Nalokson sıçanlarda inkubasiya olunmuş sukroz istəklərini azaldır (2007)

. Müəllif əlyazması; PMC 2010 Jun 5-də mövcuddur.

Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

mücərrəd

Məntiqi

Sue səbəbli həvəs, dərman residivindən əvvəldir və yemək pozğunluğuna kömək edir. Narkotik maddələr və qida aludəçiliyini azaltmaqda narkotik vasitəçilərinin təsirli olduğu sübut edilmişdir. Əvvəllər bir mükafatla əlaqəli bir stimula cavab olaraq təyin olunan həvəs, təkrarlanan bir heyvan modelində məcburi imtina halını artırır və ya inkubasiya edir.

Vəzifələr

Bu sənəd, tiryək antaqonisti olan naloksonun saxaroza istiliyinin inkubasiyasına qarşı təsirini təyin etmək məqsədi daşıyır.

metodika

106 kişi Long-Evans siçovul qolu, 10 gün ərzində 2% saxaroza həlli 10 h / gün üçün basıldı. Hər iki gündə 1 və ya 30 məcburi sui-istifadə halında siçovullar 6 h üçün tükənməyə cavab verdilər və sonra salin və ya nalokson (0.001, 0.01, 0.1, 1 və ya 10 mq / kq) ilə (ip) vuruldu. Daha sonra siçovullar 1 h üçün əvvəlcədən özünü idarəetmə təlimi zamanı təqdim olunan hər bir sukroz tədarükü ilə təqdim olunan bir ton + işıq replikasının təqdimatına cavab verdi.

Nəticələr

Siçovullar 30 gününə və 1 gününə (istəkli bir inkubasiya) tükənməkdə və şoranlaşmadan daha çox cavab verdi. 10 günündə 1 mq / kq-dan sonra reaksiya verən azalma tendensiyasından başqa, nalokson ilk növbədə 30 günündə təsirli idi. 30 günündə, nalokson, 0.1 mq / kq istisna olmaqla, bütün dozalarda cavabı xeyli azaldı.

Nəticələr

Bir tiryək antaqonistinə həssaslığın zamanla artması, saxaroza məcburi imtina etməsindən sonra opiat sistemindəki zamandan asılı dəyişikliklərə uyğundur. Bu dəyişikliklər qismən saxaroza meylinin inkubasiyasının əsasını təşkil edə bilər. Bundan əlavə, bu tapıntılar, uzun müddət davam edən abstaziyada naloksonun antivirus dərmanı kimi istifadəsini dəstəkləmək üçün istifadə edilə bilər.

Keywords: Asılılıq, yemək, naltrekson, piylənmə, narkotik, gücləndirmə, relaps

giriş

Narkotiklərə asılılıq və yeməyə bağlı olan davranışlar üstünlük təşkil edir (; ; ). Piylənmə, bir çox hallarda, həddindən artıq kökəlmə nəticəsində baş verən ciddi bir sağlamlıq böhranıdır, çünki ABŞ-da son 20 ildə (CDC) nisbətlər iki dəfə artmışdır. Bağımlılıkla əlaqəli bu cür problemləri yüngülləşdirmək üçün, həddindən artıq narkotik və qida qəbuluna kömək edən prosesləri başa düşmək çox vacibdir.

Qida və dərman mükafatları oxşar sinir dövranı ilə vasitəçilik edilir (). Narkotik istifadəsinin uzunmüddətli nəticələri, ultrasəs struktur beyin dəyişiklikləri baxımından zərərli qidalanma vərdişlərindən çox fərqli olsa da (), fərqli siniflərin mükafatları (məsələn, qida və dərman preparatları) haqqında məlumat verən vasitəçi sinir uyğunlaşmaları, ehtimal ki, oxşardır (). Bu cür uyğunlaşmalar və uyğunlaşdıqları davranış dəyişiklikləri (öyrənmə) tez-tez asılılıq davranışının heyvan modellərindən istifadə edilməklə öyrənilir ().

Mükafat axtarmağa süni səbəb olan residiv, dərman axtaranların neyrobiologiyası haqqında fikir verən bir modeldir () və yemək axtaranlara dair ən son fikir (, ; ). Bu heyvan modelində siçovullar bir mükafatın özünü idarə etməsi ilə əlaqəli olan bir stimul (ton + işıq) təqdimatına cavab verirlər. Cavab vermə dərəcəsi mükafat axtaran bir ölçü olaraq götürülür və "istək" ölçüsü kimi xidmət edir. Bu modeli istifadə edərək, özümüz və başqaları, özünü idarə etməkdən boyun qaçıran zaman dərman və qida istəklərinə cavab vermə vaxtından asılı artım müəyyən etdik və xarakterizə etdik (; rəylər üçün). Saxaroza meylli “inkubasiya” nın onu azaltmaq üçün hazırlanmış manipulyasiyalara davamlı olduğunu aşkar etmək (məsələn, saxaroza ilə doymaq); ), biz siçovulların 1 gün və 1 günlük məcburi imtina XNUMX ayındakı kokainin cavab verici təsirlərinə daha az həssas olduğunu gördük (). Bu tapıntı, beyin mükafatlandırma sistemlərinin həssaslığında zamandan asılı dəyişikliklər təklif edir və bu cür ötürücü sistemlərin saxaroza meylinin inkubasiyasına necə təsir etdiyini və ya töhfə verəcəyini düşünməyə səbəb oldu.

