Biol Psixiatriya. Müəllif əlyazması; PMC 2014 May 1-də mövcuddur.
Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:
Biol Psixiatriya. 2013 May 1; 73 (9): 819-826.
2012 Oct 5 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
mücərrəd
Obezitenin yüksək enerji qidalarına olan bağımlılığını əks etdirdiyini (və ya nə dərəcədə) soruşması, bu qidaların overeatlanması, asılılığın mərhum mərhələləri ilə müəyyən edilən eyni uzunmüddətli nörodejmentlərə səbəb olub-olmadığını soruşur. Eşit və ya bəlkə də böyük maraq, ümumi beyin mexanizmlərinin yemək və dərman alma vərdişlərinin əldə edilməsi və inkişaf etdirilməsinə vasitəçilik edirmi? Bu sualın ən erkən sübutları beyin stimullaşdırılması mükafatının erkən tədqiqatlarında köklənmişdir. Yanal hipotalamik elektrik stimullaşdırılması bəzi şərtlərdə gücləndirə bilər və başqalarına qidalanmağı təşviq edə bilər. Eyni beyin bölgəsinin stimullaşdırılması həm gücləndirici, həm də sürücüyə səbəb olan paradoksaldır; Niyə bir heyvan aclıq kimi sürücüyə bənzəyir bir vəziyyət yaratmağa çalışır? Sürücü mükafat paradoksunun substratlarına nəzər salsaq, dopamin sistemi - lateral hipotalamusun stimulyasiya edilmiş liflərindən "aşağı axın" bir sistem olub-olmadığı barədə mübahisəli bir sualın cavabı gəlir. qida və addictive narkotiklər də daxil olmaqla müxtəlif mükafatların "istəkli" və ya "sevilməsində" tənqidi şəkildə iştirak edir. Eyni beyin dövriyyəsi motivasiyaya aiddir və həm qida, həm də asılılıq verən dərman vasitələrinin möhkəmləndirilməsi kompulsif overeat və kompulsif dərman qəbul edən ortaq mexanizm üçün mübahisəni genişləndirir.
Son illərdə narkotik asılılığının müzakirəsi, bir dərmana təkrar müdaxilə beynin hüceyrə biologları, elektrofizyologlar və neyroimagers tərəfindən ölçüle biləcək şəkildə dəyişdiyinə bağlıdır. Daha əvvəlki illərdə, diqqət addiction narkotiklərin vərdiş yaradan təsiri oldu; asılılıq dərmanları motivasiya və mükafatın beyin mexanizmlərini necə qaçırdı? Obeziteyə aid sual nəticələr qida bağımlılığı bizi, beyin mexanizmlərinin asılılıqlı qidalar və dərmanlar üçün kompulsif yeməyin inkişafı üçün məsuliyyət daşıdığına dair əvvəlki sualına geri gətirir və bu da bizi yenidən motivasiya yolunda mükafatlandırıcı davranışlara ayrılan pulların ayrılmasına gətirib çıxarır və möhkəmlətmə (1).
Əksər hallarda, obezite və asılılıq üçün ortaq bir əsas göstərən sübutlar, qidaların vərdiş yaratan təsirlərində beyin dopaminini sübut edir.2) və asılılıq dərmanları (3). Dopamin sistemi qida ilə aktivləşdirilir (baxmayaraq ki,4) və ən çox asılılıq edən narkotiklər (5), dopaminin rolu əvvəlcə qida və dərmanların gücləndirici təsiri və ya onları əldə etmək motivasiyasında rolu olub-olmadığını müzakirə edir6-8); bir sözlə, dopaminin mükafatın "sevilməsinə" və ya mükafatın "istəklərinə" daha vacibdir (9) Son illərdə geniş şəkildə nəzərə alınmayan müvafiq dəlillərin bir xətti "sürücülük mükafat paradoksu" adlı bir fenomenin sübutudur. Burada paradoksu təsvir edirəm və dopaminin kompulsif yemək axtaran və kompulsif dərman preparatlarında ümumi rola malik olduğu sübutları ilə əlaqələndirirəm. axtarma və rol-motivasiya və ya möhkəmləndirmənin dopamin sistemindən asılı olduğu sualına.
