İnsan Obezite və Bağımlılıqda Qida və Narkotik mükafatı üst-üstə düşən Devreler. (2011)

Şərhlər: Bu araşdırma NIDA rəhbəri Nora Volkow və komandası tərəfindən hazırlanmışdır. Kimyəvi asılılıq və davranış asılılıqlarının eyni və ya oxşar mexanizmləri və sinir dövranını bölüşdüyünə bir az şübhə yaradır. Kimyəvi asılılıqlar bağlantı, cinsiyyət və yemək üçün sinir dövranını qaçırtdığından bu mükəmməl məna kəsb edir. Cinsi əlaqə, sevimli yeməyinizdən iki dəfə çox dopamin buraxdığından və porno istifadəçisi dopamin səviyyəsini saatlarla yüksəldə bildiyindən porno asılılığının mövcud olmadığını irəli sürmək dəlildir.

FULL ÇALIŞMA

Curr Top Behav Neurosci. 2011 oktyabr 21.

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.

mənbə

Narkomanlığa qarşı Milli İnstitut, 6001 İcra Bulvarı 6001, Otaq 5274, Bethesda, MD, 20892, ABŞ, [e-poçt qorunur].

mücərrəd

Həm narkotik asılılığı, həm də piylənmə bir növ mükafatın (dərmanlar və qida maddələrinin) əhəmiyyətsizliyinin başqalarına nisbətən və hesabına qeyri-adi dərəcədə artdığı pozğunluqlar kimi müəyyən edilə bilər. Bu model həm dərmanların, həm də qidaların limbik sistemdə dopamin artımının vasitəçiliyi ilə güclü möhkəmləndirici təsirlərə malik olması ilə müəyyən bir şəraitdə və ya həssas şəxslərdə beynin homeostatik idarəetmə mexanizmlərini aşa biləcəyi ilə uyğundur. Bu cür paralellər bağımlılık və piylənmə arasındakı ortaq həssaslıqları və trayektoriyaları anlamağa ciddi maraq yaratdı. İndi beyin görüntüləmə kəşfləri bu iki şərt arasındakı ortaq cəhətləri ortaya çıxarmağa və disfunksiyaları insan mövzularındakı stereotipik və əlaqəli davranış çatışmazlıqlarını izah edə bilən üst-üstə düşən beyin dövranlarını müəyyənləşdirməyə başladı. These nəticələri, həm obez, həm də narkotik asılılığı olan şəxslərin yalnız mükafat həssaslığı və həvəsləndirmə motivasiyası ilə deyil, həm də kondisioner (yaddaş / öyrənmə), impuls nəzarəti (davranış inhibe), stres reaktivliyi ilə əlaqəli neyron sistemlərini tənzimləyən dopaminergik yollarda pozulmalardan əziyyət çəkdiyini göstərir. , və interoseptiv şüur. Burada, narkotik maddə asılılığı və piylənmədə dopamin roluna aydınlıq gətirən pozitron emissiya tomoqrafiyasından əldə edilən nəticələri birləşdiririk və bu iki şərtin də faydalana biləcəyi müalicə strategiyalarını müəyyənləşdirməyə kömək edən yenilənmiş iş modelini təklif edirik.

1  Fon

2  Dərman və qida üçün kəskin mükafatda Dopaminin rolu

3  Narkotiklərə və asılılıqdakı şərtli istəklərə cavab olaraq DA görüntüləmək

4  İnfeksion nəzarətdə disfunksiyanın təsiri

5  Motivasiya sxemlərinin cəlb edilməsi

6  İnteroetseptiv dövrə cəlb edilməsi

7  Hirslənmə sxemi

8  Patoloji dərman və qida mükafatı: Yenilənmiş iş modeli

1 Fon

Dopamin (DA) təbii və dərman mükafatlarının təltifedici təsirinin açarı hesab olunur. Bununla birlikdə, asılılıq və piylənmə ilə əlaqəli olan idarəetmənin və məcburi davranışın itirilməsindəki rolu daha az aydındır. PET tədqiqatları beyin DA sistemlərinin bağımlılık (narkotik mükafatındakı rolundan əlavə) və piylənmədə rolunu səciyyələndirməkdə mühüm rol oynamışdır. Həqiqətən, sui-istifadə dərmanları (alkoqol daxil olmaqla) insanlar tərəfindən istehlak edilir və ya laboratoriya heyvanları tərəfindən idarə olunur, çünki onlar təbiidir, mesolimbik sistemdə DA gücləndirici xüsusiyyətləri sayəsində vasitəçilik edir. 2009). HAsılılıq halında, görüntüləmə işləri pozğunluğun yalnız DA mükafat dövranını deyil, həm də kondisioner / vərdişlər, motivasiya və icra funksiyalarının (inhibe nəzarəti, səliqəli atribut və qərar) modulyasiyasında iştirak edən digər DA yollarını təsir etdiyini ortaya qoydu. DA çatışmazlığı, asılılıq ilə əlaqəli inkişaf etmiş stres reaktivliyi və interoseptiv şüurun pozulmasında da iştirak edə bilər. Preklinik və klinik tədqiqatlar narkotik mükafatında və asılılıqda mühüm rol oynayan digər neyrotransmitterləri (və nöropeptidləri) də aşkar etmişdir (yəni kannabinoidlər, opioidlər) və təkrar narkotik istifadəsini izləyən nöroplastik dəyişikliklərdə (yəni glutamat, opioidlər, GABA, kortikotropin buraxan amil) yaxından iştirak edirlər. Qlutamaterjik sistem bu baxımdan xüsusilə diqqətəlayiqdir, çünki həm xroniki dərman idarəsinin heyvan modellərində müşahidə olunan həm uzunmüddətli potensiasiya, həm də uzun müddətli depressiyada pozuntulara vasitəçilik edir. (Thomas et al. 2008). Bu əlavə sistemlərə aid rəyləri başqa yerlərdə (Kalivas) tapa bilərsiniz 2009; Koob 1992).

Dərmanlar, qida mükafatının əsasını qoyduğu eyni mükafat sistemlərini aktivləşdirdiyindən, ümumiyyətlə beyin görüntüləmə işlərində DA modullu sxemlərdə olan pozuntuların patoloji, məcburi yemək davranışlarında da təsir edəcəyi anlayışını dəstəklədikləri tamamilə gözlənilməz deyil.. Dərman istəkləri kimi qida süpürgələri, striatal hüceyrədənkənar DA-nı artırır və qidanın alınması və yeyilməsi üçün lazımlı davranışlarla məşğul olmaq üçün motivasiya yaradır, DA'nın yalnız qida mükafatına deyil, həm də hedonic olmayan motivasiyaya qoşulmasına dəlil verir. yeməyin xüsusiyyətləri (yəni kalorili tələblər) və məcburi overeating zamanı görülən inhibitor nəzarətin azalması (Avena et al.). 2008; Volkow və s. 2008a).

Burada, obezlik və narkomaniyada pozulan beyin dövranlarında baş verən üst-üstə düşmələrə xüsusi diqqət yetirən görüntüləmə işlərindən əldə edilən nəticələrə nəzər salırıq. Ancaq xatırlamaq lazımdır ki, qida qəbulu davranışlarının tənzimlənməsi dərman qəbulunun tənzimlənməsindən daha mürəkkəbdir. Sonuncular əsasən dərmanların təltifedici təsirləri ilə vasitəçilik olunur, halbuki, təkcə mükafatlandırıcı təsirlər (hedonik amillər) ilə deyil, həm də orqanizmdə yaşamaq üçün lazım olan qida ehtiyaclarını hiss edən çoxlu sayda periferik və mərkəzi amillərlə modulyasiya olunur. Maraqlıdır ki, homeostatik amillərin (məsələn, insulin, leptin, grelin) qida qəbulunu beyin mükafat sxemlərinin qida stimullarına həssaslığının artırılması və ya azalması ilə qismən tənzimləməsinə dair sübutlar mövcuddur (Volkow et al.) 2011a).