Tiryəklər bir namizəd sistemidir. Opiat antaqonistlərinin (adətən nalokson və ya naltrekson) qida bingers və / və ya obez şəxslərin qida istəyini və qida qəbulunu azaltdığı aşkar edilmişdir (; ). Siqaret və alkoqol istəklərini azaldırlar (; ). Siçovullarla aparılan tədqiqatlarda naltrekson kokain istəklərinə cavab olaraq azalır (), spirt spektri məruz qaldıqdan sonra alkoqol () və spirtli bir ayrı-seçkilik stimullaşdırıcı stimulun mövcudluğunda cavab verir (). Bundan əlavə, kokain təlimində olan siçovullarda, Eroin sonradan bitərəfliyə qarşı daha çox təsir göstərdiyini və kokaini bərpa etmək istəyində - DA ya da opiat sisteminin (ya da hər ikisinin) istək inkubasiyası ilə dəyişdirildiyini irəli sürən çarpaz həssaslıq. Nüvə accumbensində (NAcc) DA salınması, bir opiat agonisti / antaqonistinin ventral tegramal bölgəyə mikroinjeksiyası nəticəsində artır / azalır (VTA;) ; ) və endogen opiatlar siçovullarda qida qəbulunu vasitəçilik edirlər () qida istehlakı motivasiyası da daxil olmaqla (). Buna görə, saxaroza qoşalaşmış bir replikaya cavab vermə ilə əlaqəli DA həssaslığına məcburi imtina təsirini müşahidə etdiyimiz kimi (), ehtimal etdik ki, bir manipulyasiyanın tiryək sisteminə təsirli bir saxaroza qoşalaşmış replikaya cavab verməsi üçün vaxtdan asılı bir təsir görəcəyik.

Bu araşdırmada, tiryək antaqonisti naloksonun saxaroza istiliyinin inkubasiyasına təsirini qiymətləndirdik. Tiryək antaqonizminin şərtli mükafata təsiri, mükafat istəyinin inkubasiyası ilə yanaşı, hələ geniş xarakterizə olunmadığından, araşdırmamız üçün geniş bir doza seçdik. Əvvəlki tədqiqatçılar (; ; ; ; ; ; ; ) nalokson və oxşar naltreksonun ultralowdakı (1 pg / kq-a qədər), çox aşağı (30 ng / kq) və orta dərəcədə (1-5 mq / kq) nisbətən yüksək doza aralığına qədər olan təsirlərini təsvir etmişdir 20 mq / kq-a qədər). Çox aşağı / ultralow diapazonuna daxil olan dozalar qeyri-klassik (reseptorları bağlamayan) mexanizmlər ilə əks-səda yarada biləcəyi üçün submodaterdə yüksək səviyyələrə qədər dozalar seçdik ().

Materiallar və metodlar

Heyvanlar

Mövzular, Qərbi Vaşinqton Universiteti Psixologiya İdarəsinin vivariumunda yetişən 106 kişi Long-Evans siçovulları (350-450 g) idi. Siçovulların sınaq müddəti üçün hər Bazar ertəsi, Çərşənbə və Cümə günləri çəkildi. Siçovullar Mazuri gəmirici qranullar üzərində saxlanılır və ümumi qaydalarda qeyd edildiyi hallar istisna olmaqla su ilə təmin olunurdu. Ümumi prosedurlarda qeyd edildiyi hallar istisna olmaqla qranullar və su da özünüidarəetmə otaqlarında mövcud idi. Özlərini idarəetmə otağına gətirildikdə gündəlik siçovullar və ya sınaq məşğələləri istisna olmaqla, bütün siçovullar vivariumda tək qaldı. Siçovullar tərsinə çevrilmiş 12: 12 h işıqlı-qaranlıq bir dövrədə 7 AM-də işıqlar söndürüldü. Siçovullarda görülən bütün prosedurlar heyvan baxımı üçün NIH qaydalarına uyğundur və Qərb Vaşinqton Universitetinin Heyvanlara qulluq və istifadə komitəsi tərəfindən təsdiq edilmişdir.

Aparat

Med Associates (Georgia, VT) sistemi tərəfindən idarə olunan özünü idarəetmə kameralarında iki qol var idi, ancaq yalnız bir qolu (aktiv, geri çəkilə bilən qol) infuziya pompasını işə saldı. Digər qolundakı təzyiqlər (hərəkətsiz, stasionar bir qol) da qeydə alındı. 10% saxaroza məhlulu ağızdan istifadə üçün maye damla qəbuledicisinə verildi (Med Associates). Palatalarda özünü idarəetmə kamerası boyunca dörd infraqırmızı yayıcı və detektor (Med Associates) bir tik-tac barmaq naxışında (ön şüaları divardan hər 10.5 sm; yan şüaları hər 6 sm), hər 4.5 sm yuxarı idi. paslanmayan polad bar döşəməsi. Emitentlər / detektorlar qapının və ya arxa divarın pleksiqlasına və ya yan divarlara pleksiglas əlavələrə yapışdırılmışdır. Şüaları tam fasilələrin sayını hesablamaq üçün quruldu. Lokomotor fəaliyyət sistemi Med Associates məlumat toplama sisteminə inteqrasiya edildi.

