Biol Psixiatriya. Müəllif əlyazması; PMC 2016 Apr 11-də mövcuddur.
Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:
Biol Psixiatriya. 2013 May 1; 73 (9): 811-818.
2013 Jan 29 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Şərhə baxın “Heyvan Modelləri, Əlavə Bağışlardakı müvəffəqiyyətli istifadə edən dərmanların Overeating müalicəsində müvəffəqiyyətli ola biləcəyini sübut edən kimi Qida Bağımlılığı Anlayışına Etmək üçün Yol Açar" Biol Psixiatriya, səhifə 74-də cild 11.
mücərrəd
Beynimiz cavab vermək və dərhal mükafat axtarmaq üçün can atır. Beləliklə, bir çox insanın piylənmə ilə nəticələnə biləcəyi təəccüblü deyil, digərləri narkotik alır, bəzilərində asılılıq ilə nəticələnə bilər. Yemək qəbulu və bədən çəkisi homeostatik tənzimləmə altındadırsa da, yüksək dərəcədə ləzzətli yemək mövcud olduqda, özünü idarəetmə ilgəklərini yemək istəyinə qarşı durmaq imkanı. Dərman qəbulunu (spirt daxil olmaqla) yoxlamaq üçün heç bir homeostatik tənzimləyici yoxdur; Beləliklə, dərman istifadəsinin tənzimlənməsi əsasən özünü idarəetmə və ya istenmeyen təsirlər (yəni alkoqol üçün sedasyon) ilə idarə olunur. Mükafata həssaslığı əsas gətirən həm neyrobioloji proseslərdə, həm də inhibe nəzarəti altında olanlarda bəzi insanlarda məcburi qida qəbuluna, digərlərində məcburi dərman qəbuluna səbəb ola bilər. Enerji homeostaziyasının pozulmasının mükafat dövriyyəsinə təsir göstərə biləcəyinə və təltif olunan qidanın həddən artıq istehlakının asılılıq ilə görülən fenotipə nisbətdə məcburi qida qəbulu ilə nəticələnən mükafat dövrəindəki dəyişikliklərə səbəb ola biləcəyinə dair artan sübutlar mövcuddur. Bağımlılık araşdırması, bağımlılık xəstəliyi və ən azı bir növ obezlik əsasını qoyan neyron substratları arasında əhəmiyyətli ortaqlıqlara işarə edən yeni dəlillər ortaya qoydu. Bu tanınma, bu mürəkkəb və ölçülü pozğunluqların üst-üstə düşməsinin və evostatik və mükafat sistemləri arasındakı keçidin daha dərindən anlaşılmasının həm piylənmənin, həm də qarşısının alınması və müalicəsi üçün unikal fürsətlərə yiyələnməsini sınamaq və sağlam bir müzakirəyə səbəb oldu. narkomaniya.
Həm asılılıq, həm də piylənmə ətrafdakı mükafatlandırıcı stimullara beynin cavablarında əksiksizliyi əks etdirir. Piylənmə üçün bu dengesizliğ, enerjili həddi dəyişdirən və qida mükafatlarına həssaslığı dəyişdirən endokrinoloji anormalliklər səbəb ola bilər. Bununla birlikdə, piylənmə, yüksək dərəcədə ləzzətli qidaya asanlıqla daxil olmaq nəticəsində də baş verə bilər. Bir dərmanın təkrar istehlakı, digər tərəfdən, əsas mükafat farmakoloji hədəfi olan mükafat dövranını birbaşa poza bilər. Beləliklə, mezoakkumenlər / mesolimbik (mükafat və duyğular), mezostriatal (vərdişlər, gündəliklər və hərəkət) və mesokortikal (icra funksiyası) yolları vasitəsilə dopamin (DA) sistemi hər iki pozğunluğun neyrobiologiyasında ümumi bir substratdır (Şəkil 1).
Bu iki xəstəliyin, kəsildiyi zaman, məcburi istehlakla nəticələnə biləcəyi, eyni zamanda bənzərsiz nörobioloji prosesləri də əhatə edən neyrobioloji prosesləri paylaşmasını təklif edirik. Paylaşılan neyrobioloji substratların dəlillərini təqdim edirik və piylənmənin qida asılılığının nəticəsi olduğunu iddia etmirik, əksinə, qida mükafatını obezliyin ölçülü komponenti adlandıraraq həddindən artıq piylənmə və piylənmədə rol oynadığını iddia etmirik.
