Şərhlər: Siçovullar həm şəkərin, həm də saxarininin sıx qatılığını kokaindən üstün tutdular. Bu üstünlük kokainin dozası artırıldıqda və siçovulların şirin mükafatlarını almaq üçün daha çox işləməli olduqda da davam etdi. Götürmək, siçovulların bir asılılıq dərman üzərində təbii möhkəmləndirici (şəkər) üstün tutmasıdır. İnternet pornası, saxarin şəkər əvəzedicisinə bənzər bir təbii möhkəmləndirici (həqiqi cinsiyyət) üçün həddindən artıq əvəzedicidir.
ÖZET
Fon
Yaxın zamanlarda insanlıq tarixinə qədər insanların çoxu rütubətli şəkərlər (məsələn, sükroz, fruktoza) olmadı. Bu gün şəkərlərlə zəngin olan diyetlərin həddindən artıq istehlakı, mövcud obezitə epidemiyasını idarə etmək üçün digər amillərlə də bir yerə gəlir. Şəkər yoğun qidalar və ya içkilərin həddindən artıq istehlakı ilk növbədə şirin dadın zövqü ilə əsaslandırılır və tez-tez narkotik asılılığı ilə müqayisə edilir. Şirniyyatlı diyetlər və sui-istifadələr arasında çoxlu bioloji ortaqlıqlar mövcud olsa da, keçmişin nisbətən asılılıq potensialı hazırda məlum deyil.
Metodologiya / Əsas nəticələr
Burada bildiririk ki, siçovullara sakarin ilə şirinləşdirilmiş su - sıx bir kaloriyasız tatlandırıcı və venadaxili kokain - yüksək asılılıq və zərərli maddə arasında bir-birini seçmək imkanı verildikdə heyvanların əksəriyyəti (94%) şirin dadı üstün tutdular. saxarin. Saxarininə üstünlük verməsi onun şirinliyi kalori olmadan artırmaq qeyri-təbii qabiliyyətinə aid deyildi, çünki eyni üstünlük təbii şəkər olan saxaroza ilə də müşahidə edilmişdir. Nəhayət, saxarininə üstünlük verilmiş kokainin dozasını artırmaq mümkün deyildi və ya kokain intoksikasiyasına, həssaslaşmaya və ya suqəbuledici artmasına baxmayaraq - sonuncusu narkotik asılılığının əlamətidir.
Nəticələr
Bizim tapıntılar göstərir ki, sıx şirinlik dərmana həssas və həssas şəxslərdə belə kokain mükafatını aşacaqdır. Güclü şirinliyin asılılıq potensialının bir doğuşdan həssaslıqdan şirin dadlara təsiri olduğunu düşünürük. Sümüklər və insanları da əhatə edən məməlilərin əksəriyyətində, şirin qəbuledicilər şəkər içərisində ata-baba mühitində inkişaf edirlər və buna görə də yüksək səviyyəli şirin təzahürlərə uyğundurlar. Şəkər zəngin diyetlər vasitəsilə bu reseptorların supranormal stimullaşdırılması, müasir cəmiyyətlərdə mövcud olanlar kimi, beynində supranormal mükafat siqnalı yaradır, özünü idarəetmə mexanizmlərini ləğv etmək və beləliklə, asılılığa səbəb ola bilər.
Maliyyələşdirmə: Bu iş Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Fransa Araşdırma Şurası (CNRS), Conseil Region Akvitaniyası, Milli Araşdırma Agentliyi (ANR) və Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) qrantları ilə dəstəklənmişdir.
Akademik redaktor: Bernhard Baune, James Cook Universiteti, Avstraliya
Sitat: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Güclü Şirinlik Kokain mükafatını üstələyir. PLOS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0000698
Şirin dad qavrayışı, [1], [2] dilində yerləşən iki G-protein ilə birləşdirilmiş subunit reseptorlarından, T1R3 və T1R2-dan asılı olan fitri bir qabiliyyətdir. Bu reseptorların, məsələn, şəkərli şəkərli içkilər (alkoqolsuz içkilər, kolalar, meyvə içkilər) kimi şirin ləzzətlərlə zəngin diyetlər tərəfindən stimullaşdırılması, insanların və digər məməlilərin, gəmiricilər də daxil olmaqla, insanların çox yaxşı qazandıqları bir sensasiya yaradır [3 ] - [6]. Kiçik bir elitaya ayrıldıqda, yüksək dərəcədə şirinləşdirilmiş diyetlərin istehlakı indi inkişaf etmiş ölkələrdə çox yayılmışdır və başqa yerlərdə artır [7], [8]. Qiymətləndirmək çətin olsa da, şəkərli şirniyyatlı qidalar və içkilər tərəfindən ortaya çıxan şirin duyğular, bəlkə də müasir insanların [7], [9] ən diqqətli, tez-tez və sıx duyğularından biridir. Bununla birlikdə, şirin duyğuların cari izlənməsi metabolik ehtiyacları üstələyir və bir sıra digər amillərlə birlikdə [10] - [13], mövcud piylənmə epidemiyasını [7], [14] idarə etmək üçün düşünülür.
Şəkərli-dadlı diyetlərin passiv həddindən artıq istehlakı tez-tez narkotik asılılığı ilə müqayisə olunur, baxmayaraq ki, bu paralel möhkəm elmi əsaslarla deyil, lətif dəlillərə əsaslanmışdır. Bu yaxınlarda, heyvanlar, xüsusən siçovullar üzərində aparılan eksperimental tədqiqatlardan əldə olunan sübutlar, şəkərin həddindən artıq istehlakı və narkomaniya [15] - [17] arasındakı dərin ortaqlıqları tapmışdır. Birincisi, hər iki şirin ləzzətli [18], [19] və sui-istifadə [20], [21] dərmanlar ventral striatumda dopamin siqnalını stimullaşdırır, beyin siqnal yolunu [22], [23]. İkincisi, şəkər və sui-istifadə dərmanları arasında həm xaç dözümlülük [24], [25] və çarpaz asılılıq [26] - [28] müşahidə edilmişdir. Məsələn, uzun bir saxaroza istehlakı olan heyvanlar morfinin [25] analjezik təsirinə qarşı dözümlü olurlar. Bundan əlavə, nalokson - bir opiat antaqonisti, tiryək çəkilməsinin bəzi davranış və neyrokimyəvi əlamətlərinin bir qismini şəkər həddindən artıq istehlak edən siçovullarda çökür (28). Sonuncu müşahidənin əhəmiyyəti var, çünki şəkərli şirniyyat içkisinin həddən artıq istehlakı asılılıq vəziyyətinə səbəb ola biləcəyini göstərir. Nəhayət, son neyroimaging [29], [30].
Ümumiyyətlə, şəkərli şirin içkilər və sui-istifadə dərmanları arasında davranış və bioloji ortaqlıqlar çoxdur. Ancaq keçmiş qohumunun ikincisinə asılılıq potensialı daha az aydındır. Əvvəlki tədqiqatlar göstərmişdir ki, yüksək dərəcədə şirinləşdirilmiş suya (sakarin və plyus qlükoza) asılı olmayan siçovullarda [31], [32] aşağı dozada kokainin özünü idarə etməsini azalda bilər, bu da şirinləşdirilmiş suyun kokain mükafatından üstün ola biləcəyini göstərir. hazırda bilinən ən çox asılılıq və zərərli maddə [33]. Bu təsirin sıx şirinliyə və ya digər amillərə (məsələn, kokainin suboptimal dozasının istifadəsi və / və ya kokain asılılığının olmaması) əsl üstünlüyünün nəticəsi olub olmaması hələ müəyyən edilməmişdir. Mövcud təcrübələr seriyası bu sualı birbaşa həll etmək üçün hazırlanmışdır. İntravenöz kokainə nisbətən sıx bir şirin dadın mükafat dəyərini ölçmək üçün diskret sınaq sınaq proseduru hazırladıq. Bu prosedur, əvvəlcədən məhdudlaşdırılmamış, sadəlövh siçovullarda kokain və ya sıx şirinlik təcrübəsi olmadan heyvanların hər iki mükafat növünü fərqləndirməyi necə öyrəndiyini müəyyən etmək üçün sınaqdan keçirilmişdir. Sonra, eyni prosedur kokainin özünü idarə etməsinə geniş bir giriş əldə edildikdən sonra siçovullara tətbiq edildi. Əvvəlki tədqiqatlar göstərdi ki, kokainə uzun müddət davam etməklə, siçovulların əksəriyyəti narkotik asılılığının əsas əlamətlərini, o cümlədən narkotik qəbulunun genişlənməsi [34], pozulmuş beyin mükafat emalını [35] və mənfi nəticələrə baxmayaraq [36] axtarmağı dayandırmaqda çətinlik çəkirlər.