Ümumi prosedurlar

Siçovullar ilk məşqdən 17 saat əvvəl ev qəfəslərində sudan məhrum olmuşdular. Su əvvəlcə özünü idarəetmə otaqlarında yox idi, ancaq siçovulların sükroz üçün etibarlı cavab verməyi öyrəndikdə (> gündə 20 saxaroza tədarükü / gün) və ya siçovullar üçün 3 günlük özünüidarə təlimindən sonra öz idarəetmə otaqlarına qaytarıldı. saxaroza basmağı öyrənməkdə yavaş idilər. 48 saatlıq məhrumiyyətdən sonra su ev qəfəslərinə qaytarıldı. Təcrübə üç mərhələdən ibarət idi: təlim, imtina və sınaq. Girişdə izah edildiyi kimi, test mərhələsində cavab vermə (bərpa şərtləri) istək indeksi olaraq qəbul edilir. Sınaq zamanı qolu presləri heç vaxt sükrozla möhkəmləndirilməyib. Təlim və sınaq səhər 8: 30-da başladı

Təlim mərhələsi

Siçovullar, maye damla qəbuluna daxil olan saxaroza (0.2 ml) özünü idarə etməyə öyrədildi. Təlim, hər qazandığı mükafatdan sonra 10-lıq fasiləsi ilə davamlı bir möhkəmləndirmə cədvəli altında (hər qol qolu gücləndirildi) 2 gündəlik 40-saatlıq sessiyalarda aparıldı. Qoşulma presləri zaman kəsikləri zamanı sayıldı, lakin nəticəsiz qaldı. Hər sessiya aktiv qolun qoyulması və bütün seans üçün qalan qırmızı bir ev işığının işıqlandırılması ilə başladı. Bir 5 s ton (2,900 Hz, 20 dB fonda) + işıq (7.5 W ağ işıq aktiv qolun üstündədir) diskret birləşmə replikası hər mükafat təqdimatında müşayiət olundu. Hər seansın sonunda ev işıqları bağlandı və aktiv qol geri çəkildi. Qazanılan mükafatların sayında heç bir məhdudiyyət yox idi.

Zorla imtina mərhələsi

Təlim mərhələsinin sonunda siçovullar (n= 8-11 siçovullar / qrup) məcburi imtina dövrlərindən birinə təsadüfən təyin edildi (1 və ya 30 gün). Təlim zamanı qrupların bir-birindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədiyini təmin etmək üçün təlim davranışları (saxaroza qəbulu, aktiv və hərəkətsiz qolu cavab verən) qruplar arasında müqayisə edildi. Siçovullar vivariumda məcburi abstasiya müddətində yaşayırdılar. Salin, heyvanları inyeksiyalara uyğunlaşdırmaq üçün sınaqdan əvvəl 2 günortadan sonra aparıldı.

Test mərhələsi: Məhdudiyyətə cavab

Test günü bütün siçovullara 6, 1-h ekstraksiya seansları verildi, bunlar əvvəllər aktiv olan qolu üzərində 5 cavabları / 15 h-dən az olan bir kəsmə meyarına çatana qədər 1 min ilə ayrıldı. Bu seanslarda ton + işıq diskret replika mövcud deyildi. Hər 1-saatlıq sessiya, aktiv qolun tətbiqi və ev işığının işıqlandırılması ilə başladı. Hər seansın sonunda ev işıqları bağlandı və aktiv qol geri çəkildi. 1-cavablar / 15 h meyarına çatmaq üçün iki siçovul əlavə 1-h sönmə sessiyasına verildi.

Test mərhələsi: replika cavabı

Bu sessiya, son 5-saatlıq sessiyadan sonra 1 dəqiqə sonra başladı. Salin və ya naloksonun (0.001, 0.01, 0.1, 1 və ya 10 mq / kq) intraperitoneal enjeksiyonu bu seansdan dərhal əvvəl baş verdi. Süjetli sukroz istiliyinin sınağı 1-saatlıq bir seansdan ibarət idi, burada əvvəllər işlədilmiş qolda cavablar 40-lıq müddəti olan davamlı möhkəmləndirmə cədvəlində ton və işıq işıqının təqdim edilməsinə səbəb oldu.

Test mərhələsi: Lokomotor fəaliyyət

Lokomotor fəaliyyəti sınaq mərhələsində toplanmışdır.

Məlumat analizləri

Təlim mərhələsi

Gündəlik saxaroza təqdimatları (infuziyalar), aktiv qol cavabları və aktiv olmayan qol reaksiyaları vaxtdan (1 - 10 gün) və günün qrup qrupları arasındakı əlavə amillərdən (1 və ya 30) istifadə edərək ANOVA (RM ANOVAs) ayrıca təkrar tədbirlərlə təhlil edilmişdir. Siçovulların fərqli vaxt nöqtələrində və müxtəlif dozalı naloksonla sınaqdan keçirildiyini yoxlamaq üçün Doza (salin, 0.001, 0.01, 0.1 və ya 1 mq / kq nalokson).

Test mərhələsi

Tükənmə sessiyalarının məlumatları (Öldürmə ilə cavab vermə) və reproduktorlu sukroz axtaranların testləri (Sual üçün cavab vermə) əvvəllər aktiv qolu və aktiv olmayan qoldakı cavablar üçün ayrıca təhlil edildi. Bu məlumatlar ANOVA istifadə edərək Günün (1 və ya 30) və Doza (şoran, 0.001, 0.01, 0.1, 1 və ya 10 mq / kq nalokson) qrup faktorları ilə təhlil edilmişdir. Narkotik manipulyasiyasından əvvəl salin və ya nalokson ilə sınaqdan keçiriləcək qrupların fərqlənmədiyini təsdiqləmək üçün aktiv bir qolu reaksiya verən "Rast ANOVA" da növbəti RM ANOVA aparıldı. Bu ANOVA-da Zaman 6, 1 h sönmə seansları idi. Exinction-dan cavab verən və replika seanslarına cavab verən ümumi lokomotor sayımları Gün və Doza amillərindən istifadə edərək ayrı ANOVA ilə də təhlil edilmişdir. Cütlənmiş nümunələr t Tükənmənin altıncı saatında cavab verən aktiv qolu ilə duzlu müalicə olunan qruplar üçün bərpası prosedurunun hər iki məcburiyyətli duruş vaxtında möhkəm reaksiya verdiyini yoxlamaq üçün testlər edildi. Müstəqil nümunələr t Şəkərlə müalicə olunan gün 1 qrupu ilə duzlu işlənmiş gün 30 qrupu arasında saxaroza istiliyinin bir inkubasiyasını yoxlamaq üçün replika sessiyasına cavab verən aktiv qolu ilə test keçirildi.

