Medial prefrontal korteksdə opioid sistemi binge-kimi yemək (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

mənbə

Laboratoriyası Addictive Bozukluklar, Farmakologiya və psixiatriya şöbələri, Boston Universiteti Tibb Məktəbi, Boston, MA, ABŞ.

mücərrəd

Binge yeme bozukluğu birdir narkomaniyaHəddindən artıq olan xarakterik xüsusiyyətlər qida ayrı vaxtlarda istehlak.

Bu tədqiqat, medial prefrontal korteks (mPFC) içərisində opioid sisteminin binge-yeyən yeməklərin istehlak və motivasiya aspektlərində rolunun anlaşılmasına yönəldilmişdir. Bu məqsədlə gündə 1 saat / gün üçün şəkərli, yüksək səviyyəli diyetə (Palatable siçovulların) və ya bir chow dietini (Chow siçovulları) əldə etmək üçün kişi siçovullarını hazırlamışıq.

Biz sonra eopioid reseptor antagonisti, naltreksonun sistemli və ya xüsusilə nüvəsiz accumbens (NAcc) və ya mPFC sabit bir nisbətdə 1 (FR1) və mütərəqqi gücləndirmə nisbət cədvəlində qida.

Nəhayət, hər iki qrupda NAcc-də opioid peptidləri və mPFC üçün kodlayan proopiomelanokortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) və pro-enkephalin (PEnk) genlərinin ifadəsini qiymətləndirdik.

Palatable siçovullar dörd dəfə sürətlə onların suqəbuledici artdı. Naltrekson, sistemli olaraq və NAcc daxil edildikdə, cavab verən FR1 azaldı qida həm Chow, həm də Palatable siçovullarda mütərəqqi nisbətdə yeməyə motivasiya; əksinə, mPFC daxil edilərkən təsiri siçovulların binge yeməsi üçün çox seçici idi. Bundan əlavə, nəzarət siçovulları ilə müqayisədə POMC'nin iki qat artması və Palatable siçovulların mPFC-də PDyn gen ifadəsində ∼50% azalma aşkar etdik; lakin NAcc-də heç bir dəyişiklik müşahidə olunmadı.

Bizim məlumatlar mPFC-də olan opioid sisteminin neyrokontaktlarının yüksək səviyyəli yeməyə qidabinge kimi yeməyin inkişafı üçün məsuliyyət ola bilər.

giriş

Binge yemək bozukluğu qısa müddət ərzində yüksək ləzzətli qidaların həddindən artıq və nəzarətsiz qida istehlakı ilə xarakterizə olunur (Avena, Rada və Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cotone et al, 2012). Binge yeməyi ilə qarşılaşan subyektlər, həddindən artıq istehlak zamanı nəzarət itkisi kimi təsvir edirlər ki, bu da narahat bir dolğunluğa və sıx iyrənclik və utanc hisslərinə səbəb olur (Stein et al, 2007). Binge yemək bozukluğu tez-tez obezlik, şəkərli diabet, ürək-damar xəstəlikləri və digər psixiatrik xəstəliklər kimi bir sıra xəstəliklərlə komorbidlikdə baş verir (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Binge yeməsinin inkişafına səbəb olan amilləri təcrid etmək üçün çox səy göstərilmişdir (Cotone et al, 2008b; Hagan və Moss, 1997). Binge yeməyin etiologiyası ilə əlaqədar qəbul edilən bir fərziyyə, qida rahatlığının keyfiyyətcə alternativinə əsaslanır. Həqiqətən, incə və ya sağlamlıq üçün qəbul edilən mədəni normalara əsaslanan aşağı ləzzətli, “təhlükəsiz” qidalara qoyulan məhdudiyyət daha iştahaaçan ləzzətli qidalara meylli ola bilər və həddən artıq yeməyə kömək edə bilər. Dadlılıqda sistematik bir dəyişiklik, buna görə binge / məhdudlaşdırma nümunəsi istehlakının öz-özünə əbədi pozucu bir çevrəsi ilə nəticələnir (Laessle et al, 1989; Polivy və Herman, 1985), binge yemək pozğunluğunun bir asılılıq 'bənzər' bozukluğu sayıla bilərmi?Corwin və Grigson, 2009; Kotton, Sabino, Steardo et al, 2008b; Kotton, Wang, Park et al, 2012; Epstein və Şaham, 2010).

Müxtəlif eksperimental hədəflər təklif olunsa da, binge yemək pozğunluğu üçün effektiv farmakoterapiya mövcud deyil (Kotton, Sabino, Steardo et al, 2008b; Kotton, Wang, Park et al, 2012). Opioid sistemi, xNUMX-lərdən bəri, naltrekson və nalokson kimi opioid antaqonistlərinin qida qəbulunu azaltmağı bacardıqları barədə erkən müşahidələr səbəbindən yemək pozğunluğunun müalicəsində əsas hədəflərdən biri hesab edilmişdir (Holtzman, 1974). Sonradan sübutlar, opioid sisteminin, qidadan məhrum olan və məhrum olmayan siçovullarda morfinin iştahanı artırmaq qabiliyyətini nəzərə alaraq qidalanma davranışının iki istiqamətli modulyasiyasında iştirak etdiyini göstərdi (Sanger və McCarthy, 1980). Bu ilkin müşahidələrdən bəri, opioid sisteminin qida dadının vasitəçiliyindəki önəmli rolu aydınlaşdırıldı və geniş dəlillər nüvələrin böyüdülməsinin (NAcc) bu təsirləri vasitəçilik edən əsas bölgəni təmsil etdiyini göstərdi (Le Merrer et al, 2009). Son tədqiqatlar, NAcc-də hedonic qida istehlakının opioid modulyasiyasının prefronto-kortikal bölgələri də daxil olmaqla bir neçə beyin quruluşunu əhatə edən daha mürəkkəb bir şəbəkənin bir hissəsi olduğunu irəli sürdü (Mena, Sadeghian və Baldo, 2011).

Geniş bir araşdırma xətti, opioid sisteminin ləzzət və hedonik qidalanmada əsas rolunu vurğulasa da, opioid sisteminin binge kimi yemək vasitəçilik etdiyi spesifik beyin sahəsi hələ də məlum deyil.

Buna görə, bu tədqiqatın məqsədi sistematik olaraq tətbiq olunan opioid antaqonisti naltreksonun istehlakı və siçovul binge bənzər bir yemək modelində yüksək dərəcədə ləzzətli qida əldə etmək motivasiyasının qarşısını ala biləcəyini müəyyən etmək idi. Bu məqsədlə, siçovulların məhdud giriş şəraitində (1 h / gün) yüksək dərəcədə ləzzətli, şəkərli bir pəhriz tətbiq etdiyi, binge yemək pozğunluğunda müşahidə olunan istehlak və motivasiya xüsusiyyətlərini təqlid edən yeni hazırlanmış bir operant modelindən istifadə etdik (Kotton, Wang, Park et al, 2012). Daha sonra naltreksonun istehlakı və şəkərli, yüksək dərəcədə ləzzətli pəhriz əldə etmək üçün motivasiyanı pozan sistem təsirlərinə görə hansı beyin sahəsinin məsul olduğunu müəyyənləşdirməyə davam etdik. Bu məqsədlə, NAcc qabığı və mPFC içərisinə xüsusi olaraq opioid antaqonistini mikroinfused etdik. Nəhayət, binge bənzər bir yemək tarixindən sonra NAcc və mPFC-də olan opioid peptidləri kodlaşdıran preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) və Pro-Enkephalin (PEnk) cinslərinin ifadəsini qiymətləndirdik.