Genetik örtüşmələr
Piylənmə epidemiyasına sosial və mədəni amillər kömək edir. Ancaq fərdi amillər də bu mühitlərdə kimin obez olacağını müəyyənləşdirməyə kömək edir. Genetik tədqiqatlar obez fərdlər arasında həddən artıq dərəcədə olan nöqtə mutasiyalarını aşkar etsə də, piylənmənin əsasən poligen nəzarəti altında olduğu düşünülür. Həqiqətən, 249,796 Avropa mənşəli şəxslərdə aparılan ən son bütün genom geniş assosiasiya araşdırması bədən kütləsi indeksi (BMI) ilə əlaqəli 32 lokusunu müəyyən etdi. Bununla birlikdə, bu 32 loksi BMI dəyişikliyinin yalnız 1.5% -ni izah etdi (1,2), bioloji və ekoloji amillər arasındakı mürəkkəb qarşılıqlı təsir səbəbindən daha böyük nümunələrlə yaxşılaşdırılması mümkün olmayan bir vəziyyət. Bu, yüksək kalorili məzmunlu qidaların yalnız bəslənmə mənbəyi kimi deyil, eyni zamanda yeməyi təşviq edən güclü bir mükafat olduğu zaman xüsusilə doğrudur.
Bəlkə də, enerji homeostazına bağlı genlərdən kənarda obezlik üçün genetik risklə başa düşdüyümüz işin dairəsini genişləndirmək (3) ətraf mühitə cavabımızı modulyasiya edən genlərin daxil edilməsi genlərlə izah olunan BMI fərqliliyinin faizini artırardı. Məsələn, şəxsiyyətə təsir edən genlər davamlı fiziki fəaliyyət üçün lazım olan əzmləri məhv edərsə, piylənməyə kömək edə bilər. Eynilə, özünə nəzarət də daxil olmaqla icra nəzarəti modulyasiya edən genlər, qida ilə zəngin mühitdə həddindən artıq qidalanma riskini aradan qaldırmağa kömək edə bilər. Bu, DA neyrotransmissiyası ilə əlaqəli genlərlə obezliyin birləşməsini izah edə bilər DRD2 Asılılığı ilə əlaqəli olan Taq I A1 alleli (4). Eynilə, cannabinoid reseptoru 1 kimi mükafat və homeostatik yolların kəsişməsində genlər var.CNR1) gen, əksər tədqiqatlar tərəfindən BMI və piylənmə riski ilə əlaqəli olan dəyişikliklər (5), həm də asılılıq ilə (6). Həm də bu kontekstdə endogen opioidlərin qida və dərmanlara hedonik reaksiyalarda iştirak etdiyini və μ-opioid reseptor genində funksional A118G polimorfizminin olduğunu xatırlayaq (OPRM1) binge yemək iğtişaşları üçün həssaslıq ilə əlaqələndirilmişdir (7) və alkoqolizm (8).
