Qidalanma qidası diyetə səbəb olan obezite, ventral tegmental sahədə D2 reseptorunun avtomatik tənzimlənməsini artırır və etanol içməsini azaldır (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

JB bişirin^1,2, Hendrikkson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

mücərrəd

Sui-istifadə dərmanlarına bənzər şəkildə, yemin hedonik dəyəri, ən azı, qismən, mezostriatal dopamin (DA) sistemi ilə vasitəçilik olunur. İstər yüksək kalorili diyetlər, istərsə də sui-istifadə dərmanlarının uzun müddət qəbul edilməsi DA sisteminin iflasına səbəb olur. Əksər tədqiqatlar striatumdakı DAergik dəyişikliklərə yönəldilmişdir, lakin yüksək kalorili diyetlərin ventral tegramal bölgəyə (VTA) DA neyronlarına təsiri barədə az şey məlumdur. Yüksək kalorili diyetlər asılılığa bənzər DAergik uyğunlaşmalar verdiyindən, bu pəhrizlərin asılılığa həssaslığını artırması mümkündür. Bununla birlikdə, yüksək kalorili diyetlər ardıcıl olaraq psixostimulyator qəbulunu azaldır və gəmiricilərdə şərtli yerə üstünlük verir. Bunun əksinə olaraq, yüksək kalorili diyetlər etanol içkisini artıra bilər və ya azalda bilər, lakin zərif bir qida dietinin (kafeterya pəhrizi) etanol içkisinə necə təsir etdiyi bilinmir. Mövcud araşdırmada 3-4 həftə ərzində kişilərdə Wistar siçovullarına donuz, kartof çipsləri, cheesecake, peçenye, səhər yeməyi dənli bitkiləri, marshmallows və şokolad konfetlərindən ibarət bir kafedə pəhriz tətbiq etdik, obez fenotip istehsal etdi. Əvvəlcədən kafedə pəhriz qidalanması 2 həftəlik sınaq müddətində homage etanol içkisini və müvəqqəti olaraq saxaroza və çow qəbulunu azaltdı. Əhəmiyyətli olan, yeməkxana pəhrizinin, 2g / kq etanol qəbulundan sonra etanol metabolizması sürətinə və ya qan etanol konsentrasiyasına heç bir təsiri olmadı. Mənn midbrain dilimləri, kafeterya pəhriz qidalanmasının VTA DA neyronlarında DA D2 reseptoru (D2R) otoinhibisyonunu artırdığını göstərdik. Bu nəticələr göstərir ki, bədxassəli qida pəhrizindən yaranan piylənmə etanol içkisini azaldır və VTA-da artan D2R avtoinhibisiyasının DAergic siqnalında kəsirlərin artmasına və piylənmə ilə müşahidə olunan mükafat hipofunksiyasına səbəb ola biləcəyini göstərir.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Zərərli qida pəhrizindən yaranan piylənmə ventral tegramal bölgədə D2 reseptor otoinhibisiyasını artırır və etanol içkisini azaldır.

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

JB bişirin^1,2, Hendrikkson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

mücərrəd

Sui-istifadə dərmanlarına bənzər şəkildə, yemin hedonik dəyəri, ən azı, qismən, mezostriatal dopamin (DA) sistemi ilə vasitəçilik olunur. İstər yüksək kalorili diyetlər, istərsə də sui-istifadə dərmanlarının uzun müddət qəbul edilməsi DA sisteminin iflasına səbəb olur. Əksər tədqiqatlar striatumdakı DAergik dəyişikliklərə yönəldilmişdir, lakin yüksək kalorili diyetlərin ventral tegramal bölgəyə (VTA) DA neyronlarına təsiri barədə az şey məlumdur. Yüksək kalorili diyetlər asılılığa bənzər DAergik uyğunlaşmalar verdiyindən, bu pəhrizlərin asılılığa həssaslığını artırması mümkündür. Bununla birlikdə, yüksək kalorili diyetlər ardıcıl olaraq psixostimulyator qəbulunu azaldır və gəmiricilərdə şərtli yerə üstünlük verir. Bunun əksinə olaraq, yüksək kalorili diyetlər etanol içkisini artıra bilər və ya azalda bilər, lakin zərif bir qida dietinin (kafeterya pəhrizi) etanol içkisinə necə təsir etdiyi bilinmir. Mövcud araşdırmada 3-4 həftə ərzində kişilərdə Wistar siçovullarına donuz, kartof çipsləri, cheesecake, peçenye, səhər yeməyi dənli bitkiləri, marshmallows və şokolad konfetlərindən ibarət bir kafedə pəhriz tətbiq etdik, obez fenotip istehsal etdi. Əvvəlcədən kafedə pəhriz qidalanması 2 həftəlik sınaq müddətində homage etanol içkisini və müvəqqəti olaraq saxaroza və çow qəbulunu azaltdı. Əhəmiyyətli olan, yeməkxana pəhrizinin, 2g / kq etanol qəbulundan sonra etanol metabolizması sürətinə və ya qan etanol konsentrasiyasına heç bir təsiri olmadı. Midbrain dilimlərində, kafedə diyet qidalanmasının VTA DA neyronlarında DA D2 reseptoru (D2R) otoinhibisyonunu artırdığını göstərdik. Bu nəticələr, zərif qida pəhrizinə səbəb olan piylənmə etanol içkisini azaldır və VTA-da artan D2R avtoinhibisiyasının DAergic siqnalındakı kəsirlərə və piylənmə ilə müşahidə olunan mükafat hipofunksiyasına səbəb ola biləcəyini göstərir.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Citation: Bişirmək JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Junk qida pəhrizinə səbəb olan obezlik ventral teimental bölgədə D2 reseptor otoinhibisiyasını artırır və etanol içkisini azaldır. PLOS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Redaktor: James Edgar McCutcheon, Leicester Universiteti, Birləşmiş Krallığı

Alınan: May 24, 2017; Qəbul edildi: Avqust 9, 2017; Tarix: August 31, 2017

Copyright: © 2017 Cook et al. Bu, şərtlərinə görə paylanan açıq giriş məqaləsidir Creative Commons Attribution Lisenziyası, hər hansı bir mühitdə məhdudiyyətsiz istifadəyə, yayılmağa və reprodüksiyaya icazə verən, orijinal müəllif və mənbə verilmişdir.

Məlumatların mövcudluğu: Bütün məlumatlar kağız və onun dəstəkləyici məlumatları fayllarıdır.

Maliyyələşdirmə: Bu iş RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) və T32-AA007471 (Austindəki Texas Universiteti, Farmakologiya və Toksikologiya şöbəsi, Əczaçılıq Kolleci) tərəfindən dəstəkləndi. Bu qrantlar, Spirtli içki və alkoqolizm üzrə Milli İnstitut tərəfindən maliyyələşdirilir və ya maliyyələşdirilir. https://www.niaaa.nih.gov/. Fondun tədqiqi, məlumatların toplanması və təhlili, nəşr olunması və ya əlyazma hazırlığı barədə qərar qəbul edilməsində rol oynamışdır.

Rəqabət maraqları: Müəlliflər heç bir rəqabət mənsubu olmadığını bəyan etdi.

giriş

Asılılıq verən dərmanların və ləzzətli qidaların gücləndirici xüsusiyyətləri, qismən də mezostriatal dopamin (DA) sistemi ilə vasitəçilik olunur [1]. Bundan əlavə, etanol və ya enerji sıx doymuş qidalar da daxil olmaqla, sui-istifadə dərmanlarına uzun müddət məruz qalma oxşar DAergic nöroadaptasiya yaradır. Məsələn, etanol və digər sui-istifadə dərmanlarına xroniki məruz qalma striatumdakı D2 reseptorlarını (D2Rs) və bazal DA səviyyələrini azaldır [2-4] enerji sıx qida istehlakı ilə də müşahidə olunur.5-7]. Şişman insanlar da striatumda D2R ifadəsini azaldıblar [8] və ləzzətli qidaya cavab olaraq striatal aktivləşməni azaldır [9]. Buna görə enerji sıx qida və ya xroniki dərmanlara məruz qalma sonrası nöroadaptasiya oxşar olduğundan, enerji sıx qidaların həddən artıq istehlakı narkotik asılılığına həssaslığı artıra bilər. Maraqlıdır ki, gəmirici tədqiqatları yüksək yağ və ya şəkər istehlakının psixostimulyator qəbulunu və şərtli yer seçimini azaltdığını göstərdi.10-13]. Bunun əksinə olaraq, əvvəllər yüksək yağ və ya şəkər / karbohidrat istehlakı arta bilər.14, 15] və ya azalma [16, 17] gəmiricilərdə etanol içmək. Bununla birlikdə, insanlar tərəfindən mütəmadi olaraq istehlak edilən qida maddələrinin istehlakının etanol içkisinə necə təsir etdiyi bilinmir.