Material və metodları

Mövzu

Kişi Wistar sıçanları (n= 70), gəldikdən sonra 41 - 47 gün əvvəl (Çarlz çayı, Wilmington, MA) bir 12: 12 h tərs işıq dövranında (10: 00 h-də işıqlar sönür) telli, standart plastik qəfəslərdə yerləşdirilmişdir. rütubət- (60%) və temperaturla tənzimlənən (22 ° C) vivarium. Gəldikdən sonra siçovullar qarğıdalı əsaslı çowa (Harlan Teklad LM-485 Diyet 7012 (65% (kcal)) karbohidrat, 13% yağ, 21% protein, 341 kal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) və suya giriş əldə etdi. ad libitum bütün dövrlərdə. Milli Sağlamlıq İnstitutlarına prosedurlar yapışdırıldı Laboratuvar Heyvanlarının Qulluq və İstifadəsi üzrə Kılavuz (NIH nəşr sayı 85-23, revised 1996) və Laboratuar Heyvan Baxımı Prinsipləri (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) və Boston Universiteti Heyvanlara Qayğı və İstifadə Komitəsi (IACUC) tərəfindən təsdiqlənmişdir. Təcrübə prosedurları, başqa qayda nəzərdə tutulmayıbsa, yemək və ya suyun məhdudlaşdırılması / məhrum edilməsini əhatə etmirdi.

Narkotiklərlə

Naltrekson, (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-bir hidroxlorid, Abcam'dan (Cambridge, MA) alındı. Naltrekson, sınaq günündə izotonik süzülmüş salinada (0.9%) təzə həll olundu. Naltrekson seansdan dərhal əvvəl subkutan olaraq (0, 0.03, 0.1 mq / kq, 0.3 ml / kq) 1 dəqiqə əvvəl və saytda xüsusi olaraq NAcc qabığına və mPFC-yə (30, 0 və 5 ug / yan, ikitərəfli) daxil edilmişdir. iclas. Doza və əvvəlcədən müalicə vaxtı ədəbiyyata əsaslanırdı (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington və Levine, 2003; Williams və Broadbridge, 2009).

Operant binge kimi yemək proseduru

Mövzular, ətraflı olaraq təsvir edilən fərdi operant test otaqlarında yemək və suyu idarə etmək üçün öyrədildi (Blasio et al, 2012; Kotton, Wang, Park et al, 2012). Əlavə məlumat üçün baxın Əlavə materiallar və metodlar.

təlim

Binge bənzər yeməyin operant modeli əvvəllər təsvir olunduğu kimi edildi (Kotton, Wang, Park et al, 2012). Siçovullar (n= 70) ev qəfəslərində standart Harlan Teklad pəhrizi ilə qidalanırdılar. Bir müddət uyğunlaşdıqdan sonra, qida AIN-76A əsaslı bir pəhriz ilə əvəz edildi, bundan sonra 'Chow A / I' (5-4 g ekstrüde edilmiş qranullar, 5% (kkal) karbonhidrat, 65.5% yağ şəklində qurulmuş 10.4TUM pəhriz) , 24.1% protein, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Siçovullar müəyyən bir nisbətdə 45 möhkəmləndirmə cədvəli altında (100-mq dəqiqlik ərzaq qranulları (Chow A / I)) və su (1 mkl) üçün operativ özünü idarəetmə əldə etmək üçün öyrədildi.Cotone et al, 2009). Dağıtıcı, ev qəfəsinə bənzər bir 45-mq dəqiq bir pellet verdi ~ 5g ekstrüde pəhriz, Chow siçovulların qida qəbulu yalnız homeostatik ehtiyaclar hesabına aparılırdı (Kotton, Sabino, Roberto et al, 2009; Cotone et al, 2008a). Gündəlik seanslar qaranlıq dövr başlamazdan əvvəl aparıldı və müddəti 1 h idi.

Test

1 h özünü idarəetmə sessiyalarında sabit təməl çıxışlarından sonra sınaq proseduru başlandı. Bədən çəkisi, gündəlik qida qəbulu, yem səmərəliliyi, su idarəsi və su ilə cavab verən siçovullar ya da “Chow"Əməliyyat qruplarında eyni mərhələdə təklif olunan 45-mq çow qranulları alan nəzarət qrupu və ya"Palatable"Əvəzinə qidalandırıcı, şokoladlı ətirli, yüksək saxaroza (50% kcal) AIN-76A əsaslı bir pəhriz, makronutrient tərkibi və enerji sıxlığı ilə çow diyeti ilə müqayisə edilə bilər (şokolad ətirli Formula 5TUL: 66.7% [kcal)" ] karbohidrat, 12.7% yağ, 20.6% protein, metabolizə edilə bilən enerji 344 cal / 100g; 45 mq dəqiq qida pelletləri şəklində hazırlanmışdır; TestDiet, Richmond, IN). Bu şokoladlı ətirli pəhriz bütün siçovullar tərəfindən qətiyyətlə seçilir (Kotton, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Sessiyalar hər gün aparılırdı.

Yemək üçün gücləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəli

Binge kimi yemək prosedurunda suqəbuledici sabitləşdikdən sonra siçovullar (n= 53) qida möhkəmləndiriciləri üçün mütərəqqi nisbətdə (45-mg çow-dəqiq qranullar Chow qrup və 45-mq şokoladlı ətirli, yüksək saxaroza dəqiq pellet Palatable qrup). Yemək üçün mütərəqqi nisbət cədvəli əvvəlcədən təsvir olunduğu kimi yerinə yetirildi (Kotton, Sabino, Roberto et al, 2009; Kotton, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Əlavə məlumat üçün baxın Əlavə materiallar və metodlar. Hər seansın sonunda, mövzular Chow A / I həmişə mövcud olduğu ev qəfəslərinə qaytarıldı ad libitum; seanslar hər gün aparılırdı.

İntrakranial əməliyyatlar və mikroinfüzyon proseduru

İntrakranial əməliyyatlar

Operant seanslarında suqəbuledici sabitləşdikdən sonra, siçovullar kəllədaxili cannulalarla implantasiya edildi. Stereotaksik əməliyyatlar əvvəllər təsvir olunduğu kimi aparıldı (Cotone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Əlavə məlumat üçün baxın Əlavə materiallar və metodlar. NAcc qabığı və mPFC üçün istifadə olunan kanula koordinatları A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm və A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 idi müvafiq olaraq mm. İnteraural bar düz kəllədə düzəldilmişdir (dorsal / ventral: bregma = lambda); koordinatlar Paxinos və Watson atlasına əsaslanırdı (Paxinos, 1986). Paslanmayan polad naxışlı stil (Plastics One, Inc, Roanoke, VA, ABŞ) patenti qorudu. Əməliyyatdan sonra siçovullara eksperimental prosedur başlamazdan bir həftə əvvəl 1 həftə ərzində cərrahi əməliyyatdan bərpa olunmağa icazə verildi.

