Biol Psixiatriya. Müəllif əlyazması; PMC 2014 Jan 8-də mövcuddur.
Biol Psixiatriya. 2013 May 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
2013 Jan 8 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Biol Psixiatriya
Şərhə baxın “Heyvan Modelləri, Əlavə Bağışlardakı müvəffəqiyyətli istifadə edən dərmanların Overeating müalicəsində müvəffəqiyyətli ola biləcəyini sübut edən kimi Qida Bağımlılığı Anlayışına Etmək üçün Yol Açar" Biol Psixiatriya, səhifə 10-də cild 11.
mücərrəd
Fon
Mükafata əsaslanan bəslənmənin beyində dərmanlı plastiklik istehsal edə biləcəyini araşdırmağa böyük maraq var. Hipotalamik qidalanma sistemlərini modul edən nüvəli accumbens (Acb) qövsündəki gama-aminobutirik turşusu (GABA) sistemi, qidalandırmanın homeostatik nəzarətini "qəsb etmək" üçün yaxşı yerləşdirilir. Buna baxmayaraq, bu sistemdə qidalanma ilə bağlı neyrokontaktların baş verməsinin olub-olmaması məlum deyil.
metodika
Müəyyən ad libitum saxlanılan siçovulların hər gün D-amfetamin (2 və ya 10 μg) ya da μ-opioid agonist D- [Ala2, ya da D-amfetaminin intra-Acb shell infüzyonları, şəkərli yağ alma, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO, 2.5 μg), sonra GABA-nın intra-Acb qabığı infuziyası ilə mübahisə etdiA agonist, muscimol (10 ng).
Nəticələr
Doymuş yağın möhkəm şəkildə sensizləşdirilmiş muscimol-səbəbli qidalanmasına məruz qalma. Həssaslaşdırma 1 həftəsində xörək qidalanma rejiminin dayandırılmasından sonra, lakin 2 həftə ilə azaldı. Tatlandırılan yağlara məruz qalan siçanlar yemək məhrumiyyətinə dəyişdirilmiş qidalanma reaksiyasını göstərmirdi. DAMGO (2.5 μg) təkrarlanan intra-Acb shell infüzyonları həmçinin intra-Acb shell muscimol-idarə qidalanma həssaslaşdırılmışdır. Bununla yanaşı, nə təkrarlanan intra-Acb shell d-amfetamin infüzyonları (2 və ya 10 μg) və ya təcili stimulun (yırtıcı stress) aralıqsız təsiri muscimol üçün həssaslıq dəyişdi.
Nəticələr
Palatable qidalanma, Acb qabığının GABA cavablarının həssaslığını təmin edir; bu təsir, opioid peptidlərin qidalanma səbəbli sərbəst buraxılmasını ehtiva edə bilər. Təkmilləşdirmə arousal, qəzəbli təcrübə və ya artan katekolamin ötürülməsi təsiri istehsal etmək üçün kifayət deyil və aclıqla bağlı bir qidalanma sürücüsü təsiri aşkar etmək üçün kifayət deyil. Bu tapıntılar Acb içərisində yeni bir növü olan qida ilə bağlı neyrokəndləşdirməni ortaya qoyur; yemək mükafatı və dərman mükafatı arasındakı qarşılıqlı təsirlərin anlaşılması üçün mümkün nəticələr müzakirə edilir.
Mövcud şişmanlığın "epidemiyaya" böyük fayda verəcəyi fərziyyələr, yüksək səviyyəli, yüksək səviyyəli, enerjili yoğun qidaların yayılmasıdır.1-3). Çünki bu qidalar asılılıqla əlaqəli eyni mərkəzi yollarla məşğul olur (4-6), istifadənin neyroplastik dəyişikliklərin sui-istifadəsi nəticəsində yarananlara nisbətən asılı olub olmadığını müəyyənləşdirmək üçün böyük maraq görüldü. Bu baxımdan ən çox diqqət alan sistemlər, dopamin və opioid sistemləridir nüvə accumbens (Acb). Bir sıra qruplar, xüsusən şəkər və ya yağlı zəngin qidalarla doyurulmuş bəslənmənin təkrarlanan məruz qalmasının bu sistemlər içərisində nörotransmiter dinamikasını, reseptor həssaslığını və gen ifadəsini dəyişir və baqajlı bəslənmə nümunələri və addiction-like prosesləri xatırladan digər davranış dəyişiklikləri (7-13).
