Seksual Nonobez Adamların Ventral Striatumunda D2 / 3 Reseptorlarında İnsülin Həssaslığının Az İdeojen Dopaminlə əlaqəsi (2015)

ƏMƏK FƏALİYYƏTİ:

Qida asılılığı nevrologiyada müzakirə olunan mövzudur. Sübut, diabetin, narkotik asılılığı olan insanlara bənzər nüvələrin böyüdülməsində bazal dopamin səviyyəsinin azalması ilə əlaqəli olduğunu göstərir.. İnsulinin həssaslığının insanların ventral striatumundakı endogen dopamin səviyyəsi ilə əlaqəli olub olmadığı bilinmir. Bunu agonist dopamin D istifadə edərək araşdırdıq_2/3 reseptor radiotracer [¹¹C] - (+) - PHNO və kəskin bir dopamin tükənməsi problemi. Sağlam şəxslərin ayrı bir nümunəsində, dopamin tükənməsinin insulinə həssaslığını dəyişdirə biləcəyini araşdırdıq.

METHODS:

Homeostasis Model Assessment II istifadə oruc plazma qlükoza və insulindən hər mövzuya insulin həssaslığı qiymətləndirildi. On bir sağlam olmayan və diabet olmayan şəxs (3 qadın) bir təməl təmin etdi [¹¹C] - (+) - PHNO tarama, 9, dopamin D-də endogen dopamin qiymətləndirməsinə imkan verən dopamin tükənməsi altında bir tarama təmin etdi._2/3 reseptor. Dopamin tükənməsinə alfa-metil-para-tirozin (64mg / kg, PO) yolu ilə nail olundu. 25 sağlam insanlarda (9 qadın), oruc plazma və qlükoza dopamin tükənməsindən əvvəl və sonra əldə edildi.

NƏTİCƏLƏR:

Ventral striatum dopamin D-də endogen dopamin_2/3 reseptor insulin həssaslığı ilə müsbət əlaqələndirildi (r.)(7) =. 84, P = .005) və insulin səviyyələri ilə mənfi əlaqəlidir (r (7) = -. 85, P = .004). Ventral striatum dopamin D-də qlükoza səviyyəsi endogen dopamin ilə əlaqələndirilməmişdir_2/3 reseptor (r (7) = -. 49, P = .18). Ardıcıl olaraq, sağlam insanlarda kəskin dopamin tükənməsi insulin həssaslığını əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb (t (24) = 2.82, P = .01), insulin səviyyəsinin artması (t (24) = - 2.62, P = .01), və qlükoza səviyyəsini dəyişmədi (t (24) = - 0.93, P = .36).

NƏTİCƏ:

Sağlam şəxslərdə azalmış insulinə həssaslıq Dopamin D-də az endogen dopamin ilə əlaqədardır_2/3 ventral striatumdakı reseptor. Bundan əlavə, kəskin dopamin tükənməsi insulinə həssaslığı azaldır. Bu tapıntılar metabolik anormallıqları olan nöropsikiyatrik əhali üçün mühüm təsir göstərə bilər.

© Müəllif 2015. CINP adından Oksford Universiteti Mətbuatı nəşr etdi.

giriş

Şimali Amerikada piylənmə və şəkər xəstəliyinin yayılmasının davamlı artması, yüksək yağ / yüksək şəkərli qidaların həddindən artıq istehlakı ilə əlaqəli olduğu düşünülsə, bu, sağlamlıq üçün ciddi bir yük yaradır. (Mokdad və digərləri, 2001; Seaquist, 2014). Yüksək ləzzətli qidaların sui-istifadə dərmanı kimi mükafatlandırıldığı qida asılılığı anlayışı (Lenoir et al., 2007), ən çox müzakirə olunan mövzu olaraq qalır (Ziauddeen et al., 2012; Volkow və digərləri, 2013a). İnsanlarda in vivo beyin görüntüləmə işləri, obez insanlar və narkotik asılılığı olan insanlar arasında oxşar beyin dəyişikliklərini nümayiş etdirərək bu konsepsiyanı dəstəklədi (Volkow və digərləri, 2013a, 2013b). Daha dəqiq desək, pozitron emissiya tomoqrafiyasından (PET) istifadə edərək, obez insanlarda və narkotik asılılığı olan şəxslərdə Dopamin D-nin az olduğu göstərilmişdir._2/3 reseptor (D_2/3R) striatumdakı mövcudluq (Wang et al., 2001), bir asılılığa bənzər bir sinir markeri, ləzzətli qidaları çox qəbul edən kemiricilərdə də müşahidə edildi (Johnson və Kenny, 2010).

Striatal dopamin, xüsusən də ventral striatumda (VS) qida və dərman mükafatı və istehlakının vacib bir modulyatorudur (Palmiter, 2007). Bir neçə sübut xətti, diabet və insulin həssaslığının (İS) azalmasının, VS-də azalmış endogen dopamin ilə əlaqəli ola biləcəyini göstərir. Dopamin sintez dərəcələrinin azalması ilə göstərilən diabetik kemiricilərdə və postmortem insan beynində azalmış beyin dopaminergik aktivliyi müşahidə edilmişdir (Crandall və Fernstrom, 1983; Trulson və Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry və s., 1989; Kono və Takada, 1994) və metabolizm (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok və Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen və Yang, 1991; Lim et al., 1994). Streptozotosin vasitəsilə hipoinsulinemik hala gətirilmiş kemiricilər nüvələrin böyüdülməsində dopamin səviyyəsinin azaldığını nümayiş etdirir (Murzi et al., 1996; O'Dell və digərləri, 2014) və amfetamin cavabında kəskin dopamin sərbəst buraxılması (Murzi et al., 1996; O'Dell və digərləri, 2014). Qeyd edək ki, insulin hüceyrə səthinin ifadəsini modulyasiya edir (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) və funksiyası (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer və digərləri, 2011) dopamin daşıyıcısının (DAT). Üstəlik, insulin reseptorları nüvənin böyüməsi və orta beyin dopaminergik neyronlarda ifadə edilir (Werther et al., 1987; Figlewicz və digərləri, 2003), neyron atəş, enerji homeostazı və qida, kokain və amfetamin kimi mükafatlandırıcı stimullara davranış reaksiyalarını tənzimləyə biləcəkləri yerlərdə (Galici et al., 2003; Konner və digərləri, 2011; Schoffelmeer və digərləri, 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Birgə olaraq bu məlumatlar İS-in azalmasının VS-də endogen dopamin səviyyəsinin aşağı olması ilə əlaqəli olduğunu göstərir.

