Diabet Baxımı. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Feature şəxsiyyəti, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, İşarələr-Şulman P, Abumrad N.N..
mücərrəd
OBYEKTİV:
Mükafat və motivasiya ilə məşğul olan orta beyin dopamin (DA) neyronları qida qəbulunu tənzimləyən hormonlar (insulin, leptin və acil ghrelin [AG]) ilə modullanır. Bu hormonların piylənmədə DA siqnalında çatışmazlıqlar ilə əlaqəli olduğunu fərz etdik.
Tədqiqat Dizayn və Metodlar:
İnsulinin və leptinin oruc səviyyələri və AG, BMI və insulinə həssaslıq indeksi (S (I)) arasında mərkəzi DA tipli 2 reseptorunun (D2R) mövcudluğu ilə əlaqələri qiymətləndirdik. Arıq (n = 2) və piylənmiş (n = 18) qadınlarda pozitron emissiya tomoqrafiyası və [(8) F] tutma (endogen DA ilə mübarizə aparan radioligand) istifadə edərək D14R mövcudluğunu ölçdük. Oruc hormonları taramadan əvvəl toplandı və S (I) dəyişdirilmiş oral qlükoza tolerantlığı testi ilə təyin olundu.
NƏTİCƏLƏR:
Parametrik görüntü təhlili hər metabolik ölçü və D2R arasındakı aşkar əlaqələri göstərir. Ən geniş tapıntılar, striatum və aşağı müvəqqəti korteksləri əhatə edən qruplar olan AG-nin mənfi birləşmələri idi. Regional reqressiya təhlillərində də kaudat, putamen, ventral striatum (VS), amigdala və müvəqqəti loblarda AG və D2R arasında geniş mənfi əlaqələr aşkar edilmişdir. S (I), insulin olmadıqda, VS-də D2R ilə mənfi əlaqələndirildi. Kaudatda BMI və leptin D2R mövcudluğu ilə müsbət əlaqələndirildi. Leptin və AG birləşmələrinin D2R mövcudluğu ilə DA səviyyələrinə əks təsirlər uyğundur (azalır və artır). BMI üçün tənzimləndikdən sonra, AG VS-də əhəmiyyətli bir əlaqə saxladı. Şişman subyektlərdə artan D2R mövcudluğunun radioligand ilə rəqabət edən nisbətən azalmış DA səviyyələrini əks etdirdiyini fərz edirik.
NƏTİCƏLƏR:
Əldə etdiyimiz tapıntılar neyroendokrin hormonları və obez qadınlarda DA beyin siqnalları arasında bir əlaqə üçün bir dəlil təqdim edir.
Beyin tərəfindən qida qəbulunu nəzarət etmək, homeostatik və hedonik məlumatların kompleks inteqrasiyasını tələb edir və onun pozulması piylənməyə səbəb ola bilər (1). Enerji tələbləri, periferik olaraq sintez edilmiş neyroendokrin hormonları, xüsusən insulin, leptin və asil grelin (AG) vasitəsilə hipotalamusda homeostatik siqnalları çıxarır. Zədələnmiş insulin və leptin həssaslığı obez vəziyyətin qorunmasına kömək edir (2). Həvəsləndirmə və mükafatlandırma üçün mərkəzi olan mezolimbik dopamin (DA) yolu da qida qəbulunu hedonik idarə etmək üçün vacibdir. Piylənmədə azalmış dopaminergik nörotransmisiyanın mükafata həssaslığı azaltmaq üçün bir vasitə olaraq həddindən artıq qida qəbulunu təşviq edə biləcəyi ehtimal edilir (1). Görüntü tədqiqatları göstərir ki, dorsal striatumda DA salınması qida qəbulundan zövqlə əlaqələndirilir (3) və obez fərdlərin arıq subyektlərlə müqayisədə yüksək dərəcədə ləzzətli yemək istehlak etdikdə dorsal striatumdakı sinir aktivləşməsini azaldırlar (4). Həddindən artıq obez şəxslərdə (BMI> 40 kq / m2), DA tipli 2 reseptorunun (D2R) dorsal və ventral striatumda olması arıq nəzarət subyektləri ilə müqayisədə azaldı və insan narkotik istifadə edənlərin tapıntılarına bənzəyir (5).