İştahlı davranışın neyron nəzarətində digər bir əsas oyunçu Acb-lokalizə edilmiş gama-aminobutirik turşusu (GABA) sistemidir. GABA agonistləri ilə Acb qövs neyronlarının kəskin inhibisyonu doymuş siçovullarda kütləvi qidalanma cavabını doğurur; bu təsir brainin hər hansı bir yerindən çıxarılan dərmanla bağlı hiperfagiyanın ən dramatik sindromu arasında yer alırn (14-19). Bu hiperfagiya, qismən, enerji balans tənzimləməsində iştirak edən peptid kodlu hipotalamik sistemlərin işə salınmasından20-22). Bundan başqa, anterior Acb qabığı GABA-nın hedonik dad reaktivliyini asanlaşdırdıqlarını dəstəkləyən yeganə telensefalik məkandır (23). Bu səbəbdən, Acb qabığının aşağı axın enerji balans sistemlərini təsirli / motivasiya şəraitləri ilə uyğunlaşdırmaqda olan önbayn şəbəkəsində mühüm bir sıra kimi təklif etdik (24-26). Bu xüsusiyyətlərə malik bir şəbəkə nodu, buna görə də, doyurucu bəslənmənin səbəb olduğu nöroplastisitə üçün vacib bir yerdir; təəccüblü şəkildə, bu baxımdan Acb shell GABA sistemi tədqiq edilməmişdir.
Bu işdə məqsədimiz mükafatla idarə olunan, qeyri-simptomlu bəslənmə ilə təkrarlanan təcrübə Acb shell GABA sistemlərində neuroadaptasiya yaradır. Aralıq dənizdə şişmiş yağın təzyiqli rejiminin GABA-nın birbaşa stimullaşdırılması nəticəsində yaranan cavabları qidalandırırA Acb qabığında reseptorlar. Bu effektin əsasını təşkil edən davranış və farmakoloji mexanizmləri tədqiq etdik, lokal intra-akb qəfəsi opiateriqik və dopaminerjik mexanizmlərin mümkün tutulmasına diqqət yetirdik.
Üsulları və materialları
Mövzu
300-nun 325 g-yə çatması üçün çəkilən Sprague-Dawley siçovulların (Harlan Laboratories, Madison, Viskonsin), kişi və qadınlar üçün sıxlıq və temperaturda (müəyyən edilmiş eksperimentlər sonradan təsvir edilmiş istisna olmaqla) nəzarət altına alınmış vivarium. 12-h işıqlı / qaranlıq dövrü altında saxlanılır (7: 00 AM). Bütün imkanlar və prosedurlar ABŞ Milli Sağlamlıq İnstitutlarından heyvan istifadəsi və qayğısına dair təlimatlara uyğun olub və Wisconsin Universitetinin Heyvan Qulluğu və İstifadə Qaydaları nəzdində nəzarət və təsdiq edildi.
Cərrahiyyə və Yerləşdirmə Təsdiqləmə
Standart stereotaksik proseduralara əsasən, Acb qabığına (23-gauge) iki tərəfli paslanmayan polad hidravlik beyin qanadı implantasiya olunmuşdur [ətraflı məlumat üçün, bax Baldo və Kelley (27)]. İnfüzyon bölgəsinin koordinatları (bregma dən millimetr olan) + 3.2 (anteroposterior) idi; + 1.0 (lateromedial); -5.2 kəllə səthindən (dorsoventral). Tel örgülü qablar blokirovka qarşısını almaq üçün yerləşdirilib və siçovulların testdən əvvəl 7 günə qədər bərpa olundu. Hər bir təcrübənin sonunda, kanül yerləşdirmələri Nissl-ləkələnmiş beyin bölmələrini yüngül mikroskopiya altında nəzərdən keçirilmişdir (daha ətraflı məlumat üçün 1 əlavə edin). Yanlış cannula yerləşdirmələri olan siçanlar statistik təhlillərdən çıxdı; bu bölmədə verilən qrup ölçüləri səhv yerləşdirmələri olan subyektlərin istisna olunmasından sonra son qrup ölçülərini təmsil edir.
Drugs və Microinfusions
Paslanmayan polad enjektorlar (30-gauge) hidravlik kannaların ucundan 2.5 mm uzatmaq üçün endirildi. İki tərəfli təzyiqli injectionlar bir microdrive pompası istifadə edilmişdir. Druglar dəqiqə .32 μL dərəcəsi ilə doldurulmuşdur. İnfüzyonun ümumi müddəti 93 saniydi, nəticədə 5 μL hər tərəfdən ümumi infuziya həcmi. İnfüzyondan sonra enjektörlər 1 dəq üçün yerləşdirilib, bu stəkanların əvəz olunmasından əvvəl enjeksiyonun yayılmasına imkan verir. Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO) və d-amfetamin (AMPH) bütün 9% steril salin ildə həll edilmişdir.