Yanal hipotalamik elektrik stimullaşdırılması
1950-larda lateral hipotalamusun bəziları tərəfindən bir zövq mərkəzinə10) və digərləri tərəfindən aclıq mərkəzi (11). Bu bölgənin elektrik stimullaşdırılması mükafatlandırdı; bir neçə dəqiqə ərzində belə stimullaşdırma bir saatda bir neçə min reaksiya göstərən dərəcələrdə kompulsiv qolu basaraq aça bilər12). Belə stimul qazanmaq təcrübəsi də qola yaxınlaşmaq üçün şəraitli motivasiya yaratdı və bu motivasiya ağrılı ayağını aşmaq üçün kifayətdir (12). Beləliklə, bu stimullaşdırma yanaşma və manipulyasiya yaradan kondensasiya edilmiş stimul stimulu kimi reaksiya qolunu yaradan reaksiya vərdişləri ilə yanaşı, stimullaşdırıcı vərdişlərin "vurğulanması" kimi şərtsiz bir gücləndirici idi. Ən erkən tədqiqatlardan siçovulların stimullaşdırmağı sevdiyini və onları sevməyi daha çox istədiklərini10); İnsan xəstələrində stimullaşdırma işləri belə bir stimulun zövqlü olduğunu təsdiqlədi (13).
Bu bölgənin stimullaşdırılması da davranışı motivasiya edə bilər. Hessin erkən əsəri elektriksel beyin stimullaşdırılması kompulsiv bəslənməyə səbəb ola biləcəyini ortaya qoydu, "bulimiya" (14). Beyin stimullaşdırılması mükafatının tapılmasından sonra (15), tezliklə lateral hipotalamusa stimullaşdırılması bu cür bəslənməni, eləcə də mükafatın16). Həqiqətən, mükafat sahələrində stimullaşdırma müxtəlif növlər yarada bilər - yemək, içmə, yırtıcı hücum və copulation kimi tipik, bioloji cəhətdən ibtidai davranışlar (17). Bir çox cəhətdən, stimullaşdırmanın təsiri təbii sürücü dövlətlərinin təsirinə bənzərdir (18) və stimullaşdırmanın və ərzaq məhrumiyyətinin təsiri bilinir (19). Bundan sonra, sürücü-mükafat paradoksu (20); niyə siçovul bir dövləti aclıq kimi bir vəziyyətə salmaq üçün bir qolu basmalıdır?
Keçid üçün medial forebrain bundle liflər
Tarixi olaraq sürücü-mükafat paradoksu ilə ortaya çıxan ilk sual, eyni və ya müxtəlif yanal hipotalamik substratların stimullaşdırmanın iki təsirinə aid olub-olmamasıdır. Bu istisna etmək asan bir imkandır, çünki elektrik stimullaşdırılması fərqli nörotransmitter sistemlərini daha fərqli şəkildə aktivləşdirir. Müalicənin effektiv zonası bəlkə də diametri bir millimetrdir (21, 22) və bu zona daxilində stimulasiya elektrod ucunu əhatə edən hansı lifləri aktivləşdirməyə çalışır. Bununla belə, müxtəlif ölçülü liflər və miyelinasiya lifləri müxtəlif həyəcanlanma xüsusiyyətlərinə malikdir və iki davranış üçün istifadə olunan stimullaşdırma parametrləri bir qədər fərqlidir (23, 24). Başlanğıcda aclıq və mükafatın əsas mənbəyi olan yanal hipotalamusun yataq nüvəsi olmasına baxmayaraq, keçidin lifləri hüceyrə orqanlarına nisbətən daha az aktivləşdirmə hədlərinə malikdir və lateral hipotalamusun yataq nüvəsi artıq keçib 50 fiber sistemi medial forebrain paketini (25, 26). Beyin stimullaşdırılması mükafatı və stimullaşdırma ilə bağlı qidalanma üçün birbaşa aktivləşdirilmiş yolun (və ya yolların) mənşəyi, dərhal hədəfi və neyrotransmitteri müəyyən edilmir, lakin keçidin lifləri açıq şəkildə ifadə olunur və onların xüsusiyyətləri müəyyən edilmişdir. Yanal hipotalamik stimullaşdırmanın sürücülük və mükafatlandırıcı təsirlərinin substratları çox oxşar xüsusiyyətlərə malikdir.
Birincisi, anatomik mapping beyin stimullaşdırılması mükafatı və stimullaşdırma səbəb olan yemək üçün lateral hipotalamik substratın çox oxşar medial-lateral və dorsal-ventral sərhədləri olduğunu və bu hüdudlarda homojen olduğunu aşkar etdi27, 28). Üstəlik, medial forebrain paketinin yalnız lateral hipotalamik hissəsi başlanğıcda qidalanma və mükafat ilə müəyyənləşdirilmişdir, ventral tegmental sahədə isə paketin daha çox kaudal proqnozunun stimullaşdırılması həm də təzminat verə bilər (29-31) və qidalanma (32-34). Ventral tegmental ərazidə təsirli stimullaşdırıcı sahələrin hüdudları dopamin hüceyrə qruplarının hüdudlarını uyğunlaşdırırlar, bu da mesokortikolimbik və nigrostriatal dopamin sistemlərini30). Serebellar peduncle (medial forebrain paketi daha da kaudal filialı) stimullaşdırılması həm də özünü stimullaşdırılması və qidalanma (35, 36). Beləliklə, ayrı substratlar iki davranışa vasitəçilik edərsə, bu substratlar olduqca oxşar anatomik traektoriyalara və bəlkə də oxşar subkomponentlərə malikdirlər.