Bu günə qədər 2 PET tədqiqatları striatal dopamin D arasındakı əlaqəni araşdırdı_2/3Oruc neyroendokrin hormonlarının mövcudluğu və səviyyəsi (Dunn və digərləri, 2012; Guo et al., 2014). Antaqonist radiotracerdən istifadə [¹⁸F] -fəaliyyət, Dunn və həmkarları (2012) dopamin D olduğunu nümayiş etdirdi_2/3VS-də mövcudluğu obez və qeyri-qadın qadınların nümunəsində İS ilə mənfi əlaqələndirilmişdir. Radiotracer bağlaması endogen dopamin üçün həssas olduğundan (Laruelle və digərləri, 1997; Verhoeff et al., 2001), bu tapıntının mümkün bir izahı, azaldılmış İS olan insanların D-ni az endogen dopamin almasıdır_2/3VS-də R və buna görə radiotracerin təməldə daha çox bağlanması. PET ilə də göstərilmişdir ki, kokain asılılığı olan şəxslərin D-də endogen dopamin azdır_2/3VS-də R (Martinez və digərləri, 2009). Daha yüksək insulin müqavimətinə sahib olan şəxslərin D-də daha az endogen dopamin olduğuna dair sübutlar_2/3VS-də R dopaminergik beyin mükafat sxemlərində insulin siqnalının modulyator rolunu dəstəkləyəcəkdir (Daws et al., 2011) və yemək axtaran davranışlar (Pal et al., 2002). Bununla birlikdə heç bir iniv tədqiqatında D-də endogen dopamin səviyyəsinin necə birbaşa qiymətləndirildiyi araşdırılmadı_2/3VS-də R, insanlarda İS qiymətləndirmələrinə aiddir.

D üçün xüsusi radioligandlarla PET istifadə_2/3R, endogen dofamin işğal edən D-nin birbaşa qiymətləndirməsinə nail olmaq mümkündür_2/3R in vivo insanlarda. Buna məcburetmə potensialındakı faiz dəyişikliyini müqayisə etməklə nail olmaq olar (BP)_ND) əsas bir PET müayinəsi və kəskin dopamin tükənməsi altında bir araşdırma arasında (Laruelle və digərləri, 1997; Verhoeff et al., 2001). Oturma modelinə əsasən, radiotracer D ilə bağlandığı üçün_2/3R təməldə dopamin səviyyəsinə, BP-də dəyişikliklərə həssasdır_ND dopamin tükənməsindən sonra dopamin reseptorları ilkin mərhələdə nə qədər tutduğunu əks etdirir (Laruelle və digərləri, 1997; Verhoeff et al., 2001). Kəskin dopamin tükənməsinə insanlarda tirozin hidroksilaz inhibitoru alfa-metil-para-tirozin (AMPT) vasitəsilə dopamin sintezini maneə törətməklə nail olmaq mümkündür. Bu paradiqma D yerini tutan endogen dopamin səviyyəsindəki fərqləri aydınlaşdırmaq üçün istifadə edilmişdir_2/3Nöropsikiyatrik xəstəlikləri olan şəxslərin striatumundakı R (Martinez və digərləri, 2009).

Qrupumuz inkişaf etdi [¹¹C] - (+) - PHNO, D üçün ilk agonist PET radiotracer_2/3R (Wilson və digərləri, 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Endogen ligandın bağlanmasını daha yaxından təqlid edən bir agonist radiotracerin istifadəsi insanlarda endogen dopamin daha həssas və funksional cəhətdən qiymətləndirilməsini təklif edə bilər. Bundan əlavə, bu yaxınlarda [¹¹C] - (+) - D-də endogen dopamin səviyyəsini qiymətləndirmək üçün PHNO_2/3R AMPT problemindən istifadə edərək (Caravaggio et al., 2014). Birlikdə, in vivo insan məlumatları, bu izləyicinin antagonist radiotracerlərə nisbətən endogen dopamin səviyyəsindəki fərqlərə daha həssas olduğunu göstərir.¹¹C] -racloprid (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) və beləliklə D-də endogen dopamin səviyyəsindəki fərqləri izah edərkən daha yaxşı ola bilər_2/3İnsanlarda R. İstifadə [¹¹C] - (+) - Qeyriobese aralığında olan PHNO bədən kütləsi indeksinin (BMI) BP ilə müsbət əlaqəli olduğu aşkar edildi_ND VS-də deyil, dorsal striatumda (Caravaggio et al., 2015). Bu tapıntının bir mümkün izahı, daha çox BMI olan şəxslərin D-ni az endogen dopamin almasıdır_2/3VS-də R. Əvvəlki bu tapıntı İS ilə VS-də xüsusi olaraq endogen dopamin arasındakı əlaqənin araşdırılmasını dəstəkləyir.¹¹C] - (+) - PHNO.

İstifadə [¹¹C] - (+) - PHNO və kəskin bir dopamin tükənməsi paradiqması, ilk dəfə D-də endogen dopamin qiymətləndirmələrinin olub olmadığını araşdırmağa çalışdıq._2/3Sağlam, qeyri-insani insanların VS-də İŞ ilə əlaqədardır. Azaldılmış İŞ olan şəxslərin D-ni az endogen dopamin alacağını fərz etdik_2/3Başlanğıcda olan VS-də R. Sağlam iştirakçıları təmin etmək üçün qiymətləndirildi: 1) xəstəlik hallarında baş verə biləcək mürəkkəb dəyişikliklərin olmaması ilə IS və beyin dopamin arasındakı əlaqə üçün bir dəlil; və 2) klinik populyasiyada gələcək müqayisə üçün bir meyar. AMPT ilə endogen dopaminin azaldılmasının sağlam şəxslərdə İS-in dəyişməsinə səbəb olub olmadığını da müəyyənləşdirməyə çalışdıq. Vivo halında olan insanların beynindəki İS və dopamin səviyyələri arasındakı əlaqəni aydınlaşdırmaq, sağlamlıq və xəstəliklərdə metabolik sağlamlıq, enerji homeostazı və beyin mükafat dövrləri arasındakı qarşılıqlı əlaqəni anlamaqda vacib bir addım olardı (Volkow və digərləri, 2013a, 2013b).

Üsulları və materialları

Nəticələr

Tədqiqatın PET hissəsində on bir sağlam, nonobese və diabet olmayan şəxs (3 qadın) iştirak etdi; bu məlumatların alt hissəsi əvvəlcədən bildirilmişdir (Cədvəl 1) (Caravaggio et al., 2014). Mövzuların tam nümunəsi içərisində (n = 11) iştirakçı metabolik dəyişənlər arasındakı əlaqələrin müayinəsi yaşın bel ətrafı ilə müsbət əlaqələndirildiyini aşkar etdi (r(9) =. 76, P= .007) və bel ətrafı insulinin oruc səviyyələri ilə müsbət əlaqələndirildi (r(9) =. 80, P= .003) (Cədvəl 2).

11 subyektindən doqquzu bir əsas PET taramasını, həm də kəskin AMPT-in təsirli dopamin tükənməsi altında bir tarama təmin etdi; bu D-ni tutan endogen dopamin qiymətləndirmələrini təmin etdi_2/3VS-də başlanğıcda R (yəni faiz nisbətində dəyişiklik)¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND dopamin tükənməsindən əvvəl və sonra). D-nin ilkin qiymətləndirmə dopamin dolması_2/3VS-də R IS ilə müsbət əlaqələndirildi (r(7) =. 84, P= .005) (Şəkil 1), a yaşa görə müstəqil olaraq statistik nəzarətdən sonra qalan korrelyasiya (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), bel ətrafı (r (6) =. 75, P= .03) və plazma səviyyəsi AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Eyni anda, D-nin dopamin miqdarının ilkin qiymətləndirilməsi_2/3VS-də R oruc insulin səviyyəsi ilə mənfi əlaqələndirildi (r(7) = -. 85, P= .004), lakin qlükoza oruc səviyyələri ilə əlaqələndirilmədi (r(7) = -. 49, P= .18). VS-də dofamin miqdarı BMI ilə əlaqələndirilməyib (r(7) =. 09, P= .80) və ya bel ətrafı (r(7) = -. 30, P= .41).

