə həssaslığını artırır.146. Kokain striatumdakı SIRT1 ifadəsini artırır147 və SIRT1 fəaliyyətinin resveratrolun təsirli aktivləşdirilməsi kokainin həvəsləndirici xüsusiyyətlərini artırır147. Bu tapıntılar hipotalamusda və striatumdakı SIRT1-in müvafiq olaraq qida və dərman qəbulunu tənzimlədiyini göstərir. Bu hərəkətlərin NF-κB siqnalı ilə əlaqəli olub olmadığını və striatumdakı SIRT1 fəaliyyətinin də ləzzətli yeməyin hedonik xüsusiyyətlərini tənzimlədiyini müəyyənləşdirmək maraqlı olacaq.

Piylənmə və asılılıq tədqiqatında yeni vistalar

Tənqid edən yeni müşahidələr, həm də obezlik və bağımlılıkla əlaqəli ola biləcək yeni sistemlərin və bioloji proseslərin təsəvvürlərini ortaya qoyur. Məsələn, sirkadiyalı ritmlər beyin mükafat dövranlarının həssaslığına təsir göstərə bilər və bununla da qidalanma davranışını və dərman istifadəsini tənzimləyir. Transkripsiya amilləri CLOCK və BMAL1, hipotalamusun suprachiasmatik nüvəsində (SCN) yerləşən sirkadiyalı usta saatının əsas komponentləridir. Saat mutant siçanlar obezdir148, vəhşi tip siçanlara nisbətən kokain mükafatına daha həssasdır və orta beyin dopamin neyronlarının inkişaf etmiş həyəcanlılığını göstərir149. Buna görə CLOCK-BMAL tərəfindən tənzimlənən genlərin qida və dərman qəbuluna necə təsir etdiyini müəyyənləşdirmək maraqlı olacaq.

RNA tənzimləmə, adenozin qalıqlarının yetkin mRNA transkriptləri ardıcıllığı ilə inosinə düzəldildiyi və tərcümə olunan zülalın amin turşusu kodunda dəyişikliklə nəticələnə bilən postkriptkresional bir prosesdir.150. RNA tənzimlənməsi ikiqat telli RNT-yə məxsus adenozin deaminazaları (ADAR) tərəfindən kataliz edilir və bəlkə də beyində RNT düzəlişinə məruz qalan ən məşhur mRNA transkript serotonin 2C (5-HT) dir2C) reseptor151. Siçanlarda ADAR2 fəaliyyətinin pozulması (ADAR2, AMPA'nın düzəldilməsi və kainat glutamat reseptor alt qruplarının olduğu məlumdur) siçanlarda hiperfagiya və piylənmə ilə nəticələnir. Bundan əlavə, kiçik nüvəli RNT HBII 52 5HT-nin redaktəsini idarə edir2C Reseptorları152və HBII 85-ın xromosom mikrodeletiyaları, Prader-Willi sindromu olan nöro-inkişaf pozğunluğunun xüsusiyyətlərinə kömək edir153, əsas simptomu obezlikdir. MicroRNAs, gen ifadəsinin postkriptal tənzimlənməsində də iştirak edir və siçovullarda və siçanlarda kokainin motivativ xüsusiyyətlərinin tənzimlənməsində mikroRNA-lar üçün əsas rol meydana çıxır154. Adipogenez, qlükoza mübadiləsi və insulin siqnalında da təsirli olmuşdur. Ancaq qidalanma davranışındakı rolu çox azdır.

Roksiqlitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc) kimi peroksisomlu proliferator aktivləşdirilmiş reseptor-γ (PPARγ) agonistləri, 2 tipli diabet xəstəliyini müalicə etmək üçün insulin həssaslaşdırıcı vasitə kimi istifadə olunur. PPARγ ayrıca adipogenezi tənzimləyir və PPARγ agonistlərinin əsas yan təsirlərindən biri də beyində ifadə olunan PPARγ-ı hədəf alaraq çəki artımıdır155, 156. PPARγ, NF-includingB daxil olmaqla, dərman qəbulunun tənzimləyiciləri ilə qarşılıqlı əlaqə qurur (Əncir 5), SIRT1 və CDK5 və PPARγ agonistləri spirt istehlakını azaldır və residivə bənzər davranışları azaldır157. Beləliklə, PPARγ və digər nüvə hormonu reseptorlarının qida və narkotik istehlakını tənzimlədiyi dəqiq mexanizmləri anlamaq və eyni siqnal yollarında hərəkət edib-etmədiyini müəyyən etmək çox vacibdir.