Qida qəbulunda iştirak edən homeostatik və nonhomeostatik yollar bir-biri ilə qarşılıqlı təsir göstərir. Hipotalamik və dopaminergik nüvələr neyroanatomik olaraq bir-birinə bağlıdır (6) və ventral tegramal bölgədəki DA neyronları (VTA) [ventral striatuma istiqamətli layihə (gəmirici ekvivalenti nüvələrin böyüməsi) və insulin, leptin üçün reseptorları ifadə edən əsas nigra (layihə dorsal striatum)2) və AG (7). Yeməkdən əvvəl az olan və sonra qida qəbulu ilə artan insulin və leptin hipotalamusda dominant anoreksik siqnal rolunu oynayır. DA yollarının qida mükafatına həssaslığını da azaldırlar (2) insulin qabiliyyətini əks etdirə bilər (8) və leptin (9) DA-nın DA nəqliyyatçısı tərəfindən sinaptik yarıqdan çıxarılmasını artırmaq. Bu hərəkətlər DA siqnalının azalmasına səbəb olur. Bunun əksinə olaraq, AG VTA DA neyronlarını stimullaşdırır və nüvənin böyüməsində DA çıxmasına səbəb olur (6). AG əsas oreksigenik siqnaldır və yeməkdən əvvəl artır (10). Nəinki yüksək yağlı pəhrizdən mükafat almaq üçün vacibdir (11) həm də sui-istifadə dərmanları (12). Burada insulin həssaslığının və piylənmədə meydana gələn insulin, leptin və AG səviyyəsindəki dəyişikliklər insanın beyin DA yollarının disfunksiyasına səbəb olduğunu fərz etdik.
Bu məqsədlə, nöroendokrin hormonları (oruc insulin, leptin və AG səviyyələri), periferik insulinə həssaslıq və 8 arıq və 14 obez qadın iştirakçılarında dopaminergik ton olan BMI arasındakı əlaqəni araşdırdıq. İlə pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) istifadə edərək dopaminergik ton ölçüldü18F] striatal və ekstrastriatal bölgələrin (yəni hipotalamusun) miqdarını ölçmək üçün yaxşı həssaslığı olan yüksək bir yaxınlıq D2R radioligand olan fallypride (13) həmçinin D2R bağlanması üçün endogen DA ilə rəqabətə həssasdır (14); buna görə də müddət reseptor mövcudluğu radioligand və məcburi potensialın ölçülməsi üçün istifadə olunur (BP)ND) bu rəqabəti əks etdirir.
TƏDQİQAT Dizayn və Metodlar
Vanderbilt Universiteti İnstitusional Qiymətləndirmə Şurasından protokol təsdiqi alındı və bütün iştirakçılar yazılı məlumatlı razılıq verdilər. Tədqiqata obezite (BMI> 14 kq / m) olan 12 qadın (2 sağ əlli, 30 sol əlli) daxil edildi2) və 8 sağlam, sağ əlli, arıq qadın (BMI <25 kq / m.)2). Tarama qiymətləndirməsinə elektrokardiogram, laboratoriya müayinəsi, sidik dərmanı ekranı və obezitenin ikincil səbəbləri üçün əlamətləri və ya simptomları olanları (məsələn, sürətli və ya yaxın zamanda başlayan obezlik və stria) istisna etmək üçün çəki tarixi daxil olmaqla hərtərəfli bir görüşmə və müayinə daxil edilmişdir. Tarama zamanı və PET taramasından əvvəl, uşaq sahibi ola biləcək qadınlar serum hamiləlik testindən keçdilər. İstisna meyarlarına diabetik maddələrin (məsələn, metformin və tiazolidinonlar) istifadəsi daxildir; nevroloji, böyrək, qaraciyər, ürək və ya ağciyər kimi əhəmiyyətli xəstəliklər; hamiləlik və ya ana südü ilə qidalanma; əvvəlki və ya indiki tütündən sui-istifadə tarixi; maddə asılılığı; ağır spirt istifadəsi; mövcud yüksək kofein qəbulu (gündəlik> 16 oz qəhvə və ya ekvivalent); son 6 ayda mərkəzi təsir göstərən dərmanların (məsələn, antidepresanlar, antipsikotiklər və anoreksik maddələr) istifadəsi; fəal şəkildə kilo verməyə və ya kilo verməyə çalışan və ya son 10 ayda çəki ≥12% dəyişən və ya hazırda orta səviyyədən yüksək idmanla məşğul olan subyektlər (məsələn,> 30 dəq, həftədə beş dəfə gəzinti və ya ekvivalent); psixiatrik xəstəliklər; ya müsahibə zamanı və ya Beck Depressiya İnventarlaşdırması-II (BDI-II) -20 balları ilə əhəmiyyətli depresif simptomlar (15).
Ümumi təhsil protokolu
İştirakçılar, PET görüntüləri ilə nüfuz etmək üçün əsas struktur maqnetik rezonans görüntüləməsindən (MRT) keçdilər. İki gün əvvəl və PET tədqiqat günündə iştirakçılardan spirtli içki qəbul etmə və içki içməkdən çəkinmək və gündə ≤8 oz qəhvə qəbul etməmək istəndi. PET tarama günü, subyektlər səhər yeməyi və sonra xNUMX saat əvvəl və sonra yalnız kiçik bir yemək yedilər. PET taramasının başlamasından təxminən 1000-dən 30 dəqiqə əvvəl oruc hormonu səviyyələri üçün qan nümunəsi toplanmışdır. PET taramaları təxminən 60 saatda başladı və 1830 h sonra bitdi. Tarama etdikdən sonra iştirakçılara 3.5 saat əvvəl çəki baxım yeməyi verdilər və sonra yuxuya getmələri istənildi.