Neyrotransmitter tərkibinin fərqləndirilməsinə imkan verməyən, psixofizik üsullar - stimullaşdırma girişinin sistematik dəyişikliklərinin davranış təsirlərini qiymətləndirən, aksonal xüsusiyyətlər arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməyə imkan verir. Metodlar asılılıq və ya bülleten ədəbiyyatında geniş şəkildə müzakirə edilmir.
Birincisi, "birinci mərhələli" liflərin refrakter dövrlərini və ötürmə sürətlərini (elektrot ucunda tətbiq olunan cərəyanla doğrudan aktivləşdirilən mükafat və bəslənmə ilə əlaqəli elyaf populyasiyaları) qiymətləndirmək üçün "cütlənmiş nəbz" stimullaşdırılması istifadə edilmişdir ). Təkrarlanan dövrlərin qiymətləndirilməsi üsulu - bir hərəkət potensialının depolarizasiyası sonrasında neyronal membranın doldurulması üçün tələb olunan vaxt tək neyronları öyrənən elektrofizioloqların metoduna əsaslanır. Praktikada nəzərə alınacaq bəzi incəliklər olsa da, üsul prinsipcə çox sadədir. Tek neyronları öyrənərkən, hücrenin ikinci stimulaya cavab verməsinə imkan verən minimum intervalı tapmaq üçün ilk və ikinci stimullar arasındakı intervalın dəyişməsi, sadəcə iki dəfə stimullaşdırır. İkinci stimulun ilk sürətlə sürətləndiyini nəzərə alsaq, nöron ikinci dəfə cavab vermək üçün zamanın ilk təsirlərini aradan qaldıra bilməz. İkinci zərbə kifayət qədər gecikirsə, ikinci nüvə cavabına cavab olaraq ilk nəbzin yenidən atəş açması nəticəsində neyron kifayət qədər bərpa ediləcəkdir. Hər iki zərbə üçün cavab alınması üçün minimum inter-pulse interval stimullaşdırılmış akson "refrakter dövrü" müəyyənləşdirir.
Elektriksel stimullaşdırmanın orta səviyyələrinə davranış reaksiyalarını əldə etmək üçün lifdən daha çox stimullaşdırılmalı və birdən çox stimullaşdırıcı pulse verilməlidir; elektrod ətrafında bir çox lifə çatmaq üçün stimullaşdırmanın daha yüksək səviyyələrinə verilir və bir neçə dəfə aktivləşdirmək üçün təkrarlanan stimullaşdırma paxllarının "qatarları" lazımdır. Özünü stimullaşdırma işlərində ənənəvi olaraq 0.5 saniyə stimulyasiya qatarları verilir; 20 və ya 30 saniyə stimullaşdırma səbəbli qidalanma işləri stimullaşdırıcı qatarlar verilir. Bir qatar içərisindəki hər bir nəbz yalnız 0.1 msec davam edir: yaxın neyronları bir dəfə aktivləşdirmək üçün kifayət qədərdir, lakin eyni pulse zamanı ikinci dəfə bərpa etmək və atəş açmaq üçün kifayət qədər uzun deyil. Zərbələr ümumiyyətlə 25-100 Hz tezliklərdə verilir, beləliklə də yarım ikinci stimulyasiya qatarında onlarla təkrarlanan paxlalar vardır. Simulyasiya stimullaşdırmalarının sadə bir qatarında diaqram şəklindədir Şəkil 1A.
Birinci mərhələdə neyronların refrakter dövrlərini təyin etmək üçün cütlənmişdir paxlalılar (Şəkil 1B), tək zərbələrin qatarları deyil,Şəkil 1A) verilir. Hər cütün ilk zərbəsi "C" və ya "kondisioner" nəbzidir; hər bir cütdə ikinci zərbə "T" və ya "test" nəbzi (Şəkil 1C). C-pulsları öz T-pulsları ilə yaxından təqib olunarsa, T-pulsları təsirsiz olur və heyvan yalnız C-paxlaları kimi qəbul edər. C- və T-pulsları arasındakı interval kifayət qədər genişlənərsə, T-impulsu təsirli olur və daha çox mükafat alan heyvan daha qüvvətlə cavab verəcəkdir. Çünki birinci mərhələ neyronlarının əhalisi bir neçə refrakter dövrə malikdir, stimulyasiyaya qarşı davranış reaksiyaları BT intervalı ən sürətli müvafiq liflərin refrakter dövrünə çatdıqdan sonra başlayır və CT intervalları təkrarlanan müddətdən yavaş liflər (Şəkil 1D). Beləliklə, metod bizə əhalinin və ya birinci mərhələdə olan nöronların əhalisinin soyuq dövr xüsusiyyətlərini verir.