Nəhayət, sui-istifadə dərmanları, yeni neyronların yetkin gəmiricilərin beynində əmələ gəlməsi və neyrogenləşməsini azaldır.158. Eynilə, prandialdan sonrakı dövrdə siçanlarda qoxu ilə əlaqəli hafizəni tənzimləyə biləcək bir proses olan buğum ampulündə yeni doğulmuş neyronların apoptozu artır.159. Bu, odlu ampuldə və bəlkə də beynin digər bölgələrində neyrogenezin qidalanma davranışı və narkotik istifadəsi baxımından kömək edə biləcəyini göstərir. Beləliklə, beyində yaranan nöroplastiklik və gen tənzimlənmə mexanizmlərinin qidalanma davranışının hedonik cəhətlərinə və asılılıq dərmanlarının təltif xüsusiyyətlərinə verdiyi töhfələri araşdırmaq vacibdir.

xülasə

Bu İcmalda müzakirə edildiyi kimi, eyni beyin sistemlərinin bir çoxu qida qəbulunu və narkotik istifadəsini tənzimləyir və buna bənzər uyğunlaşma reaksiyaları beyin mükafat sistemlərində sui-istifadə və ləzzətli qidalar səbəb ola bilər. Nəticədə, piylənmə artıq narkotik asılılığı kimi kompulsif istehlakçı davranış forması kimi tez-tez konseptual hala gəlir. Beləliklə, narkotik asılılığının neyrobioloji mexanizmlərini başa düşməyimiz, piylənmədə motivasiya edən sürücülərin deşifr edilməsi üçün bir evristik bir çərçivə təmin edə bilər. Nəhayət, indi narkomaniya ilə əlaqəli beyin mükafat sxemlərinə ləzzətli yeməklərin təsirini müəyyənləşdirməyə çox diqqət yetirilir. Bununla birlikdə, asılılıq dərmanlarının istehlakının tənzimlənməsində hipotalamusun və beyin sistemindəki homeostatik qidalanma sxemləri arasında mövcud olan tərs əlaqəni də nəzərdən keçirməyə dəyər. Nikotin və digər sui-istifadə dərmanları hipotalamik qidalanma sxemlərini stimullaşdıra və bununla da kilo almağa təsir edə bilər160. Bu hipotalamik qidalanma sxemlərinin narkotik mükafatını tənzimlədiyi və asılılığı xarakterizə edən narkotik istifadəsi üzərində nəzarəti itirməsinə səbəb ola biləcəyi maraqlı bir ehtimaldır.

yuxarı

Təşəkkürlər

Müəllif ABŞ-ın Narkotiklərlə Mübarizə Milli İnstitutunun (NIDA) qrantları ilə dəstəklənir. Bu Scripps Araşdırma İnstitutundan 21309 əlyazma nömrəsidir.

Rəqabət maraqları bəyanatı

Müəllif rəqib maliyyə maraqları olmadığını bəyan edir.

yuxarı

References

  1. Kenny, PJ Obezitede mükafatlandırma mexanizmləri: yeni anlayışlar və gələcək istiqamətlər. Neyron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Hipotalamusun elektrik stimullaşdırılması ilə ortaya çıxan instrumental şərtli reaksiya. Elm 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Ventral striatumun opioid stimullaşdırılması ilə meydana gələn yüksək yağ qidalanmasının farmakoloji xarakteristikası. Fiziol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Biobehavioral enerji qəbuluna və yetkinlərin kilo almasına təsir göstərir. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Artan hissə ölçüsü normal çəki və kilolu kişilərdə və qadınlarda 4 d-dən çox enerji istehlakının davamlı artmasına səbəb olur. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. Şəkər asılılığının düzgünlüyü və piylənmə və yemək xəstəliklərində rolu. Klinik. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsika, JA & Pelchat, ML Qida asılılığı: doğru və ya yalan? Qarağat. Rəy. Qastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Yüksək yağlı pəhriz hiperfagiyasının səbəblərini araşdırmaq: mexaniki və davranışlı bir parçalanma. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Mədə-bağırsaq vagal afferentlərinin qida qəbulunu nəzarətdə rolu: mövcud perspektivlər. Qidalanma 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Ləzzət və iştaha əsaslanan beyin mexanizmləri. Fil Trans. R Soc. Lond. B seriyası 361, 1123 – 1136 (2006).
    Yemək rahatlığı qavrayışını tənzimləyən neyrokirkulyasiyalara mükəmməl bir baxış.