Bütün statistik müqayisələr SPSS versiyası 12.0 istifadə edərək edildi. ANOVA'dan sonra post hoc müqayisələri LSD testindən istifadə edərək edildi. Qrup məlumatları mətn və rəqəmlərdə orta ± SEM kimi təqdim olunur.

Nəticələr

Təlim mərhələsi

Ardıcıl özünü idarəetmə davranışını nümayiş etdirə bilməyən beş siçovul (təlim zamanı orta infuziyalar orta göstəricidən aşağı 2 standart sapmalardan çox idi) tədqiqatdan çıxarıldı. Özünü idarəetmə əldə edənlərdən (N= 106), on günlük təlim məşğələlərində saxaroza tədarüklərinin sayı artdı [Zaman effekti, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Bundan əlavə, təlim zamanı aktiv qola cavab vermək artdı [Zamanın təsiri, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] təsirsiz qola cavab verərkən azaldı [Zamanın təsiri, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] qollar arasında güclü ayrı-seçkilik olduğunu göstərir. Siçovullar son məşq günündə aktiv qolda orta hesabla 167 ± 11.4 dəfə, hərəkətsiz qolda 3.4 ± 0.5 dəfə basdı. Bütün qrupların test üçün Gün və Dozun həqiqi manipulyasiyalarından əvvəl bərabər olduqlarını göstərən hər hansı bir tədbir üçün Gün və ya Dozun əhəmiyyətli bir əsas təsiri və ya qarşılıqlı təsiri yox idi.

Test mərhələsi: Məhdudiyyətə cavab

30 gündə yox olmaq üçün sınan siçovullar, 1 günündə sınan siçovullara nisbətən aktiv qolu üzərində daha çox cavab verdi. F (1, 94) = 47.1, p<0.001], saxaroza həsrətinin inkubasiyasını nümayiş etdirir. 1-ci gündə cavab verən aktiv qol, 63.3-cu gündə 5.2 saat ərzində 6 ± 135 cavabla müqayisədə 8.9 saat ərzində 6 ± 30 reaksiya verdi. Materiallarda və metodlarda göstərildiyi kimi, 6 saatlıq Söndürmə reaksiyasına cavab verən qolun sonrakı RM ANOVA ( 6, 1 saatlıq seanslar) günün əsas təsiri ilə ümumi reaksiya göstərməsinin zamana bağlı bir artım olduğunu təsdiqlədi, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 və Zamanla əlamətdar bir Gün, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Bu qarşılıqlı təsir Zamanın əhəmiyyətli bir əsas təsiri ilə birlikdə, F (5, 470) = 157.6, p<0.001, 6 saatlıq Extinction cavab reaksiyasında əhəmiyyətli bir azalma olduğunu təsdiqlədi. Dozun əhəmiyyətli bir təsiri və ya Günün Zamanı qarşılıqlı təsirindən başqa hər hansı bir əhəmiyyətli qarşılıqlı təsir yox idi, bu da 1-ci və ya 30-cu gündə qrupların sonradan fizioloji və ya nalokson vurulduğunu, dərman manipulyasiyasından əvvəl statistik olaraq oxşar olduqlarını göstərir. Hər iki gündə 6 saatlıq məhv olma reaksiyası, saat 1-də (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 cavab, 1 gün və 30 gün) cavab 6 ilə müqayisədə reaksiya nisbətində dramatik bir azalma idi ( 3.0 ± 0.4 və 7.8 ± 1.1 cavabları, 1-ci gün və 30-cu gün).

30 günündə 7.4 h, 1.8 və 20.2 günləri arasında ortalama 1.7 ± 6 vs 1 ± 30 cavabları ilə XNUMX günündə biraz daha yüksək cavab verildi. F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Söndürmə cavab testi zamanı 30-cu günə qarşı 1-ci gündə ortalama 3,154.4 ± 113.1 və 3,932.8 ± 111.4 arasında 6 saat, 1-ci və 30-cu günlərdə XNUMX ± XNUMX nisbətində daha çox fotobamil fasilələri olub. F (1, 94) = 24.1, p<0.001. DOSE-nin əhəmiyyətli bir təsiri yox idi və ya hərəkətsiz qolu cavab vermə və ya lokomotor davranış üçün əhəmiyyətli bir qarşılıqlı əlaqə olmadı (p 0.2-dən 0.8-a qədər olan dəyərlər) müalicə qruplarının şoran və ya nalokson inyeksiyasından əvvəl fərqlənmədiyini nümayiş etdirir.