• Şəkil çəkin
• Yeni sekmədən açın
• Powerpoint yükləyin

Şəkil 1. 

D-də insulin həssaslığının (IS) və endogen dopamin arasındakı əlaqə_2/3 reseptorları (D_2/3R) 9 sağlam şəxslərin ventral striatumunda (VS).

Dopamin ehtimal olunan ilkin D ilə müqayisəsi_2/3R, ilk növbədə sağ VS-də, lakin sol VS-də dopamin dolması ilə idarə olunurdu. Xüsusilə, sol VS-də dopamin dolması İS ilə əlaqələndirilməmişdir (r(7) =. 41, P= .28), insulinin oruc səviyyəsi (r(7) = -. 46, P= .22) və ya qlükoza (r(7) = -. 33, P= .39), halbuki sağ VS-də dopamin dolması İS ilə müsbət nisbətdə idir(7) =. 75, P= .01), insulinin oruc səviyyələri ilə mənfi əlaqəlidir (r(7) = -. 73, P= .02) və qlükoza səviyyəsi ilə əlaqələndirilmir (r(7) = - 39., P= .31).

Mövzuların tam nümunəsi daxilində (n = 11), ilkin [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND sağdakı VS, təxmin edilən IS ilə mənfi əlaqələndirildi (r(9) = -. 65, P= .02) (Şəkil 2). Beləliklə, D-ni tutan endogen dopamin ən aşağı səviyyəsinə sahib olanlardır_2/3R ən yüksək BP-yə sahib idi_ND başlanğıcda, azalmış İS ilə endogen dopamin bağlayan bağlayıcı üçün azaldılmış rəqabətə uyğun olaraq. Eyni zamanda, insulinin oruc səviyyəsi müsbət ilə əlaqələndirildi¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND sağda VS (r(9) =. 77, P= .006), oruc qlükoza səviyyəsi ilə heç bir əlaqə olmadıqda (r(9) =. 27, P= .43). Xüsusilə, [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND sol VS IS ilə əlaqələndirilməyib (r(9) = -. 35, P= .29) və ya insulinin oruc səviyyəsi (r(9) =. 53, P= .09) və qlükoza (r(9) =. 08, P= .81).

• Şəkil çəkin
• Yeni sekmədən açın
• Powerpoint yükləyin

Şəkil 2. 

Əsas dopamin D arasındakı əlaqə_2/3 reseptor (D_2/3R) mövcudluğu - [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND - və 11 sağlam insanlarda insulin həssaslığını (IS) qiymətləndirdi.

Tədqiqat təhlilləri, təxmin edilən İS-in D-də endogen dopamin qiymətləndirmələri ilə əlaqəli olmadığını ortaya qoydu_2/3Ehtiyatlı vəziyyətdə R (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) və ya globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Bu bölgələrdə dopamin miqdarının qiymətləndirilməsi ilə insulin və ya qlükoza miqdarı, BMI və bel ətrafı arasında heç bir əlaqə mövcud deyildi. P> .05; məlumat göstərilməyib).

Endogen dopamin azaldılmasının İS-ə necə təsir etdiyini araşdırmaq üçün 25 sağlam nəzarət (orta yaş = 31 ± 11; 9 qadın), həmçinin AMPT dopamin tükənməsindən əvvəl və sonra oruc plazma səviyyəsini insulin və qlükoza təmin etmişdir. AMPT, oruc insulinin plazma səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (t(24) = - 2.62, P= .01) oruclu qlükoza plazma səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirməsə də (t(24) = - 0.93, P= .36). Qeyd: AMPT, təxmin edilən IS'i əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb (t(24) = 2.82, P= .01) (Şəkil 3). Qan işinin toplanması arasında bir 2 həftəlik fasilədən çox olan mövzuların qaldırılması yuxarıda göstərilən nəticələri əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirmədi (məlumatlar göstərilmir).

• Şəkil çəkin
• Yeni sekmədən açın
• Powerpoint yükləyin

Şəkil 3. 

Alfa-metil-para-tirozin (AMPT) vasitəsilə kəskin dopamin tükənməsinin 25 sağlam insanlarda insulin və qlükoza ifraz olunan plazma səviyyələrinə təsiri. 8 subyektləri üçün onların sonrakı tükənmə IS dəyərləri ümumi tendensiyaya qarşı getdi: 6 artdı və 2 eyni qaldı.

Müzakirə

Agonist radiotracerdən istifadə [¹¹C] - (+) - PHNO və kəskin bir dopamin tükənməsi paradiqması, IS'nin D-də endogen dopamin səviyyələri ilə müsbət əlaqəli olduğunu ilk dəfə nümayiş etdiririk._2/3VS-də R. Piylənmə və ya həddindən artıq qlükoza disregulyasiyası olmadıqda, VS-də aşağı endogen dopamin səviyyəsi azalmış İS ilə əlaqələndirilir. Bu yeni tapıntı, D əsasını araşdıran vivo PET tədqiqatlarında əvvəlki ilə uyğundur_2/3Şişman insanların VS-də mövcudluğu (Dunn və digərləri, 2012) və əvvəlki postmortem insan tapıntılarını dəstəkləyir (Lackovic et al., 1990) həm də heyvanlarda olan preklinik tapıntılar (Murzi et al., 1996; O'Dell və digərləri, 2014). PET tapıntılarına uyğun olaraq, sağlam insanlar nümunəsində endogen dopamin eksperimental olaraq azaldılması İS ilə əlaqələndirildi.

Dəlil sübut edir ki, periferik insulinə qarşı reaksiya olaraq VS və prefrontal korteksdə qlükoza mübadiləsinin azaldığını nümayiş etdirən insulinə davamlı şəxslər, periferik insulin müqaviməti ilə beyin insulinə qarşı müqavimət göstərir.Anthony və ark., 2006). Maraqlıdır ki, mərkəzi D_2/3Gəmiricilərdəki R agonizmi təkcə beyində deyil, ətrafdakı qlükoza konsentrasiyasını da artıra bilər (Arneric et al., 1984; Saller və Kreamer, 1991). Bu çərçivədə, qeyri-spesifik dopamin reseptor agonisti olan bromokriptinin diabetin müalicəsi üçün təyin olunduğunu şərh edir. (Grunberger, 2013; Kumar və al., 2013). Beləliklə, insanların VS-də fəaliyyət göstərən mərkəzləşdirilmiş şəkildə dəyişdirilmiş dopamin / insulin reseptorları metabolik pozğunluqların müalicəsində klinik təsir göstərə bilər. Qeyd etmək lazımdır ki, akkumulyantlarda dopamin qan qlükozasında hiperinsulinemiyaya cavab olaraq dəyişdirilərkən, vaxtı (kəskin və xroniki) və doza (fizioloji və suprafizioloji) təsirləri nəzərə alınmaqla, bu əlaqə mürəkkəb ola bilər (Bello və Hajnal, 2006).