  11. Kiçik, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Şokolad yeməklə əlaqəli beyin fəaliyyətindəki dəyişikliklər: zövqdən ləzzətə qədər. Beyin 124, 1720 – 1733 (2001).
    Daha çox istehlakı məhdudlaşdırmaq üçün işə götürülən və doymanın inkişafı ilə məşğul olan beyin sistemlərini və vacib saytdır.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Mükafat, dopamin və qida qəbuluna nəzarət: piylənmənin nəticələri. Trends Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Visseral afferents birbaşa tənha yol nüvəsindəki katexolamin neyronlarını aktivləşdirir. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Yağlı pəhrizə uyğunlaşdırılmış siçovullarda bağırsaq oleatının doyma təsirinə həssaslığın azalması. Am. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Mədə-bağırsaq lipidinə cavab olaraq hindbrain neyronlarının aktivləşdirilməsi, pəhriz səbəbli piylənməyə meylli siçanlarda yüksək yağ, yüksək enerji diyeti ilə pozulur.. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ & Aston-Jones, G. Uzunmüddətli amigdalada Noradrenergik ötürülmə: Uzun müddətli dərmanların qaçırılması zamanı narkotik maddələrin axtarışı və relapsın artmasında rol. Brain Struct. Funkt. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stress, narkotik mükafat yollarının düzəldilməsi və narkotik asılılığına keçid. Am. J. Psixiatriya 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Solid traktının nüvəsindəki neyronların gistativ cavablarının nikotin salınması. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA & Kiyatkin, EA Kokainin sürətli hərəkətlərini fərqləndirir. Təbiət Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Nikotinin venadaxili periferik hərəkətlərinin mərkəzi təsirlərinin vasitəçiliyində kritik rolu. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Nikotinin beyin olmayan hərəkətlərinin onun gücləndirici xüsusiyyətlərinə qatqı verə biləcəyini göstərən əhəmiyyətli bir sənəddir. Asılılıq gətirən dərmanların bağımlılığı təşviq etmək üçün periferik mexanizmlər vasitəsilə hərəkət edə biləcəyini təklif edir.

  21. Olson, VG et al. Nişan traktus solitariusun tiryək mükafatında vasitəçilik etməsində noradrenergik siqnalın rolu. Elm 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Vena ventral beyinindəki noradrenalin, tiryək çəkilməsinin səbəb olduğu bir təhrik üçün vacibdir. təbiət 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC & Aston-Jones, G. Genişləndirilmiş amigdalada aktivləşmə, uzanan morfinin çıxarılması zamanı dəyişdirilmiş hedonik emala uyğundur. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Solitasiya traktının nüvəsinə qüsurlu və visseral proyeksiyalar. Fiziol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, Ə. et al. Siçovullarda maqnetik olaraq ortaya çıxan vagus sinir stimullaşdırılması və qidalanma davranışı. J. Fiziol. Farmakol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Vagus sinirinin stimullaşdırılması ilə əlaqəli kilo itkisi. Nevrologiya 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Şişman subyektlərdə mədə stimullaşdırılması hipokampusu və beyin mükafat dövranı ilə əlaqəli digər bölgələri aktivləşdirir. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, İKİ et al. Bariatrik əməliyyatdan əvvəl və sonra alkoqoldan sui-istifadə və asılılıq: ədəbiyyatın nəzərdən keçirilməsi və yeni məlumatlar toplusunun hesabatı. Surg. Obes. Relat. Dis 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Vagal sinirinin stimullaşdırılması ilə sFos və ΔFosB immunoreaktivliyinin siçovul beyində tətbiqi. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C et al. Morfinə asılılıq və çəkilmə zamanı beyin stressinin sisteminə aid strukturlarında FosB / ΔFosB induksiyası. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Fosb transkriptlərinin alternativ birləşməsi funksional antagonistik zülalları kodlayan fərqli ifadə olunan mRNA'lara gətirib çıxarır. Genlər Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Gen ifadə və kokain mükafatının CREB və ΔFosB tərəfindən tənzimlənməsi. Nature Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Solitariusun nüvəsində olan proopiomelanokortin neyronları visseral afferentlər tərəfindən aktivləşdirilir: xolesistokinin və opioidlərin tənzimlənməsi. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Pro-opiomelanokortin geninin tək yolun nüvəsinə ötürülməsi, lakin nüvənin nüvəsinə xroniki pəhriz səbəb olan piylənməni yaxşılaşdırması. Nevrologiyada 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Glukagon bənzər bir peptid 1. Fiziol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Qidalanmanın mərkəzi tənzimlənməsində glukagon kimi peptid1 üçün rol. təbiət 379, 69 – 72 (1996).
    NTS-də istehsal olunan GLP1'ın qida qəbulunu idarə edə biləcəyini göstərən əhəmiyyətli bir sənəd. GLP1'nin də dərman qəbulunu tənzimlədiyini təyin etmək üçün əlavə araşdırmalar lazımdır.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogen hindbrain glucagon kimi peptide1 reseptorun aktivləşdirilməsi mədə doyma siqnalını verərək qida qəbulunu idarə etməyə kömək edir.. Endocrinology 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Xroniki CNS glucagon kimi peptide1 funksiyasının itirilməsinin iki modelində hiperfagiya və artan yağ yığılması. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Hindbrain glucagon kimi peptide1 reseptor aktivləşdirməsinin qida qəbuledici təsirini vasitə edən hüceyrədaxili siqnallar. Cell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, millət vəkili Mükafatın və həvəsin sinir əsasları - bir homeostatik baxımdan. Dialoq Klinikası. Neyrocular. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ Bağırsaq kimi mükafatlı disfunksiya və obez sıçanlarda kompulsif yeməkdə Dopamin D2 reseptorları. Nature Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Bu sənəd göstərir ki, xoşagəlməz qidaların istehlakı asılılıq olan dərmanların istehlakı məcburi ola bilər. Piylənmə və bağımlılık ortaq əsas mexanizmlərin paylaşdığı fərziyəsini dəstəkləyir.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioiddən asılı mənfi kontrast və çox üstünlük verilən qidaya girişi məhdud olan siçovullarda binge kimi yemək. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Bu sənəd siçovulların istehlak üstünlüklərini ən ləzzətli məhsula dəyişdirəcəyini və daha dadlı bir şeyə məruz qalma müddətindən sonra daha əvvəl asanlıqla istehlak edildiklərini də rədd edəcəyini göstərir. Müəlliflər bu sözdə mənfi kontrast təsiri opioid reseptorları tərəfindən tənzimləndiyini göstərir.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Siçovulda olan korteks və ardıcıl mənfi təzad. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Gastatory talamusun eksitotoksik lezyonları eyni vaxtda kontrast effektlərini saxlayır, lakin gözlənilən mənfi kontrastı aradan qaldırır: yaddaş çatışmazlığına qarşı dəlil. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, Ş. et al. Şişman beyin: bədən kütləsi indeksinin və insulin həssaslığının istirahət dövlət şəbəkəsi funksional bağlantısı ilə birləşməsi. Hum. Brain Mapp. Apr 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Yemək qəbulundan və gözlənilən qida qəbulundan piylənməyə olan mükafatın əlaqəsi: funksional maqnetik rezonans görüntüləmə işi. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Piylənmə riski olan gənclər striatal və somatosensor bölgələrin qidaya daha çox aktivləşməsini göstərir. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Beyin siqnalındakı daxili fərqlərin insanları piylənməyə meylli olacağını göstərən əsas sənəd.