Belə üsullarla göstərildiyi kimi lateral hipotalamik beyin stimullaşdırılması mükafatına vasitəçilik edən liflər üçün mütləq refrakter dövrlər 0.4-dən təxminən 1.2 msec37-40). Stimullaşdırıcı səbəb olan qidalanma üçün mütləq refrakter dövrlər də bu üçündür38, 40). Yalnız refrakter dövrü eyni iki populyasiya üçün dəyişir; iki distribüsyon oxşar anormalliyə malikdir: hər bir halda, CT aralıkları 0.6 və 0.7 msec arasında artdıqda heç bir davranış inkişafı göstərmir (39, 40). Bu, əlverişli olan liflərdən ibarət iki alt populyasiyanın olduğunu göstərir hər davranış: 0.4-dən 0.6 msec-ə qədər olan refrakter dövrlər və daha yavaş liflərdən daha kiçik alt əhali (0.7-dan 1.2-ə qədər məxmər və ya bəlkə də bir qədər uzaqdır). HNUMX və 0.6 msec arasındakı kəsilməzliyi olan hər bir insanın refrakter dövr profilləri belə bir-birinə bənzər olduqda, müxtəlif əhalinin stimullaşdırıcı və sürücüyə oxşar təsiri vasitəçiliyini təsəvvür etmək çətindir.
Hərəkət üçün ümumi substrat üçün əlavə sübut və stimullaşdırmanın mükafat təsiri medial forebrain paketində başqa yerlərdə stimullaşdırılması həm də qidalanma (32-34, 40, 41) və mükafat (29, 42-44). Ödəmə və stimullaşdırma ilə bağlı qidalanma üçün refrakter dövr dağılımları stimullaşdırıcı elektrodların ventral tegmental və ya medial forebrain paketinin lateral hipotalamik səviyyəsində olub-40). Bu, şübhəsiz ki, keçid fibərlərinin eyni iki alt populyasiyasının həm davranışlar üçün məsuliyyət daşıyır.
Bundan əlavə, stimullaşdırıcı effektə vasitəçilik edən liflərin trayektoru qismən müəyyən edildikdən sonra, iki davranış üçün birinci mərhələ ləri tutma sürəti müəyyən edilə və müqayisə oluna bilər (43). İletim hızlarının tahmin metodu, refrakter dönemleri tahmin etmek üçün benzerdir, lakin bu halda C-pulsları bir liflendirme yolu boyunca (məsələn, lateral hypotalamus) bir stimullaşdırma sahəsindedir və T-pulsları başqa bir (məsələn, ventral tegmental sahəsi). Bunun üçün uzunluğu boyunca iki balda eyni axonları depolarize uyğunlaşdırılan stimullaşdırıcı elektrod tələb olunur (45). Bir cüt elektrodun mükafat üçün liflər boyunca optimal şəkildə uyğunlaşdığı aşkar edilərkən, stimullaşdırma səbəbli yemləmə üçün liflər boyunca optimal şəkildə uyğunlaşırlar33). Burada, qoşalaşmış impulslar verildikdə, T-pulsları təsirli olmağından əvvəl C-pulsları ilə T-pulsları arasında daha uzun bir müddətə icazə verilməlidir. Bunun səbəbi, refraktörlükdən qurtarma vaxtı ilə yanaşı, bir elektrod ucundan digərinə hərəkət potensialının keçirilməsinə icazə verilməlidir (43, 45). Müxtəlif elektrodlarda verilən impulslar üçün kritik CT aralığından refrakter dövrünün (tək elektrodun stimullaşdırılması ilə təyin edilərək) çıxarılması ilə biz birinci mərhələli liflərin əhalisi üçün keçirmə dövrlərinin səthini qiymətləndirə və yayılma sürətlərini əldə edə bilərik. Bu metoddan istifadə edilən tədqiqatlar stimullaşdırma səbəbli mükafat üçün liflərin stimullaşdırma səbəbli yemləmə üçün liflər kimi eyni və ya çox oxşar ötürmə sürətlərinə malik olduğunu göstərdi33). Beləliklə, sürücü-mükafat paradoksu lateral hipotalamik elektrik stimullaşdırılması üçün mükəmməl və sürücülük-inducing təsirləri üçün sərhədlər, refrakter dövrlər, ötürmə velosiped və ya substrat keçirilməsi yolu əsasında asanlıqla həll olunmur; əksinə, medial forebrain dəsti stimullaşdırılması ilə tetiklənmiş sürüş effektləri üçün mexanizm ya stimullaşdırmanın gücləndirici təsir mexanizmi ilə eyni və ya olduqca oxşardır.
