Aşağı Dopamin Striatal D2 Reseptorları Obez Mövzularda Prefrontal Metabolizm ilə Birləşir: Mümkün Töhvələndirən Faktorlar (2008)

PET görüntüləmə

PET taramaları CTI-931 (Kompüter Texnologiyaları, Birləşmiş, Knoxville, Tenn.) Tomoqrafı (qətnamə 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 dilimləri) ilə [¹¹C] raclopride və [¹⁸F] FDG. Yerləşdirmə, arterial və venoz kateterizasiya, radiotracerin miqdarı və ötürülmə və emissiya skanı prosedurları haqqında təfərrüatlar dərc edilmişdir.¹¹C] raclopride (Volkow və digərləri, 1993a) və [üçün¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Üçün qısa:¹¹C] raclopride, dinamik taramalar, ümumiyyətlə 4 dəqiqə ərzində 10-0.25 mCi (spesifik aktivlik> enjeksiyon zamanı> 60 Ci / μmol) iv enjeksiyasından dərhal sonra başlandı. Üçün [¹⁸F] FDG, bir emissiya taraması (20 min) 35-4 mCi iv enjeksiyonundan sonra 6 dəqiqə alındı.¹⁸F] FDG. Taramalar eyni gündə edildi; olan [¹¹C] raklopride tarama əvvəl aparıldı və izlədi¹⁸F] [sonra 2 enjekte edilmiş FDG¹¹C] raklopridin çürüməsini təmin etmək üçün ¹¹C (yarım ömrü 20 min). Tədqiqat zamanı mövzular gözləri açıq PET kamerasında uzanırdı; otaq qaranlıq bir şəkildə işıqlandı və səs-küy minimum səviyyədə saxlanıldı. Tədris əsnasında yuxuya getməməsini təmin etmək üçün tibb bacısı prosedur boyu subyektlərin yanında qaldı.

D2 reseptorları və prefrontal metabolizm arasında birləşmə

D2 reseptorlarının mövcudluğu və prefrontal bölgələrdə maddələr mübadiləsi arasındakı əhəmiyyətli bir əlaqə, narkotik asılılığı olan subyektlərdəki (kokain, metamfetamin və alkoqol) nəticələrimizə uyğundur, burada D2 reseptorlarındakı azalmaların prefrontal kortikal bölgələrdə metabolizmanın azalması ilə əlaqəli olduğunu göstərdik. (Volkow və digərləri, 1993b; Volkow və digərləri, 2001; Volkow və digərləri, 2007).

Eynilə alkoqolizm üçün yüksək ailəlik riski olan şəxslərdə D2 reseptorunun mövcudluğu və prefrontal metabolizm arasındakı əlaqəni sənədləşdirdik (Volkow və digərləri, 2006). Həm piylənmə, həm də asılılıq, mənfi təsirlərinin fərqində olmasına baxmayaraq davranışın qarşısını ala bilməmədə ortaq olur. Prefrontal bölgələr inhibitor nəzarətinin müxtəlif komponentlərinə aid olduğu üçün (Dalley və digərləri, 2004) obez subyektlərin striatumundakı D2 reseptorunun aşağı olmasını postulat edirik (Wang et al., 2001) və obezliyin gəmirici modellərində (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos və digərləri, 2008) inhibitor nəzarətdə iştirak edən DA prefrontal bölgələrin modulyasiyası yolu ilə obezitəyə qismən qatqı təmin edə bilər.

Bulgular ayrıca, prefrontal bölgələrin obeziteyle ilişkili olduğu dopaminerjik tənzimləmənin D2 reseptorları vasitəsilə düşünülməsinə gətirib çıxara bilər. Bu, piylənməyə həssaslıqla əlaqəli olan bir insan olaraq D2 reseptor genini (TAQ-IA polimorfizmi) təsir edən genetik tədqiqatlara uyğundur (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat və Oscar-Berman, 2005). Üstəlik, beyində (striatum) D2 reseptor səviyyəsinin aşağı olması ilə nəticələnən TAQ-IA polimorfizmi (Ritchie və Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999Bu yaxınlarda mənfi nəticələrə səbəb olan davranışları maneə törətmə qabiliyyətinin azalması və prefrontal bölgələrin zəifləməsi ilə əlaqəli olduğu aşkar edildi (Klein və digərləri, 2007). Eynilə preklinik tədqiqatlar t göstərdiaşağı D2 reseptor səviyyəsi olan şapka heyvanları, yüksək D2 reseptor səviyyəsi olan littermates-lərindən daha dürtüseldir (Dalley və digərləri, 2007). Beləliklə, araşdırmamızdan əldə edilən nəticələr, D2 reseptorlarının inhibitor nəzarəti və impulsivliyi ilə birləşməsinin, onların prefrontal bölgələrin modulyasiyası ilə qismən vasitəçi olmasına dair daha bir sübutdur. Bu baxımdan beyin morfoloji tədqiqatlarının arıq şəxslərlə müqayisədə obez subyektlərdə prefrontal korteksdə boz maddə həcminin azaldığını bildirməsi maraqlıdır (Pannacciulli et al., 2006).