Mikroinfüzyon proseduru

Naltreksonun mikroinfüzyonu üçün, dummy stylet bələdçi kanulundan çıxarıldı və bələdçi kanulasının ucundan kənarda NAcc qabığı üçün 1.0 mm və XPUMX mm projektoru ilə əvəz edildi; enjektor bir PEin 1.5 borusu ilə bir mikroinfüzyon nasosunun (Kd Scientifics / Bioloji Alətlər, Holliston, MA, ABŞ) idarə etdiyi Hamilton mikrosirinqinə bağlandı. Mikroinfüzyonlar 20 dəqiqə ərzində bir 0.5 µl həcm çatdırdı; enjektörler geri axını minimuma endirmək üçün əlavə bir dəqiqə yerində qaldılar. Müalicələr tam Latın kvadrat dizaynında verildi, 2-1 müayinə pulsuz sınaq günləri içərisində qida qəbulu bazal səviyyələrə qayıtdı. Siçovullara dərman müalicəsi başlamazdan əvvəl gündəlik şam inyeksiyalarına 3 gün uyğunlaşma verildi. Cannula yerləşdirmə (Əncir 4) bütün müayinələrin sonunda mikroinfusinq Hindistan İnk (0.5 mkl ərzində 2 dəqiqə ərzində) tərəfindən təsdiqləndi. 40 mkm dilimlər bir cryostat istifadə edərək toplanmış və yerləşdirmələr mikroskop altında yoxlanılmışdır. Mikroinfuziya tədqiqatları üçün istifadə olunan 68 siçovullardan, 3, proten səbəblərinə görə xaric edildi, bunlara cannulae itkisi və ya okluziyası və ya sabit fəaliyyətini təmin edə bilməməsi daxildir. Qalan 14 siçovulların 65-də, cannula mövqeyi hədəf sahədən kənarda idi.

Şəkil 4

Koronal siçovulların beyin dilimlərinin rəsmləri. Nöqtələr inyeksiya yerlərini təmsil edir (A) NAcc qabığı və (B) mPFC məlumatların təhlilinə daxil edilmişdir.

Kəmiyyət real vaxt PCR

Bir kohort Chow və Palatable sıçanlar (n= 15) POMC, PDyn və PEnk peptidləri mRNA-nın miqdarı üçün istifadə edilmişdir. Heyvanlar son gündəlik binge kimi yemək sessiyasından sonra 24 saat sonra qurban verildi. Medial prefrontal korteksin vuruşlarına həm prelimbik, həm də infralimbik bölgələr daxildir. Nüvə akkumulyatorlarının vuruşlarına həm qabıq, həm də əsas bölgələr daxildir. Əvvəlcədən təsvir olunduğu kimi prosedurlar edildi (Sabino et al, 2009). Ətraflı məlumat üçün baxın Əlavə materiallar və metodlar.

Statistik təhlili

Naltreksonun qida qəbuluna, su qəbuluna və kəsişmə nöqtəsinə təsiri, iki tərəfli qarışıq dizayn ANOVA istifadə edərək təhlil edildi, Pəhriz tarixi ilə subyektlər arasında bir amil və bir mövzu faktoru kimi müalicə, ardından təkrarlanan bir istiqamətli ANOVA-lar istifadə edildi. Pəhriz tarixinin mRNA səviyyələrinə təsiri, boşalmamış Tələbə istifadə edərək təhlil edildi t-testlər. Normallıq üçün testdən keçməyən dəyişənlər sıralanır kimi təhlil edildi (Akritas, 1990). İstifadə olunan statistik paketlər Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) və Systat 11.0 (SPSS, Çikaqo, IL) idi.

Nəticələr

Opioid antaqonisti naltreksonun sistemli qəbulunun operant binge kimi yeməyə təsiri

Naltreksonun dozadan asılı olaraq azaldılmış FR1 sistematik tətbiqi, hər ikisində qidaya cavab verir Chow və Palatable qruplar (Şəkil 1A; Müalicə: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Pəhriz Tarixi X Müalicə: F(3,54) = 0.64, ns) Bir tərəfli ANOVA'lar dərman müalicəsinin hər ikisində təsirini təsdiqlədi Chow (Müalicə: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) və Palatable siçovullar (Müalicə: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post-hoc analiz, 0.03 mq / kq dozanın təsirsiz olmasına baxmayaraq, həm 0.1 həm də 0.3 mq / kq dozanın, nəqliyyat vasitələrinin vəziyyəti ilə müqayisədə iki qrupda qidanın özünü idarə etməsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığını aşkar etdi. Üstəlik, su alma müalicədən təsirləndi (Cədvəl 1; Müalicə: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Pəhriz Tarixi X Müalicə: F(3,54) = 0.76, ns). Bir tərəfli ANOVA, hər ikisində dərman müalicəsi təsirini təsdiqlədi Chow (Müalicə: F(3,27) = 4.97, p<0.007) və Palatable (Müalicə: F(3,27) = 3.76, p<0.022) siçovullar. Müvəqqəti analiz 0.1 və 0.3 mq / kq dozaların tətbiqindən sonra əhəmiyyətli dərəcədə su qəbulunun azaldığını aşkar etdi Chow siçovulların və 0.3 mq / kq dozada Palatable siçovullar, nəqliyyat vasitələrinin vəziyyəti ilə müqayisə edildikdə.

Naltrekson (0, 0.03, 0.1, 0.3 mq / kq, subkutan) ilə sistematik müalicənin təsiri (A) qida özünü idarəetmə (n= 20) və (B) möhkəmləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəli üzrə nöqtə (n= 19) kişi Wistar siçovullarında. Panellər təmsil edir M± SEM. ...

Naltrekson administrasiyasının su qəbuluna təsiri

Opioid antaqonisti naltreksonun sistemli tətbiq edilməsinin qida üçün möhkəmlənmənin mütərəqqi nisbət cədvəlinə təsiri

Sistemli olaraq tətbiq olunan Naltrekson, dozadan asılı olaraq, ikisində də nöqtəni azaldıb Chow və Palatable sıçanlar (Şəkil 1B; Müalicə: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Pəhriz Tarixi X Müalicə: F(3,51) = 1.96, ns). Müalicənin əhəmiyyətli bir əsas təsirindən sonra (Chow qrup; Müalicə: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Palatable qrup; Müalicə: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post-hoc təhlili 0.3 mq / kq dozanın hər iki qrupdakı kəsmə nöqtəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığını aşkar etdi.