Mövcud araşdırmamızın məhdudiyyətlərinə qlükoza disregulyasiyası olan şəxslərdən nümunə götürülməməsi daxildir; müvafiq olaraq, aşırı kardiyometabolik patologiyaya xas olan klinik təsirləri şərh etmək çətindir. Gələcək araşdırmalarda qlükoza dismetabolizmasının müxtəlif dərəcələrinin (insulin müqaviməti, prediabet, diabet) insanların VS-də endogen dopamin səviyyəsi və dopamin sərbəst buraxılması ilə əlaqəli olduğunu araşdırması təklif olunur. Bundan əlavə, gələcək tədqiqatlar bu dəyərlərin metabolik çatışmazlıqlar üçün müalicə qarşısında dəyişməməsini araşdırmalıdır. Bundan əlavə, insanlarda VS-də olan dopamin konsentrasiyasının və fəaliyyətinin əhval-ruhiyyəyə, motivasiyaya və mükafat emalına necə bağlı olduğunu bir spektrdə araşdırmaq lazımdır. Nəhayət, hazırkı araşdırmada nümunəmiz azdır. Çoxsaylı müqayisələr üçün açıq bir şəkildə nəzarət etməməyimizə baxmayaraq, VS-də İS ilə təxmin edilən endogen dopamin arasındakı əlaqənin Bonferroni düzəlişində sağ qalacağını qeyd etmək vacibdir P əhəmiyyət üçün dəyər həddi: P= .01 (0.05 / 4 ROI). Beyindəki endogen dopamin və İS arasındakı əlaqəni araşdıran gələcək AMPT araşdırmaları daha böyük nümunə ölçülərini tətbiq etməyə çalışmalıdır. Nümunə ölçüsümüz kiçik olduğuna görə ilkin vəziyyət arasındakı əlaqələri araşdırmaqdan çəkindik.¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND və VS-dən başqa ROI-lərdədir. Xüsusilə, gələcək [¹¹C] - (+) - Daha böyük nümunə ölçülərindən istifadə edən PHNO tədqiqatları İS və ilkin BP arasındakı əlaqəni araşdırmalıdır_ND substantia nigra və hipotalamusda: 100% olan bölgələr [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND siqnal D ilə bağlıdır₃R vs D₂R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Bildiyimizə görə, mərkəz D arasında bir fərqlilik əlaqəsi varmı₃R vs D₂Heyvanlarda və ya insanlarda periferik insulin müqaviməti ilə R ifadəsi. Bu araşdırmaya D-dən etibarən zəmanət verilir₃R ətrafdakı insulin ifrazında rol oynaya bilər (Ustione və Piston, 2012) və D₃R nokaut siçanları piylənməyə meylli bir fenotipə sahib kimi xarakterizə edilmişdir (McQuade et al., 2004).

İnsulin, dopamin konsentrasiyasındakı dəyişikliklər və qida mükafatı arasındakı əlaqə nədir? İnsülindəki dəyişikliklər, qidalanma və qida mükafatına təsir edən mezolimbik dopamin sisteminin fəaliyyətini dəyişdirir. (Figlewicz və digərləri, 2006; Labouebe et al., 2013). İnsulinin ventral tegramal bölgədəki (VTA) dopamin neyronlarını inhibə edə bilməsi və bununla da akkumulyatora dopamin buraxmasını azaltması təklif edilmişdir (Palmiter, 2007). Xüsusilə VTA-ya kəskin insulin enjeksiyonları, ac qidalanma dəyişdirmədən doymuş kemiricilərdə şirinləşdirilmiş yüksək yağlı qidaların overeat edilməsini maneə törətdiyi göstərilmişdir (Mebel et al., 2012). Bundan əlavə, hipoinsulinemik gəmiricilər, nüvələrin böyüdülməsi ilə əlaqəli artan qidalanma nümayiş etdirir (Pal et al., 2002). Sağlam kemiricilərdəki məlumatlar, periferik insulin enjeksiyonlarının nüvədəki böyüdücü maddələrdə dopamin ifrazını artıra biləcəyini göstərir (Potter et al., 1999) və insulin faydalı ola bilər (Jouhaneau və Le Magnen, 1980; Castonguay və Dubuc, 1989). Beləliklə, kəskin və ya xroniki insulin reseptorlarının aktivləşdirilməsinin mezolimbik dopamin sisteminə və oradakı dopamin səviyyəsinə təsir etdiyi dəqiq mexanizmlər tamamilə aydın deyildir. Bundan əlavə, bu sistemlərin xəstə olanlara qarşı sağlam metabolik vəziyyətlərdə necə dəyişə biləcəyi məlum deyil.

Bir sıra tədqiqatlar insulinin DAT və kokain və amfetamin kimi DAT üzərində işləyən sui-istifadə dərmanlarına DAT və mükafatla əlaqəli davranışlara necə təsir etdiyini araşdırdı (Daws et al., 2011). Məsələn, hipoinsulinemik gəmiricilər daha az amfetamin idarə edirlər (Galici et al., 2003), accumbens-də insulin artması kokainə əsaslanan impulsivliyi artırır (Schoffelmeer və digərləri, 2011). Bununla birlikdə, insulinin DAT funksiyasını və ifadəsini dəyişdirə biləcəyi molekulyar yolları məlum olsa da, striatum üçün kəskin və ya xroniki insulin manipulyasiyalarını tətbiq edən tədqiqatlarda qarışıq nəticələr müşahidə edilmişdir (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer və digərləri, 2011; Owens et al., 2012; O'Dell və digərləri, 2014) və VTA (Figlewicz və digərləri, 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Bu tədqiqatların bir çoxu insulinin DS-nin VS-ə və ya accumbens core vs shell-də DAT-a necə təsir etdiyini ayrıca araşdırmamışdır. Bu, potensial uyğunsuzluq mənbəyi ola bilər, çünki DAT-nın ifadəsi, tənzimlənməsi və funksiyası fərqli striatal subregiyalarda fərqli ola bilər (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Bildiyimizə görə, inivo insan beyninin görüntüləmə işində heç bir insulin müqaviməti və striatal DAT mövcudluğu arasındakı əlaqə araşdırılmamışdır. İnsanlarda BMI və striatal DAT mövcudluğu arasındakı əlaqəyə dair tapıntılar qarışıqdır (Chen et al., 2008; Thomsen və digərləri, 2013; van de Giessen et al., 2013), baxmayaraq ki, bu araşdırmalar VS-ni araşdırmamışdır. Maraqlıdır ki, amfetamin istifadəçiləri uşaqlıqda piylənmə və yemək psixopatologiyası hallarının yüksək olduğunu bildirirlər (Ricca et al., 2009), yemək və dərman mükafatı arasındakı əhəmiyyətli davranış və neyrokimyəvi uyğunluqları daha da vurğulayaraq (Volkow və digərləri, 2013b).