D2 reseptorları və DLPFC arasındakı əlaqə xüsusilə maraqlıdır, çünki bu bölgə yaxınlarda qəsdən hərəkətin endogen inhibisyonuna məruz qalmışdır. (Pirinç və Haggard, 2007). Nöronal aktivliyin bir fərdin niyyət şüurlu şüurunu 200-500 ms-dən qabaq sübut etməsi (Libet et al., 1983), bəzilərinin qəsdən hərəkətlərin arxasındakı "azad iradə" anlayışını şübhə altına almasına və nəzarətin istəmədiyimiz hərəkətləri maneə törətmə qabiliyyətini əks etdirdiyini təklif etməsinə səbəb oldu. Həqiqətən, bu veto hüququnun və ya “sərbəst olmaz” ın “sərbəst iradə” göstərməyimizin yolu ola biləcəyi təklif edildi (Mirabella, 2007). Piylənmə halında, qida və ya qida şərtləri ilə əlaqəli təsirə məruz qalmağın, yeməyin alınmasında və yeyilməsində iştirak edən neyron sistemlərinin qeyri-könüllü aktivləşməsi ilə nəticələnəcəyini və nəzarətin bu yemək istəmək üçün bu qəsdən edilən hərəkətləri maneə törətmə qabiliyyətini əks etdirəcəyini söylədi. food. Kilo qazanmaq istəmədiyimiz üçün ac olmadığımız zaman yemək yemək kimi mənfi nəticələrə səbəb olan hərəkətlərin qarşısını almağa imkan verən DLPFC-nin düzgün işləməməsinin həddindən artıq tükənməsinə səbəb ola biləcəyini təsəvvür edə bilərik. Yağlı şəxslərdə yeməkdən sonra DLPFC-nin aktivləşməsinin arıq insanlara nisbətən daha çox azaldığını göstərən görüntü tapıntıları bu fərziyyəni dəstəkləyir (Le və digərləri, 2006).

D2 reseptorunun mövcudluğu və medial orbitofrontal korteks (OFC) və ön CG arasındakı əlaqə onların iştah tənzimlənməsində iştirakına uyğundur. (Pliquett et al., 2006). OFC və CG-nin dopaminergik aktivləşdirilməsinin pozulmasının həddindən artıq yemək riskini artırmasının bir neçə yolu var. Medial OFC, qida dəyəri də daxil olmaqla, aşınma atributu ilə əlaqələndirilir (Rolls və McCabe, 2007; Grabenhorst və digərləri, 2007; Tremblay və Schultz, 1999) və beləliklə onun qidadan qaynaqlanan DA stimullaşdırılmasına ikinci dərəcəli aktivləşdirilməsi, onu maneə törədə bilməməsi ilə qida istehlakı üçün güclü bir motivasiya ilə nəticələnə bilər. Bundan əlavə, çünki OFC-in fəaliyyətindəki pozğunluq, bir möhkəmləndiricinin devalvasiya edildiyi zaman öyrənilmiş dərnəklərin ləğv edilməsinə səbəb olur (Gallagher et al., 1999) bu, yeməyin dəyəri doyma ilə devalvasiya edildikdə yeməyin davam etməsinə səbəb ola bilər və OFC-nin zərərinin həddindən artıq yemək daxil olmaqla kompulsiv davranışlarla əlaqəli olduğunu izah edə bilər (Kərə yağı və s., 1963, Johnson, 1971). Həmçinin OFC stimul-gücləndirmə dərnəklərinin və kondisionerlərin öyrənilməsində iştirak edir (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) və buna görə şərtləşdirilmiş cue elicited qidalanmasında iştirak edə bilər (Weingarten, 1983). Bu, aktualdır, çünki qida ilə əlaqəli şərtləndirilmiş cavablar aclıq siqnallarından asılı olmayaraq həddindən artıq kökəlməyə kömək edir (Ogden və Wardle, 1990).

Dorsal CG (BA 32) fəaliyyətin izlənilməsini tələb edən vəziyyətlərdə inhibitor nəzarəti ilə əlaqələndirilir və beləliklə onun qarşılıqlı olduğu DLPFC ilə birlikdə pozulmuş fəaliyyətdir (Gehring və Knight 2000), obez şəxsin overeat meylini maneə törətmə qabiliyyətini daha da pisləşdirə bilər. Ventral CG (BA 25) emosional reaksiyaların təsirli stimullara (xoşagəlməz, həm də xoşagəlməz) vasitə edilməsində tətbiq olunur (Elliott və digərləri, 2000) və görüntüləmə işləri BA 25-ın təbii və dərman mükafatları ilə aktiv olduğunu göstərdi (Breiter və digərləri, 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Beləliklə, D2 reseptorları arasındakı mənfi əlaqə və əvvəllər sağlam nəzarətdə bildirdiyimiz mənfi emosiyalara məruz qaldıqda yemək meyli (Volkow və digərləri, 2003) BA 25 modulyasiyası ilə vasitəçilik edilə bilər.