Farmakoloji sübutlar ayrıca beyin stimullaşdırılması mükafatı və stimullaşdırma səbəbli qidalanma üçün ümumi substrat təklif edir; bu sübut medial forebrain paketinin birinci mərhələli liflərinin refrakter dövrü və yayılma sürəti xüsusiyyətləri olmayan, lakin doğrudan aktivləşdirilmiş liflərdən aşağıda ikinci mərhələli və ya üçüncü mərhələli lifləri olan dopamin nöronların, neyronların ümumi iştirakını nəzərdə tutur. Birincisi, stimullaşdırıcı səbəb olan qidalanma və lateral hipotalamik beyin stimullaşdırılması mükafatı hər biri dopamin antagonistləri tərəfindən zəiflədilir (46-51). Bundan əlavə, hər birinə ventral tegmental morfin (52, 53) və mu və delta opioid agonistləri (54, 55) dopamin sistemini aktivləşdirən (56). Eynilə, hər ikisi də delta-9 tetrahidrokannabinol (57-59). Amfetamin bir anorexigenik dərman olmasına baxmayaraq, hətta stimullaşdırmanın səbəb olduğu qidalanma60) və beyin stimullaşdırılması mükafatı (61), xüsusilə nüvə adaptumbiyasına mikroinjected olduqda (62, 63).
Dopamin sistemi ilə qarşılıqlı əlaqələr
Beynin stimullaşdırma mükafatının birinci mərhələli lifləri dopamin sistemi ilə necə qarşılıqlı əlaqəlidir? Digər iki elektrod stimullaşdırılması tədqiqatı göstərir ki, birinci mərhələli liflər bir yerdə rostraldən yanal hipotalamik sahəyə qədər, dopamin sisteminin ortaya çıxdığı ventral tegmental sahəyə doğru və ya vasitəsilə kautial olaraq proqnozlaşdırırlar. Stimulyasiya eyni uzunluğunda müxtəlif liflərdəki eyni lifləri təsir etmək üçün iki elektrodla bərabər tətbiq edilir, lakin bu halda elektrodlardan biri elektrod ucunda axonları yerli depolarize etmək üçün katot (inyeksiya pozitif kationləri) kimi istifadə olunur, digəri isə uzunluğu boyunca fərqli bir nöqtədə eyni axonları hiperpolarize etmək üçün anod (kationlərin toplanması) kimi istifadə olunur. Sinir impulsunun fasik depolarizasiya zonasının axınından hərəkətini ehtiva etdiyindən, hiperpolarizasiya zonasına girsə, impuls baş vermir. Anodal stimulyasiya katod stimulyasiyasının davranış təsirlərini maneə törədərkən anod katot və sinir terminalı arasındadır. İki elektrod sahələri arasında katodal stimullaşdırma və anodal blokadayı keçərək və hansı konfiqurasiya davranışdan təsirli olduğunu müəyyənləşdirərək, birinci mərhələli liflərin ötürülmə istiqamətini təyin edə bilərik. Bu test göstərir ki, stimulyasiya edilmiş liflərin böyük hissəsi rostral-kaudal istiqamətdə, ventral tegmental sahəyə (64). Sistemin mənşəyi və ya mənşəyi müəyyənləşməsinə baxmayaraq, bir fərziyyədir ki, aşağı düşən birinci mərhələli liflər ventral tegmental bölgədə sona çatır, orada dopaminergik hüceyrələrə sinaps olunur65); başqa bir fərziyyədir ki, birinci mərhələdə liflər ventral tegmental sahədən keçir və pedunculopontin tegmental nüvəsində sona çatır ki, bu da dopamin hüceyrələrinə66). Hər iki halda, yaxşı sübutlar sübut edir ki, medial forebrain bundle liflərinin eyni və ya çox oxşar subpopulations67həm də ventral tegmental sahəyə doğru təxminən yanal hipotalamik stimullaşdırmanın təsirli təsiri və sürətləndirici təsiri də daşıyır və ventral tegmental sahənin dopamin nöronlarının həm stimullaşdırıcı effektlər üçün son ümumi yolda kritik bir əlaqədir.