Çiyələk Yemək Rejimi
Siçanlar 30 ardıcıl gün üçün gündə iki 5-min sessiya (səhər və gündüz sessiyası) məruz qaldı. Bu iclaslar qida kafeslərinə bənzəyən Plexiglas test kafeslərində baş verib. Səhər sessiyasında (11: 00-11: 30 AM) siçovullara ya şişman yağ verildi (eksperimental qrup; n = 14) və ya standart chow (nəzarət qrupu; n = 14) və sərbəst yemək üçün icazə verilir. Şirin yağı, 99200% sukroz ilə, 10 kcal / g enerji sıxlığı ilə qısaldılmışdan ibarət olan Teklad eksperimental dietası (TD 6.2) idi (daha ətraflı məlumat üçün 1 əlavə edin). Su hər iki qrup üçün mövcud idi. Daha sonra qida və su ilə sərbəst olaraq mövcud olan qəfəslərə qaytarıldı. Günortadan sonra iclaslarda (3: 00-3: 30 PM) siçovulların yenidən test kafeslərinə yerləşdirildiyi, lakin hər iki qrupa standart chow (və su) verildi. Beləliklə, eksperimental qrupdakı siçovulların test mühitində həm də doyurucu yeməklər və standart çənələr yaşadı. Bu sınaq qəfəslərində chow qəbul etmək üçün eksperimental qrupu təqlid etmək üçün aparılıb, çünki sınaqın ikinci mərhələsində chow istifadə edilmişdir (bax: "Aşağıdakı Doz Muscimol Challenge in Testing Environment"). Test kafesində alınma hər gün qeyd edildi. Standart çoban (Teklad gəmirici laboratoriya pəhriz) və su ev qəfəslərində hər zaman mövcud idi.
Stressor Maruziyet Rejimi
Bu manipulyasiya 5-gündüz yemək proqramını təqlid etdi, istisna qrupunda olan siçovulların (n = 11) səhər sessiyalarında, yeməkli yeməklər yerinə, təcavüzkar stimulus (yırtıcı stress) qəbul etmişdir. Hər bir siçan gündə bir qoruyucu metal grid qəfəsinə yerləşdirildi (7 × 8 × 9 ilə × 5 ildə) və ferrın ev cage daxilində (siçovulların təbii yırtıcı) 30 min üçün yerləşdirilib. Qoruyucu kafes heyvanların bir-birinə baxmasını, eşitməsini və kokusunu təmin etdi, lakin fiziki təmasda qadağan etdi. Bu məruz qalma dərəcəsi, plazma kortikosteron səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə yüksəldir və ən azı XNUMX dəqiqə sürətlə davam edən həddindən artıq arousal və səliqəyə səbəb olur28,29). Control sıçanları (n = 10) eyni kiçik qoruyucu qəfəslərə yerləşdirilib, bir romana köçürülüb, lakin neytral (yəni ferrets), otaq. 5-min ferret və ya neytral məruz qalmasından sonra kiçik qəfəslərdən eksperimental və nəzarət siçovulları çıxarıldıqdan sonra dərhal standart Plexiglas test qəfəslərinə yerləşdirilib (ətraflı məlumat üçün "Çiyələk Yemək Rejimləri" bölməsinə baxın) , bir 30-min sessiyası üçün (11: 00-11: 30 AM). Qida (standart rat chow) və su azad idi. Bu seansdan sonra bütün siçovulların ev qəfəslərinə qaytarıldı. Dadlı qidalanma təqvimini daha da təqlid etmək üçün, bütün sıçanlar daha sonra 30-min ikinci 3-min sessiyasında (00: 3-30: XNUMX PM) eyni test kafeslərində səhər cəbhəsi kimi təsvir edilmişdir, lakin heç bir ferret (və ya neytral) məruz qalmadan . Yenə yemək və su bu günortadan sonra iclasda sərbəst şəkildə istifadə edilə bilərdi. Testlər tamamlandıqdan sonra siçovulların ev kafeslərinə qaytarıldı.
Təkrarlanan AMF Regimen
Bu manipulyasiya, 5-gündüz yemək proqramını təqlid etdi, istisna qrupda siçovulların hər gün gündəlik səhər seqmentləri üçün gündəlik yeməklərin əvəzinə AMP-nin gündəlik AÇS-in infuziyası qəbul edildi. AMPH-ın intra-Acb qabığının infuziyası (2 və ya 10 μg, n Hər bir doza üçün = 11) və ya salin (n = 20) siçovulların səhər seansları üçün test kafesinə yerləşdirilməsindən dərhal verildi (11: 00-11: 30 AM). Bu müddət ərzində Standard rat rat və su sərbəst olaraq əldə edilmiş və suqəbuledici qeyd olunmuşdur. AMPH-in səbəbli hiperaktivliyi, eksperiment mərkəzinin müalicə üçün müalicə etdiyi bir vaxt nümunəsi ilə davranış-müşahidə prosedurunu istifadə edərək, dörd davranışın (qəfəs keçməsi, böyüdülməsi, istiqamətləndirilməsi və qidalandırılması) 20-san Hər bir siçan üçün hər bir 5 dəqiqə vaxt bins. Yırtıcı stress sınaqdan gələn sıçanlar 2-μg AMPH qrupu üçün yenidən istifadə edildi.
Bütün siçovulların standart çay və su ilə təqdim olunan, lakin heç bir narkotik infüzyonu olmayan, test kafeslərinə (3: 00-3: 30 PM) ikinci gündəlik məruz qaldı. Testlər tamamlandıqdan sonra siçovulların ev kafeslərinə qaytarıldı.