Nəticələr
Əvvəlcədən təmizlənmiş şəkər və ya süni tatlandırıcı ilə təcrübəsi olmayan narkotik-sadəlövh siçovullara gündə iki qarşılıqlı eksklüziv qollar arasında 8 dəfə seçim etmək icazə verildi (Şəkil 1a): bir qolu (qolu C) cavablandıraraq davranışlı təsirli bir kokain dozası ilə mükafatlandırıldı (0.25 mg, iv) digər qolu (qolu) ilə cavab verərkən 20-lik sakarin (0.2%) ilə şirinləşdirilmiş suya giriş imkanı ilə mükafatlandırıldı (Bax: Materiallar və Metodlar). Əhəmiyyətli olanı, seçim etməzdən əvvəl hər gün siçovullara, müvafiq mükafat dəyərlərini öyrənmək üçün hər qolu 2 dəfə alternativ olaraq seçməyə icazə verildi (Şəkil 1a). Fərqli heyvanlar qrupları 3 mükafat şərtləri altında sınaqdan keçirildi. S- / C + vəziyyətində (N = 30), yalnız C qoluna cavab verən kokainin təsiri ilə (+) mükafatlandırıldı; qolu S cavab vermədi (-). S + / C- şərtində (N = 9), yalnız qolu S-yə cavab vermək saxarinə girmə ilə mükafatlandırıldı; qolu C cavab vermədi. Nəhayət, S + / C + şərti ilə (N = 43), hər iki qolu müvafiq mükafatlarla mükafatlandırıldı. S- / C + və ya S + / C + vəziyyətində S + / C vəziyyətinə nisbətən daha çox siçovul var idi, çünki saxarin və kokain arasındakı seçimin müəyyənləşdiricilərini (doza, gecikmə, səy, tərs çevrilmə) qiymətləndirmək üçün bu keçmiş şəraitdə daha çox təcrübə aparılmışdır. , kalorili giriş, susuzluq).
1-ci gündə və mükafat şərtləri nə olursa olsun, siçovullar hər iki qola biganə qaldılar və bizim yerimizdə əvvəlcədən mövcud olan qərəz və üstünlük olmadığını göstərdilər. Gözlənildiyi kimi, təkrarlanan testlərlə mükafat şərtləri qol seçiminin inkişafına xeyli təsir göstərdi [Vəziyyət × Gün: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Şəkil 1b). S- / C + şərtinə görə, siçovullar C qolu seçiminə keçdikdə 9-cu günə qədər heç bir üstünlük göstərmədilər. Bu üstünlük 11-ci gündə statistik cəhətdən etibarlı oldu. Eynilə, S + / C- şərtinə görə, siçovullar sürətlə bir qola üstünlük qazandı 7-ci gündə statistik cəhətdən etibarlı olan S, daha təəccüblüdür ki, S + / C + şərti ilə, siçovullar dərhal S qolu üçün güclü və sabit bir seçim hazırladılar. Gündə statistik baxımdan əhəmiyyətli oldu. Bu üstünlük Siçanların S + -də nümayiş etdirdiklərindən fərqlənmədi. / C- şərt [F (2) = 14,700, NS] (şəkil 0.41b). Bundan əlavə, davranışın sabitləşməsindən sonra S + / C + vəziyyətində S qolu seçmək üçün gecikmə (1 ± 14.5 s, son 5.0 sabit günün ± SEM deməkdir) S + / C- şərtindəki ilə (3 ±) 6.5 s) [t (2.4) <50], siçovulların tərəddüd etmədən kokainin üstündən sakarin seçdiyini, C qolu kokainlə mükafatlandırılmamış kimi.
S + / C + şərtində saxarinin güclü seçilməsi C qolunun dəyərinin öyrənilməməsi ilə əlaqəli deyildi. Həqiqətən, 7-ci gündən etibarən siçovullar icazə verilməzdən əvvəl S qolundan bir qədər az olsa da, C qolundan nümunə götürdülər. seçimlərini etmək (şəkil 1c). Beləliklə, maksimum kokain nümunəsinin alınmasına baxmayaraq, S + / C + şərtindəki siçovullar S + / C- şərtindəki siçovullar qədər S qolu üçün üstünlük qazandı. Bu tapıntı, eyni zamanda, kokainin indiki seçim şəraitində sakarin qəbuluna və / və ya üstünlüyünə müsbət və ya mənfi təsir göstərmədiyini göstərir. Nəhayət, davranışın sabitləşməsindən sonra C qolu seçmə gecikməsi (48.5 ± 10.2 s, son 3 sabit günün ± SEM deməkdir) nümunə qolu S (5.6 ± 1.7 s) üçün gecikmədən əhəmiyyətli dərəcədə çox idi [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Bu fərq, heyvanların hər bir qolun fərqli bir nəticə ilə əlaqəli olduğunu səmərəli şəkildə öyrəndiklərini göstərir.
Qeyd etmək vacibdir ki, sakarin tərkibindəki üstünlük susuzluğa və içmə davranışına aid deyildir, çünki siçovullar sadəcə su üzərində kokaini üstün tuturdu (Fig.2). Nəhayət, saxarininə üstünlük verməsi onun kalori olmadan şirinliyi artırmaq üçün qeyri-təbii qabiliyyətinə görə deyildi, çünki eyni üstünlük saxarozanın ekvivalent konsentrasiyası (4%) ilə də müşahidə olunmuşdur (Şəkil. 2).
Ayrı-ayrı seçmə prosedurunda kokainin davranış effektivliyini birbaşa qiymətləndirmək üçün günün ilk kokainin özünə vurulmasının 1, 5 və 15-ci günlərdə hərəkətə gətirmə qabiliyyətini ölçdük. S qolu C üçün S- / C + vəziyyətində kokain sürət artımının artmasına səbəb oldu və 1 dəqiqəlik inyeksiyadan sonra zirvəyə çatdı və sonra 10 dəqiqəlik sınaq aralığı içərisində tədricən ilkin vəziyyətə qayıtdı (şəkil 3a). Bu psixomotor effekt, təkrarlanan kokain məruz qaldıqdan sonra daha da artdı [Gün × Aralar: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], davranış həssaslığı adlanan köklü bir fenomen.
Kokainə qarşı həssaslaşma 5-ci gündən sonra maksimal dərəcədə idi və əlavə kokain məruz qalmasına baxmayaraq təcrübənin sonuna qədər sabit qaldı (şəkil 3a). Vacibdir ki, S + / C + şərti ilə S qolu üçün güclü üstünlük əldə edən siçovullarda oxşar böyüklüyün davranış həssaslaşması da müşahidə edildi [Gün × Fasillər: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Şəkil 3b ). Saxarin istehlakının S + / C + vəziyyətində həssaslaşmanın induksiyasına xüsusi qatqısını sınamaq üçün əvvəlcə S + / C- şərti ilə sınanmış siçovullar 16-cı gün S + / C + şərtləri altında sınaqdan keçirildi. Bu siçovullar kokainə daha az həssas idi. ilkin olaraq S + / C + şərti ilə yetişdirilən siçovullara nisbətən [Qrup × Fasillər: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (şəkil 3c). Bu müşahidə açıq şəkildə göstərir ki, sakarin istehlakı S + / C + şərti ilə həssaslaşmaya az təsir göstərir və beləliklə S + / C + şəraitində istehlak edilən çox az miqdarda kokain dozası (əsasən seçmə zamanı) özlərində həssas reaksiya vermək üçün kifayətdir. Beləliklə, siçovullar, kokainə (və onunla) tamamilə həssas olmasına və həssas olmasına baxmayaraq, sakkarini kokaindən üstün tutdular.
Hərəkət və həssaslaşmaya səbəb olmaqda təsirli olsa da, kokain dozasının, sakarinin faydalı təsirlərini üstələyəcək qədər az olması mümkündür. Bu sualı həll etmək üçün S + / C + şərti ilə təlim keçmiş siçovulların bir alt qrupu (N = 11) artan IV dozada kokain (0.25-1.5 mg) ilə sınaqdan keçirildi. Ən yüksək doza şərtlərimizdə konvulsiv dozadan (yəni 3 mq) az, lakin daha az idi. Gözlənildiyi kimi, kokain dozasının artırılması, hər doza əvəzetməsinin ilk gününün ilk kokainin özünə vurulmasından sonra 10 dəqiqə ərzində ölçüldüyü kimi hərəkətdə bir doza bağlı artım yaratdı [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Şəkil 4a). Bununla birlikdə, mövcud dozadan asılı olmayaraq, siçovullar C qolu üzərində S qolunu üstün tutmağa davam etdilər [F (2,20) = 0.07, NS] (Şəkil 4b). Beləliklə, siçovullar, kokain stimulyasiyasının maksimum səviyyəsinə baxmayaraq, sakkarini üstün tutdular. İntravenöz tətbiq yolu sürətli və sıx bir dərman təsiri yaratmağa imkan versə də - bu yolun niyə ağır narkotik istifadəçiləri tərəfindən seçildiyini izah edir - qolu basmaqla kokain təsiri arasında qısa, sıxılmayan bir gecikmə var. Bu hərəkətin təxirə salınması bu işdə 6.2 ± 0.2 s olaraq qiymətləndirilmişdir (bax Materiallar və Metodlar). Eynilə, kokainin neyrokimyəvi təsiri, venadaxili inyeksiya başlanandan sonra 4 ilə 20 s arasında zirvəyə çatır [37]. Əksinə, reaksiya ilə sakarin içməsinin başlanğıcı arasındakı gecikmə 2 saniyədən az idi. Bu gecikmə fərqi, kiçik olsa da, mükafatlandırıcı təsiri kokainin təsirindən daha sürətli olan sakarin seçimini izah edə bilər. Bu faktorun töhfəsini sınamaq üçün siçovulların bir alt qrupunda (N = 0) qolu S (18-11 s) seçildikdən sonra saxarin tədarükü sistematik olaraq təxirə salındı, kokain verilməsinin gecikməsi sabit qaldı. Saxarin tədarükünün gecikməsinin artması, qolun seçilməsində S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] bir az azalma yaratdı (şəkil 4c). Bununla birlikdə, bu artım, S qolunu C qolunun lehinə çevirmək üçün yetərli deyildi. Beləliklə, siçovullar gecikməsinin kokain təsiri gecikməsinə bərabər və ya daha çox olmasına baxmayaraq saxarini üstün tutdular. Nəhayət, başqa bir siçovul alt qrupunda (N = 10) mükafat qiymətinin (yəni mükafat almaq üçün tələb olunan qol basma sayının) seçimə təsirlərini qiymətləndirdik. Bəzi hallarda artan mükafat qiyməti üstünlük dəyişikliyinə səbəb ola bilər [38]. Bununla birlikdə, mükafat qiymətinin 2-dən 8-ə qədər artırılması / mükafat tərsinə getmədi, əksinə S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] qolu üçün seçimi artırdı (şəkil 4d). Beləliklə, qiymətdən asılı olmayaraq, siçovullar kokaindən daha çox saxarini üstün tutdular.