Ağızdakı qlükoza tolerantlığı testi
Təxminən 0730 h-dən (vaxt 0) başlayan subyektlər, 75, 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX-q qlükoza yükünü qəbul edərək, xNUMX-q qlükoza yükü qəbul edərək, arterializasiya edilmiş əl damarı ilə əldə edilən qan nümunələri götürdülər. və XNUMX dəq. Qlükoza atılması üçün insulinə həssaslıq indeksi (S.)I) ağızdakı qlükoza minimal modelini istifadə edərək dəyişdirilmiş ağızdakı qlükoza tolerantlığı testində (OGTT) alınan plazma qlükoza və insulindən hesablandı (16).
Neuroimaging
Beynin MRI struktur taramaları əsas qeydiyyat məqsədi ilə əldə edildi. İncə hissəli T1 ölçülü şəkillər ya 1.5T (General Electric; 1.2 - 1.4-mm dilim qalınlığında, 1 × 1 mm ölçülü voksel ölçüsündə) ya da 3T MRI skanerində (Philips Intera Achieva; 1-mm dilim) hazırlanmışdır. təyyarə vokselinin qalınlığı 1 × 1 mm). PET D ilə tarar2/D3 reseptor radioligand [18F] Fallypride üç ölçülü bir emissiya alışı və ötürücü azalma korreksiyası ilə General Electric Discovery STE skanerində düzəldilmiş, 2.34 mm uçuşda yenidən qurulmuş, ∼5 mm oxlu və 47 santimetrdən yuxarı bir 30 sm-lik təyyarələri təmin etmişdir. axial baxış sahəsi. Serial PET taramaları bir 3.5-h dövrdə əldə edildi. İlk tarama ardıcıllığı (70 min) 15 mCi çatdırmaq üçün bir 5.0-lıq bir dövrdə bolus enjeksiyonu ilə başlandı [18F] fallypride (spesifik fəaliyyət> 2,000 Ci / mmol). İkinci və üçüncü tarama ardıcıllığı, tarama ardıcıllığı arasında 85 dəqiqəlik fasilələrlə, sırasıyla 150 və 50 dəq davam edən 60 və 15 dəqiqədə başladı.
Görüntü analizləri
PET görüntüləmə analizləri əvvəllər qrupumuzun təsvir etdiyi kimi tamamlandı (17). DA D2R BP ilə əhəmiyyətli əlaqələri olan beynin sahələrini müəyyənləşdirmək üçün iki yanaşma aparıldıND və seçilmiş metabolik tədbirlər: 1) maraq dairəsi (ROI) təhlili və 2) parametrik görüntü təhlili. Beyində çox sayda ROI, yüksək sıxlıq DA D2R və mükafat və / və ya yemək davranışı ilə əlaqəli bir priori seçildi. ROI analizləri üçün hər bir fərdi metabolik ölçü üçün birtərəfli təhlillər apardıq və BMI-dən asılı olmayan əlaqələri təyin etmək üçün çox dəyişkən regressiya analizlərindən istifadə etdik. Parametrik görüntü təhlili, hər fərdi metabolik ölçü ilə beyində voksel əsasda əhəmiyyətli birləşmələri təyin etmək üçün istifadə edilmişdir. Bu, bir priori seçilməmiş sahələrdə əlaqələri təyin etməyə imkan verir.
Serial PET taramaları bir-birinə və nazik hissəli T1 ölçülü MRT taranmalarına əsaslandı və qarşılıqlı məlumat sərt bir bədən alqoritmindən istifadə edərək əsas götürüldü. Şəkillər ön komissiya-posterior komissiya xəttinə yönləndirildi. İstinad bölgəsi metodu regional DA D2R BP hesablamaq üçün istifadə edilmişdirND (18) istinad bölgəsi olaraq serebellum ilə. ROI, beynin MR skanerlərində təyin olunan və əsas olan PET taramalarına köçürülmüş sağ və sol kaudat, putamen, ventral striatum, amigdala, substantia nigra, temporal loblar və medial talami daxildir. Hipotalamusu da əvvəlcədən ətraflı şəkildə müəyyənləşdirdik (13). İkitərəfli olaraq müəyyən edilmiş bölgələr üçün BPND sağ və sol tərəfli bölgələrdən olanlar analiz üçün ortalandı, çünki qrupumuz həm obezlik göstərdi (13) və qeyri-canlı subyektlər məhdud laterallıq effektləri (17).