  48. Wang, Z. et al. Xroniki siqaret çəkənlərdə abstinansa səbəb olan siqaret əyrilərinin sinir substratları. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Insula zərər, siqaret çəkməyə asılılığı pozur. Elm 315, 531 – 534 (2007).
    İnsulanın narkotik asılılığı ilə əlaqəli ola biləcəyini düşünən vacib bir sənəd.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ İnsular hipokretinin ötürülməsi nikotin mükafatını tənzimləyir. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. İnteroetseptiv insulanın inaktivləşdirilməsi dərman lətiyəsinin təsirini və dərmanı pozur. Elm 318, 655 – 658 (2007).

  52. Ünal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Yetkin siçovullarda təkrar kokain müalicəsindən sonra kortikostriatal sxemlərdə gen ifadəsinin uzun müddət davam edən disregulyasiyası: zif 268 və homer 1a təsirləri. Avro. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Qida ilə əlaqəli irəliləyişlər dərhal erkən gen və proenkefalin ifadəsi ilə qiymətləndirildiyi kimi beyin beyin funksional bağlantısını dəyişdirir. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Artan histon asetiltransferaza və lizin asetiltransferaza aktivliyi və roman zövqünün öyrənilməsi zamanı insulort korteksində ERK / RSK kaskadının bifazik aktivləşməsi. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Şərti dad ləzzətini öyrənmə şəraitində metabotropik glutamat reseptoru 5. Neurobiol. Məlumat əldə edin. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Mitogen aktivləşdirilmiş protein kinaz kaskadlarının spesifik və differensial aktivləşdirilməsi davranış səthinin insulik korteksindəki tanımadığı dadı ilə. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Umami zövqünün funksional neyroiqnalizasiyası: Umami nəyi xoşlayır? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Yemək üçün düşüncə: təsəvvür edilən istehlak faktiki istehlakı azaldır. Elm 330, 1530 – 1533 (2010).
    Müəyyən bir qida maddəsini istehlak etməyin zehni nümayəndələrinin qida maddəsini yedikləri halda doymamağa səbəb ola biləcəyini düşündürən maraqlı bir nəticə. Kağız, xüsusi qida maddələrinin nisbi stimullaşdırma dəyərinin tənzimlənməsində daha yüksək sifarişli kortikal beyin sahələrinin əhəmiyyətini vurğulayır.