ABŞ-da təxminən böyüklərin 35% və uşaq və yeniyetmələrin 17% -i obezdir [18]. Piylənmənin artması, çox miqdarda yağ, şəkər və digər karbohidratlar olan "köhnə qidalar" a daxil olmağın artması ilə əlaqələndirilmişdir.19] və bu diyetlərin istehlakı xüsusilə yetkinlik dövründə nəzərə çarpır [20-22]. Piylənməyə səbəb olan enerji sıx pəhrizinin bu növünü modelləşdirmək cəhdində, tədqiqatçılar siçovullara bir yeməkxanada pəhriz adlandırılan bədxassəli qida maddələrinə icazə verdilər.5, 6, 23]. Kafeteriya pəhriz qidalanması striatumdakı D2R və bazal DA səviyyələrini azaltmaq, kəllədaxili özünü stimullaşdırmaqdan istifadə edərək mükafat dövrəliyinin həssaslığını azaltmaq və kompulsiv kimi qida istehlakını göstərmək üçün göstərilmişdir.5, 6]. Bununla birlikdə, yeməkxanada pəhriz qidalanması ventral tegramal bölgədəki (VTA) DA neyronlarının elektrofizyolojik xüsusiyyətlərini dəyişdirir və ya etanol içməyə təsir edib-etməyəcəyi məlum deyil.

Somatodendritik DA salınması, somata və DA neyronların dendritlərinə D2R-ləri aktivləşdirir və nəticədə otoinhibisiyaya səbəb olur. vivo ilə [24, 25] və vitro [26, 27] G zülalı qapalı, daxili olaraq düzəldici kalium kanallarını (GIRK) G vasitəsilə aktivləşdirməklə_{i / o} siqnal. Beləliklə, GIRK-nın D2R aktivləşdirməsi hiperpolarizasiya və neyron həyəcanlılığının azalmasına səbəb olur [28]. VTA DA neyronlarında, etanolun və ya kəskin kokain administrasiyasının təkrar qəbulu D2R vasitəçilik edən otoinhibisyonu artırır [29, 30]. Bundan əlavə, siçanlarda təkrar etanol qəbulundan sonra, D2R avtoinhibisiyasının artması evdəki etanol içkisinin artması ilə əlaqələndirildi.29]. Aydındır ki, yüksək kalorili diyetlər striatumda asılılığa bənzər DAergik uyğunlaşmalar verir, lakin VTA DA neyronlarında D2R avtoinhibisiyasına yüksək kalorili diyetlərin təsiri xarakterizə olunmamışdır.

Cari araşdırmada, kafeterya pəhrizinin ev etanolu və ya saxaroza içkisinə təsiri, VTA DA neyronunun bazal atəş tezliyi və VTA DA neyronlarının D2R vasitəçiliyi ilə hazırlanan otoinhibisyonu araşdırdıq. Yetkinlik dövründə kafelərdə pəhriz qidalanması, orta etanol qəbulunu verən qaranlıq (DID) etanol təqdimatında 2 saat içmədən istifadə edərək obez fenotip və etanol içkisinin uzun müddət azalmasına səbəb oldu. Əhəmiyyətli olan, yeməkxanada pəhriz qidalanması 2 q / kq qaranlıq (ip) etanol enjeksiyonundan sonra qan etanol konsentrasiyasına (BEC) və ya etanol mübadiləsi sürətinə heç bir təsir göstərməmişdir. Bundan əlavə, kafedə pəhriz qidalanması VTA DA neyronlarının D2R vasitəçiliyi ilə otoinhibisyonu artırdı.

Metodlar və materiallar

MövzularMale Wistar siçovulları, 3 həftə əvvəl Harlan laboratoriyalarından (Indianapolis, IN) əldə edildi. Siçovullar Plexiglass qəfəslərdə tək qalıb, qəfəsin bir tərəfində kafeterya pəhriz yerləşdirmək üçün döşəməyə sabitlənmiş 7 "x 4" x 1.25 ölçülü Plexiglass platforması vardı. Bütün siçovullarda standart laboratoriya çovları mövcud idi ad libitum su, etanol və ya saxaroza içmə seansları istisna olmaqla, hər zaman mövcud idi. Vivarium tərs 12 saat yüngül qaranlıq bir dövrdə (0100 saatda işığın başlanğıcı), 22 ± 2 ° C sabit temperaturda və 65% nisbi rütubətdə saxlanıldı. Heyvanlara qulluq və rəftar prosedurları Texas Universiteti nəzdindəki Austin institusional Heyvanlara qulluq və istifadə komitəsinin protokollarını təsdiqləyən Milli Sağlamlıq Təlimatları İnstitutuna uyğundur.

Kafeteriyada pəhriz qidalanması

Gündə bir dəfə (qaranlıq dövrünə 1 saat) pendir tortu (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), donuz (HEB, San Antonio, TX), çərəzlər (Çiplər Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; şəkər gofreti, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), kartof cipsi (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) yüksək şəkərli səhər yeməyi dənləri (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN); Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallow (Kraft, Northfield, IL) və ya şokolad konfetləri (M&M, MARS, McLean, VA) kafeterya pəhriz qrupuna verildi. Gündəlik yeməkxanalardan dördü pəhriz qidası tətbiq edildi və gündəlik dəyişən qida məhsulları ilə müxtəlif pəhriz təmin edildi. Yalnız çay qrupu yalnız laboratoriya çovunu aldı (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), bu da kafeterya pəhriz qrupu ad libitum üçün mövcud idi. Chow pəhrizinin makronutrient tərkibi (verilən kaloriyə əsasən)% 14 yağ,% 65 karbohidrat və% 21 zülaldan ibarətdir və kafeterya pəhrizi orta hesabla% 42 yağ, 52 faiz karbohidrat və 6 faiz zülaldan ibarətdir. Kafeteriya pəhrizi kalori qəbulu və D3R xaricdəki cari təcrübələr üçün 2 həftə (təxminən 3-4 həftəlik yaşdan başlayaraq) və digər bütün təcrübələr üçün (təxminən 4 həftəlikdən başlayaraq) 5 həftə tətbiq edilmişdir. Kalori qəbulu ölçmələri üçün kafeterya pəhrizi və çovu yalnız gündəlik çəki ilə ölçülür və kalori miqdarı istehsalçıdan verilən makronutrient məlumatları hesabına hesablanır.

Evdə etanol və ya saxaroza içmək

Vərdişdən bir həftə sonra, siçovullara, təməl içkini qiymətləndirmək üçün 2 saat / gündə bir etanol (10% v / v) və ya saxaroza (5% w / v) məhlulu əldə edilmişdir. Bütün etanol və ya saxaroza içmə iclaslarında ev suyu şüşəsi qaranlıq dövrə daxil olan 1 saatında etanol və ya saxaroza məhlulu olan bir şüşə ilə əvəz olundu. Əsas etanol və ya saxaroza içmədən (7 gün) sonra siçovullar təsadüfi olaraq kafeterya pəhrizinə və ya çowa yalnız qrupa təyin edildi. Sonrakı, siçovullar yalnız 4 həftə ərzində kafeterya diyeti ilə qidalandılar və ya çowdular. Son kafeterya pəhriz idarəsindən iyirmi dörd saat sonra siçovullar gündəlik etanol və ya saxaroza içmə seanslarına başladı.