Parametrik şəkillər DA D2R, elastik bir deformasiya alqoritmi ilə bütün mövzularda əsas götürüldü (19). Bütün mövzularda parametrik DA D2R görüntüləri ilə kovariatlar (BMI, insulinə həssaslıq və insulin, leptin və AG səviyyələri) arasındakı nisbətlər Pearson məhsul anı nisbəti ilə voksel-voksel əsasında hesablanmışdır (4 × 4 × 4 mm voksel). , və əhəmiyyəti iki tərəfli ilə qiymətləndirildi t testlər. Forman et al. Tərəfindən təklif edildiyi kimi bir çox müqayisə üçün düzəlişlər. (20) əhəmiyyətli əlaqələrin çoxluqlarının əhəmiyyətini qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdir. Klasterlər bir kəsmə ilə təyin olundu P Hər bir voksel üçün <0.01 və P <Minimum klaster ölçüsü 0.01 olan hər bir qrup üçün 21. <21 voksi olan qruplar əhəmiyyət səviyyəsini kəsdi. P Əhəmiyyət səviyyəsinə imkan verən kiçik həcmli düzəliş tamamlanmadıqca <0.05 P <0.01 (17). Böyük qruplar arasında orta korrelyasiya əmsalı bildirildi.
Təhlil
Nümunələr plazma qlükoza, insulin, leptin və AG üçün toplanmışdır. 10-ml nümunə, 10 µL / ml Ser proteaz inhibitoru Pefabloc SC (4-amidinofenilmetanesulfonil flüorid; Roche Tətbiqi Elm, Indianapolis, IN) olan borulara toplanmışdır. AG üçün plazma 1 N hidroklor turşusu (50 µL / ml plazma) ilə turşulandı. Plazma insulin konsentrasiyası 3% (Linco Araşdırma, Inc, St. Charles, MO) dəyişkənliyin daxili təhlili əmsalı ilə radioimmunoassay tərəfindən müəyyən edilmişdir. Leptin və AG konsentrasiyaları radioimmunoassay (Linco Araşdırma, Inc) tərəfindən də müəyyən edilmişdir. İnsülin, leptin və AG cüt nüsxədə işlədildi. Plazma qlükoza Beckman qlükoza analizatoru istifadə edərək qlükoza oksidaz üsulu ilə üçqat ölçüldü.
Statistik metodları
tələbə t arıq və obez qruplar arasında təsviri və metabolik tədbirləri müqayisə etmək üçün testlərdən istifadə edilmişdir. Xülasə məlumatları orta və SD və tezlik kimi təqdim olunur. Fərdi metabolik tədbirlərin DA D2R BP ilə əlaqələrini araşdırmaqND, Pearson məhsul anı korrelyasiya əmsalları parametrik DA D2R şəkillərini voxel-by-voxel əsasda və həmçinin bir priori seçilmiş ROI ilə hesablamaq üçün istifadə edilmişdir. D2R BP arasındakı əlaqəni müəyyən etmək üçün çox dəyişkən reqressiya istifadə edildiND ilə OGTT SI və BMI üçün nəzarət etdikdən sonra oruc hormonu səviyyələri. Əvvəlki ədəbiyyatda BMI və DA D2R BP arasında əhəmiyyətli əlaqələrin olduğu bildirilirND (5,21), oruc neyroendokrin hormonları və ya insulin həssaslığı arasında hər hansı bir əhəmiyyətli əlaqənin BMI-dən asılı olmayaraq olub olmadığını müəyyənləşdirməyi hədəflədik. Təsviri statistika və qruplararası müqayisə üçün 0.05 α səviyyəsində yönləndirilməmiş testlərdən istifadə edərək statistik əhəmiyyət qiymətləndirildi. Səkkiz bölgənin ROI təhlili üçün, ailənin müdrik səhvini nəzərə almaq və I növ səhv (səhv pozitivlər) etmək ehtimalını azaltmaq üçün statistik əhəmiyyətə görə ≤0.006 həddini təyin etdik. Təhlillər SPSS versiyası 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY) istifadə edərək aparıldı.
NƏTİCƏLƏR
Demoqrafik və metabolik tədbirlər
Tədqiqata 22 qadın (6 qara, 16 ağ), arıq qrupda 8 (BMI = 23 ± 2 kq / m) daxil edilmişdir2) və obez qrupda 14 (BMI = 40 ± 5 kq / m.)2) yaşla müqayisə olunanlar (P = 0.904) və BDI-II üzrə ballar (P = 0.430) (Cədvəl 1). Oruc hormonal dəyərləri bütün mövzularda, OGTT-dən insulin həssaslığı obez subyektlərin bütün arıq və 12-larında mövcud idi. Bir obez mövzuda diyetə nəzarət olunan 2 diabet var idi. Şişman subyektlər, OGTT S tərəfindən ölçülən arıq subyektlərdən daha az insulinə həssas idiI (P <0.001) və uyğun olaraq obez olanların plazmada insulin konsentrasiyası daha yüksək idi (P = 0.004). Şişman qrupda ortalama oruclu qlükoza səviyyəsi daha yüksək olmasına baxmayaraq, arıq qrupdakılardan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi (P = 0.064). Şişman iştirakçıları da daha yüksək leptin səviyyəsinə sahib oldular (P <0.001) və daha aşağı AG konsentrasiyaları (P = 0.001) arıq iştirakçılarla müqayisədə.