  59. Salzman, CD və Fusi, S. Amigdala və prefrontal korteksdə duyğu, idrak və ruhi vəziyyətin göstərilməsi. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Dopaminli striatal D2 reseptorları obez subyektlərdə prefrontal metabolizma ilə əlaqələndirilir: mümkün töhfə verən amillər. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Striatumdakı D2 reseptor sıxlığının dəyişdirilməsi, obez şəxslərdə qida qəbulunu idarə etmək qabiliyyətinə təsir göstərə bilən dəyişdirilmiş kortikal fəaliyyətlə əlaqəli olduğunu göstərən bir vacib bir sənəddir.

  61. Woolley, JD et al. Binge yeməsi frontotemporal demansda sağ orbitofronalinsularaqıraq atrofiyası ilə əlaqədardır.. Nevrologiya 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Frontal korteksin ətraf bölgələrində mu-opioid reseptor stimullaşdırması ilə hiperfagiya və karbohidrat qəbulunun induksiyası. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Özü idarə olunan kokainin doza təsirinin tənzimlənməsində orbitofrontal korteksin və dorsal striatumun rolu. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Orbitofrontal korteksin xoşbəxtlik və daha konkret mükafatların axtarılmasında rolu. təbiət 454, 340 – 344 (2008).

  65. Armud, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Orbitof Frontal, lakin medial deyil prefrontal korteksin lezyonları, primatlardakı şərtli möhkəmlənməni pozur.. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ Selektiv orbitofrontal korteks lezyonlarının siçovullarda axtarılan kokainin alınmasına və fəaliyyətinə təsiri. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Kokainin özünü idarə etməsinə geniş giriş, uzun müddət davam edən prefrontal korteksdən asılı iş yaddaşının pozulmasına səbəb olur. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Təkrarlanan amfetaminə cavab olaraq medial prefrontal və orbitofrontal korteksdə mobil uyğundurların inkişafı. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Narkomaniyada orbitofrontal korteksin rolu: preklinik tədqiqatlara baxış. Biol. Psixiatriya 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. OrFosB orbitofrontal korteksdəki induksiya kokainlə əlaqəli bilişsel disfunksiyaya dözümlülük verir. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Kokainin özünü idarə etməsindən çəkilmə zamanı artan dürtüsellik: Orbitofrontal korteksdəki ΔFosB üçün rol. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Sui-istifadə dərmanlarına cavab olaraq OFC-də uyğunlaşma reaksiyalarının mürəkkəb davranış vəziyyətlərinə təsir göstərə biləcəyi zərif bir nümayiş, məcburi dərman axtaran davranışların inkişafına həssaslığı təsir edə bilər.

  72. Sclafani, Ə. Həzmdən sonrakı müsbət nəzarət. Iştaha 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Dad reseptoru siqnalının olmaması halında qidalandırıcı seçim. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Dad reseptoru siqnalının olmaması halında yemək mükafatı. Neyron 57, 930 – 941 (2008).
    Dadından asılı olmayaraq ləzzətli yeməyin postestestiv təsirinin qida mükafatını dəstəklədiyi və yağlar və şəkərlər kimi makronutrientlərdə yüksək olan qidaya üstünlük verə biləcəyini göstərən bir seminal sənəd.