Prefrontal bölgələrdə metabolik fəaliyyət və D2 reseptorları arasındakı əlaqə ventral və dorsal striatumdan prefrontal korteksə proqnozları əks etdirə bilər (Ray və Qiymət, 1993), qidaların gücləndirici və motivasiya təsirinə məruz qalan bölgələrdir (Koob və Bloom, 1988) və / və ya ventral tegramal bölgədən (VTA) və striatuma əsas DA proqnozları olan substantia nigra (SN) -dən (Oades və Halliday, 1987). Bununla birlikdə, prefrontal korteks də striatuma proqnozlar göndərir, beləliklə dərnək DA striatal fəaliyyətinin prefrontal tənzimlənməsini əks etdirə bilər (Murase və digərləri, 1993).

Şişman olmayan idarələrdə D2 reseptoru ilə prefrontal metabolizm arasındakı əlaqə əhəmiyyətli deyildi. Əvvəlki tapıntılar zamanı D2 reseptoru ilə asılı olmayan subyektlərdə prefrontal maddələr mübadiləsi arasında əhəmiyyətli bir əlaqə olduğunu göstərmişdik, lakin nəzarətdə deyilVolkow və digərləri, 2007). Bununla birlikdə, obez və nəzarət qrupları arasındakı əlaqələrin müqayisəsi əhəmiyyətli deyildi, bu, D2 reseptorları və prefrontal metabolizm arasındakı birləşmənin obezlik (və ya asılılıq kimi) ilə əlaqəli olmasının çətin olduğunu göstərir. Volkow və digərləri, 2007). Şişman şəxslərdə görülən daha güclü əlaqələrin, nəzarət subyektlərinə (Bmax / Kd 2-2.1) nisbətən obez (Bmax / Kd diapazonu 3.7-2.7) olan striatal D3.8 reseptor tədbirlərinin daha çox olmasını göstərir.

Bu tapıntıları şərh edərkən nəzərə almaq da vacibdir.¹¹C] raklopride, D2 reseptorlarına bağlanan, endogen DA-ya həssas olan bir radiotracerdir (Volkow və digərləri, 1994) və beləliklə obez subyektlərdə D2 reseptoru mövcudluğunun azalması aşağı reseptor səviyyələrini və ya DA sərbəst buraxılmasını artıra bilər. Piylənmənin heyvan modellərində aparılan klinik tədqiqatlar D2 reseptorlarının konsentrasiyasında azalma sənədləşdirilmişdir (Thanos və digərləri, 2008), bu da obez mövzulardakı azalmaların D2 reseptor səviyyəsində azalmaları əks etdirdiyini göstərir.

D2R ilə somatosensor korteks arasındakı əlaqə

"Priori" somatosensor korteksdə D2 reseptorları və metabolizması arasında bir əlaqə olduğunu fərziyyə etməmişdik. Ön və ya müvəqqəti bölgələr ilə müqayisə edildikdə, parietal korteksdə DA-nın təsiri haqqında məlum olan nisbətən azdır. İnsan beynində D2 reseptorlarının və D2 mRNA-nın parietal korteksdəki konsentrasiyası subkortikal bölgələrə nisbətən daha aşağı olduqda frontal korteksdə bildirilənə bərabərdir (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd və s., 2001). Somatosensory korteksinin qida qəbulu və piylənmədə rolu barədə məhdud ədəbiyyat olsa da. Görüntü tədqiqatları, aşağı kalorili qidaların vizual görüntülərinə məruz qalmaqla normal çəki mövzularında somatosensory korteksin aktivləşdiyini bildirdi (Killgore et al., 2003) və doyma ilə (Tataranni et al., 1999) və obez mövzularda somatosensory korteksində normal bazal metabolizmdən daha yüksək olduğunu göstərdik (Wang et al., 2002). Son bir araşdırma, leptin çatışmazlığı olan obez insanlarda, leptinin idarəsi bədən çəkisini normallaşdırdıqlarını və qida ilə əlaqəli stimulları seyr edərkən parietal korteksdə beyin aktivləşməsinin azaldığını bildirdi (Baicy və digərləri, 2007). Striatum və somatosensory korteks arasındakı funksional əlaqə yaxınlarda insan beynində somatosensory korteksin dorsal striatum ilə birlikdə aktivləşdirilməsini sənədləşdirən 126 funksional görüntüləmə işlərində meta analizi işi ilə təsdiqləndi (Postuma və Dagher, 2006). Bununla birlikdə, araşdırmamızdakı əlaqələrdən əlaqənin istiqamətini müəyyənləşdirə bilmərik; bu səbəbdən D2 reseptorları ilə əlaqənin DA-nın somatosensor korteksin modulyasiyasını və / və ya somatosensor korteksin striatal D2 reseptorlarının mövcudluğuna təsirini əks etdirdiyini müəyyən edə bilmərik. Həqiqətən, somatosensor korteksin striatal DA sərbəst buraxılması da daxil olmaqla beyin DA fəaliyyətini təsir etdiyinə dair kifayət qədər dəlil var (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). DA'nın insan beynində somatosensory korteksini modulyasiya etdiyinə dair sübutlar da var (Kuo et al., 2007). DA stimullaşdırma qabiliyyəti siqnal verir və kondisioneri asanlaşdırır (Zink və digərləri, 2003, Kelley, 2004), DA-nın somatosensor korteksin qidaya reaksiyasını modulyasiya etməsi, ehtimal ki, qida ilə qida ilə əlaqəli ətraf mühitlə əlaqəli əlaqələrin yaranmasında və piylənmədə baş verən qidanın gücləndirilmiş dəyərində rol oynayır (Epstein və ark., 2007).