Parametrik görüntüləmə analizləri
D2R BP arasındakı əlaqəND parametrik görüntü analizlərindən istifadə edərək fərdi metabolik tədbirlər (BMI, insulinə həssaslıq və oruc insulin, leptin və AG səviyyələri) təyin edilmişdir (Cədvəl 2). DA D2R BP ilə əhəmiyyətli əlaqələrin ən böyük qruplarıND AG səviyyəsində idi. AG, ikitərəfli çoxluqlarla mənfi əlaqələrə sahib idi (Əncir 1A-C) ventral striatumu əhatə edən və ventral kaudat və putamenə uzanan. Ayrıca, AG səviyyələri, müvəqqəti qütblərə və insular korteksin hissələrinə və sağ amigdalaya uzanan alt müvəqqəti loblarda hər biri 400 voksel olan böyük ikitərəfli qruplarla mənfi əlaqələndirildi.
BMI və DA D2R BP ilə əlaqələriND AG ilə müşahidə olunanlardan daha çox məhdud idi. İkitərəfli ventral kaudatı (20 və 26 vokselləri, müvafiq olaraq sol və sağ) iştirak edən kiçik bir qrup ilə müsbət bir birlik var idi (Əlavə Şəkil 1A) və girov sulkusu boyunca sol temporal lobda kiçik bir sahə (33 voksel)Əlavə Şəkil 1B). İnsulin həssaslığı (Əlavə Şəkil 2A və BKaudatın sol başındakı bir çoxluqla mənfi bir əlaqə var idi. Oruc insulin səviyyəsinin striatumda heç bir əlaqəsi yox idi, lakin dorsal medial talamusun yerləşdiyi bir çoxluq mərkəzində müsbət bir şəkildə birləşdi (Əlavə Şəkil 3A) və sağ hüceyrə korteksində daha kiçik bir çoxluq (Əlavə Şəkil 3B). Leptinin səviyyəsi DA D2R BP ilə müsbət əlaqələndirildiND hipotalamusda (Əlavə Şəkil 4A və B), girov sulci içərisində ikitərəfli sahələr (Əlavə Şəkil 4C) və sol ventral striatum və kaudat (Əlavə Şəkil 4D).
Metabolik tədbirlər və regional DA D2R BP arasındakı birləşmələr üçün ROI analiziND
Regional DA D2R BP birlikləriND Parametrik görüntüləmə təhlillərinin bir çoxunu ətraflı olaraq təsdiqlədi Əlavə Cədvəl 1. Ən geniş tapıntılar yenidən AG səviyyələri ilə oldu. AG səviyyələrində D2R BP ilə əhəmiyyətli mənfi birləşmələr varND ehtiyatlı vəziyyətdə (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventral striatum (r = -0.842, P <0.001), amigdala (r = -0.569, P = 0.006) və müvəqqəti loblar (r = -0.578, P = 0.005). Regional təhlillər həm BMI ilə müsbət birlikləri dəstəklədi (r = 0.603, P = 0.003) və leptin səviyyələri (r = 0.629, P = 0.002) kaudatda. BMI ilə müsbət birləşmə, piylənmənin artan DA D2R BP ilə əlaqəli olduğunu göstərirND kaudatda (nöqtə sahəsi kimi təmsil olunur) Əlavə Şəkil 5). İnsulinin həssaslığı D2R BP ilə mənfi bir əlaqəyə sahib idiND ventral striatumda (r = -0.613, P = 0.004). İnsulin səviyyələrinin heç bir regional D2R BP ilə əhəmiyyətli bir əlaqəsi olmadıND.
Regional DA D2R BP ilə dəyişən reqressiyalarND
BMI üçün düzəliş edildikdən sonra yalnız AG səviyyələri regional reseptorların mövcudluğu ilə hər hansı bir əhəmiyyətli birliyi qorudu (Cədvəl 3), insulin həssaslığı və insulin və leptin səviyyəsi olan reqressiyalar isə əhəmiyyətsiz idi (Əlavə Cədvəl 2). BMI üçün tənzimləndikdən sonra, AG səviyyələri DA D2R BP ilə əhəmiyyətli bir mənfi əlaqəni saxladıND yalnız ventral striatumda (P <0.001).
NƏTİCƏLƏR
Əldə etdiyimiz tapıntılar, həm parametrik görüntüləmə analizləri, həm də ROI analizi ilə təsdiqlənmiş neyroendokrin hormonları, insulinə həssaslıq və BMI daxil olmaqla metabolik tədbirlər arasındakı güclü birləşmələri aşkar edir (17). ROI analizi ilə əhəmiyyətli nəticələr parametrik görüntüləmə analizləri ilə müşahidə olunanlar qədər geniş deyildi; Ancaq bu, gözlənilməz deyildi, çünki təfsirimizdə ailə müdrik səhvlərinə düzəliş etdik PROI analizləri üçün dəyər hədləri. BMI və metabolik parametrlərin hamısı ilə korrelyasiyalar əldə edilsə də, ən güclü və ən geniş nisbətlər AG səviyyələri ilə idi.