Molekulyar üst-üstə düşmə: Dopamin üzərində diqqət
Yemək (ya da yeməmək) qərarı yalnız kalorili tənliyin daxili vəziyyətinə deyil, həm də qidalanma rahatlığı və şərtli reaksiyalara səbəb olan ətraf mühit faktorları kimi təsir göstərir. Son on il, qida tənzimlənməsinin homeostatik və mükafat səviyyələri arasındakı çoxsaylı molekulyar və funksional qarşılıqlı təsirləri aşkar etdi. Xüsusilə, enerji homeostazında iştirak edən bir neçə hormon və nöropeptid DA mükafat yoluna təsir göstərir (9). Ümumiyyətlə, homeostatik oreksigenik siqnallar qida stimullarına məruz qaldıqda ventral tegramal bölgənin (VTA) DA hüceyrələrinin fəaliyyətini artırır, anoreksigeniklər isə DA atəşini maneə törədir və DA salınmasını azaldır (10). Üstəlik, VTA və / və ya nüvənin böyüməsində (NAc) olan neyronlar, qlükaqona bənzər peptid-1 ifadə edir (11,12), ghrelin (13,14), leptin (15,16), insulin (17), orexin (18) və melanokortin reseptorları (19). Buna görə, bu hormon / peptidlərin sui-istifadə dərmanlarına təltifedici reaksiyalara təsir göstərməsi təəccüblü deyil. Bu cür qarşılıqlı təsirlər, piylənmənin heyvan modellərindəki dərmanların təltifedici təsirlərinə təsirlənmiş cavabların nəticələrini izah edə bilər (20). Eynilə, insan araşdırmaları BMI ilə qeyri-qanuni narkotik istifadəsi arasında tərs əlaqə tapdı (21və obez şəxslərdə maddə istifadəsi pozğunluqları üçün daha az risk (22nikotinin aşağı nisbətləri daxil olmaqla (23) və sirr (24) sui-istifadə. Üstəlik, BMI səviyyəsini azaltan və insulin və leptinin plazma səviyyəsini azaltan müdaxilələr, psixostimulyasiya edən dərmanlara həssaslığı artırır (25) və piylənmə üçün bariatrik əməliyyat spirtli içki və alkoqolizmə məruz qalma riskinin artması ilə əlaqələndirilir (26). Birlikdə götürülən bu nəticələr qida və dərman vasitələrinin mükafat mexanizmlərinin üst-üstə düşməsi üçün rəqabət apara biləcəyini ehtimal edir.
Piylənmə və bağımlılık arasındakı fenomenoloji və neyrobioloji üst-üstə düşmə, sui-istifadə dərmanlarının qida axtarmağa və istehlak etməsinə səbəb olan motivasiyanı tənzimləyən eyni nöronal mexanizmlərə girdiyinə görə proqnozlaşdırıla bilər (27). Dərmanlar beyin mükafatlandırma yollarını qidadan daha güclü şəkildə aktivləşdirdiyindən, bu (homeostatik doyma mexanizmləri ilə birlikdə) dərmanların daha çox nəzarət itkisini və məcburi istehlakçı davranışa səbəb ola biləcəyini izah etməyə kömək edir. Ətraf mühit stimullarına qarşı davranış reaksiyalarını modulyasiya edən beyin DA yolları, obezlikdə (eyni zamanda asılılıqda) mərkəzi rol oynayır. Dopamin neyronları (həm VTA, həm də substantia nigra içərisində) təkcə mükafatı deyil, həm də yaşamaq üçün lazım olan davranışları yerinə yetirmək üçün lazım olan səylərin motivasiyasını və davamlılığını inkişaf etdirir. Doğrudan da, DA çatışmazlığı olan siçanlar aclıqdan ölürlər, ehtimal ki, qidanı istehlak etmək həvəsinin azalması və dorsal striatumun DA ilə doldurulması qidalanmanı bərpa edir və onları xilas edir (28). Hipotalamusdan hipofiz bezinə qədər uzanan başqa bir DA yolu (tuberoinfundibular yol) var, ancaq dərmanların təltif təsirinə hələ təsir etmədiyi üçün burada düşünmürük (29sui-istifadə dərmanlarından təsirlənə bilsə də (30). Fəaliyyətlərinə nail olmaq üçün, DA neyronları, avtonom reaksiyalar (hipotalamus, insula), yaddaş (hipokampus), emosional reaktivlik (amigdala), arousal (talamus) və idrak nəzarəti (prefrontal korteks) ilə əlaqəli beyin bölgələrindən proqnozlar alır. neyrotransmitterlər və peptidlər (31). Əvvəlcədən, narkotik axtaran davranışlarda təsbit edilən bir çox neyrotransmitterin də qida qəbulunda təsiri var (9).