Sınaq mühitində aşağı dozda Muscimol Challenge
5 gün şirin yağ, yırtıcı stress və ya təkrarlanan AMPH manipulyasiyasına məruz qaldıqdan sonra, sıçanlar sınaq ortamında salin və muscimol (hər tərəfə 10 ng / .5 μL) ilə ikiqat intra-Acb shell problemlərini aldılar. Salin, bütün siçovullara altıncı gündə (yəni 1 gündə müalicə manipulyasiyalarının kəsilməsindən 5 gün) və yeddinci gündə intra-Acb shell muscimol verildi. Bu günlərdən hər gün siçovullar alışqan günortadan sonrakı iclasında (3: 00-3: 30 PM) test kafeslərinə yerləşdirilməzdən əvvəl dərhal intra-Acb kabuk infüzyonlarını qəbul etdi. Bu günlərdə heç bir səhər sessiyası verildi. Qida (standart chow) və su azad idi. Alınma ölçüldü və siçovulların test tamamlandıqdan sonra ev kafeslərinə qaytarıldı. Tədqiqatın bu mərhələsi üçün Chow istifadə edildi, çünki bütün qruplar daha əvvəl test şəraitində chow almışdılar və bununla da ərzaq yeniliklərinin mürəkkəbliyini aradan qaldırdılar. Bundan əlavə, şokoladın başlanğıc səviyyələri aşağı olduğundan, muscimol-səbəbli hiperfagiya üçün tavan təsirləri ilə qarşılaşmaq şansı azdır.
Rahat yemək rejiminə məruz qalan siçovulların bir altn = 10 şirin yağ, n = 10 chow nəzarətləri) şirinləşdirilmiş yağ pozuqluğu protokolu bitmədən 7 gün sonra əlavə şoran və muscimol infusions qəbul arasında heç bir şişman yağ ehtiva. Protokol bitdikdən sonra 14 gündə bu siçovullara üçüncü salin / muscimol infüzyonu ardıcıllığı verilmişdir.
Şoran və muscimol infüzyonlarının əmrləri əvvəlki bir muscimolin interpretasiya qarışığı olmadan salin meydan günündə hər hansı mümkün kontekst və ya nişan səbəbi ilə şərtli şərtlərlə qidalanma cavablarının aşkar ediləcəyini (yəni salinanın hər zaman ilk dəfə gəldiyi) meydan. Həmçinin, 10-μg AMPH qrupu üçün 50 günü əlavə bir muscimol problemi (8 ng) verildi.
Sınaq mühitində Qida-Depressiya Problemi
Sıçanlar daha əvvəl təsvir edilən 5 gün üçün xoşagəlməz qidalanma rejiminə tabe oldular (n = 10, şəkərli yağ qrupu üçün, n = Çənə nəzarət qrupu üçün 11). Altıncı gündə bütün heyvanlar şoran infuziya aldılar və standart çay və mövcud su ilə alışmış günortadan sonrakı iclasında (3: 00-3: 30 PM) sınaqdan keçirildi. No səhər sessiyası verildi. Daha sonra, bütün sıçanlar sınaqdan əvvəl 18 saat əvvəl ev qəfəslərindən çıxarıldığı (yəni salin meydan gününün axşamında) ərzaqdan məhrumetmə problemi aldılar. Gələcək günlərdə, bu yeməkdən məhrum siçovullara intra-Acb shell salin infüzyonları verildi və günorta sessiyasında günortadan sonrakı sınaq müddətində test kafesinə (standart çay və su ilə) yerləşdirildi. Alınma ölçüldü və siçovulların test tamamlandıqdan sonra ev kafeslərinə qaytarıldı.
DAMGO / Muscimol Cross-Sensitization
2.5-μg DAMGO siçovulların ilk dərmana məruz qalmasında sedasyona səbəb olduğundan, bu sınaq üçün bir az fərqli dizayn istifadə etdik; bu sedasyon təxminən 30-da 45 dəqiqəyə qədər azalır (sonra siçovullar ~ 90 min üçün yeməyə başlayır). Buna görə gündüz sessiyasında heç bir 2 saatlıq gündəlik iclasdan istifadə etdik. Ad libitum saxlanılan sıçanlar ya steril ya da steril olan dörd intra-Acb shell infüzyonu (hər bir gündə bir infuziya) verildi .9% salin (n = 7) və ya DAMGO (hər tərəfə 2.5 μg / .5 μL; n = 6). İnfüzyondan sonra, siçovullar dərhal xnumx h (2: 11 AM-00: 1 PM) üçün standart kafeyə və suya çıxış imkanı olan qəfəslərdə sınaqdan keçirildi. Təkrarlanan müalicələrin sonundan qırx səkkiz saat sonra subyektlər steril salin içərisində Acb qabığının infuziyası aldılar və standart çay və su ilə 00 saat üçün test kafeslərinə yerləşdirildi. İki gün sonra, muscimol (2 ng / .10 μL) ilə mübahisə edilərək yenə 5 saat standart çay və su ilə test kafeslərinə infüzyondan sonra dərhal yerləşdirildi. Hər bir sınaq günündə qəbul alındı və siçovulların test seansı bitdikdən dərhal sonra ev kafeslərinə qaytarıldı.