Aşağı İS'nin VS-də azaldılmış dopamin ilə əlaqəli olduğunu aşkar edən qida və narkomaniya nəzəriyyələrinə təsir göstərə bilər. Artan BMI və overeating davranışının, sağlam insanların striatumunda presinaptik dopamin sintez qabiliyyətinin azalması ilə əlaqəli olduğu irəli sürüldü (Wilcox et al., 2010; Wallace və digərləri, 2014). Məlumat Wang və həmkarları (2014) obez fərdlərin qeyri-leqal insanlarla müqayisədə kalorili istehlaka cavab olaraq VS-də gərginləşdirilmiş dopamin sərbəstliyini nümayiş etdirmələrini təklif edin. Bundan əlavə, SPECT istifadə edərək, obez qadınlarda amfetamin cavabında azaldılmış striatal dopamin sərbəst buraxılmasının göstərildiyi irəli sürüldü (van de Giessen et al., 2014). Bu, diabetik gəmiricilərdə və psixostimulyatorlara cavab olaraq narkotik asılılığı olan şəxslərdə görülən kəskin VS dopamin ifrazını yaxşı əks etdirə bilər (Volkow və digərləri, 2009). Şəkərli diabetli insanların qida, qida və / və ya psixostimulyatorlara cavab olaraq striatal dopamin sərbəst buraxılmadığını da müəyyən etmək vacibdir. Birlikdə, in vivo beyində görüntüləmə işləri insanlarda piylənmə və bəlkə də insulin müqavimətinin VS-də dopamin sintezinin azalması, sərbəst buraxılması və endogen ton ilə əlaqəli olduğunu göstərir.

Dorsal striatumdakı IS ilə endogen dopamin səviyyələri arasında heç bir əlaqə tapmadıqda, bir neçə heyvan tədqiqatında insulin müqaviməti ilə əlaqədar olaraq dorsal striatal dopamin və neyronların fəaliyyətinin dəyişdiyini bildirdiklərini vurğulamaq vacibdir (Morris və digərləri, 2011). Qeyd edək ki, insanda dopamin tərkibində dorsal striatumdakı qidaya cavab olaraq yemək ləzzətinin nisbətləri ilə əlaqələndirildiyi aşkar edilmişdir (Kiçik və s., 2003). Yəqin ki, azalmış İS, ilk növbədə VS dopamin fəaliyyətinə təsir göstərir. Dorsal striatal dopaminin fəaliyyətində dəyişikliklər daha böyük insulin müqaviməti ilə də özünü göstərir. Hazırkı tədqiqatın dayandığı və / və ya dorsal striatumdakı bir təsiri aşkar etmək üçün kifayət qədər geniş İS nümunəsi götürmədiyi mümkündür.

Bu məlumatlar insulin müqavimətinin pis və ya eyni vaxtda ola biləcəyi nöropsikiyatrik pozğunluqlar üçün əhəmiyyətli təsir göstərir. Məsələn, bir neçə dəlil xətti insulin müqaviməti ilə Parkinson xəstəliyinin (Santiaqo və Potaşkin), Alzheimer xəstəliyinin inkişafı arasındakı əlaqəni göstərir.Willette et al., 2014) və depressiya (Pan və digərləri, 2010). İnsulin müqavimətinin striatal dopaminin azalması ilə əlaqəli ola biləcəyi barədə fərziyyələrə uyğundur, aşağı İS-nin şizofreniya xəstələrində psixoza qoruyucu təsir göstərə biləcəyini fərziyyə edir. Məsələn, Şizofreniya xəstəsi olan, heç dərman qəbul etməyən Çin ilk epizodunda, daha çox insulin müqaviməti müsbət simptomların azaldılması ilə əlaqələndirildi (Chen et al., 2013). Şizofreniya xəstəliyi olan şəxslərin, eləcə də təsirlənməmiş qohumlarının olması yaxşı müəyyən edilmişdir (Fernandez-Egea et al., 2008), metabolik anormallıqlara daha çox meyllidir; bu antipsikotik istifadədən əvvəl və həyat tərzi vərdişlərinə nəzarət etdikdən sonra aşkar edilmişdir (Kirkpatrick et al., 2012). Üstəlik, qlükoza tolerantlığındakı fərqlər simptom şiddətinin müxtəlif kursları ilə xarakterizə olunan şizofreniya xəstələrinin alt qruplarını fərqləndirə bilər (Kirkpatrick et al., 2009). Bu tapıntılar kontekstində, insulin təsir edən komaların psixotik simptomları yaxşılaşdıra biləcəyi tarixi müşahidə ilə birlikdə (West et al., 1955), dopamin neyronlarına dair mərkəzi insulin siqnalının şizofreniyanın patologiyası və müalicəsində rol oynaya biləcəyini düşünmək cazibədardır (Lovestone et al., 2007). Mərkəzi dopamin səviyyələrində psixopatologiya və insulin müqaviməti arasındakı qarşılıqlı əlaqəni araşdıran gələcək PET tədqiqatları zəmanətli görünür.

Sonda, PET və kəskin bir dopamin tükənməsi problemindən istifadə edərək, ilk dəfə IS-in qiymətləndirmələrinin D-də endogen dopamin səviyyələri ilə əlaqəli olduğunu nümayiş etdirdik._2/3Sağlam insanların VS-də. Bundan əlavə, sağlam insanlarda endogen dopaminin kəskin azalması təxmin edilən İS-i dəyişdirə bilər. Birləşdirilən bu tapıntılar, metabolik vəziyyətin şizofreniya kimi əsas ruhi xəstəliklərlə necə əlaqəli olacağını müəyyənləşdirmək üçün vacib bir addımdır.

Faiz dərəcəsi

Doktor Nakajima, son 3 il ərzində Elmin Təşviqi üçün Yaponiya Cəmiyyətindən və İnokashira Xəstəxanası Araşdırma Fondundan və GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer və Yoshitomiyakuhin'dən qrant aldığını bildirir. Doktor Graff-Guerrerro hazırda aşağıdakı xarici maliyyə qurumlarından tədqiqat dəstəyi alır: Kanada Səhiyyə Tədqiqatları İnstitutu, ABŞ Milli Səhiyyə İnstitutu və Meksika İnstitutu və Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). O, həmçinin Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc və Lundbeck-dən peşəkar xidmətlər təzminatı almışdır; Janssen-dən qrant dəstəyi; və Eli Lilly-dən dinamik kompensasiyası. Dr. Remington, Kanada Diabet Dərnəyi, Kanada Sağlamlıq Tədqiqatları İnstitutu, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Tibb, Neyrokrin Bioscities, Novartis Kanada, Tədqiqat Xəstəxanası Fondu-Kanada Vəqfi tərəfindən tədqiqat dəstəyi, məsləhət haqqı və ya məruzəçi haqqını aldı. Yenilik üçün və Ontario Şizofreniya Cəmiyyəti. Digər müəlliflərin açıqlamaq üçün rəqabətli maraqları yoxdur.

Minnətdarlıq

Bu araşdırma Kanada Sağlamlıq Tədqiqatları İnstitutları (MOP-114989) və ABŞ Milli Səhiyyə İnstitutu (RO1MH084886-01A2) tərəfindən maliyyələşdirilmişdir. Müəlliflər məlumat toplamaqda göstərdiyi texniki köməyə görə Bağımlılık və Ruhi Sağlamlıq Mərkəzindəki PET Mərkəzinin işçilərinə təşəkkür edirlər. Yardımlarına görə Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar və Danielle Uyaya da ürəkdən təşəkkür edirlər.