Qan etanol konsentrasiyası (BEC)

4 həftəlik kafeterya pəhrizindən və ya yalnız çow qidalandırıldıqdan sonra siçovullara etanol (2g / kq, salin içində 15% v / v, ip) 24 saat sonra, son yeməkxana pəhriz idarəsindən sonra edildi. Bütün qan nümunələri (10 μL) etanol enjeksiyonundan sonra 30, 60 və 120 dəqiqə ərzində quyruq snayperi vasitəsi ilə toplanmış və 90M sodyum xlorid olan 5 μL ehtiva edən şüşə qaz xromatoqrafiya (GC) flakonlarına əlavə edilmişdir. Nümunə etanol konsentrasiyaları, alov ionlaşdırma detektoru və Combi PAL avtosampleri ilə təchiz olunmuş Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) istifadə edərək GC ilə qan toplanması ilə eyni gündə analiz edildi. Qısaca olaraq, hər bir nümunə 65 ° C-yə qədər 3 dəqiqə ərzində bərk fazalı mikroekstraksiya lifindən (SPME; 75 μm CAR / PDMS, əridilmiş silisium; Supelco) 3 min etanol buxarını uddu. Daha sonra SPME lifi, nümunəni 1 ° C-də 220 dəqiqə ərzində GC enjeksiyon limanına atdı. Helium (8.5 ml / min axın sürəti) ayrılması üçün daşıyıcı qaz və bir HP Innowax kapilyar sütunu (30 mx 0.53 mm x 1 μm film qalınlığı; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) ayrılma üçün istifadə edilmişdir. Standart bir əyri hesablamaq üçün xarici etanol standartları (25, 50, 100, 200, 400 və 600 mg / dL) təhlil edilmişdir. Xromatoqramlar CompassCDS Workstation proqramından (Bruker Corporation, Fremont, CA) istifadə edərək təhlil edildi və etanolun ən yüksək zirvələri (~ 2 min tutma müddəti) standart əyri qurmaq və nümunə etanol konsentrasiyasını yaratmaq üçün istifadə edildi.

elektrofizyolojisi

Siçovullar izofluran ilə anesteziya edildi və beyin (mM-də) 205 saxaroza, 2.5 KCl, 1.25 NaH olan soyuq kəsici məhlulda götürüldü və parçalandı₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 qlükoza və 25 NaHCO₃, 95% O ilə doymuşdur₂, və 5% CO₂ (~ 300mOsm / kq). Üfüqi orta beyin dilimləri (200 μm) bir vibratomda bölünmüş və 1 saat ərzində süni beyin-beyin mayesində (aCSF) 34 saat ərzində bərpa olunmasına icazə verilmişdir. Qeydlər aksesuar optik traktının medial terminal nüvəsinin medial sərhədindən VTA 50 – 150 mkm məsafədə aparılmışdır. Qeyd zamanı dilimlər oksigenlə, isidilmiş (34 ° C) aCSF (mM ilə) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH ilə mükəmməlləşdirildi₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 qlükoza, 21.4 NaHCO₃. Hüceyrəyə bağlanmış boş yamaq yazıları (~ 20 MΩ möhür) 150mM NaCl ehtiva edən pipetlərlə aparıldı. Bütün hüceyrəli qeydlər (mM-də) 115 K-metilsulfat və ya K-qlükonat, 20 KCl, 1.5 MgCl-dən ibarət hüceyrədaxili bir həll olan pipetlərlə aparıldı.₂, 10 SES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP və 10 Na₂-fosfokreatin (pH 7.2 –7.3, ~ 285 mOsm kq^-1). Güman edən DA neyronları, spontan aşağı tezlikli kardiostimulyator atışları (1-5 Hz) və hüceyrə əlavə edilmiş konfiqurasiyada geniş fəaliyyət potensialları (> 1.2 ms) və böyük I_h (> 200 pA) bütün hüceyrəli gərginlik-qısqac rejimində -1.5mV-dən -62 mV-ə qədər 112 saniyəlik bir gərginlik addımına cavab olaraq. Gərginlik-qısqac qeydləri -62 mV tutma potensialında aparıldı, -7 mV maye birləşmə potensialı üçün düzəldildi. Seriya müqavimətinin 20 MΩ-dən çox olması və ya giriş müqavimətinin 200 MΩ-nin altına düşməsi halında bütün hüceyrə qeydləri atıldı. Məlumat 1-5 kHz-də süzülmüş və 2-10 kHz-də rəqəmləşdirilmişdir.

Məlumatların təhlili

Məlumatlar orta ± SEM olaraq ifadə edilir. Statistik əhəmiyyət Tələbənin t-testi və ya Bonferroni post hoc testinin ardınca iki tərəfli ANOVA tərəfindən təyin olundu.

Nəticələr

Kafeteriya pəhrizinə girmə yüksək kalorili suqəbuledici və obezə bənzər bir fenotipə səbəb olur

Kafeteriya pəhrizi və çow qrupları üçün kalorili suqəbuledici, habelə kafedə pəhriz qrupu üçün kalori mənbəyi 3 həftə ərzində qiymətləndirilmişdir. Kafeteriya pəhriz qrupu, 3 həftəlik qidalanma dövründə yalnız çow qrupundan daha çox kalori istehlak etdi (qarşılıqlı təsir: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; pəhriz: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; vaxt F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Şəkil 1A). Kafeteriya pəhriz qrupu, 3 həftəlik qidalanma müddətində çörək qranullarından (kafelərdən: F-dən) daha çox kalori istehlak etdi._(2,72) = 57.22, p <0.0001; pəhriz: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; vaxt F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Şəkil 1B). Chow qranullarından alınan kalorilər 3 həftəsi qiymətləndirmə zamanı yalnız chow qrupu üçün əhəmiyyətli dərəcədə böyük idi (qarşılıqlı təsir: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; pəhriz: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; vaxt F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Şəkil 1C). Nəticədə, kafeterya pəhriz qrupu 3 həftəlik qidalanma müddətində daha çox çəki əldə etdi (qarşılıqlı təsir: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; pəhriz: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; vaxt F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Şəkil 1D). Dörd həftəlik kafeterya pəhriz qidalanması, bədən çəkiləri olan obez fenotipin yalnız çow qrupundan (ağırlıq: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; pəhriz: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; vaxt F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Şəkil 1E). Bundan əlavə, fərqli bir heyvan qrupunda, kafeterya pəhriz qrupunun, 4 həftəlik yeməkxanada pəhriz qidalanma idarəsi ilə müqayisədə çox az yemək yediyini göstərdik._(27,486) = 3.039, p <0.0001; pəhriz: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; vaxt F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; İncir 1F). Bu nəticələr, kafeterya pəhrizinə girməyin, yüksək dərəcədə ləzzətli qida maddələrinin aşılması və sonradan homeostatik enerji balansının itirilməsi ilə nəticələndiyini göstərir.