Statistik təhlili
Eksperimental manipulyasiyalar (diet, dərman müalicəsi, stress) və müvafiq nəzarətlər arasında fərqlərin qiymətləndirilməsi üçün planlaşdırılan müqayisələrlə varyansın iki tərəfli təhlili (müalicə x gün və ya müalicə tarixi × narkotik problemi) uyğun olaraq istifadə edilmişdir. Alpha quruldu p <.05. Təhlillər StatView proqramı (SAS İnstitutu, Cary, Şimali Karolina) istifadə edilərək aparılmışdır.
Nəticələr
Şəkərli yağ alımının aralıq buludları Intra-Acb Shell Muscimol tərəfindən hazırlanan yemləmə müdaxiləsini həssaslaşdırır
5-gün aralıq keçid protokolu zamanı səhər yemək iclaslarında şirin yağın alınması [F(4,52) = 13.3; p <.0001; Şəkil 1A]. Beşinci gündə, ortalama xəmirli yağ alma 4.9 g idi, xNUMX kkalsa bərabər, nəzarət qrupunda 30.4 kcal chowun ortalama istehlakı ilə müqayisədə. 1.8 gün protokolunun gedişində şirin yağ və chow qrupları arasında əhəmiyyətli bir fərq olmadı [F(1,26) = .3; əhəmiyyətli deyil (ns)], və bədən çəkisi ilə diet × gün qarşılıqlı əlaqə [F(4,104) = 1.2; ns]. Beləliklə, eksperimental qrupdakı siçovulların artan kalorili istifadəni kompensasiya etməsi görünürdü, ehtimal ki, ev kafeslərində ad libitum chow qəbulunu azaldır (yəni, şişkin yağın təsirinin qısa epizodları obeziteye bənzər təsirlər yaratmır). Günortadan sonra hər iki qrupa çörək təklif edildikdə, qəbulda heç bir qrup arasında fərq yox idi və heç bir pəhriz × gün qarşılıqlı (Fs =. 2-1.3; ns). Beləliklə, səhər dadlı yağ yağıntısı günortadan sonrakı çoban qəbul sessiyalarında görülən yeməyin aşağı dərəcəsinə təsir göstərməmişdir.
Bu fasiləsiz giriş protokolu tamamlandıqdan sonra bütün sıçanlar salin və muscimol (10 ng) daxilində Acb qabığının infuziyası ilə mübahisə edildilər. Şirin yağa məruz qalan siçovullar çənə məruzlu nəzarətlə müqayisədə şoran probleminə dəyişiklik qidalanma göstərməmişdir. Buna baxmayaraq, onlar muscimol təyinedici ərzaq qəbuluna (diyet × dərman qarşılıqlılığı) möhkəm, çox əhəmiyyətli bir həssaslıq göstərdilər [F(1,26) = 13.6, s = .001; Şəkil 2 xüsusi müqayisələr üçün]. Su alışı təsirlənməmişdi. Göstərildiyi kimi Şəkil 2, muscimol sensitization hələ şirinləşdirilmiş-yağ rejimi 7 gün mövcud idi [F(1,18) = 9.3; p = .007]; Maruziyetdən 14 gün sonra, həssaslaşdırılmış cavab azalıb [F(1,14) = 1.6; ns]. Nəhayət, şirinləşdirilmiş yağ rejiminə məruz qalan siçovullar, xnumx-saatlıq yemək məhrumetmə problemlərinə onların çiynə məruz qalan həmkarları ilə müqayisədə,F(1,19) = .004, ns; Şəkil 2].
Ac-Shell'də μ-Opioid Receptor və GABA Receptor Stimulation Arasında Krossensitizasiya
Göründüyü kimi Şəkil 3, intra-Acb shell DAMGO "təkrar DAMGO" fazının 4 injection günlərinin hər birində sağlam hiperfagiya yaradır [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Bu təkrarlanan müalicələrdən sonra siçovullara fizioloji və muskimol ilə meydan oxuduq; bu problemlər üçün varyans analizi xroniki müalicə tarixinin güclü əsas təsirlərini verdi [F(1,11) = 7.8; p = .018] və narkotik problemi [F(1,11) = 12.1; p = .005], lakin heç bir qarşılıqlı [F(1,11) = 1.4; ns]. Buna baxmayaraq, DAMGO və şoran qrupları arasında hər bir zorakılıq mübadiləsi üzrə planlaşdırılan müqayisə DAMGO ilə müalicə olunan sıçanlarda salin-pretreated sıçanlarla müqayisədə intra-Acb shell muscimol probleminə cavab olaraq qida qəbulunun əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu göstərdip <.05), lakin bir salin çağırışa reaksiyanın qruplar arasında fərqlənmədiyi.