References

1. â † μ
   1. Anthony K,
   2. Reed LJ,
   3. Dunn JT,
   4. Bingham E,
   5. Hopkins D,
   6. Marsden PK,
   7. Amiel SA

   (2006) İnsulin müqavimətində iştaha və mükafata nəzarət edən beyin şəbəkələrində insulinlə əlaqəli reaksiyaların azalması: Metabolik sindromda qida qəbulunun pozulmasına nəzarət üçün serebral əsas? Diabet 55: 2986-2992.

   Abstract / FREE Tam Mətn
2. â † μ
   1. Arneric SP,
   2. Chow SA,
   3. Bhatnagar RK,
   4. Vebb RL,
   5. Fischer LJ,
   6. Uzun JP

   (1984) Mərkəzi dopamin reseptorlarının qlükorequlyator mexanizmlərini dəyişdirmək üçün simptomatik nöronal fəaliyyətini adrenal medulla tənzimlədiyinə dair sübut. Neurofarmakoloji 23: 137-147.

   CrossRefMedlineVeb Elmləri
3. â † μ
   1. Bello NT,
   2. Həzrət A

   (2006) Hiperinsulinemiya altında qan qlükoza səviyyəsindəki dəyişikliklər accumbens dopamin təsir göstərir. Fiziol Behav 88: 138-145.

   CrossRefMedlineVeb Elmləri
4. â † μ
   1. Bitar M,
   2. Koulu M,
   3. Rapoport SI,
   4. Linnoila M

   (1986) Siçovullarda beyin monoamin maddələr mübadiləsində şəkər xəstəliyi ilə əlaqəli dəyişiklik. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

   Abstract / FREE Tam Mətn
5. â † μ
   1. Bradberry CW,
   2. Karasic DH,
   3. Deutch AY,
   4. Roth RH

   (1989) Diabetik siçovullarda mezotelencefalik dopamin sintezində bölgəyə xas olan dəyişikliklər: prekursor tirozin ilə birləşmə. J Neural Transm Gen Sekt 78: 221-229.

   CrossRefMedlineVeb Elmləri
6. â † μ
   1. Caravaggio F,
   2. Nakajima S,
   3. Borlido C,
   4. Remington G,
   5. Gerretsen P,
   6. Wilson A,
   7. Houle S,
   8. Menon M,
   9. Mamo D,
   10. Graff-Guerrero A

   (2014) Agonist radiotracerdən istifadə edən insanlarda D2 və D3 reseptorlarında endogen dopamin səviyyəsinin qiymətləndirilməsi [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

7. â † μ
   1. Caravaggio F,
   2. Raitsin S,
   3. Gerretsen P,
   4. Nakajima S,
   5. Wilson A,
   6. Graff – Guerrero A

   (2015) Bir dopamin d2 / 3 reseptor agonisti olan ventral striatumun bağlanması, lakin antaqonist deyil, normal bədən kütləsi indeksini proqnozlaşdırır. Biol Psixiatriya 77: 196-202.

   CrossRefMedlineVeb Elmləri
8. â † μ
   1. Castonguay TW,
   2. Dubuc İB

   (1989) İnsulinin özünü idarə etməsi: yemək parametrlərinə təsir. Iştaha 12: 202.

9. â † μ
   1. Chen CC,
   2. Yang JC

   (1991) Qısa və uzun müddət davam edən diabet xəstəliyinin siçan beyin monoaminlərinə təsiri. Brain Res 552: 175-179.

   CrossRefMedlineVeb Elmləri
10. â † μ
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Sağlam könüllülərdə bədən kütlə indeksi ilə striatal dopamin daşıyıcısı mövcudluğu arasında bir əlaqə - bir SPECT tədqiqatı. Neuroimage 40: 275-279.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
11. â † μ
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Şizofreniya xəstəsi olan Çin antipsikotik-sadəlövh ilk xəstələrində insulin müqaviməti, dislipidaemiya və müsbət simptom arasındakı əlaqə. Psixiatriya Res 210: 825-829.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
12. â † μ
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Sınaq qanında və beyində aromatik və dallı zəncirli amin turşularının səviyyələrinə eksperimental diabetin təsiri. Diabet 32: 222-230.

    Abstract / FREE Tam Mətn
13. â † μ
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Endogen dopamin və dopamin reseptorlarına xüsusi bağlanma üçün radioligandlar arasındakı rəqabət. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

    MedlineVeb Elmləri
14. â † μ
    1. Şirkət Adı Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Şirkət Adı Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) İnsülin siqnal və asılılıq. Neurofarmakoloji 61: 1123-1128.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
15. â † μ
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. Feature ID,
    4. Volkow ND,
    5. Şirkət Adı Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad N.N.

    (2012) Dopamin tipli 2 reseptorunun oruc neyroendokrin hormonları və insanda piylənmədə insulin həssaslığı ilə əlaqəsi. Diabet Baxımı 35: 1105-1111.

    Abstract / FREE Tam Mətn
16. â † μ
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Şizofreniya olan insanların bacılarında qlükoza anormallıqları. Şizofr Res 103: 110-113.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
17. â † μ
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabet, siçovuldakı CNS noradrenergik və dopaminergik neyronlarda diferensial dəyişikliklərə səbəb olur: molekulyar bir araşdırma. Brain Res 736: 54-60.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
18. â † μ
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Siçovulun ventral tegramal bölgəsində / substantia nigra (VTA / SN) insulin və leptin üçün reseptorların ifadəsi. Brain Res 964: 107-115.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
19. â † μ
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) İntraventrikulyar insulin və leptin siçovullarda saxaroza özünü idarə etməsini azaldır. Fiziol Behav 89: 611-616.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
20. â † μ
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Fransa CP

    (2003) Amfetaminin özünü idarəetmə və diabetik siçovullarda dopamin daşıyıcısı funksiyasının tənzimlənməsi ilə seçmə azalır. Neyroendokrinologiya 77: 132-140.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
21. â † μ
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt, amfetaminlə əlaqəli insan dopamin nəql edən hüceyrə səthinin yenidən bölüşdürülməsinin insulin modulyasiyası üçün vacibdir. Mol Pharmacol 68: 102-109.

    Abstract / FREE Tam Mətn
22. â † μ
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) D2 / 3 agonistinin [11C] - (+) - PHNO və D2 / 3 antaqonisti [11C] raklopridin sağlam insanlarda bağlanması. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
23. â † μ
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) [11C] (+) - insan fənlərindəki PHNO-nun dopamin D3 reseptor antaqonisti ABT-925 tərəfindən bağlanması. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

    Abstract / FREE Tam Mətn
24. â † μ
    1. Grunberger G

    (2013) 2 tipli diabet mellitusunun idarə edilməsi üçün roman müalicəsi: 1 hissəsi. pramlintide və bromokriptin-QR. J Diabet 5: 110-117.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
25. â † μ
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Sadələşdirilmiş bir istinad bölgəsi modelindən istifadə edərək PET-də ligand-reseptorun bağlanmasının parametrik görüntüləmə. Neuroimage 6: 279-287.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
26. â † μ
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Zal KD

    (2014) Striatal dopamin D2-a bənzər reseptor korrelyasiya nümunələri insanlarda piylənmə və fürsətçi yemək davranışı ilə. Mol Psixiatriya 19: 1078-1084.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
27. â † μ
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Geri bağlanan radioligandların vivo görüntüləməsi üçün konsensus nomenklaturası. J Cereb qan axını Metab 27: 1533-1539.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
28. â † μ
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamin D2 reseptorları asılılıq kimi mükafat disfunksiyası və obez siçovullarda məcburi yemək. Nat Neurosci 13: 635-641.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
29. â † μ
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Siçovullarda qan qlükoza səviyyəsinin davranış tənzimlənməsi. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

30. â † μ
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Qlükoza tolerantlığının defisit və qeyri-defisit şizofreniya arasındakı fərqləri. Şizofr Res 107: 122-127.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
31. â † μ
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Qeyri-effektiv psixozlu antipsikotik-sadəlövh xəstələrdə anormal qlükoza dözümlülüyü zəif sağlamlıq vərdişləri ilə qarışıqdırmı? Şizofr Bull 38: 280-284.