2 Dərman və qida üçün kəskin mükafatda Dopaminin rolu

Doğrudan və ya dolayı yolla asılılıq yaradan bütün dərmanlar müxtəlif molekulyar hədəflərlə (Nestler) xüsusi qarşılıqlı təsir vasitəsilə nüvənin böyüdülməsində (NAc) DA artırma qabiliyyətini göstərir. 2004) (Şek. 1). Mezolimbik DA yolu [NAc daxil olan ventral tegramal bölgədəki DA hüceyrələri (VTA)] dərman mükafatı üçün çox vacib görünür (Müdrikdir) 2009). Bununla yanaşı, aşağıda göstərildiyi kimi, digər DA yolları [mesostriatal (Dorsal striatuma projektorlu Dia hüceyrələri olan DA hüceyrələri) və mezokortikal (VTA-dakı DA hüceyrələri frontal korteksə yönəldilir)] dərman mükafatına və asılılığa da kömək edir 2009). Ümumiyyətlə, dərmanların təltifedici və kondisioner təsirləri əsasən phasic DA hüceyrə atəşi ilə idarə olunur və bu da böyük və keçici DA artmasına səbəb olur. Bunun əksinə olaraq, asılılıq meydana gələn icra funksiyasının aşağı axını dəyişikliklər tonik DA hüceyrə atəşindəki dəyişikliklərlə əlaqələndirilir və aşağı, lakin daha sabit DA səviyyələri ilə nəticələnir (Grace 2000; Wanat et al. 2009). Bu, öz növbəsində, həm kəskin dərman mükafatlarında, həm də kondisionerdə iştirak etdikləri üçün tsiklik AMP siqnalını stimullaşdıran aşağı yaxınlıq DA reseptorları olan D1 reseptorlarına (D1R) işarə edir, çünki bunlar lazım olan yüksək DA konsentrasiyaları ilə əlaqədardır. D1R-i stimullaşdırmaq. Bunun əksinə, tsiklik AMP siqnalını maneə törədən D2R-lər həm phasic, həm də tonik DA tərəfindən stimullaşdırılır. Qeyd edək ki, D1, D3, D4 və D5 növlərinin DA reseptorlarının PET görüntülənməsi üçün xüsusi radiotracerlərin olmaması səbəbindən insan beynində sui-istifadə və asılılıq dərmanlarının təsiri ilə bağlı aparılan tədqiqatların əksəriyyəti D2R-lərə yönəlmişdir.

Əncir 1 Sui-istifadə dərmanları müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə mükafat və köməkçi sxemlərə təsir göstərir, lakin bunların hamısı VTA və NAc-də oxşar dopaminergik təsir göstərir.. Beləliklə, stimulyatorlar birbaşa acumbal DA-nı artırır, opiatlar bunu həm VTA ya da NAc-da siqnal verən DA siqnalındakı GABAergic interneuronların inhibe tonunu azaltmaqla edirlər. Digər sui-istifadələrin mexanizmləri az aydın olsa da, nikotinin VTA DA-nı birbaşa bu neyronlarda nikotinik asetilkolin reseptoru (nAChR) vasitəsilə və DA hüceyrələrini yeniləyən glutamatergik sinir terminallarında reseptorlarının stimullaşdırılması yolu ilə aktivləşdirə biləcəyinə dair sübutlar mövcuddur. Alkoqol VTA-da GABAergik terminalları inhibə edir, bu da VTA-da DA neyronların dezinhibisiyasına səbəb olur. Kannabinoidlər, digərləri ilə birlikdə, NAcdakı glutamatergik və GABAergic sinir terminallarında CB1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi və NAc neyronlarının özləri üzərində hərəkət edirlər. Fentsiklidin (PCP) NAc-da postsinaptik NMDA glutamat reseptorlarını inhibə edərək hərəkət edə bilər. Bundan əlavə, nikotin və alkoqolun endogen opioid və cannabinoid yolları ilə də qarşılıqlı təsir göstərə biləcəyinə dair bəzi dəlillər mövcuddur (göstərilmir). PPT / LDT, peduncular pontine tegramum / lateral dorsal teimentum. Nestler icazəsi ilə təkrar nəşr edildi (2005)

İnsanlarda PET tədqiqatları bir neçə dərman [stimullaşdırıcı (Drevets et al.) Olduğunu göstərdi. 2001; Volkow və s. 1999b), nikotin (Brody et al.). 2009), spirt (Boileau et al.) 2003) və sirr (Bossong et al.) 2009)] Dorsal və ventral striatumda DA artır (NAcın yerləşdiyi yer). Bu tədqiqatlar [kimi] bir neçə radiotracerdən faydalanır.¹¹C] raxloprid, D2R ilə əlaqələndirir, ancaq bunlar ilkin şərtlərdə 85-90% striatal D2R (Abi-Dargham et al.) Uyğun olan endogen DA (boşaldılmamış) olduqda. 1998). Beləliklə, bir müqayisə¹¹C] raklopridin plasebo ilə və dərman qəbul etməsindən sonra bağlanması dərman vasitəsi (və ya DA artıra biləcək digər stimullar) tərəfindən yaranan D2R mövcudluğunun azalmasını təxmin etməyə kömək edə bilər. Bu azalma [¹¹C] raklopride bağlanması DA artımına mütənasibdir (Breier et al. 1997). Bu tədqiqatlar göstərdi ki, striatumda narkotik tərkibli DA artımları eyforiya və ya "yüksək" subyektiv təcrübənin intensivliyi ilə mütənasibdir (bax bax (Volkow et al.) 2009a)] (Şek. 2).

Əncir 2 Venadaxili metilfenidatın (MP) raklopride bağlamasına və striatal DA arasındakı əlaqəyə MP-nin striatumda və "yüksək" hesabatlarında özünü göstərməsi səbəb olur. Volkow et al. (1999b)

PET tədqiqatları da bir dərmanın farmakokinetik profili (yəni beynə daxil olduğu və çıxdığı sürət) ilə gücləndirici təsiri arasında aydın və birbaşa əlaqəni ortaya qoydu. Xüsusilə, bir dərman beynindəki zirvə səviyyəsinə nə qədər sürətli olarsa, o qədər də “yüksək” olur (Volkow et al.) 2009a). Məsələn, beyinə çatan (PET vasitəsi ilə qiymətləndirilir) kokainin ekvivalent səviyyədə olması üçün, kokain beynə sürətlə daxil olduqda (hisə verilmiş və ya iv qəbulu), yavaş sürətlə (əyilmiş) daxil olandan daha yüksək "yüksək" çıxardı. (Volkow və s.) 2000). Bu, bir dərmanın farmakokinetik profili və möhkəmləndirici xüsusiyyətləri arasında oxşar bir əlaqəni göstərən preklinik tədqiqatlara uyğundur (Balster və Schuster) 1973). MənNarkotik maddələrin istismarı nəticəsində yaranan belə kəskin və böyük DA artımlarının, beyində mükafat və şəffaflıq haqqında məlumatların işlənməsi ilə əlaqəli olan phasic DA atəşi nəticəsində ortaya çıxan sürətli və böyük DA artımlarını təqlid edə biləcəyini ehtimal etmək ağlabatan olar. (Schultz) 2010). NAc-da narkotik tərkibli DA artımları asılılıq üçün lazım ola bilər, lakin onların asılılığı olmayan şəxslərdə də baş verməsi asılılığın xarakterik olan impulsiv və məcburi dərman istifadəsini izah etmək üçün yetərli olmadıqlarını göstərir.

Müqayisə olunan dopaminergik reaksiyaların qida mükafatı ilə əlaqəli olduğuna və bu mexanizmlərin həddindən artıq qida istehlakında və piylənmədə də rol oynayacağına dair sübutlar mövcuddur. Məlumdur ki, müəyyən qidalar, xüsusən də şəkər və yağla zəngin olanlar potensial dərəcədə faydalıdır (Lenoir et al.) 2007). Yüksək kalorili qidalar həddindən artıq yeməyi təşviq edə bilər (enerjili ehtiyaclardan asılı olmayan yemək) və stimul və mükafat (kondisioner) arasındakı öyrənilmiş birləşmələri tetikleyebilir. Təkamül baxımından, ləzzətli qidaların bu xassəsi qida mənbələrinin az olduğu və / və ya etibarsız olduğu mühitdə üstünlük təşkil edirdi, çünki bu, qida mövcud olduqda yeyilməsini təmin edərək enerjinin bədəndə (yağ şəklində) gələcək istifadəsi üçün saxlanmasına imkan verirdi. . Təəssüf ki, qidalarımızın bol olduğu və daim mövcud olduğu bizim kimi cəmiyyətlərdə bu uyğunlaşma bir məsuliyyətə çevrilmişdir.