Naltrekson mikroinfüzyonunun NAcc qabığına təsiri, operant binge kimi yemək

NAcc dozasına Naltrekson mikroinfüzyonu, hər ikisində də qidaya cavab olaraq azaldı Chow və Palatable qrup (Şəkil 2A; Müalicə: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Pəhriz Tarixi X Müalicə: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Tək yönlü ANOVA-lar hər ikisində də dərman müalicəsi təsiri aşkar etdi Chow (Müalicə: F(2,18) = 5.72, p<0.01) və Palatable siçovullar (Müalicə: F(2,18) = 5.344, pSırasıyla <0.02). Bundan əlavə, post-hoc analiz, hər ikisində də ən yüksək doza (25 µg) ilə müalicədən sonra qidanın öz-özünə verilməsində əhəmiyyətli azalmalar aşkar etdi Chow və Palatable qruplar. Su müalicəsi dərman müalicəsindən təsirlənmədi (Cədvəl 1; Müalicə: F(2,32) = 2.48, ns; Pəhriz tarixi X Müalicəsi: F(2,32) = 0.65, ns).

NAcc qabığında naltrekson (0, 5, 25 μg / yan) ilə mikroinfüzyonun təsiri (A) qida özünü idarəetmə (n= 18) və (B) möhkəmləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəli üzrə nöqtə (n= 17) kişi Wistar siçovullarında. Panel təmsil edir M± SEM. Rəmzlər ...

Naltrekson mikroinfüzyonun NAcc qabığına təsiri, qida üçün möhkəmlənmənin mütərəqqi nisbət cədvəlinə təsiri

Naltrekson NAcc daxilində xüsusi olaraq mikroinfused edildiyi zaman, hər ikisində də nöqtənin əhəmiyyətli dərəcədə azalması Chow və Palatable qrup müşahidə edildi (Şəkil 2B; Müalicə: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Pəhriz Tarixi X Müalicə: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Bu nəticə ANOVA-lərin iki qrupun hər birində fərdi şəkildə yerinə yetirilməsinin bir yolu ilə təsdiqləndi (Chow qrup; Müalicə: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Palatable qrup; Müalicə: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc analiz 5 və 25 µg dozalar mikroinfeksiya edildikdə hər iki qrupda kəsmə nöqtəsinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını aşkar etdi. Qırılma nöqtəsinin azaldılması arasında böyüklüklə müqayisə edildi Chow və Palatable siçovullar (müvafiq olaraq nəqliyyat vasitələrinin vəziyyəti ilə müqayisədə 50.8% və 53.2%).

Naltrekson mikroinfüzyonunun mPFC-yə operant binge kimi yeməkdə təsiri

Naltrekson bölgəsinə xüsusi olaraq təsir göstərən qidaya mPFC daxil mikroinfused Chow və Palatable siçovullar, əhəmiyyətli qarşılıqlı təsbit edildiyi kimi (Şəkil 3A; Müalicə: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Pəhriz Tarixi X Müalicə: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Həqiqətən də, naltrekson çovğun qəbuluna cavab verməyi təsir etməmişdir Chow siçovullar (Müalicə: F(2,12) = 0.68, ns), bu, dozadan asılı olaraq binge şəklində yemək azaldılır Palatable siçovullar (Müalicə: F(2,18) = 9.25, p<0.002), nəqliyyat vasitəsinin vəziyyəti ilə müqayisədə 25 doseg dozadan sonra əhəmiyyətli dərəcədə azalma göstərən post-hoc təhlili ilə. Bu səbəbdən, mPFC-yə mikroinfeksiya olunmuş naltrekson, içəridə binge kimi yeməyi seçici şəkildə təsir etdi Palatable siçovullar, nəzarət siçovullarında bəslənməyə təsir etmədən. Bundan əlavə, naltreksonun su almasına heç bir təsiri olmadı (Cədvəl 1; Müalicə: F(2,30) = 1.89, ns; Pəhriz tarixi X Müalicəsi: F(2,30) = 0.69, ns).

Mikroinfuziyanın naltreksonla (0, 5, 25 mkq / yan) mPFC-də təsiriA) yemək özünü idarəetmə (n= 17) və (B) mütərəqqi gücləndirmə nisbət cədvəli üzrə nöqtə (n= 17) kişi Wistar siçovullarında. Panel təmsil edir M± SEM. Rəmzlər bildirir: ...

Naltrekson mikroinfüzyonun mPFC-yə qida üçün möhkəmlənmənin mütərəqqi nisbət cədvəlinə təsiri

Növbəti nöqtədə iki tərəfli ANOVA çıxış etdi Chow və Palatable naltreksonun mPFC-yə mikroinfuziyasından sonra siçovullar dərman müalicəsinin əsas təsirini aşkar etdi (Şəkil 3B; Müalicə: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Pəhriz Tarixi X Müalicə: F (2,30) = 1.84, ns). Ancaq bir istiqamətli ANOVA analizi dərman müalicəsinin təsirini ortaya qoydu Chow qrup (Müalicə: F(2,18) = 4.43, p<0.027), post-hoc analizindən sonra nə 5 µg, nə də 25 µg doz vasitə vəziyyətindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi. Ehtimal ki, ANOVA tərəfindən göstərilən müalicənin əhəmiyyətli təsiri, nəqliyyat vasitəsinin vəziyyəti ilə müqayisədə 5 followingg dozadan sonra artan bir kəsmə nöqtəsinə doğru bir meyldən qaynaqlandı. Digər tərəfdən Palatable dərman müalicəsinin əhəmiyyətli bir əsas təsiri qrupda müşahidə edilə bilər (Müalicə: F(2,12) = 5.31, p<0.02) və mPFC-yə endirilən ən yüksək doza nəqliyyat vasitəsinin vəziyyəti ilə müqayisədə kəsmə nöqtəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı.

Kəmiyyət real vaxt PCR

Kəmiyyət real vaxt PCR göstərdi ki, son ərzaq özünü idarəetmə sessiyasından sonra 24 saat sonra POMC, PDyn və PEnk ifadələrində heç bir ciddi fərq yoxdur. Chow və Palatable NAcc-də siçovullar müşahidə edildi (Rəqəmlər 5A, 5B və 5C). Bununla birlikdə, POMC mRNA səviyyəsi PFC-də əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi Palatable siçovullarla müqayisə edildikdə Chow siçovullar (117.9% artım; Şəkil 5D). Bundan əlavə, PFC-də PDyn ifadə səviyyələri Palatable siçovullarla müqayisədə xeyli aşağı idi Chow siçovullar (49.3% azalma; Şəkil 5E). PFC-də PEnk mRNA səviyyələrində iki qrup arasında heç bir fərq müşahidə edilmədi (Şəkil 5F).

Şəkil 5

NAcc-də POMC, PDyn və PEnk mRNA ifadəsi (A, B və C) və mPFC-də (D, E və F) kişi Wistar siçovullarından. Beyin bölgələri son gündəlik binge kimi yemək sessiyasından sonra 24 s toplanmışdır. Məlumat təmsil edir M± SEM faizlə ifadə edildi Chow qrup; ...