    Abstract / FREE Tam Mətn
32. â † μ
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Şirkət Adı Bruning JC

    (2011) Enerji homeostazına nəzarət edən katekolaminergik neyronlarda insulin siqnalının rolu. Cell Metab 13: 720-728.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
33. â † μ
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Genetik diabetik siçovuldakı nigrostriatal neyronlarda dofamin tükənməsi. Brain Res 634: 155-158.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
34. â † μ
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. A NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) bir dopamin (d2) reseptor agonisti olan Bromokriptin, hiperglisemi yaxşılaşdırmaq üçün sub-terapevtik dozalarda glipizid ilə birlikdə istifadə olunur. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

    Medline
35. â † μ
    1. Kwok RP,
    2. Divarlar EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Genetik cəhətdən diabetik siçovulların beynində dopamin, 5-hidroksitriptamin və onların bəzi turşu metabolitlərinin konsentrasiyası. Neurochem Res 10: 611-616.

    CrossRefMedline
36. â † μ
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Diabetik siçovullarda striatal tiramin və dopamin metabolizmasının konsentrasiyası və insulin qəbulunun təsiri. Neyroendokrinologiya 43: 590-596.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
37. â † μ
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) İnsulin, endokannabinoidlər vasitəsilə ventral tegramal bölgə dopamin neyronlarının uzun müddətli depressiyasına səbəb olur. Nat Neurosci 16: 300-308.

    CrossRefMedline
38. â † μ
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Uzun müddət davam edən şəkərli diabetin siçovul və insan beyin monoaminlərinə təsiri. J Neurochem 54: 143-147.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
39. â † μ
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) PET reseptoru tədqiqatları üçün sadələşdirilmiş istinad toxuma modeli. Neuroimage 4: 153-158.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
40. â † μ
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) İnsanlarda endogen dopamin təsiri ilə görüntülənən D2 reseptoru. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
41. â † μ
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Sıx şirinlik kokain mükafatından üstündür. PLoS One 2.

42. â † μ
    1. Levy JC,
    2. Şirkət Adı Matthews DR,
    3. Almanların millət vəkili

    (1998) Doğru homeostazı model qiymətləndirməsi (HOMA) qiymətləndirmə kompüter proqramından istifadə edir. Diabet Baxımı 21: 2191-2192.

    PULSUZ Tam Mətn
43. â † μ
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Streptozotosindən qaynaqlanan diabetik siçovulların mərkəzi dopaminergik sistemlərindəki dəyişikliklər. Arch Pharm Res 17: 398-404.

    CrossRefMedline
44. â † μ
    1. Şirkət Adı Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Şizofreniya GSK-3 disregulyasiya pozğunluğu kimi. Trends Neurosci 30: 142-149.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
45. â † μ
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Kokain asılılığı olan xəstələrdə endogen dopamin səviyyəsinin aşağı olması: kəskin dopamin tükənməsindən sonra D (2) / D (3) reseptorlarının PET görüntüləməsindən əldə edilən nəticələr. Am J Psixiatriya 166: 1170-1177.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
46. â † μ
    1. Şirkət Adı Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Xəyanətçi DF,
    6. Turner RC

    (1985) Homeostazı modelinin qiymətləndirilməsi: insanda müqavimət və insanda plazma qlükoza və insulin konsentrasiyalarından beta hüceyrə funksiyası. Diabetoloji 28: 412-419.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
47. â † μ
    1. Mövludi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə insan mesolimbik dopamin ötürülməsi: I. ventral striatumda D (2) reseptor parametr ölçmələrinin dəqiqliyi və dəqiqliyi. J Cereb qan axını Metab 21: 1034-1057.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
48. â † μ
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Yüksək yağlı pəhriz, dopamin-3 reseptor geninin hədəfə alınması ilə siçanlarda piylənməyə səbəb oldu. Behav Brain Res 151: 313-319.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
49. â † μ
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) ventral tegramal bölgədəki insulin hedonik qidalanmanı azaldır və artan təkrar alma ilə dopamin konsentrasiyasını azaldır. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

    CrossRefMedline
50. â † μ
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Markalar JS,
    6. Koplan JP

    (2001) ABŞ-da davamlı piylənmə və diabet epidemiyaları. JAMA 286: 1195-1200.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
51. â † μ
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) İnsulin müqaviməti nigrostriatal dopamin funksiyasını pozur. Exp Neurol 231: 171-180.

    CrossRefMedline
52. â † μ
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada millət vəkili,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabet, siçovullarda limbik hüceyrədənkənar dopamin azaldır. Neurosci Lett 202: 141-144.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
53. â † μ
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Dopamin daşıyıcısı: Nüvə akkumenlərinin limbik və motor bölmələrində dopaminergik aksonların müqayisəli ultrastrukturu. J Neurosci 17: 6899-6907.

    Abstract / FREE Tam Mətn
54. â † μ
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) İnkişaf etmiş nikotinin özünü idarə etməsi və diabetin bir siçovul modelində dopaminergik sistemlər. Addict Biol 19: 1006-1019.

    CrossRefMedline
55. â † μ
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Cavors MA,
    6. Galli A,
    7. Fransa CP,
    8. Daws LC

    (2005) Hipoinsulinemik siçovullarda dofamin klirensiyasındakı çatışmazlıqlar və amfetamin tərəfindən dopamin daşıyıcılarının açılmamış yeni modulyasiyası. J Neurochem 94: 1402-1410.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
56. â † μ
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Hipoinsulinemik siçovullarda dopamin daşıyıcısı funksiyasının D2 reseptoru-ERK-dan asılı bir mexanizm tərəfindən xilas edilməsi. J Neurosci 32: 2637-2647.

    Abstract / FREE Tam Mətn
57. â † μ
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Normal və streptozotosinlə əlaqəli diabetik siçovullarda nüvələr tərəfindən qəbul edilən davranışların dəyişdirilməsi. Hind J Exp Biol 40: 536-540.

    Medline
58. â † μ
    1. Palmiter RD

    (2007) Dopamin qidalanma davranışının fizioloji baxımdan vasitəçisidir? Trends Neurosci 30: 375-381.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
59. â † μ
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Günəş Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Qadınlarda depresiya və tip 2 diabet xəstəliyi arasındakı iki istiqamətli birləşmə. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
60. â † μ
    1. Potter GM,
    2. Moşirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulin, nüvənin böyüdülməsi və striatumda dopamin daşmasının təsir göstərir. Fiziol Behav 65: 811-816.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
61. â † μ
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Amfetamin törəmələri və piylənmə. Iştaha 52: 405-409.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
62. â † μ
    1. Saller CF

    (1984) Diyabetik siçovullarda dopaminergik fəaliyyət azalır. Neurosci Lett 49: 301-306.