Kalori qəbulu və kalori mənbəyi 3 həftə ərzində qiymətləndirildi. (A) Kafeterya pəhrizinə gündəlik çıxışı olan siçovullar, 3 həftəlik qidalanma müddətində yalnız chow qrupundan (n = 14-19 / qrup) xeyli çox kalori istehlak etmişdir. (B) Kafeterya pəhriz qrupu, kafeterya pəhriz qida məhsullarından çov qranullarından daha çox kalori istehlak etdi (n = 19). (C) Yalnız çov qrupu, çay pelletlərindən kafeterya pəhriz qrupundan daha çox kalori istehlak etdi (n = 14-19 / qrup). (D) Kafeterya pəhrizinə giriş 3 həftəlik bəslənmə müddətində artan kilo artımı ilə nəticələndi (n = 14-19 / qrup). (E) Dörd həftəlik kafeterya pəhrizi bədənin çəkisini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı, yalnız chow ilə bəslənən idarələrə nisbətən (pəhrizin əsas təsiri, p <0.001, ikitərəfli ANOVA, n = 44-46 / qrup). (F) 4 həftəlik kafeterya pəhrizi daxilində kafeterya pəhriz qrupu yalnız chow qrupundan xeyli az çörək istehlak edir (pəhrizin əsas təsiri, p <0.0001, ikitərəfli ANOVA, n = 10-11 / qrup). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post hoc test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Əvvəlcədən yeməkxanada pəhriz qidalanma, etanol metabolizması sürətinə və ya BEC-lərə təsir etmədən evdə etanol içkisini azaltdı

Əvvəlki kafeterya pəhrizinin qidalanma etanol içkisinə təsirini müəyyən etmək üçün bir etidol içkisini qəbul edən bir DID 2hr məhdud giriş homan etanolu (bir şüşə, 10% v / v) içmə prosedurundan istifadə etdik. Kafeteriya pəhrizinə girmədən 7 gün əvvəl ortalama etanol içkisi (g / kq) qruplar arasında oxşar idi (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Şəkil 2A). Bununla birlikdə, 4 həftəlik kafeterya pəhriz qidalanmasından sonra 2 həftəlik test zamanı istehlak edilən etanolun ümumi həcmi azaldı (diyet: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; vaxt F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Şəkil 2B). Etanol içkisindəki azalmanın miqyası, etanol qəbulu g / kq çəkildikdə daha böyük idi, çünki kafeterya pəhrizi və çow qrupları üçün bədən çəkiləri ciddi şəkildə fərqlənir. 2 həftəlik test zamanı ortalama g / kq-da etanol suqəbuledici yalnız çow qrupu üçün 0.67 ± 0.11 g / kq, kafeterya pəhriz qrupu üçün isə 0.25 ± 0.06 g / kq təşkil etdi. 2 həftəlik sınaq müddətində su istehlakı qruplar arasında fərqlənmədi (pəhriz: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Şəkil 2C).

(A) Kafeterya pəhrizindən 7 gün əvvəl orta etanol içmə miqdarı (g / kq) qruplar arasında oxşar idi (p = 0.7480, Student's t-test, n = 6-7 / group). (B) Əvvəlki kafeterya pəhrizi ilə qidalanma (4 həftə), 10 həftəlik test zamanı istehlak edilən etanolun ümumi həcmini (% 2, h / h, 2 saat / gün) azaltdı (pəhrizin əsas təsiri, p <0.05, ikitərəfli ANOVA , n = 6-7 / qrup), (C) ümumi su istehlakına təsir göstərmədən (n = 6-7 / qrup). (D) Qruplar arasında (p = 30, xətti reqressiya, n = 120-2 / qrup) BEC-lərin yamaclarında (0.6535g / kg tətbiqindən sonra 4-5 dəq, ip) heç bir fərq yox idi. BEC-lər 30, 60 və 120 dəqiqəlik etanol idarəsindəki qruplar arasında oxşar idi. BEC, qan etanol konsentrasiyası; ip, intraperitoneal.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Kafeteriya pəhriz qidalanması etanol mübadiləsi də daxil olmaqla metabolik prosesləri dəyişdirə bildiyindən, etanol (2g / kq, ip) qəbul etdik və BEC-ləri 30, 60 və 120 min enjeksiyondan sonra aşpazlıq pəhrizində və ya yalnız çow qidalandırdıq. BEC yamaclarını (30 - 120 min enjeksiyon) qruplar arasında müqayisə etmək üçün xətti reqressiya istifadə edərək, yeməkxanada pəhriz qidalanması etanol mübadiləsi sürətinə (p = 0.6535) təsir göstərməmişdir. Şəkil 2D). Bundan əlavə BEC-lər arasında qruplar arasında fərq yox idi (pəhriz: F_(1,14) = 2.056). Buna görə etanol metabolizması sürətindəki dəyişikliklər və ya etanolun qana daxil olması, kafeterya pəhrizindən sonra azalan etanol içkisini izah edə bilməz.

Əvvəlcədən yeməkxanada pəhriz qidalanma, evdəki saxaroza içmə və çow suqəbuledici dəyişdirildi

Kafeteriya pəhrizinin digər gücləndirici məhlulların istehlakını dəyişdirdiyini müəyyən etmək üçün əvvəlcədən hazırlanan kafeterya pəhrizinin qidalanma şəkərli içkiyə təsirini sınaqdan keçirdik. Bənzər bir DID 2hr məhdud girişli saxaroza (bir şüşə, 5% w / v) içmə prosedurundan istifadə edərək, əsas saxaroza içmə (ml / kq) qruplar arasında oxşar idi (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Şəkil 3A). Əvvəlcədən yeməkxanalarda pəhriz qidalanması, müvəqqəti azaldılmış saxaroza içkisi (pəhriz x zaman qarşılıqlılığı: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Şəkil 3B). Əhəmiyyətli bir pəhriz x zaman qarşılıqlılığı olmasına baxmayaraq, post hoc analizi heç bir nöqtədə əhəmiyyət kəsb etməmişdir. Lakin, məlumatlara əsaslanaraq (Şəkil 3B), diyet qrupu ilə vaxt arasındakı qarşılıqlı təsir, kafeterya pəhriz qidalanmasından sonra saxaroza içmənin müvəqqəti azalması ilə izah edilə bilər. Testin ikinci həftəsində, saxaroza içmə yalnız çow qrupuna bənzəyirdi. 2 həftəlik sınaq müddətində su istehlakı qruplar arasında fərqlənmədi (pəhriz: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Şəkil 3C). Əvvəlki tədqiqat kimi.31], kafeterya pəhriz qidalanma keçidlə azaldılmış çow qəbulunu (qarşılıqlı təsir: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; pəhriz: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; vaxt F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Şəkil 3D) kafeterya pəhrizindən sonra 2 gün ərzində (Bonferroni posthoc testi, p <0.001; Şəkil 3D). Buna görə, kafeterya pəhrizinə məruz qalma etanol içkisində uzun müddət davam edən azalma və saxaroza içkisində və çow qəbulunda müvəqqəti azalma yaradır.

(A) Kafeterya pəhrizindən əvvəl 7 gün ərzində orta sükroz içmə miqdarı (mL / kq) qruplar arasında oxşar idi (p = 0.6489, Student t-testi, n = 15-16 / qrup). (B) Əvvəlki kafeterya pəhrizinin qidalanması (4 həftə) müvəqqəti dəyişdirilmiş sükroz (% 5, ağırlıq / gün, 2 saat / gün) istehlakı (pəhriz x vaxtı qarşılıqlı təsir, p <0.005, ikitərəfli ANOVA, n = 15-16 / qrup) . (C) Qruplar arasında su istehlakında heç bir fərq yox idi (n = 15-16 / qrup). (D) Əvvəlki kafeterya pəhrizinin keçici olaraq azaldılmış chow qəbulunu (n = 10 / qrup). *** p <0.001, Bonferroni post hoc test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Kafeteriya pəhrizi VTA DA neyronlarında D2R otoinhibisiyasını artırır

Beyin dilimliyi elektrofizyolojisi, kafeterya pəhrizinin bazal atəş tezliyinə və VTA DA neyronlarının D2R vasitəçilik edən otoinhibisiyasına təsirini araşdırmaq üçün istifadə edilmişdir. Kafeteriya pəhriz qidalanması VTA DA neyronlarının bazal tonik kardiostimulyatorun atəş tezliyinə təsir göstərməyib (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A və 4B). Sonra, D2R agonist quinpirole istifadə edərək D2R vasitəçiliyi ilə xarici axınlara kafeterya pəhrizinin təsirlərini sınaqdan keçirdik. Kafeteriya pəhriz qidalanması, quinpirol vasitəçiliyi ilə (100nM) xarici axınların orta təyini amplitüdünü artırdı (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Şəkil 5A) nəzarət ilə müqayisədə. Bundan əlavə, kafeterya pəhriz 10nM quinpirolun VNA DA neyronlarının 10 min quinpirol administrasiyası zamanı atəş tezliyinə təsir göstərdiyini artırdı (qarşılıqlı təsir: F)_(19,513) = 5.425, p <0.0001; pəhriz: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; vaxt F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Şəkil 5B), və quinpirole tərəfindən istehsal olunan atəş tezliyinin inhibisyonu (t.)₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Şəkil 5C). Quinpirolun daha yüksək konsentrasiyasında (30nM) xinpirol administrasiyasının 10 dəq ərzində atəş tezliyinin inhibisyonunda heç bir fərq yox idi (pəhriz: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Şəkil 5D) və ya qruplar arasında atəşin faiz dərəcəsi (t.)₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Şəkil 5E). Buna görə, kafeterya pəhrizinə məruz qalma quinpirole vasitəçiliyi (100nM) xarici cərəyanları artırdı və atəş tezliyinin quinpirole vasitəçilik inhibisiyasının həssaslığını artırdı.