Ventral striatumda insulinə həssaslıq D2R mövcudluğu ilə mənfi əlaqəli idi, orucda insulin konsentrasiyası olmurdu. Bu tapıntılar, insulin müqavimətinə sahib olanlarda, DA ilə zəngin olan ventral striatumda insulinlə əlaqəli nöronal fəaliyyətin azaldığı barədə əvvəlki bir hesabata uyğundur (22). İnsulinin mükafata mənfi təsiri bir müddətdir məlum olub (2Son zamanlarda edilən daha bir çox araşdırma, insulinin ikinci mesajlaşma siqnalını DA daşıyıcısının hüceyrə səthi ifadəsini modulyasiya etdiyini göstərir (23). Əksinə, DA siqnalının artırılması obez gəmiricilərdə insulin həssaslığını artırır (24). Bundan əlavə, klinik araşdırmalarda, bir bromokriptinin, DA D2R agonistinin tez bir şəkildə ifraz edilməsi, 2 diabet tipində insulin həssaslığı və qlisemik nəzarətin yaxşılaşdırılması (25). Məlumatlarımız insulinə həssaslıq və mərkəzi DA siqnalı arasındakı əlaqənin insanlarda aktual olduğunu dəstəkləyir; bu əlaqəni müəyyənləşdirmək üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır.
Həm oruc leptin, həm də AG konsentrasiyası D2R-nin dorsal striatumda olacağını proqnozlaşdırdı, lakin əks istiqamətdə. Bu, leptin və AG-nin DA siqnalına əks təsirlərinə uyğundur. Xüsusilə, leptin VTA DA neyron atəşini azaldır və nüvələr DA salınmasını artırır (26), AG isə VTA DA neyron atəşini artırır və nüvələr DA salınmasını artırır (27). Bu işdə istifadə olunan DA D2R mövcudluğu ölçüsü olaraq, [18F] BP-ni saxtalaşdırmaqND hüceyrədənkənar DA səviyyəsinə həssasdır; hüceyrədənkənar DA səviyyəsinin artması və ya azalması BP-də açıq şəkildə azalma və ya artım yaradacaqdırND, müvafiq olaraq (14). Leptin və AG arasında D2R BP ilə birləşmələrin istiqaməti olduğundanND bu hormonların DA səviyyələrinə təsirinə uyğundur, fərz edirik ki, birləşmələr D2R səviyyələrinin ifadəsindəki fərqlərlə deyil, hüceyrədənkənar DA səviyyələrindəki fərqlərlə idarə olunur. Bu artan D2R mövcudluğunu bu işdə göründüyü kimi BMI artması ilə izah edəcəkdir. Əvvəlki klinik araşdırmalarda, yetkin piylənmiş siçovulların arıq həmkarları ilə müqayisədə PET və qiymətləndirildiyi kimi daha yüksək striatal D2R mövcudluğunun olduğunu göstərdik.11C] rakloprid (endogen DA ilə rəqabətə həssas olan radiolig) və autoradioqrafiya ilə qiymətləndirildiyi kimi D2R səviyyəsini aşağı saldı.3H] spiperone (endogen DA ilə rəqabətə həssas olmayan metod) (28). Bu, obez siçovulların DA azadlığının azaldığını və beləliklə, rəqabət səviyyəsinin azaldığını göstərir.11C] rakloprid, D2R ilə bağlanmaq üçün radioligandın striatal bağlanmasının artmasına səbəb olur. Bu, mövcud tapıntılarımıza uyğundur. Piylənmədə azalmış DA səviyyəsini təsdiqləmək üçün əlavə insan araşdırmaları lazımdır.