Dərmanlara səbəb olan qidalanma və mükafat
Sürücü-mükafat paradoksu elektrik stimullaşdırılması nəticəsində meydana gələn davranışların öyrənilməsi üçün unikaldır; başqa bir nümunə narkotiklərin mikroinjectionları ilə bağlı davranışları ehtiva edir. Məsələn, siçovulların morfinin mikroinjectionlarını idarə etmək üçün lever-press və ya burun soxmağı68, 69) və ya endojen miopioid endomorfin (70) ventral tegmental sahəyə; həmçinin bu beyin bölgəsinə seçmə mu və delta opioidlərin DAMGO və DPDPE-ni özündən idarə etməyi öyrənirlər (71). Mu və delta opioidlər dopamin sistemini aktivləşdirmək qabiliyyətlərinə uyğun şəkildə mükafatlandırırlar; muopioidlər dopamin sistemini aktivləşdirməkdə delta opioidlərə nisbətən 100 dəfə daha təsirli olurlar (56) və eyni dərəcədə 100 dəfə mükafat kimi daha effektivdir (71). Beləliklə, mu və delta opioidlərin aktivləşməsi ilə bağlı tədbirlər görüldü (və ya, ehtimal ki, disinhibə [72mesocorticolimbic dopamin sisteminin kökləri). Ventral tegmental bölgəyə opioidlərin birbaşa vurulması da doymuş sıçanlarda bəslənməni stimullaşdırır və ac içində artırır. Yemək ya morfin (ya da morfin) ventral tegmental inyeksiya73-75) və ya mu və ya delta opioidlər (76, 77). Onların mükafatlandırıcı təsiri ilə olduğu kimi, muoperioid DAMGO 100 və ya daha çox dəfə qidalanma stimullaşdırmaq üçün delta opioid DPDPD daha effektivdir77). Beləliklə, mükafat və bəslənmə hər birinə ümumi beyin sahəsini manipulyasiya etməklə stimullaşdırıla bilər, bu vəziyyətdə xüsusi neyron elementləri aktivləşdirmək üçün elektriksel stimullaşdırmadan çox seçicidir.
Digər bir nümunə neyrotransmitter GABA üçün agonistləri ehtiva edir. GABA və ya GABA-nın mikroinjectionlarıA agonist muscimol, kaudalya daxildir, lakin ventral tegmental sahənin rostral hissəsidir.78). Eyni şəkildə kaudalda, lakin rostral ventral tegmental bölgədə muscimol enjeksiyonları79). GABAA antagonistlər həm də80) və nucleus accumbens dopamin yüksəkliklərinə səbəb olur (81); Bu vəziyyətdə təsirli enjeksiyon sahəsi rostral və deyil kaudal ventral tegmental sahəsi, əks rostral və caudal GABAergic sistemlərini təklif edir. Bu bölgələrdə qidalanma hələ GABA-A antagonistləri ilə yoxlanılmamışdır.
Nəhayət sistematik cannabinoids (82) və kannabinoidlər ventral tegmental bölgəyə mikroinjected83) öz hüceyrələrində gücləndirilmişdir və sistematik kannabinoidlər də lateral hipotalamik elektrik stimullaşdırılması nəticəsində yaranan bəslənməni gücləndirir (84). Yenə də, təvəllüdülər və qidalanma üçün motivasiya edən inyeksiya tapırıq. Yenə də mesocorticolimbic dopamin sistemi tətbiq edilir; bu halda kannabinoidlər ventral tegmental sahədə effektlidirlər (ən azı kimi), onlar dopamin sisteminə girişlər ilə qarşılıqlı olduqda və onun aktivləşdirilməsinə (85, 86).
Yuxarıda nəzərdən keçirilən tədqiqatlar motiv və yin və yanğındakı medial forebrain paketi içərisində azalan sistemə aiddir: qazanmadan əvvəl bir mükafat vədinin verilməsi ilə hərəkət motivasiyası və son vaxtlarda cavab tədbirləri və stimullaşdırıcı birliklərin möhkəmləndirilməsi mükafat, bir dəfə əldə etdi. Bu sistem lateral hipotalamusdan dopamin sisteminə kasıtsial olaraq, ehtimal ki, üzərindəki ya da onun üzərindəki girdiklərə sinaps qoyur (ehtimal ki, lazım deyildir)87, 88)), həm də bu motivasiyanın ifadə olunmasında rol (46) və bu gücləndirici (50).
Hipotez
Dopamin sisteminin, qida asılılığı olan narkotik istehlakının həm vərdiş yaradan nəticələrinə aid olan bir sistem, həm də bu mükafatları əldə etmək üçün əvvəlcədən təyin olunmuş motivasiyaya necə cəlb edilə bilər? Ən aydın olma ehtimalı müxtəlif dopamin alt sistemlərinin bu fərqli funksiyaları tətbiq edə bilər. Altsistemlər xidmət edə biləcək müxtəlif funksiyaları ilk növbədə nigrostriatal, mesolimbik və mesokortikal sistemlərin nominal fərqləndirilməsi və onların içərisində alt sistemlər tərəfindən təklif olunur. Nigrostriatal sistem anadangəlmə hərəkətin təşəbbüsü ilə əlaqəli olsa da, mesolimbik sistemi daha çox mükafatla89, 90) və motivasion (91) funksiyası (baxın [92]). Mezokortikal sistem də mükafat funksiyasına aiddir (93-95). Ventromedial (qabıq), ventrolateral (əsas) və dorsal striatum-əsas dopamin terminal sahələri müxtəlif növ mükafatlara və mükafatlandırıcılara fərqlidir96-101). Fərqli alt sistemlər fərqli funksiyalara xidmət edə bilər. Dopamin reseptorlarının (D1 və D2) iki ümumi sinifi və seçici şəkildə ifadə edən iki striatal çıxış yolları var. Bununla yanaşı, başqa bir maraqlı ehtimal da eyni dopamin nöronların müxtəlif neyronal sinyalizasiya nümunələrini istifadə edərək müxtəlif vəziyyətlərə tabe ola bilər. Bəlkə də maraqların ən maraqlı fərqləri dopamin nöronlarının iki fəaliyyət halları arasındakı fərqdir: bir tonik peysərən dövləti və fasik partlayış dövləti (102).