(A) VTA DA neyronlarının bazal tonik atəş tezliyi qruplar arasında oxşar idi (p = 0.4681, Tələbə t-testi, n = 36-38 / qrup). (B) yalnız 4 həftəlik çow (mavi) və ya kafeterya pəhrizi (qırmızı) qidalanmasından sonra VTA DA neyronunun atəş açmasının nümayəndəlik izləri. DA, dopamin; VTA; ventral tegramal bölgə.

(A) Kafeteriya pəhrizi, yalnız chow nəzarətləri ilə müqayisədə xarici GIRK cərəyanlarının inhibe etdiyi quinpirole vasitəçiliyi (100 nM) orta pik amplitüdünü artırdı. Quinpirole, 10 min üçün vanna tətbiq edildi və sulpiride (1 μM) sürətlə quinpirole vasitəçi cərəyanı geri çevirdi. Quinpirole vasitəçi xarici cərəyanlar (V.)_h = -62 mV) yalnız çov (mavi) və ya kafeterya pəhrizi (qırmızı) siçovullar üçün (n = 16-25 / qrup). (B) Kafeteriya pəhrizi 10 nM quinpirolun VTA DA nöron atəş tezliyi üzərində 10 dəqiqəlik kinpirol banyosu tətbiqi üzərində inhibitor təsirlərini artırdı (pəhrizin əsas təsiri, p <0.0005, ikitərəfli ANOVA, n = 13-16 / qrup) və (C) atəş tezliyinin kvinpirol vasitəçiliyi ilə yüzdə inhibisyonu (p <0.001, Tələbə testi). Yalnız chow (mavi) və ya kafeterya pəhrizindən (qırmızı) bəslənmədən sonra DA və ya 10 nM quinpirol tətbiqi zamanı DA nöron atış tezliyinin nümayəndəsi izləri. (DE) 30 nM quinpirol ilə DA nöron atəş tezliyinin inhibisyonu qruplar arasında oxşar idi (n = 9 / qrup). 10 dəqiqə 30 nM quinpirol banyosu tətbiqindən sonra, atəş tezliyinin sürətlə tərsinə çevrilən quinpirol vasitəçiliyi ilə hamama sulpirid (1 μM) tətbiq edildi. Yalnız chow (mavi) və ya kafeterya pəhrizindən (qırmızı) bəsləndikdən sonra DA və ya 30 nM quinpirol tətbiqi zamanı DA nöron atış tezliyinin nümayəndəsi izləri. *** p <0.001, Tələbə testi. DA, dopamin; D2R, dopamin D2 reseptoru; GIRK, G zülal qapısı içəri doğru düzəldən kalium kanalları; VTA; ventral tegmental sahə.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Müzakirə

Hazırkı araşdırmanın məqsədi kafeterya pəhriz qidalanmasının ev etanol içkisinə və VTA DA neyron fiziologiyasına təsirini araşdırmaq idi. Əvvəlcədən kafedə pəhriz qidalanması 2 həftəlik test zamanı etanol içkisini azaltdı, lakin 2g / kq (ip) etanol administrasiyasından sonra etanol mübadiləsi sürətinə və ya BEC-ə təsir göstərmədi. Yüksək kalorili diyetlər və diyetdən qaynaqlanan piylənmənin mükafat çatışmazlığına töhfə verilməsi üçün təyin edilmiş striatumdakı DAergic siqnalına səbəb olduğu yaxşı sənədləşdirilmişdir.32-34]. Bununla birlikdə, pəhrizdə olan obezitenin orta beyin DA neyronlarına təsiri xarakterizə edilməmişdir. Burada, kafeterya pəhrizinə geniş girişin dilimdəki bazal tonik kardiostimulyator atəş tezliyinə təsir etmədən VTA DA neyronlarında D2R otoinhibisyonunu artırdığını göstəririk. Kafeteriya pəhrizindən sonra artan D2R otoinhibisiyası etanol içkisinin azalmasına səbəb olub-olmadığı aydın deyil, lakin artan DA neyron otoinhibisiyası, piylənmə ilə müşahidə olunan mükafat hipofunksiyasına səbəb ola bilər.

Kafeterya pəhrizinin etanol içkisinə təsiri

Əvvəlcədən kafedə pəhriz qidalanma, evdəki etanol içkisinin uzun müddət azalmasına səbəb oldu. Kafeteriya pəhrizindən sonra 2 həftə ərzində istehlak edilən etanolun ümumi həcmi azaldı. Bundan əlavə, yeməkxanada pəhriz qidalanması 2g / kq etanol administrasiyasından sonra BEC və ya etanol mübadiləsi sürətinə heç bir təsir göstərməmişdir. Buna görə azaldılmış etanol içkisi, diyet və ya bədən çəkisi səbəbindən etanol metabolizması sürətindəki dəyişikliklər və ya etanolun qan dövranına daxil olması ilə izah edilə bilməz. Etanol içkisindən fərqli olaraq, saxaroza içmə və çow qəbulu keçici olaraq azaldı. Nəticədə, əvvəlcədən hazırlanmış yeməkxanalarda pəhriz istifadəsi təbii mükafat alma ilə müqayisədə etanol qəbulunun daha uzunmüddətli azalmasına səbəb oldu.

Diyet tərkibinin gəmiricilərdə olan etanol içkisinə necə təsir etdiyi bəlli deyil. Buna görə, hazırkı araşdırmada siçovullara insanlar tərəfindən müntəzəm olaraq istehlak olunan qida maddələrindən ibarət bir pəhriz bəslənmişdir. Mövcud nəticələr, yüksək yağlı pəhrizdən yaranan piylənmə və ya yüksək yağlı pəhrizlə qidalanan qeyri-obez siçanların etanola üstünlük verdiyini göstərən son bir araşdırma ilə uzlaşır.16]. Siçovullarda etanol içkisini azaltdığı üçün yüksək karbohidratsız proteinli bir pəhriz də göstərilmişdir.17], lakin pəhriz ifşa zamanı etanol qəbulu ölçüldü. Buna görə etanol içkisi etanolun möhkəmləndirici xüsusiyyətlərinin azalması əvəzinə kalorili ehtiyaca əsasən azaldıla bilər. Bundan fərqli olaraq, əvvəllər aralıq sukroz istehlakı (21 gün) və ya yüksək yağlı bir pəhriz (7 gün) evdə etanol içkisini artırdığı göstərilmişdir [14, 15]. Bu araşdırmaların hər ikisi 12 gün ərzində 4 saat artımlı etanol konsentrasiyasının (5 və ya 1,2,4,7%) 9 saat təqdimatından istifadə edildi, bu da bu işdə istifadə edilən 4 saatlıq etanolun əldə edilməsindən çox fərqlidir. Yüksək kalorili diyetlərin etanol içkisinə təsirindəki uyğunsuzluq, pəhrizdəki qida məzmunu, diyetə məruz qalma müddəti və müddəti, istifadə edilən etanol içmə paradiqması və ya süzgəc / növlərə təsirləri ilə bağlı ola bilər.