BMI və D2R arasında striatumun mövcudluğu arasında müşahidə etdiyimiz müsbət birləşmə əvvəlcədən bildirilmiş nəticələrə ziddir (5,21). Bunun görüntünün şərtləri ilə, xüsusən günün vaxtı ilə əlaqəli olduğundan şübhələnirik. İştirakçılarımız bir 8 h sürətindən sonra gecə görüntüləndi, digərləri səhər görüntüsünü əsasən nisbətən qısa bir sürətli (minimum 2 h) ilə tamamladı (5) və ya bir gecədə orucdan sonra (21). Günün vaxtı müvafiq hesab olunur, çünki DA D2R vasitəçiliyi ilə neyrotransmissiya və DA rəsmiləşdirilməsi, mükafatlandırma ilə əlaqəli davranışlar kimi diuretik olaraq dəyişir (29). İnsulin, leptin və AG də daxil olmaqla DA nörotransmisiyasının neyroendokrin tənzimləyiciləri də sirkadian nümunələrini izləyirlər və piylənmədə onların sirkadiyalı ifrazatı dəyişdirilir (30). Bundan əlavə, DA siqnalının sirkadiyalı ritminin aktuallığını dəstəkləyən, 2 tipli diabetin müalicəsi üçün sürətli ifraz olunan bromokriptinin effektivliyi, səhər qəbulu ilə əlaqədar olaraq mərkəzi ritmlərin "yenidən qurulmasına" səbəb olur. Səhər qəbul edildikdə, dərman tez təmizlənməsinə baxmayaraq, gün ərzində qan qlükoza səviyyəsi azalır. Bununla birlikdə, bu agentin inkişaf etdiriciləri insanlarda mexanizmi başa düşmək üçün "əlavə araşdırmalara ehtiyac var" qənaətinə gəlirlər (25). Nəticədə, gecikmiş görüntüləmə nəticələrimizin obez və arıq subyektlər arasındakı DA səviyyələrində nisbi fərqləri əks etdirdiyini fərz edirik. Bu tapıntılar oruc tutan vəziyyətə xas ola bilər. Məlumatlarımızın hüceyrədənkənar DA səviyyələrindəki fərqləri əks etdirən şərh, D2R mövcudluğu ilə leptin və AG səviyyələrinin birləşmələrinin istiqamətini dəstəkləyir. Piylənmənin heyvan modellərində DA səviyyəsinin aşağı olduğu bildirilir (28,31) və insan narkomaniyasında (32), dəyərsizləşmiş hedonik proseslərin başqa bir vəziyyəti. Buna görə azalmış DA səviyyələrini piylənmə ilə əlaqədar şərhimiz, piylənmənin mükafat və motivasiya sxemlərində DA siqnalının azaldılmış bir vəziyyət olduğu barədə mövcud fərziyyələrə uyğundur (1).
Yalnız AG konsentrasiyaları ventral striatumda meydana gələn BMI-dən asılı olmayaraq DA D2R mövcudluğu ilə hər hansı bir əhəmiyyətli əlaqəyə sahibdir. AG səviyyələri yeməkdən əvvəl artır və qidalanma motivasiyasını artıraraq yeməyin başlanğıcında vacib bir amildir. (10). Əvvəllər insan neyroimajı ventral striatumun qida gözləməsi üçün xüsusilə vacib olduğunu və faktiki qida qəbulu üçün daha az olduğunu dəstəkləyir (33). Görüşmədən əvvəl iştirakçılarımız 8 saat oruc tutdular və tarama prosedurunun sonunda yeyəcəklərini bildilər. Piylənmədə AG səviyyələri azalır və bəziləri piylənmədə aşağı AG siqnalının iştahı azaltmaq üçün uyğun bir tənzimləmə olduğunu fərz etdilər (34). Bununla birlikdə, AG-ni dəstəkləyən dəlillərin iştahsızlığı artırmaqdan əlavə digər rolu var, çünki bu, yüksək yağlı qidaların təltifetmə dəyəri üçün vacibdir (11) və həmçinin sui-istifadə narkotik (12). Aşağı AG səviyyələrinin aşağı endogen DA səviyyələri ilə baş verməsi ilə əlaqədar şərhimiz AG-nin mükafatdakı roluna uyğundur. Ən azı oruclu vəziyyətdə, AG-nin dopaminergik tonda və buna görə də mükafatların qida mükafatlarına dəyişkən bir həssaslığa meyl göstərə biləcəyində əhəmiyyətli bir rolu olduğunu fərz edirik.
Parametrik görüntü təhlilləri, AG'nin müvəqqəti loblarla əlaqəsini, aşağı temporal loblara və müvəqqəti dirəklərə daha spesifik olmasını ortaya qoydu. Bunlar əvvəlcədən piylənmə ilə əlaqəli olan müxtəlif yaddaş idrak funksiyalarında iştirak edən neokorteksin təkamül yolu ilə inkişaf etmiş bölgələridir (35) və narkotik istifadəsi (36). Aşağı temporal korteks vizual qavrayış ilə əlaqələndirilir (37) həm də doyma işində iştirak edir (38). Temporal dirəklər müxtəlif stimulların emosional cəhətlərini çatdırmaqda iştirak edirlər (39). Bu funksiyaları nəzərə alaraq, bu bölgənin həddindən artıq qida və çox ləzzətli yemək mühiti ilə qarşılaşdıqda aktual olması ehtimalı böyükdür. Ancaq BMI üçün tənzimləndikdən sonra AG səviyyələri və D2R mövcudluğu arasındakı müvəqqəti loblarda birləşmə artıq əhəmiyyət kəsb etdi. Bu perspektivi əsaslandırmaq üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır.
Tədqiqatımızın məhdudiyyətlərinə nisbətən kiçik nümunə ölçüsü daxildir. Digər hesabatlarda həm kişilər, həm də qadınlar iştirak edərkən yalnız qadınları araşdırdıq (5,21). Ayrıca, DA siqnalına aid olduğu bildirilən yemək davranışlarına əsaslanaraq heç bir fərq etmədik (40). Yuxarıda müzakirə edildiyi kimi, artan D2R mövcudluğuna dair tapıntımlarımız, oruclu gecikmiş vəziyyətdə olan obez qadınlarda hüceyrəarası DA səviyyəsində nisbi azalmaları əks etdirir. Sinaptik DA səviyyələrini ölçən tədqiqatlar, həm DA siqnalının həm erkən, həm də gecikmə ölçmələrini əhatə edən tədqiqatlar kimi, tapıntılarımızı təsdiqləmək üçün lazımdır.