DA, cannabinoids, opioidlər və serotonin də daxil olmaqla bir neçə neyrotransmitter, insulin, orexin, leptin və grelin kimi qida qəbulunun homeostatik tənzimlənməsində iştirak edən hormonlar və neyropeptidlər, yeməyin təltifedici təsirinə təsir etmişdir (Atkinson) 2008; Cason et al. 2010; Cota et al. 2006). Bunlardan, DA ən yaxşı araşdırıldı və ən yaxşı xarakterizə edildi. Gəmiricilərdəki təcrübələr göstərdi ki, bir qida mükafatına ilk dəfə məruz qaldıqda, VA-da DA neyronlarının atılması, NAc-da DA salınmasının artması ilə artır (Norgren et al.) 2006). Eynilə, sağlam, normal çəkidə olan insan subyektlərində ləzzətli qidanın yeyilməsinin Dorsal striatumda DA-nın yemək ləzzətinə nisbətdə sərbəst buraxılması göstərilmişdir (Kiçik et al. 2003) (Şek. 3). Bununla birlikdə, narkotik istifadə edənlərlə aparılan araşdırmalardan göründüyü kimi, striatal DA-da qida ilə əlaqəli artımlar normal qida qəbulu ilə həddindən artıq kompulsif qida istehlakı arasındakı fərqi izah edə bilməz, çünki bunlar həddindən artıq yeməyən sağlam insanlarda da baş verir. Beləliklə, asılılıq vəziyyətində olduğu kimi, aşağı axındakı uyğunlaşmaların qida qəbuluna nəzarətin itirilməsində iştirak etməsi ehtimalı yüksəkdir.

Əncir 3 Dopamin sərbəst buraxılması qidalanma yolu ilə. Statistik cəhətdən əhəmiyyətli azalmaların T xəritəsindən olan koronal bölmə¹¹C] raklopridin qidalanmadan sonra bağlayıcı potensialı (BP). Rəng çubuğu t statistik dəyərləri təmsil edir. (İcazə ilə çap edildi Kiçik et al. 2003)

3 Narkotiklərə və asılılıqdakı şərtli istəklərə cavab olaraq DA görüntüləmək

DA-nın möhkəmləndirilməsindəki rolu yalnız mükafat üçün kodlaşdırmaqdan daha mürəkkəbdir (hedonik zövq); məsələn, sürətli və böyük DA artımına səbəb olan stimullar şərtlənmiş cavabları və onları almaq üçün açıq stimul motivasiyasını da artırır (Owesson-White et al.) 2009). Kondisioner prosesi zamanı möhkəmləndirici ilə əlaqəli neytral stimullar (istər təbii, istərsə də dərman möhkəmləndiricisi) özləri tərəfindən striatumda (NAc daxil olmaqla) DA artımını mükafat gözləyərkən artırmaq və bununla da iştirak etmək imkanı əldə edirlər. dərman axtarmağa güclü bir motivasiya (Owesson-White et al.). 2009). Bununla birlikdə, narkomaniya müddətində mükafatlandırma və kondisioner mexanizmlərinin istifadəsi qida istehlakından daha çətindir, çünki narkotik maddə, farmakoloji təsiri ilə DA neyronlarını (yəni nikotin) birbaşa aktivləşdirir və ya DA sərbəst buraxılmasını artırır (yəni amfetamin).

Kokain asılılığı olan subyektlər arasında stimullaşdırıcı dərman metilfenidat (MP) və ya amfetamin (AMPH) ilə əlaqəli DA artımlarını müqayisə edən beyin görüntüləmə tədqiqatları, striatumda MP və ya AMPH-in təsirli DA artımının nəzərəçarpacaq dərəcədə geriləməsini göstərdi (detoksifikasiya edilmiş istismar edənlərdə 50% aşağı) və aktiv sui-istifadə edənlərdə 80%) və narkotik istifadə etməyən idarələrə nisbətən dərmanın mükafatlandırıcı təsirləri barədə daha aşağı hesabatlar (Martinez et al.). 2007; Volkow və s. 1997) (Şek. 4). Bu təəccüblü idi, çünki MP və AMPH, müvafiq olaraq kokain və metamfetaminə bənzərdirlər və narkotik istifadə edənlər, damardaxarlanan zaman onları ayırd edə bilmirlər. Dərman tərkibli DA artımında nəzərəçarpacaq dərəcədə azalma kokain istifadə edənlərin detoksifikasiya olunub-olunmaması halında müşahidə olunduğundan, çəkilmə vəziyyətinin çətinləşdirici bir amil olmadığını göstərir (Volkow et al.) 2011b). Bu və əlaqəli nəticələr (Volkow et al. 2009a) narkotik asılılığı olan şəxslərdə hedonik reaksiyanın çatışmazlığı olduğu fərziyyəsinə uyğundur və dərmanların NAc'dakı kəskin farmakoloji DA gücləndirici təsirlərini özləri tərəfindən istehlak motivlərini izah edə bilmədikləri anlayışını daha da gücləndirir.

Əncir 4 İdarəetmə orqanlarında və aktiv kokain asılılığı olan subyektlərdə iv MP tərəfindən yaranan DA dəyişiklikləri. Orta bir əvəzedilməz təklif təklif potensialı (BPND) [¹¹C] rakloprid, kokain asılılığı olan subyektlərdə (n = 19) və nəzarətlərdə (n = 24) plasebo və iv MP-dən sonra sınaqdan keçirilmişdir. b Düşünmə, putamen və ventral striatumdan sonra D2R mövcudluğu (BPND), nəzarət və kokain asılılığı olan subyektlərdə MPB (qırmızı) dan sonra. Deputat kokain asılılığı olan subyektlərdə deyil, idarələrdə D2R-ni azaltdı. Qeyd edək ki, kokain sui-istifadə edənlər həm başlanğıc striatal D2R mövcudluğunun azalmasını (plasebo ölçüsü), həm də iv MP verildikdə DA azad edilməsini azaldır (bazaldan D2R mövcudluğunun azalması ilə ölçülür). Kokain asılılığı olan substratdakı aşağı striatal D2R mövcudluğunun MP-dən daha da azaldığını aşkar etmək imkanını nə dərəcədə məhdudlaşdıracağına şübhə etmək olarsa da, kokain asılılığı olan subyektlərin kokain mənşəli təsirlərinə məruz qaldıqda D2R mövcudluğunun azaldığını göstərir. üzrə millət vəkili [¹¹C] raklopride məcburi DA salınmasının azalmasını əks etdirir. İcazə ilə yenidən çap edilmişdir (Volkow et al. 1997; Wang et al. 2010)

VTA DA neyronlarının mükafatlandırıcı stimullara cavabı təkrar məruz qalma ilə dəyişir.