Bu, mükafatların və ya mükafat yayılanlarının gəlməsini siqnal vermək üçün müvəqqəti sədaqətə malik olan dopamin nöronlarının fasik partlayıcı vəziyyətidir (103). Dopamin nöronları mükafat və ya mükafatlandırıcılar müəyyən edilərkən qısa gecikmələrlə partladı. Dopamin nöronları, gözlənilməz olduqları halda, gözlənilməz olduqları halda, mükafatlarına cavab verdikləri üçün, proqnozlaşdırma kimi qəbul edildikləri kimi, əksikliyə cavabını dəyişən, mükafat və mükafat-proqnozun müstəqil hadisələr kimi qiymətləndirilməsi tez-tez görülür103). Alternativ baxımdan, Pavlovyanın kondisyonu sayəsində bir mükafatın fərziyyəsinin kondisyonlu bir gücləndirici və xalis mükafatlandırma hadisəsinin şərtli bir komponenti olmasıdır (104Həqiqətən, bu mükafatın qabaqcıl kənarına çevrilir.105, 106). Bu mükafatların vərdiş yaratan təsiri - istər şərtsiz, istərsə də kondensasiya edilmiş mükafatlar olsunlar (mükafatlandırıcılar) - qısa müddətli, fasik, cavab verməli şərti çatdırılma tələb edir. Cavabdan dərhal sonra verilmiş mükafatlar hətta bir saniyə sonra verilən mükafatlardan daha təsirli olur; mükafat təsiri hiperbolik olaraq qazanmış cavabdan sonra gecikmə funksiyası kimi azalır (107). Dopamin sisteminin fasik aktivasiyası iki həyəcanlı girişlə tetiklenir: glutamat (108) və asetilkolin (109). Bunların hər biri qazanılmış kokainin mükafatlandırıcı təsirlərinə qoşulur: dopamin sisteminə glutamaterjik və kolinerjik girdiklər hər birinə kokain mükafatının gözlənilməsi ilə səbəb olur və bu girişlərdən hər biri kokainin xalis mükafatlandırıcı effektinə (110, 111).
Digər tərəfdən, dopamin neyronlarının tonik peyzinin atışında yavaş dəyişikliklər və dopaminin ekstrasellüler konsentrasiyasında gedən dəyişikliklər, yemək və ya narkotik maddələr üçün istəkləri müşayiət edən motivasion vəziyyətdə dəyişikliklərlə əlaqəli olma ehtimalı daha çoxdur. Möhkəmləndirmədən fərqli olaraq, motivasion dövlətlər qısa müddətli və cavab müddəti vaxtından asılı deyil. Motivasiya dövlətləri tədricən qura bilər və uzun müddət davam edə bilər və bu temporal xüsusiyyətlər dopamin nöronlarının pacemaker atışında yavaş dəyişiklikləri və ekstraselüler dopamin səviyyələrində yavaş dəyişiklikləri əks etdirmək ehtimalı çoxdur. Dopaminin səviyyəsini yüksəltmək üçün motivasion təsirlər (112) bəlkə də ən yaxşı yemək və dərman özünü idarə etmənin cavab bərpası paradiqmasında təsvir olunur (113), tükənmə təhsili keçmiş heyvanlar, yeyinti və ya narkotik maddələri, ya da qidaya və ya narkotik maddə axtarışını yeniləmək üçün yemək və ya narkotiklə əlaqəli duyğu endirimləri ilə baş verə bilər. Bu təxribatların hər biri114), qida (115) və ya narkotik (116) priming və ərzaq - (97) və ya narkotik110, 111, 116) əlaqəli ipuçları-dəqiqə və ya onlarla dəqiqə ərzində ekstrasellüler dopamin səviyyələrini yüksəldir. Beləliklə, dopaminergik neyronların peyvənd atışında dəyişikliklər qida və ya asılılıq verən dərmanlar üçün öyrənilən cavabların təşviq edilməsi üçün motivasiyanı ehtimal edir.