Kafeteriya pəhrizinin D2R otoinhibisyonuna təsiri

Kafeteriyada pəhriz qidalanması D2R otoinhibisiyasını artırır, bu da təkrar etanol qəbulundan sonra müşahidə olunur. Laboratoriyamız daha əvvəl göstərdi ki, siçanlarda etanolun təkrar qəbulu VTA-da D2R vasitəçiliyi ilə xarici axınların potensialını artırır və bir Ca azaldır.²⁺ bu cərəyanların asılı desensitizasiyası [29]. Bu araşdırmada təkrar etanol məruz qalması həm 10 nM, həm də 30 nM konsentrasiyasında quinpirolun atəş tezliyinə təsir edən təsirini artırdı. Bununla birlikdə, kafeterya pəhrizinə məruz qalma yalnız 10 nM konsentrasiyasında quinpirolun atəş tezliyinə təsir edən təsirini artırdı (Şəkil 5B və 5C). Quinpirolun potensialının / effektivliyinin kafeterya pəhrizi ilə dəyişdirilib-dəyişdirilmədiyini müəyyən etməməyimizə baxmayaraq, bu nəticələr kafeterya pəhrizinin DA neyron atəşinin qarşısını alması üçün quinpirolun həssaslığını artırdığını göstərir. Kəskin kokain administrasiyasının (20 mq / kq) siçanların əsas nigra pars kompaktasında D2R vasitəçilik edən xarici cərəyanların artması da göstərilmişdir [30]. Bundan fərqli olaraq, metamfetamin özünü idarəetmə sisteminin VTA-da D2R vasitəçilik cərəyanlarını azaltdığı göstərilmişdir, bu da Ca idi²⁺ asılı [35]. Buna görə, sui-istifadə və ya yüksək kalorili diyetə məruz qalma dərmanlarına məruz qalma ümumiyyətlə D2R ifadəsini azaltdığı striatumdakı nöroadaptasyonlardan fərqli olaraq spesifik sui-istifadə dərmanları D2R / GIRK vasitəçi cərəyanlara yönəldici təsir göstərir. Qeyd etmək lazımdır ki, qida məhdudiyyəti dərman qəbulunu artırır [36], o cümlədən etanol [37] və D2R autoinhibition azalır [38]. Kafeteriya pəhrizinə məruz qalma D2R otoinhibisyonunu artırdığından və etanol qəbulunu azaldaraq, qida qəbulu, D2R otoinhibisyonunda dəyişiklik və etanol içkisi arasındakı əlaqəni müəyyən etmək çox vacibdir. Bildiyimizə görə, pəhrizdə olan piylənmənin D2R otoinhibisiyasına təsirini araşdıran yalnız bir başqa araşdırma var. Bu araşdırmada, yüksək pəhrizli piylənmə, siçanlarda VTA DA neyron atəş dərəcəsinə bir quinpirole (3-100 nM) inhibitor təsirini dəyişdirmədi.39]. Bununla birlikdə, quinpirolun (3, 10, 30 və 100 nM) addım-addım tətbiqi quinpirolun atəşə tutulmasının inhibe təsirlərinin azalması ilə nəticələndi ki, müəlliflər obez siçanlara nəzarət olunan yağlı siçanlarla müqayisədə sürətlənmiş D2R desensitizasiyasını göstərdi. Siçovullardakı kafeterya pəhrizinin D2R avtoinhibisyonundakı siçanlarda yüksək yağlı pəhrizlə əlaqəli təsirlərdəki bu uyğunsuzluqların əsasının nə olduğu aydın deyil. Əlavə tədqiqatlar, VTA DA neyronlarına və D2R otoinhibisyonuna enerji sıx diyetlərin və diyetdən qaynaqlanan piylənmənin təsirini müəyyənləşdirmək üçün zəmanət verir.

Mövcud araşdırmada azaldılmış etanol içkisinin və ya elektrofizyolojik nəticələrin bədən çəkisinin artması ilə təsiri olub olmadığı məlum deyil. Bununla birlikdə, yüksək kalorili diyetlər DA sistemini zədələyə bilər.13] və etanol içkisini azaldır [16] piylənmə olmadıqda. Artan yağlanma leptin, insulin və grrelin dəyişiklikləri ilə əlaqədardır, bunların hamısı DA sisteminin fəaliyyətini tənzimləyə bilər [40-42]. Buna görə, homeostatik qidalanma mexanizmlərindəki dəyişikliklərin nəticələrə təsir göstərdiyini istisna edə bilmərik. Kafeteriyada pəhriz qidalanmasının sirkadian qəbuledici davranış qaydalarını dəyişdirə biləcəyini də istisna edə bilmərik, çünki etanol və saxaroza içkisi yalnız bir 2 saatlıq giriş dövründə ölçülmüşdür.

Mövcud tədqiqat əvvəlki işlərdən fərqlənir [5, 6] yetkinlik əvəzinə yetkinlik dövründə kafeterya pəhriz qidalanması ilə kafeterya pəhrizinin DA sisteminə təsirini araşdırmışlar. Birlikdə götürülən məlumatlar, həm yetkin, həm də yetkin kafeterya pəhriz qidalanması, DA sistemini sarsıdan və mükafat hipofonksiyonuna töhfə verən neyrodaptasiya istehsal etdiyini göstərir. Yetkinlik dövründə yeməkxanada pəhriz qidalanmasının D2R otoinhibisiyasına necə təsir etdiyi bilinməsə də, sui-istifadə dərmanlarının qəbulu yetkinlik dövründə tətbiq edildikdə D2R otoinhibisyonunu artıra bilər.29] və ya yetkinlik dövründə [30].

Etanol içmə və istehlakçı davranışa görə yeməkxana pəhrizindən sonra artan D2R avtoinhibisyon və hipodopaminergik bir vəziyyətin əhəmiyyəti

In vivo, artan D2R avtoinhibisyon, bazal DA neyronunun atəş tezliyini azalda bilər, beləliklə DA sistemini nəmləndirir və hipodopaminergik vəziyyətə kömək edir. Cari araşdırmada və laboratoriyamızdan əvvəlki bir araşdırmada [29], sulpiride DA neyronun atəş tezliyini dəyişdirə bilmədiyi üçün dilimdə bazal DAergik tonu aşkar etmədik. Lakin, vivo ilə DA neyronlarının fəaliyyəti daim yerli DA və D2R otoinhibisyondan təsirlənir. Buna görə kafeterya pəhrizindən sonra artan D2R otoinhibisiyası, təsirsiz heyvanda DA neyronlarının bazal atəş sürətinin azalmasına səbəb olmalı və həddindən artıq qida qəbulunu düşündüyü hipodopaminergik vəziyyətə kömək etməlidir.19]. Eynilə, preklinik və insan tədqiqatlarından geniş bir dəlil hipodopaminergik bir dövlətin kompulsif etanol qəbulu və relapsına kömək etdiyi fərziyyəsinə səbəb oldu.43, 44]. Hazırkı nəticələr artan ədəbiyyata kafeterya pəhriz qidalanmasının hipodopaminergik vəziyyətə uyğun asılılıq kimi DAergik dəyişikliklər gətirdiyini təklif edir.5, 6]. Hipodopaminergik bir dövlətin çoxdan etanol içkisinə töhfə verməsi barədə çoxdan fərz edildiyi halda, yeməkxanada pəhriz səbəb olan hipodopaminergiya artan etanol içkisinə çevrilmir. Laboratoriyamızdakı əvvəlki iş, təkrar etanol administrasiyasının, siçanlarda ev etanolu içkisinin artması ilə əlaqəli olan D2R otoinhibisiyasının artdığını göstərdi.29]. Bu araşdırmada, təkrar etanol administrasiyasından sonra artan D2R otoinhibisyonunun xroniki etanol məruz qalması ilə müşahidə olunan hipodopaminergik vəziyyətə töhfə verdiyinə dair nəticəyə gəldik. Birlikdə götürüldükdə, sıx bir enerji istehlakının xroniki istehlakı nəticəsində ortaya çıxan bir hipodopaminergik bir vəziyyətin ifadəsinin gücləndirici xüsusiyyətə malik həddindən artıq / kompulsif istehlakçı davranışa səbəb olması düşünülür. Həqiqətən, enerji sıx qidaların həddindən artıq istehlakı, adətən narkotik maddələrin həddindən artıq istehlakına çevrilmir, əksinə dərman qəbulunu azaldır. Əvvəlki sübutlar və mövcud nəticələr bunu təsdiqləyir, çünki kafeterya pəhrizinə geniş giriş xoş ovqatın kompulsiv şəkildə qəbul edilməsini yaradır.6], lakin burada göstərdiyimiz kimi etanol və saxaroza içkisini azaldır. Bundan əlavə, yeməkxanada pəhriz bəsləndikdən sonra çow qəbulu da müvəqqəti olaraq azaldı. Üstəlik, siçovullarda psixostimulyator qəbulunu və şərtli yer seçimini azaltmaq üçün yüksək yağlı bir pəhriz və ya şəkər idarəsi göstərilmişdir.10-13]. Bir sıra böyük epidemioloji tədqiqatlar da göstərir ki, insanlarda piylənmə ümumiyyətlə spirt və ya maddə istifadəsi pozğunluqları ilə əlaqələndirilmir.45-48]. Bundan fərqli olaraq, əvvəlki yüksək yağlı pəhriz və ya saxaroza qəbulu siçovullarda etanol içkisini artırdığına dair bir sıra sübutlar mövcuddur.14, 15] və ya piylənmə insanlarda spirt istifadəsi pozğunluğu ilə əlaqədardır [49]. Xroniki etanol qəbulu dərman istehlakına da möhkəmləndirici təsir göstərir. Məsələn, əvvəlcədən xroniki etanol məruz qalması etanolun özünü idarə etməsini artırır.50], lakin kokainin özünü idarə etməsinə heç bir təsiri yoxdur51], etanol və ya kokainin xroniki qəbulu hər ikisi DA sistemində oxşar uyğunlaşmalar yaratsa da. Bundan əlavə, bir hipodopaminergik vəziyyətin etanol içkisinə və residivə necə təsir etdiyinə dair son araşdırma, siçovullarda və insanlarda asılılıq dövrü boyunca DA sistemindəki dəyişiklikləri araşdırdı və göstərdi ki, bitərəflik uzun müddət davam edən abstensiya zamanı hiperdopaminergiya ilə müşayiət olunan erkən hipodopaminergiya ilə xarakterizə olunur. həssaslığın təkrarlanmasına kömək edə bilər.52]. Buna görə, DAergic siqnalında sapmalar etanol istehlakı və spirt istifadəsi pozğunluqları ilə əlaqələndirilir, lakin DA siqnalının və etanolun içilməsi və ya residivi arasındakı dəqiq əlaqə hələ də aydın deyil.