DA hüceyrələri yeni bir mükafata ilk məruz qaldıqda, DA-nın təkrar məruz qalması neyronların mükafat proqnozlaşdıran stimullara məruz qaldıqda mükafat istehlakı və atəş əvəzinə atəş etməsinə səbəb olur. (Schultz et al. 1997). Bu, ehtimal ki, DA-nın öyrənmə və kondisioner rolunu əsaslandırır. Həqiqətən, dərmanla əlaqəli phasic DA siqnalları, nəticədə vərdişlərin formalaşması və davranış kondisioneri ilə əlaqəli köməkçi sxemlərdə neyro-kapatmalara səbəb ola bilər. These dəyişiklikləri əsasən D1R siqnal və glutamat modulyasiya edilmiş NMDA və AMPA reseptorlarında sinaptik dəyişikliklər nəticəsində yaranır (Luscher və Malenka.) 2011; Zweifel et al. 2009). Bu sxemlərin işə qəbul edilməsi xəstəliyin inkişafında əhəmiyyətlidir, çünki sonrakı şərtləndirilmiş cavablar dərmana olan həvəsin (istək) və asılılıq subyektlərinin narkotiklə əlaqəli təsirə məruz qaldığı zaman yaranan məcburi istifadəni izah etməyə kömək edir. Bu fərziyyə müstəqil müşahidələrə uyğundur (Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006) kokainlə əlaqəli replika təsirinin dorsal striatumda DA səviyyəsini yüksəltmək və detoksifikasiya edilmiş kokain sui-istifadə edənlərdə subyektiv təcrübə ilə üst-üstə düşən artımı tetiklemek gücünü göstərir. 5). Dorsal striatum vərdiş öyrənmədə rol oynayır (Belin et al.) 2009; Yin et al. 2004), dərnək, asılılığın xronikası inkişaf etdikcə vərdişlərin möhkəmlənməsini əks etdirir. Bu, bağımlılığın əsas bir pozulmasının, sıx istək və məcburi dərman istehlakına səbəb olan vərdişlərə səbəb olan DA səbəbli şərtləndirilmiş cavablarla əlaqəli ola biləcəyini göstərir. Maraqlıdır ki, kokain asılılığı olan subyektləri fəal şəkildə istifadə edərkən, DA'nın şərtləndirilmiş istəklər səbəb olduğu artım, iki ayrı qrup mövzularda qiymətləndirildiyi kimi stimullaşdırıcı dərmanın özü tərəfindən istehsal edilənlərdən daha böyük görünür. (Volkow et al.) 2011b, 2006b), şərtləndirilmiş cavabların, dərmanı farmakoloji təsirləri azaldıqda belə qəbul etmək motivasiyasını saxlayan DA siqnalına səbəb ola biləcəyini təklif edərək. Beləliklə, dərmanlar ventral striatumda DA sərbəst buraxılması ilə dərhal faydalanma hissi yarada bilsə də, vərdiş inkişaf etdikcə dərmandan şərtləndirilmiş stimullaşdırmaya keçid var. Laboratoriya heyvanlarında aparılan araşdırmalara görə, prefrontal korteksdən və amigdaladan VTA / SN və NAc'a olan glutamaterjik proqnozlar bu şərtli cavabları vasitəçilik edir (Kalivas) 2009). Bu şəkildə mükafatın sadəcə proqnozlaşdırılması nəticədə narkotik (və ya qida) istehlakı üçün lazımlı davranışı təşviq edən mükafata çevrilə bilər.

Əncir 5 DA dəyişikliklər aktiv kokain asılı mövzularda şərtli istekleri səbəb olur. Neytral bir video (təbiət mənzərələri) və kokain mənşəli videoya baxarkən (kokaini idarə edən subyektlər) sınaqdan keçirilən kokain asılılığı olan subyektlərdə (n = 11) [17C] raklopridin orta əvəzolunmaz bağlayıcı potensialı (BPND) görüntüləri. neytral video (mavi) və kokain mənşəli video (qırmızı) üçün caudate, putamen və ventral striatumda D2R mövcudluğu (BPND). Kokain istəkləri kaudat və putamendə D2R azaldı. c D2R-də baş verən dəyişikliklər (DA artımını əks etdirir) və kokain istəkləri videosunun səbəb olduğu kokain istiliyinin öz hesabatları arasındakı əlaqə. Referdən dəyişdirilib (Volkow və s.) 2006b)

INəhayət, bu tip funksional “keçid” də təbii möhkəmləndiricilər üçün bildirilmişdir ki, bunlar DA artımının ekvivalent və tədricən dəyişməsini, ventraldan striatumun daha çox dorsal bölgələrinə, yeni bir stimuldan keçid zamanı keçməsinə səbəb ola bilər. bunu proqnozlaşdıran əlaqəli nişanların mükafatlandırılması. Bu keçid, "mükafat proqnozlaşdırılması səhvi" (Schultz) üçün kod görünən DA siqnal yolu ilə ötürülür 2010). Sensor (insula və ya ilkin gustatory korteks), homeostatik (hipotalamus), mükafat (NAc), emosional (amigdala və hipokampus) və multimodal (cərəyanların təsdiqi üçün orbitofortal korteks) məlumatların emalı ilə məşğul olan bölgələrdən olan DA neyronlarına geniş glutamaterjik afferents. , mükafat və şərtli istəklərə cavab olaraq fəaliyyətlərini modullaşdırın (Geisler and Wise 2008). Daha dəqiq desək, amigdala və orbitofrontal korteksdən (OFC) DA neyronlarına və NAc-a olan proqnozlar qidaya şərtləndirilmiş reaksiyalarda iştirak edir (Petrovich) 2010). Həqiqətən, görüntüləmə işləri, obez olmayan kişi subyektlərindən qida istəklərinə məruz qaldıqları zaman yemək istəmələrini maneə törətmək istədikdə, amigdala və OFC (hippokampusda), insula və striatumda metabolik aktivliyin azaldığını göstərdilər. və OFC-nin azalmasının qida istəyinin azalması ilə əlaqəli olduğunu bildirdi (Wang et al.) 2009). OFC-də (və həmçinin NAc) metabolik fəaliyyətə bənzər bir inhibe, kokain istifadə edənlərdə, kokain mənşəli təsirlərə məruz qaldıqları zaman narkotik istəklərini maneə törətmələri istənildikdə (Volkow et al.) Müşahidə edildi. 2009b).

Yenə də yemək üçün həddindən artıq yeməyən sağlam insanlarda meydana gələn bu qədər güclü cute şərtli cırtdanların meydana gəlməsi, beynin zərərli davranışlarını maneə törətmək qabiliyyətindəki artan çatışmazlıqlar ilə əlaqələndirilməsəydi, dağıdıcı olmazdı.

4 İnfeksion nəzarətdə disfunksiyanın təsiri

Fərqli cavabları maneə törətmək qabiliyyəti, bir insanın narkotik qəbul etməsi və ya doyma nöqtəsindən keçmiş yemək kimi uyğun olmayan davranışlardan çəkinmək və beləliklə asılılığına (və ya piylənməyə) olan həssaslığını artırmaq üçün kömək edə bilər (Volkow və Fowler) 2000; Volkow və s. 2008a).

PET tədqiqatları uzun müddət davam edən detoksifikasiyasından sonra aylardır davam edən asılılıq subyektlərinin striatumundakı D2R mövcudluğunda əhəmiyyətli azalmaları aşkar etmişdir (nəzərdən keçirilmişdir (Volkow et al.). 2009a)]. Eynilə, gəmirici və insan olmayan primatlarda aparılan klinik tədqiqatlar təkrar narkotik ifrazatlarının striatal D2R səviyyəsində azalma ilə əlaqəli olduğunu göstərdi (Nader et al.) 2006; Thanos et al. 2007; Volkow və s. 2001). Striatumda, D2Rs prefrontal bölgələri modulyasiya edən striatal dolayı yolda siqnal verir; və onun aşağı tənzimlənməsi heyvan modellərində dərmanların təsirinə həssaslığı artırmaq üçün göstərilmişdir (Ferguson et al.) 2011). Narkotik maddələrə aludə olmuş insanlarda striatal D2R səviyyəsinin azalması prefrontal bölgələrin aktivliyinin azalması ilə əlaqədardır, çünki OFC-də əsas qlükoza mübadiləsinin azalması (beyin funksiyasının işarəsi), ön cinguly girus (ACC) və dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) ) (Volkow və s.) 2001, 1993, 2007) (Şek. 6). Buna görə də OFC, ACC və DLPFC, uyğunluq dərəcəsini təyin etmə, inhibe nəzarəti / emosiya tənzimlənməsi və qərar qəbulu ilə məşğuldur. Asılı mövzularda D2R vasitəçiliyi ilə tətbiq olunan DA siqnalının düzgün tənzimlənməməsi, davranışlarında dərmanların gücləndirilmiş motivasiya dəyərinin və narkotik qəbulu üzərində nəzarəti itirməsinin altına düşə biləcəyi bildirildi (Volkow və Fowler) 2000). Bundan əlavə, OFC və ACC dəyərsizləşmələri kompulsif davranış və impulsivlik ilə əlaqəli olduğundan (Fineberg et al.) 2009), Bu bölgələrin DA'nın dəyərsizləşmiş modulyasiyasının bağımlılıkda görülən kompulsif və impulsiv dərman qəbuluna qatqısı ola bilər (Goldstein və Volkow) 2002). Həqiqətən, metamfetamin sui-istifadə edənlərdə, aşağı striatal D2R impulsivlik ilə əlaqələndirildi (Lee et al.). 2009) və bu da gəmiricilərdə məcburi kokain administrasiyasını proqnozlaşdırdı (Everitt et al.) 2008). Əvvəlcədən alınan bölgələrdə narkotik istifadəsi üçün əvvəlcədən həssas olan və təkrar narkotik istifadəsi səbəb olan striatal D2R-də daha da azalmağa başlayan əks ssenari də mümkündür. Həqiqətən, alkoqolizm (alkoqolizliyin müsbət ailə tarixi) riskinə sahib olmayan subyektlərdə aparılan bir araşdırma, OFC, ACC və DLPFC (Volkow) normal maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli normal striatal D2R mövcudluğundan daha yüksək olduğunu aşkar etdi. et al. 2006a). Bu, alkoqolizm riski olan bu mövzularda normal prefrontal funksiyanın gücləndirilmiş striatal D2R siqnalına bağlandığını göstərir ki, bu da onları alkoqol istismarından qorudu.