Qida və dərmanların təsirində göstərilən bütün siqnallardan DA ən yaxşı şəkildə araşdırılmışdır. Gəmiricilərdəki təcrübələr, məsələn, hər iki D1 reseptoru və D2 reseptorları (D2R) vasitəsilə DA siqnallarının qidalanma və digər yeməklərlə əlaqəli davranışlar göstərdiyini göstərdi (28). Məsələn, qida mükafatına ilk dəfə məruz qaldıqda, VA-da DA neyronlarının atılması, NAc-da DA ifrazatının artması ilə artır (32). Dəfələrlə məruz qaldıqda, DA neyronları qida qəbul edərkən atəş etməyi dayandırır və qida qəbulunu proqnozlaşdıran stimullara məruz qaldıqda yanğın yerinə (33). Bundan əlavə, şərtləndirilmiş stimullaşdırma nəticəsində yaranan DA-nın artması, heyvanın onu almaq üçün ödəməyə hazır olan davranış qiymətini proqnozlaşdırdığından, bu, heyvanın özünün yeməyindən əvvəl motivasion sürücünün (DA siqnalının köməyi ilə) meydana gəlməsini təmin edəcəkdir. Maraqlıdır ki, replika gözlənilən qida mükafatına səbəb olmadıqda, DA neyron fəaliyyətini maneə törədir, replika (tükənmə) stimul dəyərini azaldır. Həm qida, həm də dərman mükafatlarının heyvan modelləri göstərdi ki, yox olandan sonra narkotik və ya qida istehlakı üçün davranış ya replikaya, mükafata və ya stressə məruz qalmaqla baş verə bilər (34). Bu residivə qarşı həssaslıq dərman administrasiyasının heyvan modellərində geniş araşdırılmış və alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propion turşusu və neyroplastik dəyişiklikləri əks etdirir. N-metil-D-aspartat reseptoru glutamatergik siqnal35). Dərman mükafatı üçün edilən araşdırmalar da göstərdi ki, D1 reseptor siqnalının (inkişaf etmiş) və D2 reseptor siqnalının (azalmış) arasındakı bir balanssızlıq, dərman qəbulunu asanlaşdırır (36); Bənzər bir dengesizliyin məcburi qida qəbuluna üstünlük verə biləcəyini proqnozlaşdırmaq olar. Bu ehtimal, bir D1 bənzər bir antaqonistin bloklandığı və D2 kimi bir antagonistin yemək axtaran davranışın bərpasını artırdığı son bir hesabata uyğundur (37).
Birlikdə aparılmış bu nəticələr, evostatik dövrə, dopaminergik dövrə vasitəsi ilə qidalandırma davranışlarını yalnız ventral striatum tərəfindən təqdim edilən kondisioner / mükafatlandırma xüsusiyyətləri ilə deyil, kortikal quruluşa sonrakı dorsal striatum çıxışlarından istifadə etməklə istifadə etmək üçün inkişaf etdiyini göstərir. Məqsəd yönəlmiş davranışlar üçün lazım olan motor cavabları ilə birbaşa motivasiya ilə əlaqəli (38).
Neyrokirkulyasiya və davranış üst-üstə düşür
Bağımlılık içində dərmanı axtarmağa və istehlak etməyə olan böyük çağırış yalnız mükafat dövriyyəsini deyil, həm də digər dövrələri, o cümlədən interoepsiya, inhibe nəzarəti, əhval-ruhiyyəni və stres tənzimlənməsini və yaddaşın pozulmasını əhatə edir (39). Bağımlılığın bu neyrokirkulyasiya modelinin müəyyən bir piylənmə növünə də aid olduğu iddia edilə bilər.
Mükafat, kondisioner və motivasiya
Sui-istifadə dərmanları, xroniki olduqda həssas insanlarda asılılıq ilə nəticələnə biləcək DA mükafat dövrəsini aktivləşdirərək işləyir. Bəzi qidalar, xüsusən də şəkər və yağla zəngin olanlar, həm də güclü fayda gətirir (40) və laboratoriya heyvanlarında davranış kimi asılılıq yarada bilər (41) və insanlar (27). Həqiqətən, yüksək kalorili qidalar həddindən artıq yeməyi təşviq edə bilər (yəni enerjili ehtiyacdan qaynaqlanmayan yemək) və stimul və mükafat (kondisioner) arasındakı öyrənilmiş birləşmələrə səbəb ola bilər. Ləzzətli qidaların bu xassəsi qida az olduğu zaman təkamüllü olaraq əlverişli olardı, lakin bu cür qidaların bol və hündür olduğu mühitlərdə təhlükəli bir məsuliyyət daşıyır. Beləliklə, xoşagəlməz qidalar, sui-istifadə dərmanları kimi, həssas insanlarda nəzarətsiz davranışların qurulmasını asanlaşdıran və ya ağırlaşdıran potensiala sahib güclü bir ekoloji tetikleyicisini təmsil edir.