Əvvəlki təcrübələr seriyası, əvvəllər kokainin özünü idarə etmə tarixçəsi olmayan, dərmana sadiq olmayan şəxsləri əhatə etdi. Narkotik tarixinin saxarin və kokain arasındakı seçimi təsir edib etmədiyini təyin etmək üçün S- / C + şərtləri altında C qolu üçün sabit bir üstünlük qazanan siçovulların bir alt qrupu (N = 24) sonradan S + / C + altında 10 gün ərzində sınaqdan keçirildi. C qolu üçün ilkin, stabil bir seçimə baxmayaraq, siçovullar hər iki qolu mükafatlandırdıqda sürətlərini S qolunun lehinə sürətlə geri çevirdilər (şəkil 5a). Tercihin geri çevrilməsindən sonra qolu C-yə üstünlük verən siçovulların nisbəti (yəni son 3 günün orta qolu C seçimi> 60%), ilkin sadəlövh siçovullarda qeydə alınanlardan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi (8.3% 2.3, z <1.96 ). Bundan əlavə, sakkarinə üstünlük, uzun müddət kokainin özünü idarə etmə tarixi olan (gündə 11 saat, 6 həftə ərzində) olan siçovullarda (N = 3) inkişaf etmişdir. Bu işdə, kokainin öz-özünə tətbiq olunmasına 3 həftəlik uzadılmasına və kokain istehlakının böyük bir artmasına baxmayaraq [7.34 ± 2.50-dən 26.04 ± 1.21 mg / gün; F (16,160) = 15.98, P <0.01], siçovullar sürətlə C qolu üzərində S qolu üçün güclü və sabit bir üstünlük əldə etdilər (şəkil 5b). 10 gün seçildikdən sonra C qolunu üstün tutan kokainə uzun müddət çıxışı olan siçovulların nisbəti, ilkin sadəlövh siçovullarda qeydə alınandan fərqlənmədi (0.0 ilə% 2.3, z <1.96). S qolunun ən yüksək dozada seçilməsində kiçik bir azalmaya baxmayaraq, uzunmüddətli kokainin öz-özünə tətbiq olunmasına əvvəlcədən məruz qalmış siçovullarda S qolu üçün üstünlük kokain dozalarını artırmaqla aşılmaz idi (Şəkil 5b, əlavə edin). Nəhayət, S qolu seçimi o qədər güclü idi ki, seçim zamanı siçovullarda kokain təsiri altında da ortaya çıxdı (N = 10). Bu təcrübədə, siçovulların gündə 3 saat ərzində təkcə C qoluna davamlı çıxışı var idi. Kaldıra basıldıqdan sonra (> 20 cavab / sessiya) 1 saat ərzində təkcə C qoluna fasiləsiz girişdən ibarət olan dəyişdirilmiş diskret seçim proseduru üzərində sınaqdan keçirildikdən sonra S + / C + şərtləri daxilində 8 ayrı seçim sınağı edildi. Siçovullar seçimdən əvvəlki saat ərzində kokainin özünü idarə etməsinə hər gün C qolunda cavab versələr də (şəkil 5c), buna baxmayaraq sürətlə S qolu üçün möhkəm bir üstünlük əldə etdilər (şəkil 5d). 3 nümayəndə fərdində göstərildiyi kimi, seçim zamanı davranışda C qolundan S qoluna ani, sessiya daxilində dəyişiklik oldu (şəkil 5e).
Müzakirə
Demək olar ki, bütün siçovullar, yüksək asılılıq yaradan dərman olan venadaxili kokaindən daha çox sakarin qəbul etdilər. Saxarinin üstünlüyü, sonrakı kalorili giriş olmadan şirinliyi artırmaq qeyri-təbii xüsusiyyətinə aid deyildir, çünki eyni üstünlük təbii şəkər olan sukrozun ekvivalent konsentrasiyası ilə də müşahidə edilmişdir. Əhəmiyyətli olan, saxarininin şirin dadına üstünlük verilmiş kokainin dozasını artırmaq baxımından üstün deyildi və ya kokain intoksikasiyasına, həssaslaşmaya və ya suqəbuledici artmasına baxmayaraq müşahidə edildi - ikincisi narkotik asılılığının əlamətidir [22], [34].
Bundan əlavə, bir sıra hallarda, kokainin mükafatlandırılmış qolu üçün güclü bir üstünlük inkişaf etdirən siçovullarda sakarinə üstünlük verildi.
Belə üstünlüklərin geri çevrilməsi açıq şəkildə göstərir ki, bizim vəziyyətimizdə heyvanlar ilkin üstünlükləri ilə sıxışdırılmırlar və yeni mükafat şərtlərinə görə dəyişə bilərlər. Nəhayət, saxarinin üstünlük artan mükafat qiyməti və ya dəyəri qarşısında saxlanıldı, bu siçovulların yalnız kokain ('bəyənmək') üzərindəki sakarini üstün tutmadığını, lakin bunun üçün kokain ('istəyən') ilə müqayisədə daha çox çalışdıqlarını söylədi. ). Bütövlükdə, bu tapıntılar, narkotikdən həssas olan və asılı vəziyyətə düşmüş istifadəçilərdə də sıx bir şirinlik hissi, ən çox kokain stimulundan üstün olduğunu göstərərək [31], [32] tədqiqatlarını genişləndirmişdir. Dadlı şirinliyin mütləq üstünlüyü, kokain və bəlkə də digər sui-istifadə dərmanlarından üstün olan şirinləşdirilmiş diyetlər (yəni təbii şəkər və ya süni şirinləşdiricilər ehtiva edən) olan potensial asılılıq stimullarının iyerarxiyasında yenidən sifariş verilməsinə səbəb ola bilər.
Saqqalinin S + / C + vəziyyətində olması çox açıq olsa da, eksklüziv deyildi. Orta hesabla, siçovullar C seçilmiş qolu təxminən 15.6% hallarda (təcrübələr arasındakı məsafə: 7 ilə 23%), nümunə dozaları ilə birlikdə gündə cəmi 3 venadaxili kokain dozasını təmsil edir. Bu gündəlik kokain miqdarı, siçovulların eyni dövrdə kortəbii olaraq özünü idarə etməsi ilə müqayisədə çox aşağıdır (yəni təxminən 30 dozada). Maraqlıdır ki, bu çox az miqdarda kokain suqəbuledici tez və güclü dərman həssaslığına səbəb olmaq üçün kifayət idi (aşağıya bax). Əslində, hətta S + / C- vəziyyətdə də siçovullar bu vəziyyətdə kokainlə mükafatlandırılmayan C qoluna (vaxtın 8.3%) cavab verirlər. S qolu ilə cavab vermə bu qalıq səviyyəsi təəccüblü deyil və heyvanların və ya insanların davranışlarını mövcud seçimlərin mükafat dəyərinə nisbətdə paylamağa dair yaxşı sənədləşdirilmiş meylinə aid olan uyğun qanunla proqnozlaşdırılır. Bu təfsir, S + / C vəziyyətində olsa da, C qoluna cavab verərkən nisbətən zəif olsa da, mükafat dəyərinə sahib olduğunu göstərir. Hazırkı araşdırmada, S + / C- vəziyyətindəki C qolunun mükafat dəyəri, ehtimal ki, S + / C + vəziyyətində, qolu S və qol C arasındakı qismən stimullaşdırıcı bir ümumiləşdirmə nəticəsində meydana gəlir, S + / C + vəziyyətində, çox güman ki, kokainin özündən qaynaqlanır. Qol qolunu seçmək üçün qalıq meylindən asılı olmayaraq, hazırkı araşdırma, siçovulların dad şirinliyi ilə mükafatlandırıldığı zaman qolu S-yə üstünlük verdiyini açıq şəkildə göstərir.