Əncir 6 Striatal D2R mövcudluğu və prefrontal beyin bölgələrində metabolizm arasındakı əlaqə. bir nəzarət və əsas görünüşlər üçün bir kokain asılı bir mövzu üçün bir eksenel beyin şəkilləri striatumda D2R mövcudluğu ([ilə əldə edilmişdir¹¹C] rakloprid) və OFC-də beyin qlükoza mübadiləsi (¹⁸FDG). b kokain asılılığı və metamfetamin asılılığı olan subyektlərdə striatal D2R və OFC maddələr mübadiləsi arasındakı əlaqə. Volkow et al. (2009a) Müəllif hüquqları (2009), Elsevier icazəsi ilə

Əvvəlcədən, piylənmiş şəxslər arasında nəzarət dövrələrindəki disregulasyona dair dəlillər də tapıldı. Həm preklinik, həm də kliniki tədqiqatlar yuxarıda qeyd edildiyi kimi mükafat (NAc) ilə əlaqəli olan striatal D2R siqnalının azaldığını sübut etdi, eyni zamanda obesitdə vərdiş və rutinlərin (dorsal striatum) qurulması ilə əlaqələndirildi.y (Geiger et al. 2009; Wang et al. 2001). Əhəmiyyətli olan azalmış striatal D2R mövcudluğu obez gəmiricilərdə məcburi qida qəbulu ilə əlaqələndirilmişdir (Johnson və Kenny 2010) və obez insanlarda OFC və ACC-də metabolik aktivliyin azalması ilə (Volkow et al.). 2008b) (Şek. 7a – c). OFC və ACC-dəki disfunksiyanın kompulsivliyə səbəb olduğunu nəzərə alsaq [baxın (Fineberg et al.) 2009), bu, aşağı striatal D2R siqnalının hiperfagiyanı asanlaşdıran mexanizmin bir hissəsi ola bilər (Davis et al.) 2009). Bundan əlavə, D2R ilə əlaqəli siqnalın azalmasının digər təbii mükafatlara həssaslığını azaltması ehtimalı olduğundan, obez şəxslərdə bu çatışmazlıq kompensasiya həddindən artıq tükənməyə səbəb ola bilər (Geiger et al. 2008).

Əncir 7 Hiperfagiya, zəiflədilmiş bir mükafat dövranını (dopamin tənzimlənən kortikostriatal sxemlər vasitəsilə emal olunur) yüksək dərəcədə həssaslıqla (somatosensor korteks vasitəsilə emal edilən yeməyin hedonik xüsusiyyətləri) birləşdirməklə nəticələnə bilər.. a DA D2 reseptorunun (D2R) nəzarətdə (n = 10) və xəstələnmiş obez subyektlərdə (n = 10) mövcudluğu üçün ortalama şəkillər. b D2R-in qlükoza metabolizması ilə əlaqəli olduğu beyindəki sahələri təyin edən (Statistik Parametrik Xəritəçəkmə) SPM-dən alınan nəticələr, bunlara medial OFC, ACC və dorsolateral PFC (bölgə göstərilməyib) daxildir. c Obez subyektlərdə striatal D2R ilə ACC-də metabolik aktivlik arasındakı regresiya meyli. d Arıq olanlara nisbətən obezlərdə metabolizmanın daha yüksək olduğu bölgələri göstərən üç ölçülü göstərilən SPM şəkilləri (P <0.003, düzəldilməmiş). e Rəng kodlu SPM nəticələri, somatosensor homunculusun üst-üstə qoyulmuş diaqramı ilə tac düzündə göstərilir. Nəticələr (z dəyəri) qırmızı> sarı> yaşıl olduğu göy qurşağı tərəzisi ilə təqdim olunur. Zəif subyektlərlə müqayisədə obez subyektlər ağız, dodaq və dilin təmsil olunduğu və qidanın dadına baxma qabiliyyətinə sahib olan somatosensor bölgələrdə daha yüksək baza metabolizmasına sahib idi. Volkow və digərlərinin icazəsi ilə dəyişdirildi. (2008a) (a – c) və Wang et al. (2002) (d, e)

Bu fərziyyə, VTA-da DA aktivliyinin azaldılması, yüksək yağlı qidaların istehlakının kəskin şəkildə artmasına səbəb olduğunu göstərən preklinik sübutlara uyğundur (Stoeckel et al.) 2008). Eynilə, normal çəki dərəcəsi ilə müqayisədə yüksək kalorili qidaların (şərtləndirilən stimulların) şəkilləri təqdim olunan obez insanlar, mükafat və motivasiya sxemlərinin bir hissəsi olan bölgələrdə (NAc, dorsal striatum, OFC) sinir aktivləşməsinin artdığını göstərdilər. , ACC, amigdala, hipokampus və insula) (Killgore və Yurgelun-Todd 2005). Bunun əksinə olaraq, normal çəki idarələrində yüksək kalorili qidaların təqdimatı zamanı ACC və OFC-in (bu layihəni NAc-a aid edən bölgələr) aktivləşdirilməsinin bədən kütlələri indeksi (BMI) ilə mənfi əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir. Stice et al. 2008b). Bu, normal çəkidə olan insanlarda yeyilən yemək miqdarı (BMI-nin bir hissəsi ilə) və mükafat bölgələrinin yüksək kalorili qidalara (OFC və ACC-in aktivləşdirilməsində əks olunan) reaktivliyi arasında dinamik qarşılıqlı təsir göstərir. piylənmə.

Təəccüblüdür ki, obez insanlar, arıq insanlara nisbətən həqiqi qida istehlakından (istehlakçı qida mükafatı adlandırılan) mükafat sxemlərinin daha az aktivləşməsini nümayiş etdirdilər, halbuki istehlak gözlədikləri zaman rahatlığı inkişaf etdirən somatosensor kortikal bölgələrdə daha çox aktivlik göstərdilər (Stice et al.) 2008b). Sonuncu müşahidə, əvvəlki bir araşdırmanın, ilkin mərhələdə (stimullaşdırılmamış) sınanmış obez mövzuda inkişaf etmiş bir fəaliyyət göstərdiyi bölgələrə uyğundur (Wang et al.) 2002) (Şek. 7d, e). Yemək bəxş edən bölgələrin inkişaf etmiş bir fəaliyyəti, obez subyektləri digər təbii gücləndiricilərdən qidaya üstünlük verə bilər, halbuki faktiki qida istehlakı ilə dopaminergik hədəflərin aktivləşdirilməsinin azalması zəif D2R vasitəçilik siqnalını kompensasiya etmək üçün həddən artıq istehlaka səbəb ola bilər (Stice et al.) 2008a). Bu mükafat dövriyyəsinin obez subyektlərdə qida istehlakına azaldılmış reaksiya, asılılıq olmayan şəxslərlə müqayisədə asılılığı olan şəxslərdə narkotik istehlakı səbəb olan azalmış DA artımını xatırladır.