Test mərhələsi: replika cavabı

Duzlu müalicə olunan qruplar üçün 1 və 30 hər iki gündə zorla imtina XnumX və altıncı saatda tükənmənin altıncı saatına qarşı cavab reaksiyasında aktiv qolu daha çox idi. The t dəyərlərdi t (10) = - 2.6, pGün 0.05 və <1 t (6) = −5.8, p0.001 gün üçün <30 (məlumat göstərilmir). Buna görə duzlu vəziyyətdə olan siçovullar sükroz ilə cütləşdirilmiş işarə üçün etibarlı şəkildə cavab verirdi. İstiqamət sessiyalarına cavab vermə zamanı cavab verən aktiv qolu ANOVA, Günün əhəmiyyətli bir təsirini ortaya qoydu, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, doz, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 və Doza görə bir gün qarşılıqlı təsir, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Bu, şoran gün 1 ilə salin gün 30 arasında əhəmiyyətli bir fərqin müəyyənləşdirilməsi ilə birləşdirildikdə, t (16) = - 6.1, p<0.001 və məlumatların yoxlanılması (Əncir 1) saxaroza cütləşdirilmiş replikaya meylli bir inkubasiya olduğunu göstərdi. Materiallarda və üsullarda göstərildiyi kimi bu tək t duzlu təmizlənmiş siçovullarda həvəs inkubasiyasının müşahidə olunduğunu təsdiqləyən bir manipulyasiya çeki olaraq test edildi. Bundan sonra hər dəfə naloksonun təsirini araşdırmaq üçün inkubasiya təsirini aradan qaldırmaq lazım idi. Bunu iki üsuldan istifadə edərək etdik. Birincisi, 1 və 30 günlərindəki məlumatları müstəqil olaraq araşdırdıq. 1 günündə cavab verən aktiv qolu ANOVA, naloksonun əsas təsirini aşkar etmədi, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Lakin, salin qrupu ilə 10 mq / kq qrupu arasındakı müqayisə naloksonun aşındırıcı cavab verməyə meyl göstərdiyini göstərdi (p= 0.06). 30 günündə cavab verən aktiv qolu ANOVA, naloksonun əsas təsirini aşkar etdi, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Əhəmiyyətli post hoc fərqləri göstərilir Əncir 1. İkincisi, 1 gününə və 30 gününə nisbətən naloksonun təsirini açıq şəkildə müqayisə etmək üçün məlumatları orta şoranlıq cavabı faizinə çevirməklə inkubasiya təsirini çıxardıq (gün 1 gündə 1 şoran və günün 30 faizi olaraq cavab verir) günün bir faizi 30 şoran). Daha sonra ANOVA, Günün (1 və ya 30) və Dozanın (0.001, 0.01, 0.1, 1 və ya 10 mq / kq nalokson) qrup amillərindən istifadə edərək bu dəyişdirilmiş məlumatlarla aparıldı. ANOVA Günün əhəmiyyətli bir təsirini ortaya qoydu, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, doz, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 və Doza qarşı təsirli bir gün, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Bu subyektlər arasında bir dizayn olduğundan, bu yanaşma bir subyektin narkotik təsirini öz bazası ilə müqayisə etmək qədər statistik güc təmin etmir (subyektlər daxilində dizayn); Bununla birlikdə, başqa bir dəyişənin təsirinə görə artıq fərqlənən qruplarda dərman təsirlərini müqayisə etmək üçün statistik bir metod təqdim edir. Göstərildiyi kimi Əncir 2, nalokson 30-a qarşı gündə 1-da sınaqdan keçirilən 2-ın ən aşağı dozalarında (0.001 və 0.01 mq / kq) daha təsirli idi. Şəkil 2 Naloksonun təsirini azaltmaqda cavab vermək üçün 100-dən çıxarılan salin məlumatlarının faizini təqdim edir (100% cavabın tamamilə aradan qaldırılması olardı).

Əncir 1 

Naloksonun gündə 1-ə və 30-də saxaroza qoşalaşmış replikaya cavab verməyə təsiri. Aktiv qolu cavablandırmaq üçün vasitələr ± SEM göstərilmişdir. Asterisk, 1 günündən əhəmiyyətli fərqi göstərir (inkubasiyanı vurğulamaq üçün yalnız duzlu qruplar üçün göstərilir) ...
Əncir 2 

1 və 30 günündə saxaroza cütləşdirilmiş Cue-a cavab verərkən naloksonun effektivliyi. Vasitələr ± SEMs, 100 salin cavabının minus faizi üçün göstərilmişdir (hər qrup üçün salin nisbətinə bölünmüş şüa cavabı olaraq hesablanmış salin faizi ...

30-a qarşı gündə 1-a cavab verən hərəkətsiz qol F (1, 94) = 8.8, p<0.01, lakin Dozun təsiri olmadı və əhəmiyyətli bir qarşılıqlı təsir olmadı. Fəal olmayan qolu cavablandıran "inkubasiya" əslində olduqca az idi, 0.8-də ortalama 0.4 ± 1 cavab və 2.4-cu gündə 0.4 ± 30 cavab verildi.

Səs üçün cavab vermə zamanı lokomotor fəaliyyət, hərəkətsiz qolu ilə cavab verildiyi kimi, gündə 30 və 1 gündə daha yüksək idi. F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Eynilə, DOSE-nin təsiri yox idi və əhəmiyyətli bir qarşılıqlı təsir yox idi. Lokomotor aktivlik 516-ci gündə ortalama 53.3 ± 1 fotobamil fasiləsi ilə 672-cu gündə 52.5 ± 30 fotobamil fasiləsi.