  75. Perez, CA et al. Dad reseptor hüceyrələrində ifadə olunan keçici reseptor potensial bir kanaldır. Nature Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveyra-Maia, AJ et al. Nikotin TRPM5-dən asılı və müstəqil dad yollarını aktivləşdirir. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Şirin dadın qavranılması siçanlarda könüllü spirt istehlakı üçün vacibdir. Genlər Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Qida qəbulunu və mükafatını idarə edən mərkəzi dopaminergik dövrə: piylənmənin tənzimlənməsi üçün təsirlər. Wiley Interdiscip. Rev. Syst Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM D1 dopamin reseptorları aralıq morfin tətbiqindən sonra siçovul striatumunda ΔFosB induksiyasını modulyasiya edir. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Baxış-icmal. Asılılığın transkripsiyal mexanizmləri: ΔFosB rolu. Fil Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Yağlı bir diyetə erkən həyatda qalma, pəhriz seçimlərində və mərkəzi mükafat siqnalında uzun müddətli dəyişikliklərə kömək edir. Nevrologiyada 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christianen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking", HPA oxunun stres reaksiyalarının uzun müddət azalmasına və beynin FosB / osFosB ifadələrinin siçovullarda inkişafına səbəb olur.. Fiziol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. ΔFosB nüvəsində təsiri təbii mükafatla əlaqəli davranışa uyğundur. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Bu sənəd bağımlılığa bağlı bir transkripsiya amilinin qida kimi təbii qazancın istehlakına da təsir göstərə biləcəyini göstərir.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Pəhriz üstünlüyündə azalma, diaqnostikaya və qidalanma riskinə səbəb olur. Biol. Psixiatriya 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Yemək məhdudlaşdırması pik kortikosteronun səviyyəsini, kokainin təsirli lokomotor fəaliyyətini və siçovulun nüvəsində ΔFosB ifadəsini artırır.. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. Nucleus accumbens-də ΔFosB qidalandırılmış instrumental davranış və motivasiyanı tənzimləyir. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW İatFosB'nin striatal hüceyrə tipinə aid həddən artıq ekspressiyası kokain üçün stimulu artırır. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Dopamin siqnalında Delta FosB vasitəçiliyi ilə edilən dəyişikliklər yüksək yağlı pəhriz ilə normallaşdırılır. Biol. Psixiatriya 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Kronik kokainə məruz qalmanın təsiri Cdk5 nöronal protein tərəfindən tənzimlənir. təbiət 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, Ə. et al. Kromatin remodeling, striatumda kokainə səbəb olan plastisitənin əsas mexanizmidir. Neyron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Cdk5-nun çekirdek akumbensindəki inhibisyonu kokainin lokomotor-aktivləşdirici və təşviq-motivasion təsirlərini artırır. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5, kokain mükafatı, motivasiya və striatal neyron həyəcanlılığını modulyasiya edir. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Nevrologiya. Kokainin təsirini azaltmaq üçün bir kinaz? Elm 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanoviç, Ə. et al. Həvəsləndirici stimullaşdırıcı nukleosomal reaksiya verən fosfataza kaskadı. təbiət 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Siçovul beyinində bir melanin cəmləşdirən hormona bənzər peptidin immunohistokimyəvi lokalizasiyası. Brain Res. Bull. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. Hipokretinlər: nöroeksitator fəaliyyəti olan hipotalamusa məxsus peptidlər. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. et al. Bəslənmə davranışının mərkəzi tənzimlənməsində melanin-konsentrat hormon rolu. təbiət 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Siçanlarda orexin neyronlarının genetik ablasiyası narkolepsiya, hipofagiya və piylənmə ilə nəticələnir. Neyron 30, 345 – 354 (2001).
    Hipokretinin ötürülməsinin qida qəbulunu idarə etdiyini göstərən əhəmiyyətli bir sənəd.