İlk baxışdan, sıx şirinliyin venadaxili kokaini üstələməsi kokain asılılığı ilə bağlı əvvəlki empirik və nəzəri araşdırmalarla uzlaşmaq çətindir. Birincisi, kəşflərimiz meymunlarda aparılan seminal tədqiqatlara zidd görünür ki, insanların böyük əksəriyyəti mövcud miqdarından asılı olmayaraq [40], [41] və hətta ağır çəki itirməsinə baxmayaraq quru qida üzərində yüksək dozada venadaxili kokaini üstün tutur. [42]. Bununla birlikdə, bir əvvəlki [43] istisna olmaqla, yemək seçimində şirin ləzzətlərin heç bir və ya yalnız az miqdarda konsentrasiyası mövcud idi, ehtimal ki, bunun yüksək dozada kokainin lehinə laqeyd edilməsini izah edir. Bundan əlavə, yüngül bir şəkildə şirinləşdirilmiş qida pelletlərini istifadə edən tədqiqatlarda [41], qida seçimini əldə etmək üçün tələb olunan səy miqdarı kokain əldə etməkdən on qat daha yüksək idi və bununla da dərman seçiminə üstünlük verilir. Bununla birlikdə, bir seçim tədqiqatında bütün meymunlar bir 1-g saxaroza pelletindən [43] üstün olan ən yüksək doza olan ceteris paribusa üstünlük verdilər. Sonuncu araşdırma ilə indiki tədqiqat arasındakı uyğunsuzluq ya şirinləşdirilmiş içkilərin şirinləşdirilmiş quru qidalardan daha xeyirli olduğunu və (və ya əlavə olaraq susuzluq yarada biləcək) və / və ya bir 1 g saxaroza pelletinin artıqlaması üçün kifayət etmədiyini göstərə bilər. ən yüksək dozada kokainin təltifedici təsiri. Nəhayət, bu uyğunsuzluğun gəmiricilər və primatlar arasındakı spesifik bir boşluğu da əks etdirə biləcəyini istisna etmək olmaz, ikincisi, kokain mükafatına əvvəlkindən daha həssasdır. Bu fərqli fərziyyələri bir-birindən ayırmaq üçün gələcək tədqiqatlar lazımdır. Buna baxmayaraq, bu araşdırma siçovullarda - kokaini asanlıqla idarə edən və geniş narkotik qəbulundan sonra asılılıq əlamətlərinin çoxunu inkişaf etdirən bir heyvan növündə aydın şəkildə nümayiş olunur [34] - [36] - bu kokainin mükafat dəyəri ilə əlaqədardır və edir ləzzət şirinliyindən üstün deyil - həssas idarəedici mükafat.
Bizim kəşflərimiz də kokain asılılığının neyrobiologiyası haqqında mövcud nəzəriyyədən proqnozlaşdırmaq çətindir. Əhəmiyyətli fikir ayrılığına baxmayaraq, kokain asılılığının ən təsirli nəzəriyyələri (son neyrokomputasiya modelləri [44], [45] daxil olmaqla) kokainin ventral striatumda [15], [22], dopamin siqnalının birbaşa və supranormal stimullaşdırılması ilə əvvəlcə asılılıq olduğunu izah edir. [46] - [49]. Bu supranormal aktivləşmənin təkrar kokain istifadəsi ilə təkrarlanması, kokainin dəyərini, ilkin dəyərindən asılı olmayaraq digər mükafatlardan daha çox artıracaq və bununla da həddindən artıq kokain seçiminə qərar vermək qərəzlidir. Bu proqnoz açıqca mövcud araşdırmaya ziddir. Ədəbiyyatın bir meta analizi (Bax: Material və Metodlar), venadaxili kokainin özünü idarəetmə siçovullarda ventral striatumda dopamin səviyyəsinin artmasına səbəb olan saxaroza və ya saxarin istehlakından daha güclü olduğunu göstərdi (Şəkil 6). Daha çox nörokimyəvi potensiala baxmayaraq, kokain mükafatının şirin mükafatla müqayisədə rəngləndiyini gördük. Bundan əlavə, saxarininə üstünlük verilməsi kokainin stimullaşdırıcı təsirlərinə qarşı sürətli və güclü həssaslığa baxmayaraq, striatal dopamin siqnalının [46], [47] uzun müddət davam edən dəyişiklikləri ilə əlaqəli yaxşı sənədləşdirilmiş davranış hadisəsidir. Beləliklə, kokainin midbrain dopamin neyronlarını birbaşa artırmaq və davamlı həssaslaşdırmaq qabiliyyəti kokaini qarşısıalınmaz hala gətirmək üçün kifayət deyildir. Bu nəticə elə bir şəkildə kokain asılılığının mövcud neyrobioloji modellərinin əsasını qoyan bəzi əsas fərziyyələrin yenidən nəzərdən keçirilməsinə səbəb ola bilər.
Birincisi, apardığımız araşdırma, ventral striatumda presinaptik dopamin səviyyəsini artırmaqda daha az effektiv olmasına baxmayaraq, şirin istehlakın ümumi bir postinaptik dopamin siqnalının kokaindən daha güclü olmasını təmin edə bilər. Kokain tərəfindən təsirlənmiş sufanormal səviyyəli dopamin səviyyəsinin postsinaptik təsiri, ehtimal ki, qısamüddətli reseptor desensitizasiyası və / və ya hüceyrələrarası rəqib prosesləri [15], [22] ilə məhdudlaşır. Beləliklə, müxtəlif növ mükafatlara cavab olaraq mütləq striatal dopamin səviyyəsi asılılıq potensialını dəqiq proqnozlaşdıra bilməz. Gələcəkdə bu fərziyyəni sınamaq üçün postsinaptik dopamin siqnalının daha birbaşa tədbirləri tələb olunacaq. Alternativ olaraq, sıx şirinliyə olan mütləq üstünlük, mükafat yönümlü davranışa nəzarət etməkdə mezostriatal dopamin yolundan daha güclü olan və dad şirinliyinin kokaindən daha da aktiv olacağını göstərən beyin siqnal yollarının mövcudluğuna da işarə edə bilər. Striatal opioid peptidlər hazırda bu funksiyanı yerinə yetirmək üçün ən yaxşı namizəddir. Opioid peptidlərinin striatal gen ifadəsi şirinləşdirilmiş suyun [50], [51] həddindən artıq istehlakı və ventral striatal opioid reseptorlarının, xüsusən də mu reseptorlarının farmakoloji aktivləşdirilməsi ilə şirinləşdirilmiş suyun qəbulunu və dadını artırır [52], [53]. Hal-hazırda daha az aydın olan şey, striatal opioid siqnalının aktivləşdirilməsinin davranış nəzarətində dopamin siqnalını ləğv edə biləcəyidir. Bu sualı həll etməyin bir yolu siçovulların kokain və striatal opioid siqnalını seçici şəkildə artıran bir dərman manipulyasiyası arasında seçim etməsinə imkan vermək olardı. Daha ümumi bir yanaşma beyin görüntüləmə texnologiyalarından, venadaxili kokaindən daha çox şirinliyin dadına daha çox cavab verən bölgələri və ya şəbəkələri axtarmaq üçün istifadə etmək olardı. Nəhayət, dad şirniyyatının kokaini üstələməsi də mümkündür, çünki ikincisi daha çox mənfi yan təsir göstərir və beləliklə, keçmiş [54] ilə müqayisədə daha çox ziddiyyətli və ya ambivalentdir. Həqiqətən, striatal dopamin siqnalını aktivləşdirməkdən əlavə, kokain, qorxu və narahatlıqda mühüm rol oynayan ekstra hipotalamik kortikotropin buraxan amil yolları kimi beyin stress yollarını da aktivləşdirir [55]. Beyin stres yollarının kokain tərəfindən eyni vaxtda aktivləşdirilməsi, ilk araşdırmada kakao ilə mükafatlandırılmış qolu kokainin mükafatlandırılmış qolundan nümunə götürməkdə əvvəlcə dərmansız siçovulların niyə tərəddüd etdiyini izah edə bilər. Bundan əlavə, kokainin ambivalent təsiri, S + / C + vəziyyətindəki siçovulların S + / C-vəziyyətindəki siçovulların S sürəti üçün daha sürətli bir etibarlı üstünlük yaratmağının səbəbini izah edə bilər (gün 2 gün 7 ilə müqayisədə).