Təkrarlanan, fasiləsiz Stressə məruz qaldıqdan sonra və ya intra-akb qabığında AMF infüzyonundan sonra Muscimol HiperSensitivliyinin olmaması
Yırtıcı məruz qalmanın təsirlərini və təkrarlanan AMP müalicələrini muscimol üçün sonradan cavablandırmaq üçün sınaqdan keçirmək üçün iki təcrübə aparılıb. Birincisi, sıçanlar 5-gün aralıklı yırtıcı məruz qalma rejimi və intra-Acb shell saline və muscimol (10 ng) problemlərinə məruz qaldı. Göstərildiyi kimi Şəkil 4stressor pozuntularının bu tarixi sonrakı muscimol probleminə qidalanma reaksiyasını dəyişməmişdir [F(1,19) = 1.1, ns]. Bundan sonra, eyni sıçanlar gündəlik intra-Acb shell AMPH infusions (5 μg) bir 2 gün rejimi məruz qaldı. Gözlənildiyi kimi, AMPH salınmış siçovullarla müqayisədə qəfəs keçməsi, böyüdülməsi, yönləndirilməsi və qidalandırılması (bax. Üsullar və materiallar) "kompozit fəaliyyəti skorları"F(1,22) = 53.9; p <.0001; Şəkil 5Adozanın aydın davranışla aktiv olduğunu ifadə edir. Lakin kəskin AMP müalicələri, mülayim davranışları dəyişdirmədi [müalicə × gün qarşılıqlı: F(4,76) = .5, ns; məlumatlar göstərilməyib]. Eksperimentin təkrarlanan AMPH-ya salin-müalicəsi mərhələsinin tamamlanmasından sonra bütün sıçanlar intra-Acb shell saline və muscimol ilə mübahisə olundu. AMSP, muscimol-səbəbli qidalanma həssaslığını əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməmişdir (Şəkil 5B). Əhəmiyyətli bir ön müalicə x müalicə təsiri var idi [F(1,19) = 3.6; p = .02]; Bununla birlikdə, planlaşdırılan müqayisələr bu qarşılıqlı təsirlərin AMP qrupunda şişkinliklə qarşılaşdıqları salınmaya qarşı cavabdehliklərin böyük bir hissəsi olduğuna görəp = .0009). Buna baxmayaraq, şoran və AMPH qrupları arasında muscimol çağırışına cavab olaraqp = .11).
Daha çox AMPH infüzyonunun muscimol həssaslığına təsirini daha da tədqiq etmək üçün (stres sıçanlarının AMPH təcrübəsi üçün yenidən istifadə olunduğunu nəzərə alsaq və bu əvvəlki stress təcrübəsi AMPH cavablarını dəyişdirmişdir), ikinci bir təcrübə ayrılıqda olan naif siçovulların ayrı bir qrupunda aparılmışdır. substanslar daha yüksək AMP dozasının (5 μg) intra-Acb shell infuziyalarının 10-gün rejimi, sonra şoran və iki doz muscimol (10 və 50 ng) ilə intra-Acb shell problemləri keçirildi. Yenə AMF infuziyalarına cavab olaraq güclü kəskin bir motor aktivliyini müşahidə etdik [F(1,22) = 83.7; p <.0001; Şəkil 6], lakin qidalanma təsiri yoxdur [F(4,76) = 1.7, ns]. Bu sıçanlar ya 10-ng ya da 50-ng intra-Acb shell muscimol ilə müalicə olunduqda, həssaslaşdırılmış qidalanma cavablarını göstərməmişdilər [F(2,38) = 1.4; ns]. Müsbət bir nəzarət olaraq, AMPH qrupundakı sıçanlar 5 gündə tatlandırılmış yağ rejiminə məruz qaldılar (və salin qrupundakı sıçanlar chow rejiminə); bütün siçovulların 10-ng muscimol içərisində Acb qabığının infuziyası ilə mübahisə edildilər. Bu sıçanlarda şəkərli yağın təsirindən sonra həssaslaşdırılmış muscimol qidalanma reaksiyasını müşahidə etdik [F(1,19) = 5.8; p = .027; daxili, Şəkil 6təkrarlanan AMPH infüzyonundan sonra həssaslaşdırmağı başaramayan eyni sıçanların şəkərli yağ ehtiyatına cavab olaraq muscimol-sensitizasiyasını inkişaf etdirmək və ifadə edə biləcəyini nümayiş etdirir.
Cannulae Placements
Şəkil 7 bu tədqiqatın bütün təcrübələrindən kanula yerləşdirmələrin şematik bir şəkildə göstərilməsini göstərir. Bu rəqəmdə görüldüyü kimi, yerləşdirmələrin böyük əksəriyyəti (95%) uzaq rostral sektoru daxil olmaqla medial Acb qabığının ön hissəsində qalmışdır. Depozitlərin beş faizi yalnız qabığın qabaq hissəsinin orta hissəsinə düşdü, iştahlı cavablar verən sektorda, ancaq qoruyucu kimi davranışlara səbəb olan bölgəyə rostral18). Bu zonalarda yerləşdirmə bütün təcrübələrdə bərabər şəkildə təmsil olunmuşdur və anteroposterior axındakı yerləşmə dəyişkənliyinə görə davranış və farmakoloji effektlərində sistematik fərqlər olmamışdır.