Müzakirə

Bu araşdırmada, sistemli olaraq idarə olunan, qeyri-spesifik olaraq istehlakı və qida əldə etmək motivasiyasını azaltmış opioid antaqonisti olan naltreksonun, eyni zamanda nizamlı bir pəhriz pəhrizini və siçovulların bingeing şəklində özünü idarə edən hər iki siçovulda su qəbulunun azaldığını göstəririk. yüksək dərəcədə ləzzətli pəhriz. Əhəmiyyətli olanı, naltreksonun NAcc qabığına mikroinfüzyon edildiyi zaman həm çow, həm də ləzzətli qida qəbuluna təsir göstərildiyi halda, opioid antaqonist istehlakı və yüksək dərəcədə ləzzətli yemək əldə etmək motivasiyasını azaltdı, lakin müntəzəm çow deyil, mikrofon mikroinfeksiyaya daxil olduqda. Bundan əlavə, naltreksonun mPFC-yə mikroinfuziyasından sonra müşahidə olunan davranış təsirlərinin seçiciliyini təsdiqləyən POMC və PDyn-in mRNA ifadəsi siçovullara nəzarət etmək üçün müqayisədə binge yeyən siçovulların mPFC-də pozulmuşdur, lakin NAcc-də deyil. Hər iki ərazidə PEnk'in gen ifadəsində heç bir təsir müşahidə edilmədi.

Sistemli olaraq idarə olunan naltrekson, buna görə hər ikisinin dozadan asılı olaraq qida istehlakı azaldı Palatable və Chow siçovullar. Sistemli dərman müalicəsi həm çow, həm də ləzzətli pəhriz almaq üçün mütərəqqi nisbət cədvəlində gücləndiriciləri əldə etmək üçün həvəsləndirici gücünü qiymətləndirmək üçün istifadə edilmiş təsdiq edilmiş davranış paradiqması üçün işləmək motivasiyasını azaltdı (Kotton, Sabino, Roberto et al, 2009; Kotton, Sabino, Steardo et al, 2008a). Ən yüksək dozalı naltreksonun subkutan administrasiyasından sonra, FR1 reaksiyasının azalmasında və təsirli mütərəqqi möhkəmləndirmə cədvəlinin kəsilməsində ən yüksək təsir dərəcəsi iki qrupda oxşar idi (FR1: 58.2% və 54.0%; mütərəqqi nisbət: 40.5) % və 43.3%, nəqliyyat vasitələrinin vəziyyəti ilə müqayisə edildikdə Chow və Palatable siçovullar müvafiq olaraq). Buna görə, sistemli naltreksonun qida qəbuluna təsiri, həm evostatik, həm də hedonik qidalanma davranışının sıxışdırılmasını ehtiva edir (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Maraqlıdır ki, naltreksonun subkutan administrasiyasının təsiri qida üçün seçici deyildi, çünki dərman müalicəsi həm idarəetmə, həm də yemək siçovullarında su qəbulunu azaltdı. Ümumilikdə, bu ilkin müşahidələr, opioid antaqonisti ilə sistemli administrasiyanı izləyərək, qəbuledici davranışa ümumi bir basqı təsirini göstərir.Frenk və Rogers, 1979).

Bu araşdırmada, NAcc qabığındakı opioid reseptorlarının, binge kimi yeməyin iltihablı və motivativ cəhətlərini vasitəçi olub olmadığını müəyyən etmək istədik. Həqiqətən, bu sahədəki opioid sisteminin yeməyin təltif xüsusiyyətlərinin modulyasiyasında iştirak etməsi təklif edilmişdir (Carlezon, Devine and Wise, 1995). Burada NAcc qabığına daxil olan naltrekson mikroinfüzyonu yalnız yüksək dərəcədə bəyənilən bəslənmənin binge şəklində yeyilməsini, həm də müntəzəm çowun qəbulunu azaltdığını göstərir. Naltrekson mikroinfüzyonun qidalanma üçün mütərəqqi nisbət cədvəli nöqtəsində NAcc qabığına təsirini sınadığımız zaman oxşar bir nəticə əldə edildi. Həqiqətən, dərman müalicəsi həm binge yeməkdə, həm də idarə olunan siçovullarda qida əldə etmək motivasiyasını azaldıb. Bu tapıntılar, NAcc qabığındakı opioid reseptorlarının qidalanma davranışının ümumi bir modulyasiyasını və bəslənmənin növündən və ya stimullaşdırıcı baxımından asılı olmayaraq qidanın səmərəliliyini gücləndirdiyini göstərir. Bu fərziyyəni dəstəkləyən Kelley və həmkarları NAcc içərisindəki μ-opioid reseptorlarının blokadasının həm standart chow pəhrizinin, həm də sukroz həllinin qəbulunu azaldığını göstərdilər (Kelley, Bless və Swanson, 1996). Naltreksonun sistemli tətbiqindən sonra müşahidə etdiyimizdən fərqli olaraq, preparatın NAcc qabıqlı mikroinfuziyası suyun qəbuluna təsir göstərməmiş, bu beyin bölgəsindəki opioid reseptorlarının qidalanma davranışının modulyasiyasında daha çox iştirak etdiklərini və ya ümumiyyətlə həzm etmə davranışlarında olmadıqlarını göstərir. su qəbulunu yatırmaq üçün daha yüksək dozaların lazım olduğunu.

MPFC içərisində olan opioid sisteminin yüksək ləzzətli yeməklərin binge kimi yeməkdə vasitəçilik etməsində vacib olub olmadığını da araşdırdıq. Tədqiqatımızda, opioid antaqonistinin mPFC mikroinfuziyası seçici və dozadan asılı olaraq həm istehlakı, həm də siçovullarda müntəzəm çowun qəbuluna təsir etmədən binge yeyən siçovullarda yüksək ləzzətli pəhriz əldə etmək motivasiyasını azaltdı. Su qəbulu, hər iki qrupda dərman müalicəsindən təsirlənməmiş, təsirin qidalanma davranışı üçün seçici olduğunu ifadə etmişdir. Bəslənmə davranışının modulyasiyasına beynin fronto-kortikal sahələri təsir göstərmişdir (Moran və Westerterp-Plantenga, 2012). Son bir hesabat da mPFC içərisindəki μ-opioid reseptorlarının həddindən artıq kök salmağı vacib rol oynadığını göstərdi (Mena, Sadeghian və Baldo, 2011).