Sürücü-mükafat paradoksunun izahı təsdiqlənməsə də, yuxarıda nəzərdən keçirilən araşdırmalar güclü bir şəkildə sürücü və mükafat funksiyalarının orta beyin dopamin sistemlərini birbaşa və ya dolayısı ilə aktivləşdirən orta mediya forebrain liflərindən ortaq bir sistem vasitəsi olduğunu göstərir. Ən sadə hipotez dopamin həm sürücülük, həm də möhkəmlətmə üçün vacib olan ümumi bir funksiyaya xidmət edir. Bu, ekstrasellüler dopaminin bütün davranışları üçün vacib olduğu ilə uyğundur, çünki yaxınlarda ümumi dopamin tükənmələri olan heyvanların akinesiyası117). Ekstrasellüler dopamin səviyyələrində reaksiya göstərən müstəqil tonik artımları (dopamin sisteminin tonik atışının artması ilə əlaqəli) ümumi lokomotor aktivliyin artmasına gətirib çıxara bilər, bəlkə də sadəcə sadəcə olaraq Pavlovian tədqiqat və öyrənilən instrumental reaksiya118-120). Bu baxımdan, yeyinti və ya dərman-proqnozlaşdırıcı stimullar tərəfindən yaranan tonik dopamin səviyyələrinin artması subyektiv ehtiyatların və ya "istəklərin" tez-tez bir ardıcıllığıdır. Dərhal dopamin sisteminin stimul və cavabdehlik birlikləri, ehtimal ki, bu birliklərin qısa müddətli xatirəsinə vasitəçilik edən həqiqi izin konsolidasiyasını artıraraq (121, 122). Bu baxımdan ekstrasellüler dopamin dalğalanmaları həm sürücülük, həm də gücləndirici təsirlərə vasitəçilik edir, baxmayaraq ki, gücləndirici təsirlər birincidir; qida və ya cavab manivi görüldükdən sonra yeyinti və ya qolu özünü istək və stimullaşdırıcı yanaşma təşviq edə bilən təşviq motivasion stimul olur ki, qida və ya bir asılılıq dərman gücləndirici təsirləri ilə bağlı olmuşdur. Burada mübahisə yestedayın qida və ya dərman üçün günümüzün cravinglərini müəyyənləşdirən müəyyən bir qida və ya dərmanın gücləndirici təsirləridir.
Son şərhlər
Yalnız yüksək enerjili qidaların overeatlanması kompulsif olur və yanlışlığın addicting xüsusiyyətlərini götürdüyünü göstərən mənfi nəticələr qarşısında saxlanılır. Dərmanların mənbələri zənginləşdirildikdə, təbii seleksiya asılılığı üçün ayrı bir mexanizm yaratdığını təsəvvür etmək çətindir və onların yüksək səviyyədə dumanlaşdırma və ya onları yüksək səviyyədə birləşdirə bilməsi bizim təkamül tariximizdə nisbətən son hadisələrdir. Dərmanlar və qidalanma üçün bəslənmə eyni koordinasiya edilmiş hərəkətləri tələb edir və beləliklə onların mexanizmləri son ümumi yolla bölüşür. Bunların hər biri subyektiv cravings ilə əlaqələndirilir və hər bir ani doyma mövzusudur. Hər bir mühüm motivasiyaya və möhkəmliyə əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərən forebrain dövriyyəsi daxildir, kompulsiv instrumental vərdişlərin12, 123-125). Bağımlılığın araşdırılmasından şişmanlıq haqqında öyrəndiklərimizə çox maraq var126), obezite və qida qəbulundan asılılığı öyrənmək üçün nə öyrənə biləcəyimiz də maraqlı olacaq. Məsələn, hipotalamik oreksin / hipokretin nöronları qidalanma127) və mükafat (128) və beyin stimullaşdırılması mükafatı (129), yemək mükafatı kimi (130) periferik satiety hormon leptin tərəfindən modulyasiya edilə bilər. Yeni optogenetik üsullar (131) elektrik stimullaşdırma ilə müqayisədə motivasion circuitry daha çox selektiv aktivasiya imkan verir və bu üsullar kompulsif narkotik dərs və kompulsif overeating anlayış inkişaf edə bilər və sürücü mükafat paradoks həll etmək ümid edir.
Minnətdarlıq
Bu əlyazma hazırlığı İnternatüral Araşdırmalar Proqramı, Narkotik İstismar üzrə Milli Insititute, Milli Sağlamlıq İnstitutları tərəfindən əmək haqqı şəklində dəstəklənmişdir.
Dəyişikliklər
Maliyyə açıqlamaları
Müəllif heç bir biyomedikal maliyyə maraqlarını və ya potensial münaqişələrin olmadığını bildirir.
Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.
References