Prefrontal korteks (PFC) inhibitor nəzarəti də daxil olmaqla, icra funksiyasında çox mühüm rol oynayır (Miller və Cohen 2001). Bu proseslər D1R və D2R (ehtimal ki, D4R) tərəfindən modulyasiya olunur və beləliklə PFC-də, asılılıqda və piylənmədə azalmış aktivliyin zəif idarə olunmasına və yüksək kompulsivliyə səbəb olacağı ehtimal olunur. PFC və ACC-də fəaliyyətin azalması ilə əlaqəli olan obez şəxslərin striatumunda D2R-in normaldan daha aşağı olması (Volkow et al.). 2008b) buna görə də onların qida qəbulunu qeyri-kafi idarə etmələrinə kömək edə bilər. Həqiqətən, BMI və striatal D2R arasındakı mənfi əlaqə, obezdə bildirildi (Wang et al. 2001) və artıq çəkidə (Haltia et al. 2007a) şəxslər bunu dəstəkləyir. Piylənmədə (və ya asılılıqda) PFC funksiyasının pozulmasına səbəb olan mexanizmlərin daha yaxşı başa düşülməsi vacib idrak sahələrində yaxşılaşma və ya bəlkə də əksinə, müəyyən dəyərsizləşmə strategiyalarının inkişafına kömək edə bilər. Məsələn, mükafatın tədarükünün müvəqqəti gecikməsinin bir funksiyası kimi devalma meyli olan gecikdirici endirim, impulsivlik və kompulsivlik ilə əlaqəli pozğunluqlarla əlaqəli ən geniş araşdırılmış bilişsel əməliyyatlardan biridir. Gecikmə endirimi ən böyük, lakin gecikmiş mükafatlardan kiçik, lakin dərhal gecikdirilmiş üstünlüklərə görə həddən artıq üstünlük verən narkotik istifadəçilərində ən mükəmməl şəkildə araşdırılmışdır (Bickel et al.) 2007). Bununla birlikdə, obez şəxslərlə aparılan bir neçə tədqiqat gələcəkdə daha çox itki vermə şansının artmasına baxmayaraq yüksək, təcili mükafatlara üstünlük verilməsini sübut etdi (Brogan et al.) 2010; Weller et al. 2008). Bu yaxınlarda, başqa bir araşdırma, BMI ilə hiperbolik endirim arasında müsbət bir əlaqəni tapdı, bunun sayəsində gələcək mənfi paylar gələcək müsbət paylardan daha az endirildi (Ikeda et al.) 2010). Maraqlıdır ki, gecikdirmə endirimi ventral striatumun fəaliyyətindən asılı görünür (Gregorios-Pippas et al.) 2009) və PFC, o cümlədən yanal OFC (Bjork et al.) 2009) və DA manipulyasiyalarına həssasdır (Pine et al.). 2010). Xüsusilə, DA siqnalının artırılması (L DOPA müalicəsi ilə) impulsivliyi və müvəqqəti endirimi artırdı.

5 Motivasiya sxemlərinin cəlb edilməsi

Dopaminergik siqnal həmçinin motivasiyanı modulyasiya edir. Cəsarət, əzmkarlıq və məqsədə çatmaq üçün davamlı səy sərf etmək kimi davranış əlamətləri, DA tərəfindən bir neçə hədəf bölgəsində fəaliyyət göstərən modulyasiyaya məruz qalır, o cümlədən NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, dorsal striatum və ventral pallidum (Salamone et al.) 2007). Düzgün tənzimlənməmiş DA siqnalı, narkotik qəbul etmək üçün inkişaf etmiş bir motivasiya ilə bağımlılığın əlamətidir, buna görə də narkotik asılılığı olan şəxslər məlum ağır və mənfi nəticələrə səbəb olsalar da narkotik əldə etmək üçün ekstremal davranışlarla məşğul olurlar (Volkow və Li) 2005). Çünki narkotik qəbul etmək, narkomaniyada əsas həvəsləndirici hala gəlir (Volkow et al.) 2003), bağımlılık subyektləri dərmanı əldə etmə prosesi ilə oyanır və motivasiya olunur, lakin narkotiklə əlaqəli fəaliyyətə məruz qaldıqda geri çəkilməyə və laqeyd olmağa meyllidirlər. Bu sürüşmə, beyin aktivləşdirmə nümunələrini şərtləndirilmiş şişlərə məruz qalmaları ilə, bu cür istəklər olmadıqda baş verənlərlə müqayisə edərək öyrənilmişdir. Narkotik və ya dərman istəkləri ilə stimullaşdırılmadığı zaman detoksifikasiya edilmiş kokain sui-istifadə edənlərdə bildirilmiş prefrontal fəaliyyətin azalmasından fərqli olaraq [bax. (Volkow et al.) 2009a)], bu prefrontal bölgələr, kokain sui-istifadə edənlər istək oyandıran stimullara (dərmanlar və ya istəklər) məruz qaldıqda aktiv olur (Grant et al.) 1996; Volkow və s. 1999a; Wang et al. 1999). Bu nəticə, kokain istifadə edənlərin, kokain yırtığı epizodundan qısa müddət sonra araşdırıldığını və OFC və ACC-də metabolik aktivliyin artdığını (eyni zamanda dorsal striatum) müşahidə etdiyini xatırladır (Volkow et al.). 1991).

Bundan əlavə, iv MP-yə verilən cavablar kokain asılılığı və asılılığı olmayan insanlar arasında müqayisə edildikdə, birincisi ventral ACC və medial OFC-də metabolizmanın artması ilə cavab verdi (ikrahla əlaqəli təsir), ikincisi əks reaksiya göstərdi, yəni azaldı bu bölgələrdə metabolizm (Volkow et al.). 2005). Bu, prefrontal bölgələrin narkotiklərə məruz qalması ilə aktivləşmənin asılılığa xas ola biləcəyini və dərmana olan istəklərinin artması ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Bundan əlavə, kokain asılılığı olan subyektləri narkotik əlamətlərinə məruz qaldıqda istəkləri məqsədli şəkildə maneə törətməyə təhrik edən bir araşdırma göstərdi ki, meylliliyi inhibe etməyi müvəffəq edən bu subyektlər medial OFC (bir gücləndiricinin motivativ dəyərini emal edən) və NAc (metabolizmanı qiymətləndirən) maddələr mübadiləsini azaldıblar. mükafat) (Volkow et al. 2009b). Bu tapıntılar, bağımlılık içində görülən dərmanı əldə etmək üçün inkişaf etmiş bir motivasiyada OFC, ACC və striatumun iştirakını təsdiqləyir.

Əvvəlcədən, OFC'nin də qida nisbətinin qiymətləndirilməsində təsiri olmuşdur (Grabenhorst et al.) 2008; Rolls və McCabe 2007), gözlənilən xoşluğu və ləzzətini kontekstinin bir funksiyası kimi qiymətləndirməyə kömək edir. Normal ağırlıqdakı insanlarda beyin qlükoza mübadiləsini ölçmək üçün FDG ilə aparılan PET tədqiqatları, yemək istəklərinə məruz qalma, OFC-də metabolik aktivliyin artdığını, aclıq hissi və yemək istəyi ilə əlaqəli bir təsir olduğunu bildirdi (Wang et al.) 2004). Yeməyin stimullaşdırılması ilə gücləndirilmiş OFC aktivləşdirilməsinin aşağı axın dopaminergik təsirini əks etdirməsi və DA-nın qida istehlakı üçün idarəetmə sistemində iştirak etməsi ehtimal olunur. Bu OFC stimul-gücləndirmə dərnəklərinin və kondisionerlərin öyrənilməsində rol oynayır (Cox et al.) 2005; Gallagher et al. 1999), şərti-cue elicited bəslənməsini dəstəkləyir (Weingarten) 1983) və ehtimal ki, aclıq siqnallarından (Ogden və Wardle) asılı olmayaraq həddindən artıq kökəlməyə kömək edir 1990). Həqiqətən, OFC'nin disfunksiyası həddindən artıq yeməklə əlaqələndirilmişdir (Machado və Bachevalier) 2007).