Burada biz DA D2R - striatum və BMI-də vasitəçi bir siqnal, insulinə həssaslıq, oruc leptin və AG səviyyələri arasındakı əlaqələri bildiririk. BMI ilə müsbət korrelyasiyanı, oruclu vəziyyətdə, obez qadınlarda azaldılmış dopaminergik tonun ola biləcəyini və bunun gec günə xas ola biləcəyini əks etdirmək üçün şərh edirik. AG səviyyələri və ventral striatumdakı DA D2R mövcudluğu arasında meydana gəldi, bu da oruc vəziyyətində AG səviyyələrinin DA siqnal üçün xüsusilə vacib olduğunu göstərir. Bu tapıntılar AG-nin mükafat və motivasiyada rolunun getdikcə daha çox tanınmasını dəstəkləyir. Piylənmə, vəziyyətini dəyişdirmək istəyi olan insanların olmasına baxmayaraq, hazırda mövcud olan əksər müalicələrə qarşı davamlıdır. Qida qəbulunu və beyin DA nörotransmissiyasını tənzimləyən neyroendokrin hormonları arasındakı qarşılıqlı təsirləri daha yaxşı başa düşmək, obezlik üçün inkişaf etmiş terapevtik yanaşmaların inkişafına kömək edəcəkdir.
Minnətdarlıq
Bu araşdırma Milli Tədqiqat Resursları Mərkəzi (Vanderbilt Klinik və Tərcümə Elm Mükafatı), Milli Diabet və Həzm və Böyrək Xəstəlikləri İnstitutundan (NIDDK; Vanderbilt Diabet) Milli Səhiyyə Qrantları Milli İnstitutları tərəfindən dəstəklənmişdir. Tədqiqat və Təlim Mükafatı), NIDDK-dən DK-1 (Vanderbilt Həzm Xəstəlikləri Araşdırma Mərkəzi), Vaşinqton Universiteti Qidalanma və Piylənmə Tədqiqat Mərkəzindən P024975-DK-20593, Ətraf Mühitin Sağlamlığı Elmləri Milli İnstitutundan (Vanderbilt) Ətraf Sağlamlıq Elmləri Alimləri Proqramı) JPD-yə, DK-058404 isə NIDDK-dan NNA-ya
Bu maddə ilə əlaqəli potensial münaqişələrin olmadığı bildirilmişdir.
JPD maliyyə əldə etdi; öyrənmək üçün düşünülmüş, yönəldilmiş və ona nəzarət edən; məlumatları əldə etdilər, təhlil etdilər və şərh etdilər; yazdı, tənqidi şəkildə yenidən işlədi və əlyazmanı təsdiqlədi. RMK məlumatları əldə etdi, təhlil etdi və şərh etdi və əlyazma tənqidi şəkildə yenidən işləndi və təsdiq edildi. IDF statistik təhlil apardı və əlyazma tənqidi şəkildə yenidən işləndi və təsdiq edildi. NDV məlumatları şərh etdi və əlyazmanı tənqidi şəkildə yenidən nəzərdən keçirdi və təsdiqlədi. BWP məlumatları təhlil etdi və şərh etdi və əlyazmanı tənqidi olaraq yenidən nəzərdən keçirdi. MSA və RL texniki dəstək göstərdi və əlyazma tənqidi şəkildə yenidən işləndi və təsdiq edildi. PM-S. məlumatlar əldə etdilər, inzibati dəstək verdilər və əlyazma tənqidi şəkildə yenidən işlənib təsdiqləndi. NNA maliyyə əldə etdi; öyrənmək üçün düşünülmüş, yönəldilmiş və ona nəzarət edən; məlumatları təhlil və şərh etmək; və əlyazmanı tənqidi şəkildə yenidən nəzərdən keçirib təsdiqlədi. JPD və NNA bu işin qarantıdır və beləliklə, araşdırmada bütün məlumatlara tam giriş əldə edilmiş və məlumatların bütövlüyü və məlumatların analizinin düzgünlüyü üçün məsuliyyət daşıyırlar.
Müəlliflər Vanderbilt Klinik Tədqiqat Mərkəzinin və Marcia Buckley, RN və Joan Kaiser, R.N., Vanderbilt Universiteti Tibb Fakültəsi, Cərrahiyyə şöbəsinə bu işdə klinik dəstək verdiklərinə görə təşəkkür edirəm.
Dəyişikliklər
Klinik sınaq reg. yox. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Bu məqalədə İnternetdə Əlavə Məlumatlar var http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Bu məqaləni ümumiləşdirən bir slayd dəsti onlayn mövcuddur.
References
;