  99. Georgescu, D. et al. Nüvədəki hipotalamik nöropeptid melanin konsentratı hormonu, qidalanma davranışını və məcburi-üzmə performansını modulyasiya edir. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Nüvənin tənzimlənməsi hipotalamik nöropeptid melanin konsentrat hormon tərəfindən artırılır. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. Melanin cəmləşdirən hormon sistemi kokain mükafatını modulyasiya edir. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, İK Ventral tegramal sahəsində Orexin siqnal nüvə accumbens opioid stimullaşdırılması ilə səbəb yüksək yağ iştaha üçün tələb olunur. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina fosfolipaza C və protein kinazı Cmedified Ca aktivləşdirir2+ ventral tegramal bölgənin dopamin neyronlarında siqnal. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Oreksin / hipokretinin mükafat axtaran və asılılıqdakı rolu: Piylənmə üçün təsirlər. Fiziol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin, qida motivasiyasını artırmaq üçün birbaşa ventral tegramal bölgəni hədəf alır. Nevrologiyada 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptin, striatal bölgələri və insanın yemək davranışını tənzimləyir. Elm 317, 1355 (2007).
    Leptinin beyin mükafat sistemlərindəki fəaliyyətə təsir göstərə biləcəyini və bununla da qida qəbulunu idarə edə biləcəyini zərif bir nümayiş.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Sıçanın ventral tegramal bölgəsində / substantia nigra (VTA / SN) insulin və leptin üçün reseptorların ifadəsi. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, Ş. et al. Mesoaccumbens dopamin yolunun leptinin tənzimlənməsi. Neyron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Midbrain dopamin neyronlarında leptin reseptoru siqnalları qidalanmanı tənzimləyir. Neyron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Leptinin ventral tegramal bölgədə qida qəbulunu azaltmaq üçün hərəkəti Jak2 siqnalından asılıdır. Am. J. Fiziol. Endokrinol. Metab. 297, e202-e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. İntrulin və leptinin ventral tegramal bölgədəki təsiri və hipotalamik nüvənin qida qəbulu və qadın siçovullarında beyin mükafatlandırma fəaliyyətinə təsiri. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptin, fərqli sinir dövranlarında hərəkət yolu ilə enerji tarazlığını və motivasiyanı tənzimləyir. Biol. Psixiatriya 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C et al. Vəhşi tipli və ob / ob siçanların hipotalamusunda Stat3-in leptin aktivləşməsi db / db siçan deyil. Təbiət Genet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Mezolimbik dopamin sistemindəki JAK-STAT yoluna kokainin təsiri. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, BM Siçovul beyində insulin reseptorlarının xarakteristikası və tənzimlənməsi. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Sıçanlarda kəskin saxaroza qəbulunu azaltmaq və saxaroza özünü idarə etmək üçün Insulin müxtəlif CNS yerlərində fəaliyyət göstərir. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Enerji homeostazına nəzarət edən katekolaminergik neyronlarda insulin siqnalının rolu. Cell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Siçanlarda metamfetamin təsir edən yer seçiminə diabetin təsiri. Avro. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabet, siçovullarda limbik hüceyrədənkənar dopamin azaldır. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Beyin mənşəli neyrotrofik amil mezolimbik dopamin sistemində hərəkət edərək hedonik qidalanmanı tənzimləyir. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Siçovul nüvəsi bətnində bazal və bəslənən dopamin sərbəst buraxılması leptin tərəfindən depressiyaya düşür. Avro. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Leptin çatışmazlığı olan siçanlarda vezikulyar somatodendritik dopamin mağazalarında azalma. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. İntrolin reseptoru substratı2, ventral tegramal bölgədə kokainə qarşı davranış reaksiyalarını tənzimləyir.. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. Orta beyin dopamin neyronlarında IRS2-Akt yolu, opiatlara qarşı davranış və hüceyrə reaksiyalarını tənzimləyir. Nature Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. İnsulin kokainə həssas monoamin daşıyıcı funksiyasını və impulsiv davranışını modulyasiya edir. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Yüksək dürüstlük, kompulsiv kokain qəbuluna keçid proqnozlaşdırır. Elm 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Brewer, JA & Potenza, MN Diqqət idarəsi bozukluğunun nörobiyoloji və genetikası: narkomaniyaya olan münasibətlər. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Rapamisin siqnal yolunun nüvə böyüdücü əsas məməlilər hədəfi siçovullarda axtaran kokainin reproduktiv bərpası üçün vacibdir.. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Metabotropik glutamat reseptordan asılı uzunmüddətli depressiya üçün rapamisin siqnal yolunun fosfoinozit 3kinaseAkt-məməli hədəfinin aktivləşdirilməsi tələb olunur.. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Bağımlılığa keçid sinaptik plastisitədə davamlı bir pozulma ilə əlaqələndirilir. Elm 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Bağımlılık və həssas heyvanların relapsında sinaptik plastikliklə əlaqəli zülallar üçün aşağı tənzimlənən striatal gen ifadəsi. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Qidalanma omega3 çatışmazlığı endokannabinoid vasitəçiliyi ilə fəaliyyət göstərən nöronal funksiyaları ləğv edir. Nature Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Bu sənəd göstərir ki, adətən yağlı balıqlarda olan bir yağ turşusu endokannabinoid siqnalına - beyin mükafatlandırma sistemlərinin mühüm tərkib hissəsinə təsir göstərə bilər.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Sinaptik ötürülmənin uzun müddətli depressiyasında BAD və BAX-nın qeyri -optotik funksiyası. Neyron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Mitokondriya vasitəsilə Caspase3 aktivləşdirilməsi uzun müddətli depresiya və AMPA reseptorlarının daxililəşməsi üçün tələb olunur. Cell 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Caspase siqnalları mikrocliyanın aktivləşdirilməsinə və neyrotoksikliyə nəzarət edir. təbiət 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Striatal iltihab vasitəçilərinin və casease3-nin aktivləşdirilməsi haloperidolun təsirinə məruz qalan orofasiyal diskineziyanın əsas hissəsidir.. Avro. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS İltihab və metabolik xəstəliklər. təbiət 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Hipotalamik İKKβ / NF-κB və ER stres qidalanma ilə qidalanma enerji balanssızlığı və piylənmə ilə əlaqələndirir. Cell 135, 61 – 73 (2008).
    Dövrən iltihablı sitokinlərin hipotalamik funksiyaya təsir göstərə biləcəyini və bununla da qida qəbuluna təsir göstərə biləcəyini göstərən seminal bir kağız.

  139. Kleinridders, Ə. et al. CNS-dəki MyD88 siqnal, yağ turşusu ilə əlaqəli leptin müqavimətinin və diyetə bağlı piylənmənin inkişafı üçün tələb olunur.. Cell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Hipotalamik İKK-β və NFκB hədəf alaraq obezlik və hipertansiyon mexanizmlərini açmaq. Təbiət dərmanı 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Piylənmə ilə vasitəçilik edən iltihab, qida qəbulunu tənzimləyən beyin dövranını poza bilər. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Nüvə amili κ B siqnal neyron morfologiyasını və kokain mükafatını tənzimləyir. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Beyin mükafat sistemlərindəki iltihabın narkotik asılılığına kömək edə biləcəyini göstərən əhəmiyyətli bir sənəd.