    CrossRefMedline
63. â † μ
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Beyində və qanda qlükoza konsentrasiyası: dopamin reseptor alt tipləri tərəfindən tənzimləmə. Brain Res 546: 235-240.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
64. 1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Parkinson xəstəliyində və diabetdə molekulyar əlaqələrin açılmasına sistemli yanaşmalar. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969-9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

65. â † μ
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D, Əyləncə
    6. Pattij T

    (2011) İnsulin kokainə həssas monoamin daşıyıcısı funksiyasını və impulsiv davranışını modulyasiya edir. J Neurosci 31: 1284-1291.

    Abstract / FREE Tam Mətn
66. â † μ
    1. Seaquist ER

    (2014) Diabet yükünü həll etmək. JAMA 311: 2267-2268.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
67. â † μ
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) İnsan beyindəki pozitron emissiya tomoqrafiyası, [3C] PHNO və seçici D11 reseptor antaqonisti ilə görüntülənən dopamin D3 reseptorları. Biol Psixiatriya 68: 392-399.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
68. â † μ
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Şirkət Adı Daws LC,
    6. Fransa CP

    (2007) Hipoinsulinemik siçovullarda lokomotivin və dopamin ötürücü funksiyasının amfetamin təsirli normallaşmasının D2 reseptor vasitəçiliyinə dair dəlil. J Neurochem 101: 151-159.

    MedlineVeb Elmləri
69. â † μ
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Sağlam insanlarda kəskin amfetamin probleminə qarşı [(11) C] - (+) - PHNO və [(11) C] raklopride həssaslığının subyektlərarası müqayisəsi. J Cereb qan axını Metab 32: 127-136.

    CrossRefMedline
70. â † μ
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Amfetamin potensialı striatal subregiyalarda dofamin qəbul etmə dərəcəsi ilə dəyişir. J Neurochem 2: 12808.

71. â † μ
    1. Kiçik DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Dorsal striatumda qidalanma nəticəsində yaranan dopamin azadlığı, insan sağlam könüllülərindəki yemək ləzzəti ilə əlaqədardır. Neuroimage 19: 1709-1715.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
72. â † μ
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Şahinlər DJ

    (1997) Maqnit rezonans və pozitron emissiya tomoqrafiya beyin şəkillərinin voksel oxşarlığı tədbirlərinin multiresolution optimallaşdırılması ilə avtomatlaşdırılmış üçölçülü qeydiyyatı. Med Phys 24: 25-35.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
73. â † μ
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) SPECT və [123I] PE2I istifadə edərək sağlam könüllülərdə bədən kütləsi indeksi ilə striatal dopamin daşıyıcısının mövcudluğu arasında əlaqə yoxdur. Şişmanlıq 21: 1803-1806.

    MedlineVeb Elmləri
74. â † μ
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Beyin dopamin sintez dərəcəsinin azalması və streptozotosin-diabetik siçovullarda [3H] spiroperidol bağlamasının artması. J Neurochem 40: 1456-1459.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
75. â † μ
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) İnsanlarda [11C] - (+) - PHNO: D3 siqnalının diseksiyonu və anatomiya. Neuroimage 54: 264-277.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
76. â † μ
    1. Ustione A,
    2. Piston DW

    (2012) Dopamin sintezi və mədəaltı vəzi beta hüceyrələrində D3 reseptorun aktivləşdirilməsi insulin ifrazını və hüceyrədaxili [Ca (2 +)] salınımlarını tənzimləyir. Mol Endokrinol 26: 1928-1940.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
77. â † μ
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Səbri O

    (2013) Striatal dopamin daşıyıcısının bağlanması və bədən kütləsi indeksi arasında heç bir əlaqə: sağlam könüllülərdə çox mərkəzli bir Avropa araşdırması. Neuroimage 64: 61-67.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
78. â † μ
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dopamin D2 / 3 reseptorunun mövcudluğu və piylənmədə amfetamin təsirli dopamin sərbəst buraxılması. J Psychopharmacol 28: 866-873.

    Abstract / FREE Tam Mətn
79. â † μ
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psix C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Sağlam subyektlərdə in vivo ilə neostriatal dopamin D2 reseptorlarının dopamin tərəfindən əsas tutmasını ölçmək üçün sadə bir üsul. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
80. â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Təsvir dopamin narkotik istifadə və bağımlılıkda rolu. Neurofarmakoloji 1: 3-8.

81. â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Piylənmənin asılılıq ölçüsü. Biol Psixiatriya 73: 811-818.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
82. â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Piylənmə və asılılıq: neyrobioloji üst-üstə düşmə. Obes Rev 14: 2-18.

    CrossRefMedline
83. â † μ
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsal striatal dopamin, qidaya üstünlük və insanlarda sağlamlıq qavrayışı. PLoS One 9.

84. â † μ
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Şirkət Adı Matthews DR

    (2004) HOMA modelləşdirməsindən istifadə və sui-istifadə. Diabet Baxımı 27: 1487-1495.

    Abstract / FREE Tam Mətn
85. â † μ
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Beyin dopamin və piylənmə. Neştər 357: 354-357.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
86. â † μ
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI, Qlükoza qəbulundan gələn bəslənmələrdə kaloridən asılı Dopamin dəyişikliklərini modulyasiya edir. PLoS One 9.

87. â † μ
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) İn vitro avtorezoqrafiya və kompüterli densitometriyadan istifadə edərək siçovul beyində və hipofiz bezindəki insulin reseptorlarının lokalizasiyası və xarakteristikası. Endocrinology 121: 1562-1570.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
88. â † μ
    1. West FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Şizofreniyada insulin koma müalicəsi; on dörd illik təqib işi. Am J Psixiatriya 111: 583-589.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
89. â † μ
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) 6- [F] -Fluoro-Lm-Tirozin PET ilə Həddindən artıq Davranış və Striatal Dopamin. J Obes 909348: 4.

90. â † μ
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) İnsülin müqaviməti gec orta yaşlı yetkinlərdə beyin amiloid çöküntüsünü proqnozlaşdırır. Alzheimers Dement 17: 02420 –02420.

91. â † μ
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Fransa CP,
    8. Gore JC,
    9. Şirkət Adı Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hipoinsulinemiya, amfetamin təsirli tərs nəqlini tənzimləyir. PLoS Biol 5.

92. â † μ
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) [(11) C] –iodometan radiotracer sintezi: olduqca sadə bir əsir həlledici üsul. Nucl Med Biol 27: 529-532.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
93. â † μ
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) [11C] - (+) - 4-propil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-naftho [1,2-b] [1,4] oksazin-9-ol üçün viviv imerasiyası üçün potensial radiotracer olaraq qiymətləndirmə pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə dopamin D2 yüksək yaxınlıq vəziyyəti. J Med Chem 48: 4153-4160.

    CrossRefMedlineVeb Elmləri
94. â † μ
    1. Ziauddin H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Piylənmə və beyin: asılılıq modeli nə qədər inandırıcıdır? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

    CrossRefMedline