İşlənmiş mexanizmlər nə olursa olsun, şiddətli şirinliyin ən çox asılılıq və zərərli maddələrdən biri olan [33] kokaindən üstün olması kəşf, müasir insan cəmiyyətlərində geniş yayılmış olanlar kimi yüksək dərəcədə şirinləşdirilmiş içkilərin fövqəladə stimul kimi işləyə biləcəyini göstərir. [56]. Tərifinə görə, fövqəladə bir stimul, davranışa nəzarət etməkdə təbii olaraq meydana gələn stimullardan daha təsirli olur və buna görə normal davranışları ləğv edə bilər (məsələn, ev sahibi quş valideynləri, özlərinə məxsus olmayan bir yuva qurmaq üçün fövqəladə yalvarış çağırışına tab gətirərək öz övladlarının zərərinə [57]] ). Şirin ləzzətin qavranılması iki G-protein ilə birləşdirilmiş subunit reseptorlarından, T1R2 və T1R3 [1], [2] -dən asılıdır. Əksər məməlilərdə, gəmiricilərdə və primatlarda bu reseptorlar əcdad mühitində şəkərlə zəif inkişaf etmiş və buna görə şirin ləzzətlərin yüksək konsentrasiyalarına uyğunlaşmamışdır [1], [2]. Bu reseptorların yüksək şirniyyatlı diyetlər tərəfindən supranormal stimullaşdırılması həm evostatik, həm də özünü idarəetmə mexanizmlərini ləğv etmək və bununla da asılılığa səbəb olma potensialı olan supranormal bir mükafat meydana gətirdiyini fərz edirik. Nəhayət, hazırkı araşdırma həm də müasir insan cəmiyyətlərində şəkərlə zəngin diyetlərin mövcud və geniş yayılmasının, narkomaniyanın daha da yayılmasından qorunmayan, yüksək bahalı olmasına baxmayaraq təmin edə biləcəyini də təklif edə bilər. Şəkərlə zənginləşdirilmiş mühitdə böyüdülən heyvanların gələcək insan araşdırmaları, müasir insan vəziyyətini daha yaxşılaşdırmaq üçün bu vacib məsələni həll etmək üçün vacib ipuçlarını verə bilər.
Material və metodlar
Mövzu
Hazırkı araşdırmada Naive, gənc yetkin (221 - 276 g), kişi, Wistar siçovullar (N = 132) istifadə edilmişdir (Charles River, France). Siçovullar iki və ya üç nəfərlik qruplarda yerləşirdi və bir işıqda (12-h əks işıq-qaranlıq dövr) və temperaturun tənzimlənən vivariumda (22 ° C) saxlanıldı. Bütün davranış testləri yüngül-qaranlıq dövrün qaranlıq mərhələsində baş verdi. Evdəki qəfəslərdə yemək və su sərbəst şəkildə verilirdi. Yemək tərkibində 04% karbohidrat (əsasən qarğıdalı nişastası), zülalların 60%, suyun 16%, mineralların 12%, 5% olan A3 (SAFE, Elmi Heyvanlar üçün Qida və Mühəndislik, Augy, Fransa) ibarət idi. yağ və 4% selüloz. Sintetik və ya zərif şəkər əlavə edilmədi. Bütün təcrübələr laboratoriya heyvanlarına qulluq və istifadənin institusional və beynəlxalq standartlarına uyğun aparıldı [İngiltərə Heyvanları (Elmi Prosedurlar) Qanunu, 1986; və əlaqəli təlimatlar; Avropa Birliyi Şurasının Direktivi (86 / 609 / EEC, 24 Noyabr 1986) və laboratoriya heyvanlarının istifadəsinə dair Fransız Direktivləri (87-848, 19 Oktyabr 1987)].
Aparat
On iki eyni operant kamerası (30 × 40 × 36 sm) bütün davranış təlimləri və sınaqları üçün istifadə edildi (Imétronic, Fransa). Bütün otaqlar qaranlıq işıqlı bir otaqdakı koloniya otağından uzaqda yerləşirdi. Onlar ayrı-ayrılıqda səs azaldılması üçün ağ səs-küylü dinamik (45 ± 6 dB) və havalandırma üçün işlənmiş bir fan ilə təchiz edilmiş taxta kubiklərə bağlandılar. Hər bir otaqda qarğıdalı mişarı olan çıxarıla bilən bir qabda tullantıların toplanmasına imkan verən paslanmayan poladdan hazırlanmış bir grid döşəməsi var. Hər bir otaq sağ və sol tərəflərdəki iki qeyri-şəffaf operant panelindən və arxa və ön tərəflərdə iki aydın Plexiglas divardan ibarət idi (ön tərəf palatanın giriş / çıxışına uyğundur). Hər bir əməliyyat panelində, orta xəttdə və 7 sm ölçüsündə, şəbəkənin üstündə quraşdırılmış avtomatik çıxarıla bilən qol var idi. Sol operant paneli də geri çəkilə bilən, silindr şəklində içməli kürək, qolun solundan 9.5 sm və şəbəkənin üstündəki 6 sm. Bir lometometr dövrəsi yalama izlənməsinə və qeyd edilməsinə imkan verdi. Ağ işıqlı bir diod (1.2 sm OD) hər qoldan (diodun mərkəzindən) 8.5 sm yuxarı quraşdırılmışdır. Hər bir otaq ayrıca, kubun üst hissəsində, kənarda yerləşdirilən iki şpris nasosu ilə təchiz olunmuşdur. Bir şpris nasosu sol qolu ilə idarə edildi və su və ya saxarin (və ya saxaroza) məhlulu susuz bir boru (Dow Corning Corporation, Michigan, ABŞ) vasitəsi ilə içməli mədəyə göndərildi. Digər nasos, sağ qolu ilə idarə edildi və bir kanal maye döngə (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) vasitəsilə cannula bağlayıcısına (Plastics One, Roanoke, VA) qoşulmuş Tygon borusu (Cole Parmer) vasitəsi ilə dərman həllini verdi. ) heyvanın kürəyində. Tygon borusu, paslanmayan polad yaydan (0.3 sm şəxsiyyət hüququ, 0.5 sm OD) (Akvitaniya Ressort, Fransa), kamanın mərkəzində döngə bağlayıcıdan bağlanmışdır. Heyvanın şaquli hərəkətləri əks-balanslaşdıran çəki-kasnaq cihazı ilə kompensasiya edildi.
Cərrahlıq
Anesteziya edilmiş siçovullar (Xloral hidrat, 500 mq / kq IP) (JT Baker, Hollandiya), 2 haqqında arxa ortasında dəridən çıxan sağ jugular damarda səssiz kateterlərlə (Dow Corning Corporation, Michigan, ABŞ) hazırlanmışdır. scapulae-dən aşağıda. Əməliyyatdan sonra kateterlər hər gün 0.15 ml steril bir antibiotik məhlulu ilə heparinləşdirilmiş salin (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Fransa) və ampisillin (Panpharma, Fransa) ilə yuyuldu. Lazım olduqda, kateterin patenti 0.15 ml qısa təsirli barbiturat olmayan bir anestezik etomidatın kateter vasitəsilə (Braun Medical, Fransa) daxil edilməklə yoxlanıldı. Davranış testi əməliyyatdan 7-10 gün sonra başladı.
Diskret sınaqların seçimi proseduru
Hər gün siçovullara diskret sınaq sınaqları zamanı kokainlə cütləşdirilmiş qolu (qolu C) və sakarinlə cütləşdirilmiş qolu (qolu S) arasından seçim etmək icazəsi verildi. Kokain mükafatı 0.25 s ərzində çatdırılan bir 4 mq dozadan ibarət idi. Bu doza siçovullarda geniş istifadə olunur və əvvəlki özünü idarəetmə işlərində [34], [35] istifadə edilmişdir. Saccharin mükafatı, 20% [0.02], [0.2] nisbətində natrium saxarinin bir həllinin diskret həcmini (59 ml) verən bir içki içkisinə girişdən ibarətdir. İlk 60 həcmləri, ilk 3 s ərzində içməli boşluğu doldurmaq üçün sərbəst şəkildə çatdırıldı; sonrakı həcmlər yalama ilə əldə edildi (təxminən 3 s. bir 1 lirəyə görə 10 həcm). Beləliklə, bir 1.4-lik sakarin məhlulu əldə edərkən 20 ml-ə uyğun ən çox 15 həcm əldə edilə bilər. Siçovullar testin ilk həftəsində bir giriş üçün bu maksimum miqdarı içməyi öyrəndi.
Hər seçim sessiyası, 12 min məsafədə yerləşdirilmiş və seçmə (10 sınaqları) və seçim (4 sınaqları) ardıcıl olaraq iki mərhələyə bölünmüş 8 diskret sınaqlardan ibarət idi. Nümunə götürmə zamanı hər sınaq bu alternativ qaydada bir tək qolu təqdim etməklə başladı: C – S – C – S. Lever C, əvvəlcədən təsirlənən bir dərmanla əlaqəli dad ləzzətinin kondisionerinin və ya mənfi təsirli kontrast effektlərinin qarşısını almaq üçün təqdim edildi. Siçovullar mövcud qolda 5 dəqiqə ərzində cavab verərsə, müvafiq mükafatla mükafatlandırıldı. Mükafat verilməsi qolun geri çəkilməsi və bu qolun üstündəki replika işığının 40-lıq işıqlandırılması ilə işarələndi. Siçovullar 5 dəqiqə ərzində cavab vermədikdə, qol geri çəkildi və heç bir işıq və ya mükafat verilmədi. Beləliklə, nümunə götürmə zamanı siçovullara seçim etməzdən əvvəl hər qolu müvafiq mükafatla (qolu C, kokain ilə qolu S, saxarin ilə qolu) ayrıca birləşdirməyə icazə verildi. Seçim zamanı hər sınaq həm S, həm də C. Ratsın eyni vaxtda təqdim edilməsi ilə başladı, Rats iki qoldan birini seçməli oldu. Seçim zamanı mükafat verilməsi hər iki qolun geri çəkilməsi və seçilmiş qolun üstündəki replika işıqının 40-lıq işıqlandırılması ilə işarələndi. Siçovullar 5 dəqiqə ərzində hər iki qola cavab verə bilmirsə, hər iki qolu geri çəkildi və heç bir işıq və ya mükafat verilmədi.