Müzakirə

Hazırkı araşdırma, opiat antaqonisti olan naloksonun, məcburi abstazlığın həm erkən, həm də sonrakı bir nöqtədə saxaroza cütləşdirilmiş replikaya cavab vermə təsirini araşdırdı. Naloxone, demək olar ki, yalnız 1 ayı və 1 məcburi abst günündə cavab verməyə başladı (Əncir 1). Bundan əlavə, 30 günündə bir doza effekt əlaqəsi müşahidə edildi, burada nalokson aşındırılmış olduqca aşağı dozalarda (0.001 və 0.01 mq / kq) və daha yüksək dozalarda (1 və 10 mq / kq) cavab verdi, lakin ara bir dozada (0.1 mq) yox idi. /kq; Əncir 1). Bu nəticələr, naloksonun qida ilə əlaqəli replikaya cavab verməyin təsirli olacağına dair fərziyəmizi dəstəkləyir. Bu daha çox saxaroza istiliyinin inkubasiyasına paralel olan saxaroza özünü idarə etməsindən bir neçə həftəlik məcburi imtina etməklə, tiryək sisteminin bəzi aspektlərində (məsələlərində) zamandan asılı bir dəyişiklik olduğunu düşünməyə məcbur edir. Ümumiyyətlə, siçovullar 30 günündə aşağı dozalı naloksona daha həssas olduqları üçün (Əncir 2), 1 aylıq saxaroza özünüidarəetmə məcburiyyətindən imtina edən dövrdə opiat sisteminin bəzi aspektlərinin getdikcə həssaslaşdığı qənaətinə gəlirik.

Bu sıçrayış paralellərinin bu siçan modelində nalokson tərəfindən həvəsin azalması insanlarda siqaret, alkoqol və qida təsirlərinə məruz qaldıqda naloksonun həvəsləndirici təsirlərini təsvir etmişdir (; ; ; ). Əslində heyvan modeli təsdiqlənir. Bununla birlikdə, əvvəllər saxarozanın mövcudluğunu göstərən ayrıseçkilici bir stimulun olması halında bir doza naltreksonun reaksiya göstərməsinə təsirinin son araşdırması naltreksonun şərtlənmiş cavab verməyə təsirini tapmadı (). Bu uyğunsuzluq, ehtimal ki, bir neçə metodoloji problemlə əlaqədardır. Birincisi, əvvəllər saxaroza ilə birləşdirilmiş diskret bir şüanın şərti təqdimatı səbəbiylə residivi öyrənirik. ayrıseçkilik bir stimulun təsirini qiymətləndirdi. Bu müxtəlif növ istəklərin emalında fərqli sinir substratları tələb olunur (; ). İkincisi, naloksonun ən etibarlı təsirlərini 30 gündə məcburi abstazlıq halında müşahidə etdik təxminən 15 günlük yox olandan sonra cavab verildi. Nalokson və naltrekson arasındakı uyğunsuzluğu izah etmək üçün effektivlikdəki fərqlərin nəzərə alınması da mövcuddur; lakin bu mümkün deyil, çünki naltrekson dozası (2.5 mq / kq) daha yüksək dozalarımıza bənzəyir. Naltreksonun daha uzun yarı ömrü xaricində nalokson və naltreksonun dozaları bir-biri ilə müqayisə edilir ().

Hazırkı araşdırmada naloksonun təsiri, somatik çəkilmə əlamətlərinin çökmə ilə davranış pozğunluğu ilə əlaqəli olduğuna inanmırıq. Siçovullarımız, nalokson qəbulundan əvvəl və ya sonra açıq bir somatik əlamət göstərmədi. Sistematik olaraq qiymətləndirilməməsinə baxmayaraq, məcburi imtina və ya test günlərində klassik tiryək çəkilməsini (piloereksiya, ishal, dişlərin çalılması və ya digər titrəmə / titrəmə) müşahidə etmədik. Bundan əlavə, bədən çəkisi məcburi qəbul edilmədən artdı və lokomotor fəaliyyət naloksondan təsirlənməmişdir (məlumatlar göstərilmir). Nalokson çöküntüsünün alınmasının belə somatik əlamətləri qlükoza qəbulu rejimindən sonra təsvir edilmişdir (). Bununla birlikdə, bu rejim (12 h 25% qlükoza 12 h gündə 8 gün ərzində oruc tutmaqla dəyişir) şəkər miqdarı və qida məhrumiyyəti baxımından da bu araşdırmadan əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndi (siçovullarımız daha az şəkər aldı və heç yemək olmurdu) məhrum). Əlavə olaraq, naloksonun ən yüksək dozası olaraq iki dəfə böyük 20 mq / kq dozada istifadə etdi.

Naloksonun vaxtdan asılı təsirini şərh etmək üçün hazırkı araşdırmanın bir məhdudiyyəti 1 günündə saxaroza cütləşən replikaya nisbətən aşağı reaksiya idi. 30 günü ilə müqayisə edərkən istək effektinin inkubasiyasını vurğulayaraq, 1 cavab günündə naloksona təsirinin ümumi olmaması, naloksonun effektivliyinin cavab sürətinə və / və ya "mərtəbə" ilə əlaqəli olması ehtimalını açır. Bu alternativ fərziyyələrin hər ikisi bu işdə naloksonun effektivliyi barədə təfsirimizə ehtiyatla yanaşmağa səbəb olur; Bununla birlikdə, dərəcədən asılılıq üzrə aparılan tədqiqatlar cavab vermə dərəcələrinin daha az pozulmasına daha həssas olması lazım olduğuna dair ümumiləşdirməni dəstəkləyir.; ). Bundan əlavə, statistik cəhətdən əhəmiyyətli olmasa da, yüksək nisbətdə naloksonun aşağı düşmə tendensiyası müşahidə edildi 1 gündə replikaya cavab vermə (p= 0.06, 10 mq / kq vs salin, ümumi ANOVA ns; görmək Əncir 1). Bu, döşəmə effektinin olmamasını göstərir.