Tədqiqatlar arasındakı bəzi uyğunsuzluğa baxmayaraq, beyin görüntüləmə məlumatları, eyni zamanda sağlam insanlarda icra funksiyasına (inhibitor nəzarəti daxil olmaqla) təsir edən beyin bölgələrindəki struktur və funksional dəyişikliklərin yüksək BMI ilə əlaqəli ola biləcəyi anlayışını dəstəkləyir. Məsələn, yaşlı qadınlarda voksel əsaslı morfometriyanı istifadə edərək edilən MRT araşdırması, BMİ ilə boz maddə həcmləri arasında (cəbhə bölgələri də daxil olmaqla) mənfi bir əlaqə tapdı ki, bu da OFC-də pozulmuş icra funksiyası ilə əlaqələndirildi (Walther et al.) 2010). Sağlam nəzarətlərdə beyin qlükoza mübadiləsini ölçmək üçün PET istifadə edərək, BMI və DLPFC, OFC və ACC-də metabolik fəaliyyət arasında mənfi bir əlaqə olduğunu bildirdik. Bu araşdırmada prefrontal bölgələrdəki metabolik fəaliyyət subyektlərin icra funksiyası testlərində proqnozlaşdırıldı (Volkow et al.). 2009c). Eynilə, sağlam orta yaş və yaşlı idarəetmə sahələrində bir nüvə maqnit rezonansı (NMR) spektroskopik bir araşdırma göstərdi ki, BMI, frontal korteksdə və ACC-də N-asetil-aspartatın (neyron bütövlüyünün markası) səviyyələri ilə mənfi əlaqəlidir. 2008; Volkow və s. 2009c).

Şişman və arıq insanları müqayisə edən beyin görüntüləmə işləri də frontal bölgələrdə daha az boz maddə sıxlığının olduğunu bildirdi (frontal operculum və orta frontal gyrus) və post-mərkəzi girus və putamenlərdə (Pannacciulli et al.) 2006). Digər bir araşdırma, obez və arıq mövzular arasında boz maddə həcmində heç bir fərq tapmadı. bazal beyin quruluşundakı ağ maddə həcmi ilə bel nisbəti arasındakı müsbət bir əlaqəni, diyet tərəfindən qismən geri qalmış bir tendensiyanı qeyd etdi (Haltia et al. 2007b). Maraqlıdır ki, inhibitor nəzarəti ilə məşğul olan DPFC və OFC kimi kortikal bölgələrdə də yemək istehlakına cavab olaraq müvəffəqiyyətli dieterlərdə aktivləşdikləri aşkar edilmişdir (DelParigi et al.) 2007), piylənmənin müalicəsində davranış təhsili üçün potensial hədəf təklif edir (həm də asılılıq halında).

6 İnteroetseptiv dövrə cəlb edilməsi

Neuroimaging tədqiqatları, orta insulanın qida, kokain və siqaret üçün cırtdanlarda mühüm rol oynadığını ortaya qoydu (Bonson et al. 2002; Pelchat et al. 2004; Wang et al. 2007). İnsulanın əhəmiyyəti, bu bölgəyə zərər verən siqaret çəkənlərin (lakin əlavə insular lezyonları olan siqaret çəkənləri idarə etməyən) siqareti asanlıqla və istəksiz və ya relaps yaşamadan dayandıra bildiklərini bildirən bir araşdırma ilə vurğulanmışdır (Naqvi et al . 2007). İnsula, xüsusən daha ön bölgələr, bir neçə limbik bölgələrə (məsələn, ventromedial prefrontal korteks, amigdala və ventral striatum) qarşılıqlı şəkildə bağlıdır və avtonom və visseral məlumatları emosiya və motivasiya ilə birləşdirərək interoseptiv funksiyaya malikdir. bu çağırışların şüurlu şüuru (Naqvi və Bechara) 2009). Həqiqətən, beyin lezyonu tədqiqatları, ventromedial PFC və insula emosional qərar qəbulunu dəstəkləyən paylanmış sxemlərin zəruri komponentləri olduğunu göstərir (Clark et al.) 2008). Bu fərziyyəyə uyğundur, görüntüləmə işləri ardından insulanın differensial aktivləşməsini göstərir (Brody et al.). 2009; Goudriaan et al. 2010; Naqvi və Bechara 2009; Wang et al. 1999). Buna görə, bu beyin bölgəsinin reaktivliyi residivi proqnozlaşdırmağa kömək edən bir biomarker kimi xidmət etməsi təklif edilmişdir (Janes et al.) 2010).

İnsula, yemək kimi davranışların, məsələn, ləzzətin bir çox aspektində iştirak edən birincili gustatory sahəsidir. Bundan əlavə, rostral insula (ilkin zövq korteksinə bağlıdır) OFC-ə daxil olan yeməyin ləzzətinin və ya mükafat dəyərinin multimodal təmsil olunmasına təsir göstərən məlumat verir. 2008). İnsulanın bədənin interoseptiv mənasında, emosional şüurda iştirakı səbəbindən (Kreyq) 2003) və motivasiya və duyğu (Rolls) 2008), obeziteye insul pozğunluğunun töhfəsini gözləmək olar. Həqiqətən, mədə pozğunluğu sonrakı insulanın aktivləşməsi ilə nəticələnir ki, bu da bədən vəziyyətinin (bu dolğunluq halında) şüurunda rolunu əks etdirə bilər (Wang et al.) 2008). Üstəlik, arıq, lakin obez mövzularda deyil, mədə pozğunluğu amigdalanın aktivləşməsi və ön insulanın deaktivasiyası ilə nəticələndi (Tomasi et al.) 2009). Şişman subyektlərdə amigdala reaksiyasının olmaması, doyma (tam mədə) ilə əlaqəli bədən hallarının kəskin bir interoseptiv şüurunu əks etdirə bilər. DA tərəfindən insuler fəaliyyətinin modulyasiyası zəif tədqiq olunsa da, DA-nın insula (Vasnal və Norgren) vasitəçilik edən ləzzətli yeməklərin dadına cavablarında iştirak etdiyi qəbul edilir. 2005). İnsan görüntüləmə işləri, ləzzətli yeməklərin insula və orta beyin bölgələrini aktivləşdirdiyini göstərdi (DelParigi et al.) 2005; Frank et al. 2008). Bununla yanaşı, DA siqnalının yeməyin kalorili məzmununu hiss etməsi üçün də lazım ola bilər. Məsələn, normal çəkidə qadınlar kalori (sukroz) ilə bir dadlandırıcı daddıqda, həm insula, həm də dopaminergik orta beyin bölgələri aktivləşdi, halbuki bir kalorisi olmayan bir tatlandırıcı (sukraloza) yalnız insulanı aktivləşdirdi (Frank et al.) 2008). Şişman subyektlər şəkər və yağdan ibarət bir maye yeməyi dadarkən normal nəzarətdən daha çox insulasiya aktivləşdirir (DelParigi et al.) 2005). Bunun əksinə olaraq, anoreksiya sinirosundan qurtulmuş subyektlər saxaroza dadarkən insulada daha az aktivləşir və normal idarələrdə müşahidə olunduğu kimi insul aktivləşdirmə ilə xoşluq hissləri birləşmir (Wagner et al.) 2008). Birləşdirildikdə, bu nəticələr, dad stimullarına cavab olaraq insulanın disregulyasiyasının müxtəlif iştahaaçan davranışların pozulmasına nəzarət etməsini ehtimal edir.

7 Hirslənmə sxemi

Daha əvvəl də qeyd edildiyi kimi, mükafatı proqnozlaşdıran bir replika üzərində təlim (kondisioner) mükafatın özünə yox, mükafatın proqnozuna cavab olaraq atəşə səbəb olur. Digər tərəfdən və bu məntiqə uyğun olaraq, gözlənilən mükafat reallaşmadıqda dopaminergik hüceyrələrin normaldan daha az yanacağı müşahidə edilmişdir (Schultz et al.) 1997). Məcmu sübutlar (Christoph et al.) 1986; Lisoprawski et al. 1980; Matsumoto və Hikosaka 2007; Nishikawa et al. 1986) habenula'nın gözlənilən bir mükafat ala bilməməsini təqib edə biləcəyi VTA'dakı dopaminergik hüceyrələrin atəşinin azalmasını nəzarət edən bölgələrdən biri olaraq göstərir. (Kimura et al. 2007). Beləliklə, xabenulanın inkişaf etmiş bir həssaslığı, xroniki dərman ifrazatları nəticəsində, dərman müalicəsinə daha çox reaksiya göstərə bilər. Həqiqətən, kokain asılılığı olan subyektlərdə olan habenulanın aktivləşdirilməsi, replika məruz qaldıqdan sonra dərman qəbul etmə davranışının azalması ilə əlaqələndirilmişdir (Brown et al. 2011; Zhang et al. 2005). Nikotin vəziyyətində, habenula içərisindəki α5 nikotinik reseptorlar nikotinin böyük dozalarına qarşı reaksiya modulu kimi görünür (Fowler et al.) 2011); və habenula içərisindəki α5 və α2 reseptorları nikotin çəkilməsində təsir göstərir (Salas et al.) 2009). Habenula'nın DA neyronlarının mükafatlandırma (deaktivasiya) və əks stimullara məruz qaldıqda aktivləşməsinə reaksiya göstərməsi səbəbi ilə burada habenula siqnalını "antideward" ötürən biri kimi istinad edirik..