Kol üstünlüyünün əldə edilməsi
İstər qol, istər operant, sadəlövh, məhdud olmayan heyvanlar üçün bir üstünlük əldə etməsini qiymətləndirmək üçün 15 ardıcıl gün ərzində əsas mətndə təsvir olunan 3 mükafat şərtləri altında sınaqdan keçirilmişdir (hər bir siçovulların bir qrupu). Hər mükafat şərtinə əsasən, hər bir mükafatın cavab tələbi əvvəlcə 1 cavabına (ilk 10 gün) təyin edildi və sonra təsadüfi seçimi (qalan günlər) qarşısını almaq üçün 2 ardıcıl cavablara artırıldı. Cavab tələbi 2 olduqda, ya da qolun bir cavabı digər qoldakı cavab tələbini yenidən qurdu. Cavab sıfırlama çox nadir hallarda baş verdi.
Kokainin lokomotivə təsiri
Hər bir özünü idarəetmə kamerası, eyni zamanda, grid döşəməsindən yuxarıda iki cüt infraqırmızı şüa 2 sm (Imétronic, Fransa) ilə təchiz olunmuşdur. Hər iki cüt otaqdan uzunluğu boyunca keçdi və bir-birindən 16 sm, sağdan və ya soldan 12 sm ayrıldı. Bu yerləşdirmə, uzunluğun oxunun iki ucu (qəfəs kəsişmələri) arasında gedib heyvanın üfüqi yerdəyişmə sayını saymasına imkan verdi.
Kokain dozalarının seçimə təsiri
S + / C + vəziyyətində davranış sabitləşdikdən sonra (3 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalmayan meyllər olmur), kokainin artan iv dozaları (11, 0.25 və 0.75 mg) ilə siçovulların bir alt qrupu (N = 1.5) sınaqdan keçirildi. Hər doza dərman konsentrasiyasını artırmaqla əldə edildi və 4 s-dən çox damarda çatdırıldı. Fasiləsiz kokainin özünü idarə etməsi zamanı kokain təsirinin müddəti əks olunan kortəbii inyeksiya arası interval - mövcud vahid dozası ilə qeyri-xətti olaraq artır. Bizim şərtlərimizdə, injektorlararası interval orta hesabla 4.3, 10.7 və 17.4 mq üçün müvafiq olaraq [0.25] idi. Beləliklə, dozalarda eyni seçim şəraitini saxlamaq (yəni narkotik təsirinin sonu ilə növbəti seçim arasındakı eyni gecikmə) və dərman yığılmasının qarşısını almaq üçün sınaq aralığı doza ilə artırıldı: 0.75 (1.5 + 61), 10 (4.3 + 5.7) və 16.4, 10.7 və 5.7 mq üçün müvafiq olaraq 23.1 (17.4 + 5.7) min. Hər doza ən azı 0.25 ardıcıl gün ərzində təsir bağışladı. Hər dozada ortalama davranış 0.75 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalma meylləri olmadıqda sabit hesab edildi.
Kokain təsirinin başlanmasının gecikməsini təxmin etmək
İdarəetmənin venadaxili marşrutu tez bir zamanda dərman qəbul etməyə imkan versə də, reaksiya ilə dərman təsirinin başlaması arasında qısa və sarsılmaz bir gecikmə var. Bu gecikmə, dərman çatdırılma başladıqdan sonra kokainə ilk müşahidə olunan davranış reaksiyasını təyin etməklə burada qiymətləndirildi. Hər siçovul iv kokainə çox xarakterik bir şəkildə cavab verir: vibrissae-nı ön ayaqları ilə sürətlə fırçalayarkən qəfəsin ətrafında cırtdan hərəkət edir, baş və boyun yerə endirilib (Əhməd, yayımlanmamış müşahidələr). Bu müşahidə S + / C + şəraitində sınaqdan əvvəl və sonra siçovulların alt qrupunda (N = 12) aparılmışdır. Hər iki halda da kokain təsirinin başlanmasının orta gecikməsi 6.2 ± 0.2 s idi.
Saxarin mükafatının gecikməsinin seçimə təsiri
S + / C + vəziyyətində davranış sabitləşdikdən sonra (3 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalmayan meyllər yoxdur), siçovulların bir alt qrupu (N = 11) davranış və saxarinin çatdırılması (0, 6, 12 və 18 s) arasında artan gecikmələrlə sınaqdan keçirildi. . 6-lıq gecikmə birbaşa müşahidə nəticəsində ölçülən kokain təsirinin başlamasının gecikməsinə uyğundur (aşağıya baxın). Hər gecikmə ən azı 5 ardıcıl gün qüvvədə idi. Hər bir gecikmədə ortalama davranış, 3 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalma meylləri olmadıqda sabit hesab edildi.
Mükafat qiymətinin seçimə təsiri
S + / C + vəziyyətində davranış sabitləşdikdən sonra (3 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalmayan meyllər yoxdur), artan mükafat qiymətləri və ya cavab tələbləri (10, 2 və 4 ardıcıl cavablar) ilə siçovulların bir alt qrupu (N = 8) sınaqdan keçirildi. Hər bir cavab tələbi ən az 5 ardıcıl gün ərzində sınaqdan keçirildi. Hər bir tələb olunduqda, hər qolun üstündəki cavab digər qolun cavab tələbini yenidən qurur. Hər bir qiymətdəki ortalama davranış, 3 ardıcıl gün ərzində artan və ya azalma tendensiyaları olmadıqda sabit hesab edildi.
Kokain alma eskalasiyasının induksiyası
Siçovullar (N = 11) kokain və sakarin arasında seçim etmək üçün icazə verilməmişdən əvvəl kokainin özünü idarəetmə imkanlarına (yəni 6 gün ərzində gündə 18 saat) malikdir. Gündəlik kokainə giriş nisbəti 40-ların cədvəli ilə əlaqəli idi, yəni 40-lərin minimum aralıq aralığı ilə vahid doza qazanmaq üçün müəyyən sayda cavab (aşağıya bax) tələb olundu. Kokainin vahid dozası ilk saat ərzində 0.25 mq, son 0.75 saatda isə 5 mq idi. Son 5 saat ərzində kokainin vahid dozasının artması, kokain qəbulunun artmasını sürətləndirmək və ağırlaşdırmaq məqsədi daşıyırdı. Cavab tələbi əvvəlcə 1 cavab / doza (ilk 14 gün) səviyyəsində təyin edildi və sonra 2 cavab / dozaya (qalan günlər) artırıldı. Kokain qəbulunun genişlənməsindən bir gün sonra siçovullara 10 gün ərzində ardıcıl olaraq yuxarıda təsvir olunan diskret sınaq seçimində (S + / C + vəziyyəti) kokain və sakarin arasında seçim etmək icazəsi verildi.
Kokain intoksikasiyası zamanı seçim
Siçovullar (N = 10) ilk dəfə 3 həftəsində, 1 s müddəti bitmiş möhkəmləndirmə cədvəli altında gündə 40 saat kokainin özünü idarə etməsinə öyrədildi. Cavab tələbi əvvəlcə 1 cavab / doza (ilk 3 gün) səviyyəsində təyin edildi və sonra 2 cavab / dozaya (qalan günlər) artırıldı. Sonra, siçovullar dəyişdirilmiş diskret sınaq sınaq proseduru altında sınaqdan keçirildi. Orijinal prosedurun nümunə müddəti, siçovulların sabit bir nisbətdə 1 vaxtı 2 s cədvəlinə uyğun olaraq kokain əldə edə biləcəyi tək bir qolu C-yə davamlı bir 40-saat əvəz edilmişdir. Bundan başqa, roman proseduru orijinalla eyni idi (əsas mətndə təsvir edilmişdir). Beləliklə, hər gün siçovullar qolu S və qolu C (S + / C + vəziyyəti) arasında 8 seçimini etməzdən əvvəl kokainin təsiri altına düşdülər (yəni kokainlə sərxoş olduqda).
Meta-analiz: saxaroza, saxarin və ya kokain istehlakının striatal dopamin səviyyəsinə təsiri
Aşağıdakı açar sözlərdən istifadə edərək bir Medline axtarış aparıldı: siçovul, kokain, sakarin, saxaroza, özünü idarəetmə, dopamin, mikrodializ, striatum, akkumulyatorlar. Göndərilən məqalələr məzmuna və uyğunluğa görə yoxlanılıb sıralandı. Sonda qrafik analiz üçün cəmi 18 sənəd [62] - [79] saxlanıldı. Hər vəziyyətdə, saxaroza, saxarin və ya kokain istehlakının ventral striatumdakı hüceyrəarası dopamin səviyyəsinə təsiri rəqəmlərdən qiymətləndirildi.