Müzakirə
Bu çalışmada, beyində yeni bir yemləmə ilə bağlı uyğunlaşma göstəririk. Tatlı yağ ehtiyatlarının aralıq ayaqları Acb qabığında aşağı dozlu muscimol problemi ilə əmələ gələn qidalanma təsirini möhkəmləndirdi; həssas təsiri sadəlövh sıçanlarda beş qat daha yüksək dozda muscimol tərəfindən istehsal edilənə təxminən bərabər idi. Bu həssaslıq, intervalid şəkərli yağ yağıntısı ilə əlaqəli ümumi xarakterli və ətraf mühitin şaxələndirilməsinin nonspesifik nəticəsi kimi görünməmişdir. Buna görə, həddindən artıq həyəcanlandırıcı stimulların təkrarlanan təsiri (intermitan stressor təsiri), hətta pozitiv motivasiya valentliyi olanlar (intra-Acb shell AMPH) (30-33), muscimol-səbəbli qidalanma həssaslaşdırmaq üçün kifayət deyil. Əksinə, eksperimentin həssaslaşdırma-induksiya mərhələsi zamanı bəslənmənin aradan qaldırılmasına səbəb olan intra-Acb shell DAMGO infusions, muscimol üçün möhkəm cross-sensitization etmişdir. Beləliklə, GABA həssaslığının induksiyası üçün şirinləşdirilmiş yağ alma və μ-opioid əsaslı çovaq alımının ortaq mülkiyyəti, ümumi xarakterinin artması ilə yanaşı, tələb olunur. Tam olaraq bu, şəkər və ya yağa aid olan orozensor və ya posterestif xüsusiyyətlərin muscimol duyarlılığının inkişafı üçün məcburi olmadığını göstərir. Bunun əvəzinə, ortaq induksiya mexanizmi, ekzogen DAMGO administrasiyası ya da tatlandırılmış yağ keçirməsi ilə nəticələnən endojen μ-opioid peptid salıcı ilə istehsal edilən Acb qabığında μ-opioid sinyalini təkrarlaya bilər.
Bu baxımdan, Acb səviyyəsində intra-Acb μ-opioid reseptorlarının stimullaşdırılması opioid-sensitizasiya və sonrakı salin probleminə şəraitli bir qidalanma reaksiyası yaradır34). Bu təsirlər dopamin-müstəqildir (35) kimi digər Acb-localized, μ-opioid vasitəsi ilə aparılmış proseslər kimi, hedonik dad reaktivliyinin artırılması (30,36,37). Ümumi bir mənada, muscimol-əmələ gələn bəslənməni həssaslaşdırmaq üçün təkrarlanan AMF infuziyalarının bu başarısızlıqla razılaşması; Beləliklə, opioid-GABA-nın cross-sensitizasiyası Acb-də bir növ dopamin-müstəqil neuroadaptation ola bilər. Maraqlıdır ki, biz DAMGO ilə müalicə olunan siçovullarda şoran problemə uyğunlaşdırılmış bir qidalanma reaksiyasını müşahidə etmədi. Buna baxmayaraq, opioid şəraitdə qidalanma təsirinin indeksasiyası dəyişkən ola bilər və dörd təkrarlanan müalicədən (V. Bakshi, şəxsi ünsiyyət, İyun 2012) tələb olunmalıdır. Buna baxmayaraq, bu nəticələr opioid-GABA-nın cross-sensitizasiyasının ifadəsi üçün şərtli bir qidalanma təsirinin (ən azı, salin meyli ilə aşkar olmağa qadir olan) ehtiyac olmadığını göstərir. Üstəlik, günortadan sonra çörək seanslarında şəkərli yağlı məruz qalmış siçovullarda və ya şoran və ya aclıq problemlərinə cavab olaraq, həssaslaşdırılmış qidalanma üçün cavab tədbirlərinin aparılması mexanizmində müəyyən dərəcədə spesifikliyi göstərən cavab verməmişik.