Xabenula yemək mükafatında da oxşar rol oynayır. Yüksək dərəcədə ləzzətli bir qida pəhriz siçovullarda piylənməni inkişaf etdirə bilər, çəkisi artdıqca bazolateral və bazomedial amigdalada bağlanan μ-opioid peptidin artması ilə əlaqələndirilir. Maraqlıdır ki, medial habenula, çəkisi artan siçovullarda (daha çox yemək yeyənlər) ləzzətli qidaya məruz qaldıqdan sonra (daha çox qida istehlak edənlər), lakin olmayanlarda (Smith et al.) Daha yüksək μ-opioid peptid bağlamasını göstərdi (təxminən 40%). 2002). Bu, habenula ləzzətli qida mövcudluğu şəraitində həddindən artıq qidalanma ilə məşğul ola biləcəyini göstərir. Bundan əlavə, lateral habenula'dan böyük bir giriş alan rostromedial tegramal nüvədəki neyronlar VTA DA neyronlarına yönəldilir və qidadan məhrum olduqdan sonra aktivləşdirilir (Jhou et al.) 2009). Bu tapıntılar, pəhriz və ya dərman qəbulu zamanı meydana çıxan həssas stimullara və ya vəziyyətlərə vasitəçilik edən habenula üçün bir rola uyğundur.

Xabenula'nın emosional şəbəkələr içərisində bir ön mərkəz olaraq iştirak etməsi, asılılıq içində narkotik qəbul etməsi kimi həssaslaşmış mükafat əleyhinə reaksiyaların (amigdala'nın inkişaf etmiş həssaslığı və kortikotropinin sərbəst buraxılması amili ilə vasitəçilik edildiyi) asılılığının nəzəri modellərinə uyğundur. (Koob və Le Moal 2008). Oxşar cavab tədbirləri də obezlikdə həddindən artıq qida istehlakına səbəb ola bilər.

8 Patoloji dərman və qida mükafatı: Yenilənmiş iş modeli

Tbir dərman istifadə etmək və ya doyma nöqtəsindən keçmiş yemək istəyinə qarşı durmaq qabiliyyəti, yemək / dərman qəbul etməyi və mükafat almağı arzulamağı proqnozlaşdıran şərtləndirilmiş cavablara qarşı çıxmaq üçün yuxarıdan aşağıya idarə olunan neyron sxemlərin düzgün işləməsini tələb edir. qida / dərman. Budur, bu dövrələrin altısını qeyd etdik: mükafat / səliqə-sahmanlıq, kondisioner / vərdişlər, inhibe nəzarəti / icra funksiyası, motivasiya / sürücülük, qarşılıqlı təsir və qaçınma / stres reaktivliyi (Şek. 8). Burada təqdim olunan görüntüləmə məlumatlarına əsaslanaraq, dərman / qida effekti (şərtli cavablar) ilə gözləntinin uyğun gəlməməsi və dərman qəbul etməyi və ya qidaların həddindən artıq istehlakını təmin edən neyrofizyolojik təsirlər arasındakı uyğunsuzluğu olduğunu bildiririk. gözlənilən mükafat. Bundan əlavə, erkən və ya uzadılmış abstentlik / pəhriz dövrlərində sınaqdan keçirildikdən asılı olmayaraq, asılı / obez subyektlər striatumda (NAc daxil olmaqla) D2R səviyyəsini göstərir ki, bu da cəsarət atributu (orbitofrontal korteks) və inhibe ilə əlaqəli frontal beyin bölgələrində təməl fəaliyyətinin azalması ilə əlaqədardır. Fasiləsi kompulsivlik və impulsivliyə səbəb olan nəzarət (ACC və DLPFC). Fdaxili, ya da dərman və ya qidanın məcburi istehlakı ilə nəticələnən sistem disbalansında interoseptiv və aversiv dövrə roluna dair dəlillər ortaya çıxdı.

Əncir 8 Narkomaniya və xroniki həddən artıq köklənmənin əsasını qoyan stereotipik davranışların meydana çıxmasına səbəb olan qarşılıqlı dövrə şəbəkəsini təklif edən model: mükafat (nüvənin böyüməsi, VTA və ventral pallidum), kondisioner / yaddaş (amigdala, vərdişlərə görə hippokampus və vərəmin dorsal striatumu üçün medial OFC), icra nəzarəti (DLPFC, ACC, aşağı frontal korteks və yanal OFC), motivasiya / sürücülük (nəcibliyin, ventral ACC, VTA, SN, dorsal striatum və motor korteksinin aid edilməsi üçün medial OFC). Nac, nüvə böyüməsi, qarşılama (İnsula və ACC) və laqeyd / qaçınma (Habenula). a Bu sxemlər balans olduqda, bu, düzgün inhibe nəzarəti və qərar qəbulu ilə nəticələnir. B Bağımlılık əsnasında, mükafat, motivasiya və yaddaş sxemlərində dərmanın artan gözlənmə dəyəri nəzarət dövrəsini aşdıqda, dərman istehlakı ilə başlayan və motivasiyanın / sürücünün aktivləşdirilməsi ilə pozulmuş müsbət-geribildirim dairəsinə üstünlük verir. və yaddaş dövrələri. Bu sxemlər, eyni zamanda stres reaktivliyi (bu amigdala, hipotalamus, habenula daxildir) və interoepsiya (insula və ACC-ni daxil edən və həvəskarlığın şüuruna töhfə verən) daxil olmaqla əhvalın tənzimlənməsində iştirak edən sxemlərlə qarşılıqlı təsir göstərir. Bir neçə nörotransmitter, bu nöroadaptasiyaya aiddir, bunlar arasında glutamat, GABA, norepinefrin, kortikotropin buraxan amil və opioid reseptorları var. CRF, kortikotropin buraxan amil; NE, norepinefrin. Volkow və s. İcazəsi ilə dəyişdirilmişdir. (2011b)

Bu dövranlardakı ardıcıl pozulmalar nəticəsində, insanlar 1) dərman / qidanın (kondisioner və vərdişlər vasitəsilə öyrənilən birliklərdən ikincisi) digər gücləndiricilər hesabına (mükafat dövranının həssaslığının azalmasına qədər) inkişaf etmiş bir motivasiya dəyərini yaşaya bilərlər. ), 2) məcburi dərman / qida qəbulu və 3) ilə nəticələnən dərmanı / qida qəbulunu güclü qəbul etmək istəyi ilə (məqsədyönlü) hərəkətləri maneə törətmək qabiliyyətinin zəifləməsi (XNUMX) inkişaf etmiş stress reaktivliyi və aversiv vəziyyətdən qaçmaq üçün impulsiv dərman qəbul etməsi ilə nəticələnən aversiv qaçınma.

Bu model dərman / qidanın möhkəmləndirici xüsusiyyətlərini azaltmaq, təbii möhkəmləndiricilərin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini yenidən qurmaq / artırmaq, şərtlənmiş öyrənilmiş dərnəkləri maneə törətmək, qeyri-dərman / qida ilə əlaqəli fəaliyyət üçün motivasiyanı artırmaq, stres reaktivliyini azaltmaq üçün hazırlanmış asılılığa çoxsaylı müalicəvi yanaşma təklif edir. , əhval-ruhiyyəni yaxşılaşdırın və ümumi məqsədli inhibitor nəzarətini gücləndirin.

Minnətdarlıq

Müəlliflər Milli Səhiyyə İnstitutunun NİAAA daxili proqramına verdiyi dəstəyə görə təşəkkür etmək istəyirlər.

References