Diyetə əsaslanan piylənmədə artan D2R otoinhibisyonun əhəmiyyəti

Artan D2R otoinhibisyonu, pəhriz səbəbli piylənmə ilə müşahidə olunan striatal DA ötürülməsində və mükafat hipofunksiyasına səbəb ola bilər. Piylənmə mükafat çatışmazlığı, habelə motivasiya və emosional pozğunluqlarla əlaqələndirilir ki, bu da tez-tez striatumda DA siqnalının azaldılması ilə əlaqələndirilir.32, 33, 53]. Kafeteriya pəhriz qidalanmasında NAc-də DA metabolitlərinin 3,4-dihidroksifenilasetik turşusu (DOPAC) və homovanill turşusu (HVA) səviyyələrini azaltdığı göstərilmişdir.5]. Üstəlik, başqa bir araşdırma, piylənməyə meylli siçovulların nəzarət ilə müqayisədə NAc-də 50% daha az bazal DA göstərdiyini göstərdi [54]. Bu iki araşdırma kafeterya pəhrizindən bəslənmiş və piylənməyə meylli siçovulların koron NAc dilim hazırlıqlarından istifadə edərək DA sərbəst buraxılmasında presinaptik çatışmazlıqların olduğunu sübut edir. Məsələn, piylənməyə meylli siçovullarda DA sintezini və sərbəst qalmasını azalda bilən DA biosintetik ferment tirozin hidroksilaza və vezikulyar monoamin ötürücü 2 (VMAT2) azalmalara səbəb oldu.54]. Lakin, bu sahədə gözə çarpan bir cəhət, bu DA neyronlarının çoxunun meydana gəldiyi VTA-da fizioloji proseslərin iştirak etməsidir. Mövcud nəticələr, artan D2R otoinhibisyonunun, diyetə bağlı piylənmə ilə müşahidə olunan DAergic çatışmazlığına səbəb ola biləcəyini göstərir. Buna görə, NAc və VTA-da presinaptik mezolimbik mexanizmləri araşdıran tədqiqatlar, piylənməyə səbəb olan neyrobioloji mexanizmlər haqqında məlumat verə bilər.

Nəticələr

Şişman insan və siçovulların striatumunda DA ötürülməsinin azaldılması yaxşı sənədləşdirilmişdir.6, 8, 19]. Hazırkı araşdırma, VTA-da artan D2R otoinhibisyonunun piylənmə ilə müşahidə olunan DA siqnal çatışmazlığı və mükafat hipofunksiyasına da kömək edə biləcəyini göstərir. Yüksək kalorili diyetlər və sui-istifadə dərmanları mezolimbik DA sistemində oxşar dəyişikliklər yaratsa da, kafeterya pəhriz qidalanması siçovullarda etanol içkisini azaldır. Ümumiyyətlə, DA sistemindəki yeməkxanaya bağlı pəhriz asılılığı asılılığı kimi dəyişikliklər kafeterya pəhriz istehlakına səbəb ola biləcəyi görünür.6], kafeterya pəhrizindən çəkilmə etanol içkisinin uzun müddətə basdırılmasına səbəb olur və təbii qazancın istehlakını müvəqqəti olaraq dayandırır (yəni saxaroza və çow pelletləri). Bu tapıntılar, diyetə bağlı piylənmə və narkotik asılılığının mükafat dövriyyəsində oxşar neyrodaptasiya yaratdığını göstərən artan ədəbiyyata əlavə edir. Həddindən artıq enerji sıx qida və ya dərman qəbulundan sonra midbrain DAergic uyğunlaşmalarına dair növbəti araşdırma bu böyük ictimai sağlamlıq problemlərinə səbəb olan mexanizmlər haqqında vacib fikirlərə səbəb ola bilər.

Məlumatın dəstəklənməsi

1 / 5

Fig 1 üçün xammal məlumatları.

(XLSX)

S1 Data. Üçün xam məlumatlar Əncir 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 Data. Üçün xam məlumatlar Əncir 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 Data. Üçün xam məlumatlar Əncir 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 Data. Üçün xam məlumatlar Əncir 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 Data. Üçün xam məlumatlar Əncir 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Minnətdarlıq

Texniki kömək üçün Xorxe Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremi Ling və Trevor Hadley'ə təşəkkür etmək istərdik. Eləcə də dəyərli elmi müzakirələrə görə Michela Marinelli və əlyazmanın redaktə olunmasına kömək etdiyi üçün Kristofer Mazzona təşəkkür edirik.

References

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Yemək və dərman mükafatı: insanın piylənmə və bağımlılık sahələrində üst-üstə düşən sxemlər. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1 –24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS və s. Dopamin reseptorlarında azalma, ancaq alkoqoliklərdə dopamin daşıyıcılarında deyil. Alkohol Klinikası Rez. 1996; 20 (9): 1594 –8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Maddə bax