Study məhdudiyyətləri

Bu araşdırma üçün bir məhdudiyyət, nöropsikoloji tədbir almamağımızdır və beləliklə prefrontal bölgələrdə fəaliyyətin bu obez mövzularda idrak nəzarətinin davranış tədbirləri ilə əlaqəli olub olmadığını qiymətləndirə bilmərik. Piylənmə ilə əlaqədar neyropsixoloji tədqiqatlar məhdud olsa da, tapıntılar piylənmənin tibbi ağırlaşmaları ilə qarışıq olmasına baxmayaraq (yəni diabet və hipertansiyon), obez subyektlərdə inhibe nəzarəti pozulduğuna dair bir sübut var. Xüsusilə, normal çəki dərəcəsi ilə müqayisə edildikdə, obez subyektlər daha az üstünlüklü seçim edirlər ki, bu da dəyərsizləşmiş inhibitor nəzarəti ilə prefrontal disfunksiyaya uyğun gəlir (Pignatti et al., 2006). Bundan əlavə, obez şəxslərdə diqqət çatışmazlığı olan hiperaktivlik pozğunluğu (ADHD) yüksəlir (Altfas, 2002). Eynilə impulsivlik bəzi populyasiyalarda yüksək BMI ilə əlaqələndirilmişdir (Fassino və digərləri, 2003) və sağlam nəzarətlərdə BMI də impulsivliyə vasitəçilik edən icraedici funksiyaların icrası ilə əlaqələndirildi (Gunstad et al., 2007).

Ayrıca, bu yazıda prefrontal korteksin inhibe nəzarəti və impulsivliyindəki roluna diqqət yetiririk ki, prefrontal korteksin çox hissəsi obez mövzularda pozulmayan geniş idrak əməliyyatları ilə əlaqəli olduğunu tanıyırıq (Kuo et al., 2006, Wolf və digərləri, 2007). Piylənməyə səbəb olan prefrontal korteksin funksiyalarının striatal prefrontal yolları vasitəsilə DA modulyasiyasına həssas olanlar olması mümkündür (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Nə prefrontal fəaliyyətin tənzimlənməsi, nə də icra funksiyasının pozulması obezlik üçün spesifik deyil. Həqiqətən, prefrontal metabolizmada anormallikler və icra funksiyasının pozulması, narkotik asılılığı, şizofreniya, Parkinson xəstəliyi və DEHB kimi dopaminerjik iştirakı olanlar da daxil olmaqla geniş bir sıra xəstəliklərdə sənədləşdirilmişdir (Volkow və digərləri, 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Digər bir məhdudiyyət, PET-in məhdud məkan həlli idi [₁₁C] raklopride metodu, hipotalamus kimi qida ilə əlaqəli davranışların vasitəçiliyində vacib olan kiçik beyin bölgələrində D2 reseptorunun mövcudluğunu ölçməyə imkan vermədi.

Nəhayət korrelyasiya səbəbli dərnəkləri nəzərdə tutmur və obez subyektlərdə prefrontal funksiyada pozulmuş DA beyin fəaliyyətinin nəticələrini qiymətləndirmək üçün daha çox tədqiqat tələb olunur.

David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog və Linda Thomas'a verdiyi töhfələrə görə təşəkkür edirik. Bu tədqiqat NIH-nin İntraural Tədqiqat Proqramı (NIAAA) və DOE (DE-AC01-76CH00016) tərəfindən dəstəklənmişdir.