Naltreksonun təsirinin digər dördüncü törəmələri olan tiryək antaqonistlərinə əksinə, beyin və periferiya daxilində sürətli yayılması nəticəsində baş verə biləcəyi alternativ şərhini müzakirə etmək vacibdir (Vaccarino, Bloom və Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) aşağı yayılma dərəcəsinə malik olanlar (Schroeder et al, 1991). Bu təfsirin əksinə olaraq, bu araşdırmada naltrekson mikroinfininin iki fərqli beyin sahəsinə (NAcc və PFC) daxil olmasına dair sübutlar mövcuddur. Chow siçovullar diferensial təsirlər göstərdilər. Üstəlik, qidaya cavab vermə müddəti təhlili mPFC-yə vurulan naltreksonun qida maddələrinə reaksiya azaldığını göstərdi Palatable mikroinfüzyondan sonra yalnız 6 dəqiqə sonra siçovullar (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, veh və 25 μg / yan, müvafiq olaraq p<0.05). Qısa müddətə görə müşahidə olunan effektin ya CNS səviyyəsində, ya da opioid reseptorlarının periferik blokadası ilə nəticələnə biləcəyi alternativ şərhinin ehtimalı çox azdır. Bundan əlavə, bu tədqiqatda əldə edilmiş məlumatların etibarlılığını dəstəkləyən ədəbiyyat naltreksonun beynin spesifik bölgələrinə mikroinfüzyonla təsirlərini geniş şəkildə bildirir (Bodnar et al, 2005). Bununla birlikdə, naltreksonun təsiri, Nacc qabığına və ya PFC ilə bitişik olan beyin bölgələrində bir qədər yayılma vəziyyətindən də asılı ola biləcəyi barədə fərziyyə istisna edilə bilməz.

Naltrekson mikroinfuziyasından sonra qida qəbuluna təsirlərin olmamasının alternativ şərhi Chow siçovullar, müşahidə olunan təsirin mu və kappa opioid reseptorlarının bir arada olan blokadası nəticəsində meydana gələ biləcəyidir. İki sistem mükafat da daxil olmaqla bir çox prosesdə əks modulator effektlər göstərdiyinə baxmayaraq, homeostatik qidalanmanı modullaşdırdığı göstərilmişdir (qida qəbulu kimi) Chow bu araşdırmanın heyvanları) oxşar şəkildə. Həm mu, həm də kappa opioid reseptorlarının aktivləşdirilməsi qida qəbulunu artırmaq üçün göstərilmişdir, halbuki onların blokadası anorektik effektlər göstərmişdir (Cooper, Jackson və Kirkham, 1985; Gosnell, Levine və Morley, 1986) Buna görə də, tapıntılarımız, NAcc və mPFC-də opioid sistemi tərəfindən tətbiq olunan yemək davranışının modulyasiyasında fərqli rol oynayır; NAcc opioid reseptorları, qəbul edilən qida növündən asılı olmayaraq, qidalanmanın ümumi modulyasiyasında iştirak edir. (Kelley, Bless və Swanson, 1996), mPFC opioid sistemi, siçovulların qida üzərində inhibe nəzarətini itirdiyi zaman, şəkərli, ləzzətli bir diyetə məhdud girmə tarixindən sonra işə cəlb olunur. Bu fərziyyə daha yüksək idrak funksiyasına və mPFC tərəfindən həyata keçirilən mükafatlandırma qiymətləndirməsinə kompleks nəzarətə uyğundur.

Bəslənmə davranışının vasitəçiliyində NAcc opioid reseptorlarının qida deyil, daha ümumiləşdirilmiş, fərziyyəsi və mPFC-nin seçici işə götürülməsi POMC, PDyn və PEnk'in gen ifadə təhlili ilə dəstəkləndi. Üç cinsin ifadəsində, binge yemək və nəzarət siçovullarını müqayisə edərkən NAcc-də heç bir ciddi fərq müşahidə olunmadı. Əksinə, mPFC-də binge yeyən siçovullar, nəzarət çow siçovulları ilə müqayisədə PDynin mRNA səviyyələrində ~ 50% azalma ilə müşayiət olunan POMC mRNA səviyyələrində iki qat artım göstərdi.

POMC və PDyn genlərinin hər iki beyin bölgəsində ifadə edildiyi göstərilmişdir (Leriche, Cote-Velez və Mendez, 2007; Təqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Ancaq sübutlar mPFC-də ifraz olunan opioid peptidlərin də müxtəlif beyin bölgələrindən (yəni ventral tegramal bölgədən) proqnozlaşdırılan hüceyrə orqanlarından yarana biləcəyini göstərir.Garzon və Pickel, 2004)), bu işdə mPFC içərisindəki naltrekson mikroinfuziyasından sonra müşahidə edilən təsirlərin eyni beyin bölgəsindəki POMC və Pdyn ifadəsindəki dəyişmə ilə əlaqəli ola bilmə ehtimalını artırır. POMC, opioid reseptorlarını μ (eyni zamanda δ) bağlayan endorfinlərin xəbərçisi (Mansour et al, 1995), PDyn isə üstünlük op-opioid reseptorlarını bağlayan dynorfinlərin prekursorudur (Gün et al, 1998). Geniş sübutlar, beyində analjeziya, dözümlülük, yaddaş prosesləri və mükafat daxil olmaqla müxtəlif proseslərin modulyasiyasında μ- və κ-opioid reseptorlarının əks rolunu təklif etdi (Pan, 1998; Yun et al, 2007). Xüsusilə və bu fərziyyəyə uyğundur, μ-opioid reseptorları qidanın və bəzi sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə vasitəçilik etmək üçün geniş sübut edilmişdir (Zhang və Kelley, 2000); digər tərəfdən, a-opioid reseptorları onların tərs və disfor təsirlərini vasitə etmək üçün nümayiş etdirilmiş və "anti-mükafat" sisteminin bir hissəsi olaraq təklif edilmişdir (Koob və Le Moal, 2001). Daha önəmlisi, bu araşdırma kontekstində prefrontal korteks içərisində ya μ- ya da κ opioid reseptorlarının farmakoloji aktivləşdirilməsi qarşı qarşılıqlı təsir göstərən təsir göstərmişdir: seçici μ-opioid reseptor agonistinin mikroinfuziyaları yer üstünlüyünə səbəb olur, halbuki mikroinfuziyalar. a-opioid reseptor agonistinin yerini ləğv etməsi (Bals-Kubik et al, 1993).

Bu işdə müşahidə olunan mRNA ifadəsindəki dəyişikliklərin məcmu kalorili suqəbuledici və ya bədən çəkisi arasındakı fərqlərdən asılı olub olmaması vacib bir müzakirə nöqtəsidir. Chow və Palatable siçovullar. Həqiqi Zaman PCR üçün istifadə olunan heyvanların kohortasında qida qəbulu və bədən çəkisi qeydə alınmasa da, əvvəllər burada istifadə edilən binge kimi yemək prosedurunun məcmu qida qəbuluna və bədən çəkisinə təsir göstərmədiyini göstərdik. Həqiqətən, binge yeyən siçovullar, 1h yüksək dadlı pəhriz əldə edərkən həddindən artıq suqəbuledici göstərir, lakin günün qalan 23 saatlarında müntəzəm çow pəhrizini silməklə kompensasiya edirlər (Kotton, Wang, Park et al, 2012). Buna görə suveren sui-istifadənin qeyri-adi nümunəsi məcməli kalorili suqəbuledici və ya bədən çəkisi ilə binge yemək və siçovullar arasında fərqlənməyə səbəb olmur (Kotton, Wang, Park et al, 2012).