Narkotiklərlə
Kokain hidroxloridi (Coopération Pharmaceuticalique Française, Fransa)% 250 NaCl olan 500 ml və ya 0.9 ml steril torbalarda həll edildi və otaq temperaturunda (21 ± 2 ° C) saxlanıldı. Dərman dozaları duzun ağırlığı olaraq ifadə edildi. Natrium saxarin (Sigma-Aldrich, Fransa) otaq temperaturunda (21 ± 2 ° C) kran suyunda həll edilmişdir. Saxarin məhlulu hər gün yenilənirdi.
Məlumatların təhlili
Rahatlıq üçün S qolu ilə C qolu arasındakı laqeydlik səviyyəsi 0 olaraq təyin edildi. 0-dan yuxarı dəyərlər S qolu üçün bir seçim (yəni, qolun seçimi S> tamamlanmış seçim sınaqlarının% 50-si) göstərdi, 0 altındakı dəyərlər qol üçün bir üstünlük göstərdi C (yəni C qolu seçimi> Tamamlanmış seçim sınaqlarının% 50-si). Bəzi siçovullar operant davranışları əldə edə bilmədikləri üçün tədqiqatdan kənarlaşdırılmalı idilər (yəni S- / C + vəziyyətində 20, S + / C + vəziyyətində 132 olan 16 siçovuldan 4-si). Konkret olaraq, bu siçovullar 50 günlük sınaqdan sonra 8 gündəlik seçim sınaqlarının% 15-dən azını tamamlamışlar, bu da seçimlərinin etibarlı ölçülməsini təmin etmək üçün çox aşağı bir performans göstəricisidir. Statistik analizlər Statistica, versiya 7.1 (Statsoft, Inc France) istifadə edilərək aparıldı.
Minnətdarlıq
Heyvanlara qulluq üçün Anne Fayoux və Stephane Lelgouach, texniki yardım üçün Pierre Gonzalez, inzibati yardım üçün Mari-Hélène Bruyères, maddi-texniki yardım üçün Caroline Vouillac, məlumatların çıxarılmasında göstərdiyi köməyə görə Christian Darrack, ev yardımı üçün Alain Labarriere və s. nəhayət, laboratoriya rəhbərliyi üçün Dr Martine Cador. Dr Steve Negus'a mükafat qiymətinin bir funksiyası olaraq kokain seçimini sınamaq təklifi üçün, Dr Sallouha Aidoudi'nin əlyazmanın əvvəlki versiyası və rəyçiləri üçün konstruktiv tənqid və təklifləri üçün verdiyi şərhlərə görə təşəkkür edirik.
Müəllif iştirakları
Təcrübələri qəbul edib dizayn etdi: SA. Təcrübələr apardı: ML FS LC. Məlumatları təhlil etdi: SA ML FS. Kağızı yazdı: SA. Digər: Təcrübələrin dizaynında kömək etdi: ML. Tənqidi şərhlər və kağız üçün təqdim olunan materiallar: ML LC FS.
References
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Məməlilərin zövqü üçün reseptorlar və hüceyrələr. Təbiət 444: 288-94. Bu məqaləni onlayn tapın
2. Scott K. (2005) Dadın tanınması: düşüncə üçün yemək. Neuron 48: 455-64. Bu məqaləni onlayn tapın
3. Steiner JE. (1979) Dad və qoxu stimullaşdırılmasına cavab olaraq insan üz ifadələri. Adv Child Dev Davav 13: 257-95. Bu məqaləni onlayn tapın
4. Drewnowski A. (1997) Dad üstünlükləri və yemək qəbulu. Annu Rev Nutr 17: 237-53. Bu məqaləni onlayn tapın
5. Berridge KC. (1996) Qida mükafatı: istəyən və sevən beyin substratları. Neurosci Biobehav Rev 20: 1-25. Bu məqaləni onlayn tapın
6. Sclafani A. (2004) Qida mükafatının oral və postoral müəyyənləşdiriciləri. Physiol Behav 81: 773-9. Bu məqaləni onlayn tapın
7. Mintz SW (1985) London: Pinqvin Kitabları. Şirinlik və güc: şəkərin müasir tarixdəki yeri.; 274 səh.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Dünya pəhrizinin şirniyyatı. Obes Res 11: 1325-32. Bu məqaləni onlayn tapın
9. Pelchat ML. (2002) İnsan əsarətindən: yemək istəyi, vəsvəsə, məcburiyyət və asılılıq. Physiol Behav 76: 347-52. Bu məqaləni onlayn tapın
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Şişmanlarda qida qəbulunu nəzarət. Obes Res 4: 263S-270S. Bu məqaləni onlayn tapın
11. Berthoud HR. (2004) Yemək qəbulunu və enerji balansını idarə edən maddələr mübadiləsinə qarşı zehin. Physiol Behav 81: 781-93. Bu məqaləni onlayn tapın
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Piylənmə epidemiyasına ekoloji töhfələr. Elm 280: 1371-4. Bu məqaləni onlayn tapın
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Biyokültür baxımından obezlik. Annu Rev Anthropol 35: 337-60. Bu məqaləni onlayn tapın
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Şəkərli şirinləşdirilmiş içkilərin qəbulu və çəki artımı: sistematik bir baxış. Am J Clin Nutr 84: 274-88. Bu məqaləni onlayn tapın
15. Volkow ND, Müdrik RA. (2005) Narkomaniya piylənməni anlamağımıza necə kömək edə bilər? Nat Neurosci 8: 555-60. Bu məqaləni onlayn tapın
16. Kelley AE. (2004) Yaddaş və asılılıq: ortaq sinir dövranı və molekulyar mexanizmlər. Neuron 44: 161-79. Bu məqaləni onlayn tapın
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Şəkərlər: hedonik aspektlər, nörorequlyasiya və enerji balansı. Am J Clin Nutr 78: 834S-842S. Bu məqaləni onlayn tapın
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Şifahi saxaroza stimullaşdırması siçovuldakı dopamin artırır. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31-7. Bu məqaləni onlayn tapın
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Vəziyyətli bir stimul, öyrənilmiş zövq pərdəsinin inkişafından sonra böyüyən nüvədəki hüceyrədənkənar dopamin azalır. Brain Res 551: 308-10. Bu məqaləni onlayn tapın
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) İnsanlar tərəfindən sui-istifadə edilən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyasını artırır. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-8. Bu məqaləni onlayn tapın
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Nikotinin nüvələrə təsir etməsi və asılılıq dərmanlarına bənzərliyi. Təbiət 382: 255-7. Bu məqaləni onlayn tapın
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Bağımlılığın neyrobiologiyası. San Diego: Akademik mətbuat. 490 səh. Bu məqaləni onlayn tapın
23. Aqil RA. (2004) Dopamin, öyrənmə və motivasiya. Nat Rev Neurosci 5: 483-94. Bu məqaləni onlayn tapın
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Xroniki olaraq yüksəlmiş saxarin qəbulundan qaynaqlanan genetik seçilmiş siçovullarda morfin tolerantlığı. Elm 221 871-3. Bu məqaləni onlayn tapın
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Sükrozun mövcudluğu siçovullarda morfinin yaratdığı analjeziyanı fərqli şəkildə dəyişdirir. Pharmacol Biochem Behav 54: 693-7. Bu məqaləni onlayn tapın
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Saxaroza əsaslanan bir pəhriz naloksonun iştaha yatırıcı təsirlərinə həssaslığı artırır. Farmakol Biokim Behav 58: 679-82. Bu məqaləni onlayn tapın
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Dadlı həllərə məruz qalmadan əvvəl siçovullarda naltreksonun qida qəbuluna təsirini artırır. Farmakol Biokim Behav 57: 377-81. Bu məqaləni onlayn tapın
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM və s. (2004) Aralıq, həddindən artıq şəkər qəbulu endogen opioid asılılığına səbəb olduğunu sübut etdi. Obes Res 10: 478-88. Bu məqaləni onlayn tapın
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Neyrofunksional görüntü ilə qiymətləndirilən obezlik və narkomaniya arasındakı oxşarlıq: bir konsepsiyaya baxış. J Addict Dis 23: 39-53. Bu məqaləni onlayn tapın
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y və s. (2006) Şişman subyektlərdə mədə stimullaşdırılması hipokampusu və beyin mükafat dövranı ilə əlaqəli digər bölgələri aktivləşdirir. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641-5. Bu məqaləni onlayn tapın
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Eyni vaxtda mövcud olan nondrug möhkəmləndiricisi əldə edilmənin qarşısını alır və ya kokainlə gücləndirilmiş davranışın azalmasını təmin edir. Psixofarmakologiya 97: 23-9. Bu məqaləni onlayn tapın
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Siçovullarda iv kokainin özünü idarə etməsi: dərman almağa alternativ gücləndiricilərin alınmasına təsiri. Psixofarmakologiya 110: 5-12. Bu məqaləni onlayn tapın
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Potensial sui-istifadə dərmanlarının zərərini qiymətləndirmək üçün rasional miqyasın inkişafı. Lancet 369: 1047-1053. Bu məqaləni onlayn tapın
34. Əhməd SH, Koob GF. (1998) Orta dərəcədən həddindən artıq dərman qəbuluna keçid: hedonik təyin olunmuş nöqtədə dəyişiklik. Elm 282: 298-300. Bu məqaləni onlayn tapın
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) kokain istifadəsinin artması ilə əlaqəli hedonik allostaz üçün neyrobioloji dəlil. Nat Neurosci 5: 625-6. Bu məqaləni onlayn tapın
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Uzun müddətdir kokainin özünü idarə etməsindən sonra dərman istəmək məcburi olur. Elm 305: 1017-9. Bu məqaləni onlayn tapın