30 günündə replikaya cavab verərkən naloksonun dozaya təsir əyrisi özünəməxsus idi. Dərmanın çox aşağı dozalarda və daha yüksək dozalarda təsirli olması, lakin orta dozada olmaması, saxaroza qoşalaşmış replikaya cavab verən susdurmanın bir çox mexanizmini göstərə bilər.

Bifazik təsirin bir mexanizmi antaqonistin sınadığımız dozalar üzərində regional effektivliyi ola bilər. Məsələn, NAcc və VTA-da daha çox tiryək reseptorları var (; opiat agonistlərini istiqamətləndirən və mikroinjeksiya tədqiqatları (; ) NAcc və VTA-da saytla əlaqəli opiat reseptor tipləri və ümumi doza effektivliyi fərqləri müşahidə edilmişdir. Naloksonun aşağı dozaları bu bölgələrdən birində daha təsirli ola bilər, daha yüksək dozalarda isə hər iki bölgə təsir göstərir. Orta doza bu beyin bölgələrini birləşdirən DA sisteminin ümumi inhibisyonunda "balanssızlıq" yarada bilər. Əslində, bu, əsaslandırılmış cavab dəyişkənliyinin artmasına səbəb ola bilər. Bu, 0.1 mq / kq dozadan sonra müşahidə etdiyimiz şey idi. Qrupdakı on siçovuldan üç siçovul 0.1 mq / kq qrupunda 70 və ya daha çox reaksiya (70, 70, 72), üç siçovul 25 cavabından (15, 18, 24) daha az reaksiya göstərdi. . Bu qrupda qalan siçovullar 29 - 41 dəfə (29, 32, 38, 41) cavab verdi, halbuki duzlu ortalaması 46.4 idi. Ümumiyyətlə, fərdi siçovulların məlumatlarının yoxlanılması tendensiyası 0.1 mq / kq-dan sonra salin əleyhinə reaksiya azalması olub, halbuki bəzi siçovullar cavab vermək potensialını nümayiş etdiriblər.

Nəhayət, nalokson 30 günündə kifayət qədər seçilmiş şəkildə susuzlaşmış replikaya səbəb olan reaksiya göstərsə də, günün 30 səviyyəsinə cavab verən 1 gün azalmadı (Əncir 1). Buna görə də, saxaroza istiliyinin inkubasiyasına əsaslanan hər hansı bir neyrodavapasiyanın yalnız qismən azalmasını müşahidə etmiş ola bilərik. İnkubasiya inkubasiyasının modulyatoru kimi digər ötürücü sistemlər daha da öyrənməyə namizəddir. Glutamat, ehtimal ki, seçimdir Bu yaxınlarda, sistematik olaraq idarə edildikdə və ya amiqdalanın mərkəzi nüvəsinə yönəldildikdə, glutamat autorepeptor agonist LY379268 ilə glutamatın sərbəst buraxılmasının maneə törədildiyini aşkar etdilər (). VTA GABA neyronları mesolimbik DA neyronlarını inhibə etdiyi üçün GABA başqa bir mümkün hədəfdir (; ); Buna görə də, GABA reseptorları əsaslandırılmış davranışa təsir etmək üçün hədəf olacaqdır. Nəhayət, DA özü də bir saxaroza qoşalaşmış bir replikaya cavab verən kokainin təsirinin azalmasına dair əvvəlcədən müşahidə etdiyimiz zaman yaxşı bir namizəd olardı ().

Nəticələr

Nalokson sonradan məcburi imtina halında ən təsirli olduğundan, qidanın azaldılması üçün arzuolunan bir potensial müalicə variantı ola bilər. Məsələn, 90% -dən çox diyetoloq kilo azaltma məqsədlərinə çatmır (). Hazırkı nəticələr nalokson və naltreksondan istifadə edərək qida istəməsinə və bulimiyaya, alkoqol qəbuluna və siqaret çəkməyə azaldılması üçün klinik tədqiqatları tamamlayır (; ; ; ). Bu tapıntılar, bir neçə mükafat sinifləri ilə əlaqəli həvəsli davranışları da daxil olmaqla, residivdə tiryək sisteminin ümumi rolunu dəstəkləyir.

Minnətdarlıq

Bu araşdırma NIDA / NIH qrant DA016285-01 və bir az təmsil olunan azlıq tələbə əlavəsi mükafatı (DA016285-01-S2) tərəfindən dəstəkləndi.