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Rezus meymunlarındakı dopamin D2 reseptorlarına kokainin özünü idarə etməsinin təsiri. Sinaps. 1998; 30 (1): 88 –96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Mezolimbik dopamin sərbəst buraxılmasının maneə törədilməsi: siçovullarda etanol, morfin, kokain və amfetamin abstazlığının ümumi bir xüsusiyyəti. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Siçovul piylənməsində mezolimbik dopamin nörotransmissiyasının çatışmazlıqları. Nevrologiya. 2009; 159 (4): 1193 –9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Asılılıq kimi mükafat disfonksiyon və obez siçovullarda məcburi yemək yeyən Dopamin D2 reseptorları. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 –41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Sprague-Dawley-də yağlı zəngin bir pəhriz yeməyə meylli azaldılmış dopamin siçovulları. Fiziol Behav. 2010; 101 (3): 394 –400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W və s. Beyin dopamin və piylənmə. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 –7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Kiçik DM. Piylənmə və qidaya kəskin striatal reaksiya arasındakı əlaqə Taqia A1 alleli tərəfindən tənzimlənir. Elm. 2008; 322 (5900): 449 –52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Devis KW. Siçovullarda kokainin özünü idarə etməsinin dəyərsizləşməsi yüksək yağlı pəhrizdə saxlanılır. Farmakol Biokim Behav. 2007; 88 (1): 89 –93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Pəhriz saxaroza və ya yağ qəbulu siçovullarda amfetamin içməsini azaldır. Farmakol Biokim Behav. 1996; 54 (4): 719 –23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ və s. Pəhriz yağının yüksək səviyyəsinə məruz qalması siçovuldakı psixostimulyator mükafatı və mesolimbik dopamin dövriyyəsini pozur. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257 –63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C və s. Doymuş Mezolimbik Dopamin Fəaliyyəti və Doymuş lakin Monoun doymamış Diyet Lipidləri tərəfindən Siqnal. Neyropsikofarmakologiya. 2016; 41 (3): 811 –21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Şəkərdən asılı siçovullar, şəkərsiz etanolun qəbulunu artırır. Alkoqol. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Yağlı bir yemək və ya lipidlərin enjeksiyonu etanol qəbulunu stimullaşdırır. Alkoqol. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Yağlı pəhriz qidalanma, obezlikdən asılı olmayan siçanların ətirli, sosial və mükafatla əlaqəli davranışlarını dəyişdirir. Piylənmə (Gümüş Bahar). 2016; 24 (4): 886 –94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Siçovuldakı könüllü etanol istehlakı və etanol mübadiləsində diyetdən gələn dəyişikliklər. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 –13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. ABŞ-da uşaqlıq və yetkin piylənmənin yayılması, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 –14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, Müdrik RA. Narkomaniya piylənməni anlamağımıza necə kömək edə bilər? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 –60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. ABŞ uşaqları və yeniyetmələri arasında 100-1988 şəkərli şirəli içkilərdən və 2004% meyvə şirələrindən artan kalori töhfəsi. Pediatriya. 2008; 121 (6): e1604 - 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Xalq sağlamlığı: Şəkər haqqında zəhərli həqiqət. Təbiət. 2012; 482 (7383): 27 –9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Amerika Birləşmiş Ştatları, 2011-2012 uşaq və yeniyetmələr arasında sürətli yeməkdən kalorili suqəbuledici. NCHS Məlumat qısa. 2015; (213): 1-8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Məcburi qidalanma davranışının heyvan modeli. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373 –83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Sistemli olaraq tətbiq olunan dopamin antaqonistlərinin, ilk növbədə, somatodendritik autoretseptorların blokadası ilə dopamin neyronu atəşə tutmasını aktivləşdirir. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 –92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. Ağ FJ, Wang RY. A10 dopamin neyronları: atəş dərəcəsini və dopamin agonistlərinə həssaslığı müəyyənləşdirməkdə autoreseptorların rolu. Həyat Elmi. 1984; 34 (12): 1161 –70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, Şimali RA. Dopamin siçovul substantia nigra zona compacta neyronlarında kalium keçiriciliyini artırmaq üçün D2 reseptorlarına təsir göstərir. J Physiol. 1987; 392: 397 –416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Vesikulyar dopamin sərbəst buraxılması, orta beyin dopamin neyronlarında inhibe edilmiş bir postinaptik cərəyanı çıxarır. Neyron. 2004; 42 (6): 939 –46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Sağlamlıqda və xəstəliklərdə G protein tərkibli içəri düzəldici kalium (GIRK) kanalları üçün ortaya çıxan rol. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 –15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. in vivo etanol təcrübəsi ventral tegramal bölgədə D (2) otoinhibisiyasını artırır. Neyropsikofarmakologiya. 2011; 36 (5): 993 –1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT və s. Dopamin D2S və D2L autorepeptor siqnalının kalsium ilə fərqli tənzimlənməsi. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Qarışıq, yüksək enerji diyeti istehlak edildikdən sonra siçovullarda davamlı piylənmə. J Physiol. 1980; 298: 415 –27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Dopamin insanlarda qida motivasiyasında rolu: piylənmə üçün təsirlər. Mütəxəssis Rəyin hədəfləri. 2002; 6 (5): 601 –9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Mükafata həssaslıq: həddindən artıq kilolu olmaq və həddən artıq kilolu olmaq üçün təsirlər. İştah. 2004; 42 (2): 131 –8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamin və qlükoza, piylənmə və mükafat çatışmazlığı sindromu. Ön psixol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Siçanlarda metamfetamin özünü idarəetmə orta beyin dopamin neyronlarında GIRK kanal vasitəçi cərəyanları azaldır. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, Fransa CP, Meisch RA. Qida qüsuru siçovullarda ağızdan və venadaxili dərman qəbulunu artırır. Elm. 1979; 205 (4403): 319 –21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. C57BL / 6 siçanlar tərəfindən etanol istehlakı: cinsiyyət və prosedur dəyişənlərin təsiri. Alkoqol. 1999; 17 (3): 175 –83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Filial SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Qida məhdudlaşdırılması, dopamin neyronlarının qlutamat reseptoru ilə vasitəçi partlamasını artırır. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 –72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Piylənmə D2 autorepeptor vasitəçi ventral tegramal bölgə dopaminergik neyronların inhibisyonunu azaldır. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN və s. Mesoaccumbens dopamin yolunun leptinin tənzimlənməsi. Neyron. 2006; 51 (6): 811 –22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S və s. İnsulin, endokannabinoidlər vasitəsilə ventral tegramal bölgə dopamin neyronlarının uzun müddətli depressiyasına səbəb olur. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 –8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD və s. Ghrelin iştahı təşviq edərkən midbrain dopamin neyronlarının fəaliyyətini və sinaptik giriş təşkilini modulyasiya edir. Şirkət Adı J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 –39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Asılılığın neyrokirkulyasiyası. Neyropsikofarmakologiya. 2010; 35 (1): 217 –38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Narkomanlığa dair dofamin hipotezi və potensial terapevtik dəyəri. Ön psixiatriya. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Seçmə RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Kilolu, piylənmə və həddindən artıq piylənmə psixopatologiya ilə əlaqədardır? Alkoqol və əlaqədar şərtlər üzrə milli epidemioloji sorğunun nəticələri. J Clin Psixiatriya. 2007; 68 (7): 998 –1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G və s. ABŞ-da yetkin əhali arasında piylənmə və psixiatrik xəstəliklər arasındakı əlaqə. Arch Gen Psixiatriya. 2006; 63 (7): 824 –30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Yetkin ümumi əhali arasında piylənmə və psixi pozğunluqlar. J Psixosom Res. 2008; 64 (1): 97 –105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G və s. Ümumi əhali arasında piylənmə və psixi pozğunluqlar: dünya psixi sağlamlıq sorğularının nəticələri. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192 –200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Bədən kütləsi indeksi və maddə istifadəsi pozğunluqları arasındakı birləşmələr cinsiyyətə görə fərqlənir: Alkoqol və əlaqədar şərtlər üzrə Milli Epidemioloji Tədqiqatın nəticələri. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51 –60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Etanol asılılığının bir tarixindən sonra həddindən artıq etanol içmək: allostazın heyvan modeli. Neyropsikofarmakologiya. 2000; 22: 581 –94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y və s. Alkoqoldan əvvəl məruz qalma kokainin özünü idarə etməsinə və siçovulların relapsına təsir etmir: Şəbəkə hipotezini dəstəkləməyən bir siçovul modelindən dəlil. Neyropsikofarmakologiya. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S və s. Alkoqoldan asılı insanlardan və sıçanlardan hiperdopaminergik bir vəziyyətə qarşı uzanan dəlil. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Mükafat dövriyyəsi dopaminergik aktivləşdirmə qida və dərman istəkli davranışları tənzimləyir. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 –67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG və s. Piylənməyə meylli siçovullarda qüsurlu mezolimbik dopamin ekzotsitozuna dair dəlil. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740-6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;