Bədxassəli yemək pozğunluğunda həddindən artıq olma / məhdudlaşdırma nümunəsi ilə narkotik istifadəsinin sərxoşluq / çəkilmə nümunəsi arasında oxşarlıqlar təklif edilmişdir (Epstein və Şaham, 2010), bu araşdırmada istifadə edilən heyvan modelinin, yüksək dərəcədə ləzzətli yeməkdən çəkilməsi ilə əlaqəli mənfi simptomatologiyanın öyrənilməsi üçün də faydalı ola biləcəyi məlum deyil. 24h ləzzətli pəhrizdən çıxarıldıqdan sonra burada müşahidə olunan POMC ("mükafatlandırma" sistemi) və Pdynin ("anti-mükafat" sistemi) artan ifadəsi, heyvanların mənfi emosional vəziyyətə düşmədiklərini göstərir. Bununla birlikdə, pəhriz velosipedinin bu vacib tərəfini həll etmək üçün, emosionallıq və stres sistemlərinin potensial iştirakını (məsələn, kortikotropin azad edən amil) qiymətləndirən əlavə araşdırmalara ehtiyac duyulacaqdır. Buna görə, mPFC-də müşahidə olunan POMC və Pdyn'in gen ifadəsindəki diferensial dəyişikliklər, bu mövzularda binge yeməyinin nəticəsi və ya səbəb ola biləcəyi ləzzətli yeməyin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinin ümumi potensialı olaraq şərh edilə bilər.

Ümumilikdə, bu araşdırmanın nəticələri beynin prefronto-kortikal bölgələrindəki opioid sisteminin qidalanma davranışının idarə edilməsində iştirak etdiyini və bu vəziyyətin binge yeyənlərdə müşahidə olunan yüksək dərəcədə ləzzətli yeməklərin zərərli həddindən artıq qəbulunun xüsusi kontekstində genişləndirildiyi barədə fərziyyəni dəstəkləyir. (Mena, Sadeghian və Baldo, 2011). Mükafatın qiymətləndirilməsində və qərar qəbul edilməsində beynin fronto-kortikal bölgələri böyük rol oynayır (Clark et al, 2008); Geniş ədəbiyyat, asılılıq və binge yemək pozğunluğu ilə əlaqəli mövzuların dəyişdirilmiş mükafatlandırma ilə əlaqəli olan mPFC-dəki disfunksiyaları göstərir (Boeka və Lokken, 2011). Davranış, farmakoloji və molekulyar müşahidələrimiz, opioid sisteminin hedonik bəslənmənin əsas vasitəçisi olduğuna dair fərziyyəni dəstəkləyir (Natan və Bullmore, 2009) və mPFC-dəki opioid sisteminin nöroadaptasyonlarının, yüksək ləzzətli qidaların hiper qiymətləndirilməsindən məsul olduğunu, yemək üzərində nəzarətin itirilməsinə səbəb olacağını təklif edirlər.

Əlavə material

Təchizat materialı

Baxmaq üçün buraya basın.^{(35K, doc)}

Minnətdarlıq

Texniki yardım üçün Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla və Sishir Yeety'ye, habelə redaksiya köməyinə görə Tamara Zeric'e təşəkkür edirik. Bu nəşr Milli Narkomaniya İnstitutu (NIDA), Milli Ruh Sağlamlığı İnstitutu (NIMH) və Milli Alkoqol və Alkoqolizm İnstitutu (NIAAA) tərəfindən verilən qrant nömrələri DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 və AA016731 sayəsində mümkün olmuşdur. , Peter Paul Karyera İnkişafı Professorluğu (PC) və Boston Universitetinin Lisans Tədqiqat İmkanları Proqramı (UROP) tərəfindən. İçindəkilər yalnız müəlliflərin məsuliyyətindədir və mütləq Milli Səhiyyə İnstitutlarının rəsmi fikirlərini təmsil etmir.

Dəyişikliklər

Müəlliflərin qatqısı

AB, PC və VS, iş konsepsiyasına və dizaynına cavabdeh idi. AB, PC və VS davranış və molekulyar təcrübələr apardılar. AB və PC məlumat analizi etdi. PC, VS və LS, tapıntıların şərhində kömək etdi. AB və PC əlyazma hazırladı. PC, VS və LS, vacib intellektual məzmun üçün əlyazmanın kritik şəkildə yenidən işlənməsini təmin etdi. Bütün müəlliflər məzmunu tənqidi nəzərdən keçirdilər və dərc üçün son variantı təsdiq etdilər.