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Dopamin qəbul etməsinin inhibe ilə venadaxili kokainin tez başlaması. Eur J Neurosci 20: 2838-42. Bu məqaləni onlayn tapın
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Müxtəlif üstünlük şəraitində paralel etanol və su ilə gücləndirilmiş reaksiyaların davranış iqtisadi təhlili. Alkohol Clin Exp Res 24: 980-6. Bu məqaləni onlayn tapın
39. Herrnstein RJ. (1970) Təsir qanunu haqqında. J Exp Anal davranışı 13: 243-266. Bu məqaləni onlayn tapın
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Ayrı bir sınaq seçimi prosedurunda dərman seçimində alternativ bir gücləndiricinin böyüdülməsinin təsiri. Psixofarmakologiya 105: 169-74. Bu məqaləni onlayn tapın
41. Negus SS. (2003) Rezus meymunlarında kokain və yemək arasındakı seçimin sürətli qiymətləndirilməsi: ekoloji manipulyasiyaların təsiri və d-amfetamin və flupentixol ilə müalicə. Neyropsikofarmakologiya 28: 919-31. Bu məqaləni onlayn tapın
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Rhesus meymunlarında seçim davranışı: qidaya qarşı kokain. Elm 201: 534-5. Bu məqaləni onlayn tapın
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Litiumun rezus meymunundakı kokain və qida arasındakı seçimə təsiri. Commun Psixofarmakol 3: 309-18. Bu məqaləni onlayn tapın
44. AD-nı qızartın. (2004) Hesablama prosesi kimi bağımlılık sürətlə getdi. Elm 306: 1944-7. Bu məqaləni onlayn tapın
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Davranış nəzarətində dopamin üçün hesablama rolları. Təbiət 431: 760-7. Bu məqaləni onlayn tapın
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Asılılıq. Annu Rev Psixol 54: 25-53. Bu məqaləni onlayn tapın
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Asılılığın neyron mexanizmləri: mükafatla əlaqəli öyrənmə və yaddaşın rolu. Annu Rev Neurosci 29: 565-98. Bu məqaləni onlayn tapın
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Narkomaniya: pis vərdişlər artır. Təbiət 398: 567-70. Bu məqaləni onlayn tapın
49. Di Chiara G. (1999) Dopamin asılı bir assosiativ öyrənmə pozğunluğu kimi narkotik asılılığı. Eur J Pharmacol 375: 13-30. Bu məqaləni onlayn tapın
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Yüksək ləzzətli bir qidanın gündəlik istehlakı (şokolad təmin edin (R)) striatal enkefalin gen ifadəsini dəyişdirir. Eur J Neurosci 18: 2592-8. Bu məqaləni onlayn tapın
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Siçovul beyninin mükafat bölgələrində şəkərin gen ifadəsinə təsiri. Brain Res Mol Brain Res 124: 134-42. Bu məqaləni onlayn tapın
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) ventral striatum içərisindəki dad hedoniklərinin opioid modulyasiyası. Physiol Behav 76: 365-77. Bu məqaləni onlayn tapın
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Beyindəki hedonik isti nöqtələr. Neuroscientist 12: 500-11. Bu məqaləni onlayn tapın
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Özünü idarə edən kokainin anksiojenik təsirini araşdırmaq üçün heyvan modeli. Psixofarmakologiya 103: 455-61. Bu məqaləni onlayn tapın
55. Koob GF. (1999) Stress, kortikotropin buraxan amil və narkotik asılılığı. Ann NY Acad Sci 897: 27-45. Bu məqaləni onlayn tapın
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. İnstinkt öyrənilməsi ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Valideyn övladları ünsiyyətində ehtiyac siqnalları və onların ümumi kukular tərəfindən istismarı. Təbiət 397: 667-72. Bu məqaləni onlayn tapın
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton Universiteti Mətbuat. Uyğunlaşma və təbii seçim.; 307 səh.
59. Collier G, Novell K. (1967) Sakarin şəkər surroqatı kimi. J Comp Physiol Psixol 64: 401-8. Bu məqaləni onlayn tapın
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Saccharin şəkər surroqatı olaraq yenidən baxıldı. İştaha 38: 155-60. Bu məqaləni onlayn tapın
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Əhməd SH. (2007) Kokainin özünü idarə etməsində kritik bir keçid: davranış və neyrobioloji təsirlər. Psixofarmakologiya 192: 337-46. Bu məqaləni onlayn tapın
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Tərkibindəki qənd cücərmələri ilə qidalanma, dopamin yığışan dərmanları sərbəst buraxır və asetilkolin doyma reaksiyasını aradan qaldırır. Neurosci 139: 813-820. Bu məqaləni onlayn tapın
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Kokainin və ya d-amfetaminin venadaxili özünüidarəetmə zamanı nüvədəki hüceyrədənkənar dopamin konsentrasiyasındakı dəyişikliklərin müqayisəsi. Behav Pharmacol 6: 311-322. Bu məqaləni onlayn tapın
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Bir saxaroza və ya etanol məhlulu ilə yeni bir saxaroza sürülərkən operativ özünüidarəetmə zamanı dupamin konsentrasiyası. Alkoqol 34: 361-371. Bu məqaləni onlayn tapın
65. Hajnal A. Serj Əhmədlə fərdi ünsiyyət Bu məqaləni onlayn tapın
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) saxaroza qəbulunda dopamin mexanizmlərini böyüdür. Brain Res 904: 76-84. Bu məqaləni onlayn tapın
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Nüvə accumbensindəki saxaroza böyüdücü dopamin dövriyyəsinə təkrar çıxış. Neuroreport 13: 2213-2216. Bu məqaləni onlayn tapın
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Ağızdan hazırlanmış saxaroza siçovuldakı dopamin artırır. Amerika Fiziologiya Jurnalı. Tənzimləyici, inteqrativ və müqayisəli fiziologiya 286: R31-R37. Bu məqaləni onlayn tapın
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Siçovullarda kokain / eroin birləşmələrinin (sürət qutusu) özünü idarə etməsi zamanı nüvədəki sinergist yüksəkliklər hüceyrədənkənar dopamin konsentrasiyasını artırır. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Bu məqaləni onlayn tapın
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Siçovuldakı reaksiya bağlı və reaksiyasız müstəqil kokain administrasiyası zamanı nüvədəki hüceyrədənkənar dopamin konsentrasiyasındakı fərqlər. Psixofarmakologiya 133: 7-16. Bu məqaləni onlayn tapın
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Vəziyyətli bir stimul, öyrənilmiş zövq pərdəsinin inkişafından sonra böyüyən nüvədəki hüceyrədənkənar dopamin azalır. Brain Res 551: 308-310. Bu məqaləni onlayn tapın
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, RE baxın. (1995) 7 günlük xroniki müalicədən çəkildikdən sonra ventral striatumdakı hüceyrədaxili dopaminin şərti və əlaqəsiz kokainlə əlaqəli yüksəlişinə qarşı dözümlülük kimi bir gərginlik. Psixofarmakologiya 118: 338-346. Bu məqaləni onlayn tapın
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Etanolun gözlədiyi və operativ özünü idarə etməsi zamanı alkoqol üstünlük verən siçovulların nüvəsindəki dopamin mikrodializi. Alkohol Clin Exp Res 26: 318-325. Bu məqaləni onlayn tapın
74. Pettit HO, Ədalət JB. (1991) Dozanın kokainin özünü idarə etmə davranışına və nüvənin böyüdülməsində dopamin səviyyəsinə təsiri. Brain Res 539: 94-102. Bu məqaləni onlayn tapın
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) İntravenöz kokain, morfin və amfetamin siçovul nüvəsinin böyüdülməsinin "nüvəsi" ilə müqayisədə "qabıq" içərisində hüceyrədaxili dopamin artırmağı üstün tutur. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304-12308. Bu məqaləni onlayn tapın
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Şəkərin gündəlik bükülməsi, nüvədəki accumbens qabığında dopamin dəfələrlə sərbəst buraxır. Neurosci 134: 737-744. Bu məqaləni onlayn tapın
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Siçovullarda kokainin özünü idarə etməsi zamanı dopamin, serotonin, qamma amin butirik turşusu və glutamatın ventral pallidal ekstrasellulaar maye səviyyəsi. Psixofarmakologiya 150: 391-398. Bu məqaləni onlayn tapın
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Şifahi alkoqolun özünü idarə etməsi siçovul nüvəsində dopamin ifrazını stimullaşdırır: genetik və motivasiya edici. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Bu məqaləni onlayn tapın
79. Müdrik RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Ədalət JB. (1995) Siçovullarda venadaxili kokainin özünü idarə etməsi zamanı nüvədəki dalğalanmalar dopamin konsentrasiyasını artırır. Psixofarmakologiya 120: 10-20. Bu məqaləni onlayn tapın
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gücləndirici mükafat və nüvələr böyüyür. Physiol Behav 89: 531-5. Bu məqaləni onlayn tapın
;