Muscimol tərəfindən əmələ gələn qidalanma davranışının əsas səbəbi və Acb qabığında digər amin turşu manipulyasiyalarının baş verən neyrot mexanizmi AMPA-nın vasitəçiliyi ilə uyarıcı və GABA-mediatlı inhibitor sinyallığının orta sürət neyronlarına çevrilməsi kimi görünür. Xalis təsiri bu nöronların fəaliyyətində azalma olarsa, ya GABA vasitəçiliyi ilə ya da AMPA tipli glutamat reseptorlarının blokadası ilə möhkəm hiperfagiya tetiklenir (14,23,38,39). Beləliklə, nəticələrimiz üçün çox açıq bir izah, μ-opioid reseptorlarının (exogenously administered DAMGO ya da tatlandırılmış yağ keçirməsi ilə ortaya çıxan endojen opioid peptid salığına görə) təkrar aktivləşdirməsi, GABAA alıcının həssaslığı və ya GABA vasitəsi ilə maneə törətmək üçün həddən artıq asanlıqla çatdırmaq üçün həyəcan / maneə ötürülməsi balansında daha ümumi dəyişiklik ola bilər. Təkrarlanan opioid agonist (morfin) müalicəsi bu istiqamətdə, GABA upregulation kimi müəyyən təsirlər yaradırA sinaptozomlarda bağlanma sahələri və muscimol stimullaşdırılan xloridlərin alınması (40), GABA-nın artırılmasıA Acb qabığında δ-subunit ifadəsi (41) və Acb qabığında AMPA reseptorlarının GluR1 alt birliyinin daxililəşdirilməsi (42). Acb qabığının səviyyəsindəki bu mexanizmlərdən (və ya onların birləşməsindən) hər hansı birinin muscimol-induksiyalı sinir inhibisyonuna həddindən artıq həssaslıq yarada biləcəyi ehtimal edilir. Buna baxmayaraq, digər izahlar mümkündür; məsələn, Acb-shell-mediatlı bəslənmə davranışının (yanal hipotalamus kimi) ifadəsi olan şəbəkənin "çıxış" qovşaqları içərisində neyroduktsiyalar ola bilər. Bu imkanları test etmək üçün əlavə işlərə ehtiyac var.
Bu tapıntıların klinik əhəmiyyətliliyinə gəldikdə, maraqlı bir fürsətdir ki, Acb qabığında GABA həssaslığı μ-opioid sinyallerində fasiləsiz, fasik yüksəlişləri səbəb olan ekoloji qüsurlara cavab olaraq inkişaf edir, məsələn, doyurucu bəslənmənin təkrarlanan "binges". MənBu kontekstdə GABA dəyişikliyi daha da tənzimlənməmiş iştah davranışları üçün irəli bir mexanizmdir. Bizim nəticələrimiz, yemək mükafatı və bəzi sui-istifadələr arasında "crossover" təsiri anlamaq üçün də təsir göstərə bilər. Aşkar bir namizəd alkoqol (EtOH), onun təsiri Acb (həm də μ-opioid və GABA sistemləri tərəfindən modulyasiya olunur)43-45). Maraqlıdır ki, bəzi tədqiqatlar insanlarda qidalanma, bingeing və patoloji spirtli istifadə arasında birliklər bildirmişdir (46,47). Heyvan tədqiqatlarında Acb qabığında GABA ya da opioid reseptor blokası EtOH qəbulunu azaldır [(48,49), lakin Stratford və Wirtshafter (50)] və şəffaf bir şəkildə EtOH birbaşa Acb qabığına51). Bundan əlavə, yaxın bir pozitron emissiya tomoqrafiyası işi Acb-də opioid sinyallığının şirinləşdirilmiş spirtli içkinin52). Hüceyrə səviyyəsində, Acb shell-localized GABA göstərilmişdirA δ subuniti olan reseptorlar aşağı doz EtOH istehlakının davranış təsirlərini modullaşdırırlar (53); əvvəllər qeyd olunduğu kimi, bu alt birliyin geninin ifadəsi təkrar μ-opioid reseptor stimullaşdırılması ilə Acb qabığında upregulated (41). Beləliklə, EtOH içmək və ya tatlandırılmış EtOH içkilərinin (gənclər içərisinə satılanlar kimi) istehlakı ilə möcüzəvi-yeyinti "qəlyanaltı" ilə μ-opioid peptidlərin azad edilməsi sürətlə inkişaf edən, opioidlərə asılı nörodejmentlər Acb shell amin turşu kodlu dövrlərdə. Bu fərziyyə spekulyativ olmasına baxmayaraq, həssas şəxslərin beyin mükafat dövrlərində GABA həssaslığının qəbuledilməz qidaların yemək bantları və EtOH qəbulunun artması üçün "darvaza dərmanı" kimi xidmət etməyə imkan verə biləcəyi mümkün kontekstə dair test edilmiş proqnozlara gətirib çıxarır.
Əlavə material
Əlavə Fayl
Minnətdarlıq
Bu iş DAI 009311 və MH 074723 Milli Sağlamlıq İnstitutları Qrant Nos tərəfindən dəstəklənmişdir. Bu məlumatların bir hissəsi Portland, Oregon əyalətindəki Ingestive Behavior konfransının Cəmiyyətin 2009 iclasında abstrakt şəkildə təqdim edilmişdir.
Dəyişikliklər
Müəlliflər biyomedikal maliyyə maraqlarını və ya potensial münaqişələrin olmadığını bildirirlər.
Əlavə material Bu məqalədə göstərilən məqalədə onlayn mövcuddur.
References
;