References

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Şaham Y. Heroin və kokain axtaran residivin neyrobiologiyası: yeniləmə və klinik təsirlər. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36 –50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Siçovullarda əlaqəli stimullara cavab olaraq naltreksonun kokain və saxaroza axtaran davranışa təsiri. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (mətbuatda) [PubMed]
  • Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzləri (CDC) Kilolu və piylənmə: Trendlər. 2007. Fevral, Aprel 18, 2007, Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzlərindən: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Mu (1) və ya delta opioid reseptorlarının siçovullarda dərmanla əlaqəli stimullar tərəfindən alkoqol axtaran davranışların bərpasına təsiri. Neyropsikofarmakologiya. 2002; 27: 391 –399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Həddindən artıq şəkər istehlakı beyində dopamine və mu-opioid reseptorlarına bağlanır. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Aralıq, həddindən artıq şəkər qəbulunun endogen opioid asılılığına səbəb olduğu sübutlar. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Amfetamin özünü idarəetmə təcrübəsinin medial və orbital prefrontal korteksdə dendritik dayaqlara qarşı təsirləri. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Saxaroza və çow bəslənən siçovullarda morfin antinosicepsiyasının naltrekson antaqonizmi. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57 –61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Hikmətli RA. Bazal mezolimbik dopamin salınmasının modulyasiyasında ventral tegramal mu, delta və kappa opioid reseptorlarının diferensial iştirakı: in vivo mikrodializ tədqiqatlarında. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236 –1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Bir tiryək blokatoru olan Naloxone, obez və arıq qadın binge yeyənlərdə şirin yüksək yağlı qidaların istehlakını azaldır. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206 –1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrekson kəskin siqaret çəkmə davranışını pozur. Farmakol Biokim Behav. 2004; 77: 29 –37. [PubMed]
  • Şüşə MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Şişman Zucker siçovulunda naloksonun qida ilə əlaqəli davranışa təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Dələ-meymun meyvələrində qida təqdimatının müxtəlif cədvəlləri altında saxlanılan kokain və d-amfetaminin davranışa təsiri. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33 –43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Sukroz istəklərinin kəşf edilməsi: azalmış təlimlərin və sükrozun əvvəlcədən yüklənməsinin təsiri. Fiziol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Saakaroza meylli olmağa və lokomotivliyə kokain dozasına cavab təsirinin vaxtdan asılılığı. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143 –149. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Kommersiya kilo vermə proqramında iştirak edənlərin üç illik təqibi. Onu saxlaya bilirsən? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302 –1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Klassik kondisionerdə hipokampus və kontekst. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195 –202. [PubMed]
  • Julien RM. Dərman təsirinin primeri: psixoaktiv dərmanların hərəkətləri, istifadəsi və yan təsirləri barədə qısa, texniki olmayan bir bələdçi. 9. Haqqında Publishers; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra aşağı dozalı naltrekson, siçovullarda oxikodonun mükafatlandırıcı potensialını və residiv zəifliyini azaldır. Farmakol Biokim Behav. 2005; 82: 252 –262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Siçovullarda uzun müddət çəkilmə müddətini axtaran: ilk 3 ay ərzində eroinin asılması ilə əlaqəli reaksiyaların vaxt asılılığı. Psixofarmakologiya (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Şaham Y. Çekilməsindən sonra kokain istəklərinin inkubasiya: preklinik məlumatların nəzərdən keçirilməsi. Neurofarmakologiya. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioid antaqonisti naltreksonun DAMGO tərəfindən ventral tegramal bölgəyə və siçovuldakı hüceyrələrin böyüdülməsi qabığına təsir etdiyi qidalanma təsirləri. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Siçovul beyin və orta beyindəki mu, delta və kappa opioid reseptorlarının avtoreqrafik fərqləndirilməsi. J Neurosci. 1987; 7: 2445 –2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Binge yemək pozğunluğu: naltreksona cavab. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143 –145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Alkoqol-sadəlövh alkoqol üstünlük verən P və -nonferrefer NP siçovulların CNS-də mu-opioid reseptorlarının kəmiyyət autorioqrafiyası. Alkoqol. 1998; 16: 317 –323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Bağımlılığın anlaşılması və müalicəsində tədqiqatdakı irəliləyişlər. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 - 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra aşağı dozalı naltrekson, tiryəklərin təltifedici təsirlərini və siçovullarda tiryək çəkilməsinin əks təsirini yatırdır. Psixofarmakologiya (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrekson, alkoqoldan asılı olan subyektlərdə həvəs və alkoqolun özünü idarə etməsini azaldır və hipotalamo-hipofiz-adrenokortikal oxu aktivləşdirir. Psixofarmakologiya (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Amigdala və hipokampusun qeyd olunan və kontekstual qorxu kondisionerinə fərqli töhfəsi. Behav Neurosci. 1992; 106: 274 –285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Vaxt-, cədvəl- və pimozid və amfetamin təsirini gücləndirən təsirlər. Psixofarmakologiya (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Seçmə C, Liljequist S. Cue ilə əlaqəli davranış aktivləşdirmə: spirt istəkinin yeni bir modeli? Psixofarmakologiya (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Opioid antaqonisti naltreksonun morfin analjeziyasına, tolerantlığa və siçovullarda mükafata paradoksal təsiri. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588 –596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogen opioid peptidlər və içmənin və qidalanmanın tənzimlənməsi. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099 –1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Eroin və kokain üçün residivin neyrobiologiyası: bir baxış. Farmakol Yeniləmə 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Yemək üçün süni yayılmış istək: binge yeməyi araşdırmasına yeni bir yanaşma. İştah. 2005; 44: 253 –261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Qarşı tonikli aktiv endogen opioid sistemlər mezolimbik dopaminergik yolunu modullaşdırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. mGluR (2 / 3) agonist LY379268 sistemli və mərkəzi amiqdala enjeksiyonları siçovullarda saxaroza meylinin inkubasiya ifadəsini möhkəmləndirir. Behav Brain Res. 2007 (May 1, Epub çapdan qabaq) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Narkomaniya bizi obeziteyi necə anlamağa kömək edə bilər? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Nüvəyə daxil olan mikroinekte edilmiş opiat agonistləri siçovullarda saxaroza içməsini artırır. Psixofarmakologiya (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]