References

Akritas MG. Bəzi iki faktorlu dizaynlarda dərəcə dəyişmə üsulu. Amerika Statistika Birliyinin jurnalı. 1990; 85 (409): 73 –78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Şəkər asılılığına dair dəlil: aralıq, həddindən artıq şəkər qəbulunun davranış və neyrokimyəvi təsirləri. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Siçovullarda şərti yer seçimi paradiqması ilə əlaqələndirilən opioidlərin həvəsləndirici təsirlərini vasitəçilik edən neyroanatomik saytlar. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489 –495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Kişi siçovullarındakı isokalorik möhkəmləndiricilər arasındakı impulsiv seçimi qiymətləndirmək üçün dəyişdirilmiş tənzimləmə gecikdirmə tapşırığı: 5-HT (2) A / C və 5 təsirləri -HT (1) Bir reseptor agonistləri. Psixofarmakologiya (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Bodnar RJ, Şüşə MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Nüvədəki ümumi, mu və kappa opioid antaqonistləri məhrumiyyət, qlükopriv və ləzzətli şəraitdə qida qəbulunu dəyişdirir. Beyin Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, İsrail Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Siçovullarda mu agonist təsirli qidalanma vasitəçiliyi ilə ventral tegramal bölgə və nüvələr arasındakı qarşılıqlı opioid-opioid qarşılıqlı təsiri. Peptidlər. 2005; 26 (4): 621 –629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Prefrontal sistemlərin binge yeməklə əlaqəli olması. Çəki razılığını yeyin. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Nüvənin böyüdülməsində nomifensinin vərdiş yaradan hərəkətləri. Psixofarmakologiya (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. İnsular və ventromedial prefrontal korteks lezyonlarının riskli qərar qəbul etməsinə differensial təsiri. Beyin. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfinlər və qida qəbulu: kappa opioid reseptor agonistləri və hiperfagiya. Farmakol Biokim Behav. 1985; 23 (5): 889 –901. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing siçovulları: fasiləsiz həddindən artıq davranış modeli? İştah. 2006; 46 (1): 11 –15. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Simpoziuma ümumi baxış - Yemək bağımlılığı: fakt və ya uydurma? J Nutr. 2009; 139 (3): 617-619. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Pəhriz ilə əlaqəli obezite həssas olan siçovullara qarşı mikrostrukturu qidalandırmaq: urokortinin 2 mərkəzi təsirləri. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. CRF sistemi işəgötürmə, məcburi yeməyin qaranlıq tərəfini vasitə edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Üstünlük verilmiş qidaya fasiləsiz daxil olmaq siçovullarda çowun gücləndirici təsirini azaldır. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioiddən asılı gözlənilən mənfi kontrast və yüksək üstünlük verilən qidaya məhdud girişi olan siçovullarda binge kimi yemək. Neyropsikofarmakologiya. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Sigma-1 reseptorlarının antaqonizmi, Kompulsiv kimi yemək. Neyropsikofarmakologiya. 2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Gündüz R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prod proteine convertase 2 tərəfindən prodynorfinin emalı. Karboksipeptidaz fəaliyyətinin olması halında tək əsas qalıqlarda təmizlənmə və inkişaf etmiş emal. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829 –836. [PubMed]
Epstein DH, Şaham Y. Cheesecake yeyən siçovullar və qida asılılığı məsələsi. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529 –531. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. Naloksonun siçovuldakı qida və su qəbuluna təsiri. Davranış Neyron Biol. 1979; 26 (1): 23 –40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Leu5-enkefalin immunokoraktivliyinin mezokortikal neyronlarda və siçovul ventral tegramal bölgədəki giriş terminallarında ultrastruktur quruluşu. Sinaps. 2004; 52 (1): 38 –52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Mu, kappa və delta opioid reseptorlarının selektiv agonistləri tərəfindən qida qəbulunun stimullaşdırılması. Həyat Elmi. 1986; 38 (12): 1081 –1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Siçovullarda ləzzətli qidaya qidalanmanın ara-sıra kəsilməsi ilə məhdudlaşma tarixindən sonra binge yeyən naxışların davamlılığı: bulimia siniroz üçün təsirlər. Int J Yemək Razılığı. 1997; 22 (4): 411 –420. [PubMed]
Holtzman SG. Nalokson və d-amfetamin ayrı-ayrı və birləşdirilmiş tətbiqinin davranış təsirləri. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51 –60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Kotton P. Yüksək ləzzətli bir qidaya xroniki, ara vermə səbəbi məcburi yemək siçovullarında depresif xarakterli davranışa səbəb olur. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Javaras KN, Papa HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Binge yemək pozğunluğunun psixiatrik və tibbi xəstəliklərlə birlikdə olması. J Clin Psixiatriya. 2008; 69 (2): 266 –273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Siçovullarda qidalanma və saxaroza içmək üçün böyüdülən nüvələrə tiryək antaqonistlərinin təsirinin tədqiqi. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499 –1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkomaniya, mükafatın disregulyasiyası və allostaz. Neyropsikofarmakologiya. 2001; 24 (2): 97 –129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Normal həyatda pəhriz məhdudiyyətinin davranış və bioloji əlaqələri. İştah. 1989; 12 (2): 83 –94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Beyindəki opioid sistemi ilə mükafat emalı. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Siçovul medial prefrontal korteksdə, nüvə böyüməsi və ventral tegramal bölgədə pro-opiomelanokortin mRNA-nın mövcudluğu: RT-PCR və situ hibridləşdirmə üsulları ilə aparılan tədqiqatlar. Neyropeptidlər. 2007; 41 (6): 421 –431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioid antaqonisti naltreksonun DAMGO tərəfindən ventral tegramal bölgəyə və siçovuldakı hüceyrələrin böyüdülməsi qabığına təsir etdiyi qidalanma təsirləri. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Siçovul CNS-də opioid-reseptor mRNA ifadəsi: anatomik və funksional təsir. Trend Nevroşlar. 1995; 18 (1): 22 –29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Frontal korteksin ətraf bölgələrində mu-opioid reseptor stimullaşdırması ilə hiperfagiya və karbohidrat qəbulunun induksiyası. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249 –3260. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Yemək qəbulunun idarə edilməsində tətbiq olunan frontal kortikal beyin bölgələrində potensial rol və çatışmazlıqlar. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. Dad hedoniklərindən motivasiya sürücüsünə qədər: mərkəzi mu-opioid reseptorları və binge yeyən davranış. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995 –1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-Kappa-opioid reseptorunun əks hərəkətləri. Trendlər Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94 –98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Stereotaksik koordinatlardakı Rat Beyin. İkinci edn. Orlando: Akademik Mətbuat; 1986.
Polivy J, Herman CP. Pəhriz və binging. Bir səbəb analizi. Am Psixol. 1985; 40 (2): 193 –201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma reseptorlarının aktivləşdirilməsi Sardiniya spirtinə üstünlük verən siçovullarda binge kimi içkilərə səbəb olur. Neyropsikofarmakologiya. 2011; 36 (6): 1207 –1218. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Metoxymetopon, yüksək dərəcədə güclü bir opioid agonisti, Sardiniya spirtinə üstünlük verən siçovullarda etanol qəbuluna bifazatik təsir göstərir. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-reseptor antaqonisti BD-1063, həddindən artıq içmə heyvan modellərində etanol qəbulunu və möhkəmlənməsini azaldır. Neyropsikofarmakologiya. 2009; 34 (6): 1482 –1493. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Morfinin qidadan məhrum olan və sərbəst qidalanan siçovullarda qida və su qəbuluna fərqli təsirləri. Psixofarmakologiya (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Methylnaloxonium siçovul beynindən birbaşa intraserebral enjeksiyondan sonra naloksondan daha yavaş yayılır. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Yemək pozğunluğunda çoxluğun səbəbi nədir ?: Əvvəlcilərin və nəticələrin perspektivli müayinəsi. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195-203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorphin təbliğatçısı, spirt asılılığı ilə əlaqəli insan beynində gen ifadəsinə təsir göstərə biləcək qeyri-ənənəvi AP-1 bağlama saytını meydana gətirir. Beyin Res. 2011; 1385: 18 –25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Nüvə blokadası, opiat reseptorlarını artırır və siçovulda venadaxili eroin mükafatını artırır. Psixofarmakologiya (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Metil naloksonium xloridin intraserebroventrikulyar administrasiyasının siçovuldakı heroinin özünü idarə etməsinə təsiri. Farmakol Biokim Behav. 1985; 23 (3): 495 –498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge yemək, əhval və həyat keyfiyyəti tip 2 diabetli gənclərdə: bugünkü araşdırmadan ilkin məlumatlar. Diabetə qulluq. 2011; 34 (4): 858 –860. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Siçovullarda etanolun özünü idarə etməsini azaltmaq üçün naltreksonun potensialı dərialtı və intraperitoneal enjeksiyon üçün daha yüksəkdir. Alkoqol. 2009; 43 (2): 119 –126. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Hüceyrədaxili nüvə nüvəsinin duygusuna xüsusi doyma təsirini artırır. Nevrologiya. 2007; 146 (4): 1445 –1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Striatal mu-opioid stimullaşdırılmasından sonra yüksək yağlı qidaların genişləndirilmiş suqəbuledici: mikroinjeksiya xəritələşdirilməsi və fos ifadəsi Nevrologiya. 2000; 99 (2): 267 –277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Kontingent, kokainin özünüdərkinin siçovul beyinindəki prodinorfin və proenkefalin gen ifadəsinə təsir etmir. Beyin Res. 2006; 1069 (1): 1 –9. [PubMed]