  143. Ang, E. et al. Xroniki kokain administrasiyası tərəfindən nüvə faktoru-κB nüvəsinə daxil edilməsi. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Beynindəki fitri immun genlərin induksiyası asılılığın neyrobiologiyasını yaradır. Beyin davranışı. İmmun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. NFT-dən asılı olan transkripsiyanın və SIRT1 deacetylase tərəfindən hüceyrələrin yaşamasının modulyasiyası. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. POMC neyronlarında SIRT1 deacetylase, diyetə əsaslanan piylənməyə qarşı homeostatik müdafiə üçün tələb olunur. Cell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Kokain tərəfindən kromatinin tənzimlənməsinin genomun geniş analizi sirtuinlər üçün bir rol oynayır. Neyron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Clock mutant siçanlarında piylənmə və metabolik sindrom. Elm 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Clop geni tərəfindən dopaminergik ötürülmə və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, Ş. RNT tənzimləmə yolu ilə gen tənzimlənməsi. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Yanıqlar, CM et al. Serotonin-2C reseptoru Gprotein birləşməsinin RNT tənzimlənməsi ilə tənzimlənməsi. təbiət 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. SnoRNA HBII52 serotonin reseptoru 2C-nin alternativ yayılmasını tənzimləyir. Elm 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. HBII85 C / D qutusu kiçik nüvəli RNT çoxluğu üçün ata çatışmazlığı səbəb olan Prader-Willi fenotipi. Təbiət Genet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. Striatal mikroRNA, CREB siqnalları vasitəsilə kokain qəbulunu nəzarət edir. təbiət 466, 197 – 202 (2010).

  155. Rayan, KK et al. Enerji balansının tənzimlənməsində mərkəzi sinir sistemi PPAR-γ rolu. Təbiət Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Beyin PPAR-ob piylənməni təbliğ edir və tiazolidinedionların insulin həssaslaşdırıcı təsiri üçün tələb olunur.. Təbiət Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Bu kağız və həmçinin 156 istinad, beyindəki PPARγ'nın qida qəbulunu idarə edə biləcəyini göstərir.

  157. Stopponi, Ş. et al. Antidiyabetik agent pioglitazon tərəfindən nüvə PPARio reseptorlarının aktivləşdirilməsi spirtli içki qəbul etməyi və spirt istədikdə reseptlərin qarşısını alır.. Biol. Psixiatriya 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Yetkin hippokampal neyrogenezin azalması kokain asılılığının bir heyvan modelində həssaslığı təmin edir. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Olfaktör ampuldəki yetkin doğulmuş neyronların aradan qaldırılması postprandial dövrdə təbliğ olunur. Neyron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. Nikotin POMC neyronlarının aktivləşdirilməsi ilə qida qəbulunu azaldır. Elm 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Kilsə, C. et al. Fto'nu həddindən artıq dərəcədə aşınması qida qəbulunun artmasına səbəb olur və piylənmə ilə nəticələnir. Təbiət Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Maternal yüksək yağlı pəhriz dopamin və opioid ilə əlaqəli genlərin metilasiyası və gen ifadəsini dəyişir. Endocrinology 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Xroniki yüksək yağlı pəhriz beyndəki mu-opioid reseptorunun postnatal epigenetik tənzimlənməsinə səbəb olur. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    DNT metilasyonundakı dəyişikliklərin asılılığa həssaslığa təsir göstərə biləcəyini göstərən çox vacib bir tapıntı.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Analıq yüksək yağlı pəhriz, ata nəslindən keçməklə üçüncü nəsil qadın bədən ölçüsünə təsir edir. Endocrinology 152, 2228 – 2236 (2011).
    Bu vacib sənəd, pəhrizin pəhriz seçiminə təsir edə biləcək və nəsillərə ötürülə bilən epigenetik dəyişiklikləri təşviq edə biləcəyini göstərir.

  165. Dallman, MF et al. Xroniki stress və piylənmə: "rahatlıq qida". Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Kotton, P. et al. CRF sisteminin işə götürülməsi kompulsif yeməklərin qaranlıq tərəfinə vasitəçilik edir. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF Bağımlılığın qaranlıq tərəfində CRF və CRF ilə əlaqəli peptidlərin rolu. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. Yüksək və aşağı enerji yeməklərinin aclığa, fizioloji proseslərə və emosional stressə reaksiyalara təsiri. Iştaha 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Binge yeməyin heyvan modelindəki nəticələrə baxmayaraq ləzzətli yemək üçün motivasiya. Int. J. Razılıq yeyin. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. Binge yeməyin yeni bir heyvan modeli: keçmiş kalorili məhdudiyyət və stresin əsas sinerqistik rolu. Fiziol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

yuxarı

Müəllif mənsubiyyəti

  1. Davranış və molekulyar nevrologiya laboratoriyası, molekulyar terapevtika şöbəsi və nevrologiya kafedrası, Scripps Araşdırma İnstitutu Florida, 130 Scripps Way, Yupiter, Florida 33458, ABŞ.
    email: [e-poçt qorunur]

Onlayn 20 Oktyabr 2011 nəşr olundu