İnsanlarda ləzzətli qidanın qəbul edilməsi DA-nı striatumda yemək ləzzətinin nisbətinə nisbətdə salır (42) və mükafat dövriyyəsini aktivləşdirir (43). Preklinik tədqiqatlara uyğundur, görüntüləmə işləri də anoreksigen peptidlərin (məsələn, insulin, leptin, peptid YY) beyin mükafat sisteminin qida mükafatına həssaslığını azaldır, oreksigenik olanlar (məsələn, grelin,) onu artırdığını göstərir (bax44)]. Təəccüblüdür ki, həm asılı, həm də obez subyektlər, müvafiq olaraq dərman və ya ləzzətli yemək verildikdə mükafat dövrlərinin daha az aktivləşməsini göstərirlər (45). DA artımlarının dərman və qida mükafatlarının mükafatlandırıcı dəyərlərinə vasitə olduğu güman edildiyi üçün bu əks təsir göstərir; buna görə istehlak zamanı kəskin DA cavabları davranışların məhv olacağını proqnozlaşdırmalıdır. Klinikada bu görünmədiyi üçün, istehlak (dərman və ya qida) tərəfindən kəskin DA aktivləşdirilməsinin mükafat dövrünün kəskin cavabını kompensasiya etmək üçün həddən artıq istehlaka səbəb ola biləcəyi təklif edildi (46). VTA-da DA aktivliyinin azalmasının yüksək yağlı qidaların istehlakının kəskin şəkildə artmasına səbəb olduğunu göstərən klinik-tədqiqatlar47) bu fərziyyəni qismən dəstəkləyir.
Mükafat istehlakı zamanı kəskin mükafat reaksiyalarından fərqli olaraq, həm asılı, həm də obez subyektlər dərman və ya qida mükafatının şərtləndirilmiş istəklərinə həssas cavablar göstərir. Asılı mövzularda bu DA'nın böyüklüyü, replika səbəb olan əyrilərin intensivliyini proqnozlaşdırır (48) və heyvanlarda bir heyvanın dərman almaq üçün səy göstərməyə hazır olduğunu təxmin edirlər (49). Normal çəkili insanlarla müqayisədə yüksək kalorili qidaların şəkillərini (şərtləndirilən stimulları) müşahidə edən obez insanlar mükafat və motivasiya sxemlərinin bölgələrində aktivləşmənin artdığını (NAc, dorsal striatum, orbitofrontal korteks [OFC], ön cinguly korteks [ACC], amiqdala, hipokampus və insula) (50). Eynilə, kök yeyən pozğunluğu olan obez şəxslərdə, yemək istəklərinə məruz qaldıqda daha yüksək DA sərbəstliyi pozğunluğun şiddəti ilə əlaqələndirildi (51).
Mükafatın emalı (NAc), kondisioner (amigdala, hipokampus, prefrontal korteks) və səlis atributu (orbitofrontal korteks) ilə əlaqəli bölgələrdən olan DA neyronlarına geniş glutamatergik afferents, şərtləndirilmiş istəklərə cavab olaraq fəaliyyətlərini modullaşdırır ((31). Daha dəqiq desək, amigdala, hipokampus və OFC-dən DA neyronlarına və NAc-a olan proqnozlar qidaya şərtləndirilmiş reaksiyalarda iştirak edir (52) və narkotik maddələr (53). Həqiqətən, görüntüləmə işləri, nonobese olmayan kişi subyektlərindən qida istəklərinə məruz qaldıqda yemək istəmələrini maneə törətmək istədikdə amigdala, OFC, hipokampus, insula və striatumdakı fəaliyyətlərini azaldıb; və OFC azalması qida istəyinin azalması ilə əlaqələndirildi (54). Bənzər bir OFC fəaliyyətinin inhibisyonu (və NAc), kokain istifadə edənlərdə, kokain mənşəli məruz qalma müddətində narkotik istəmələrini maneə törətmələri istəndi ((NAc))55). Bununla birlikdə, yemək istəkləri ilə müqayisədə dərman istəkləri, bir müddət davam edən bir müddətdən sonra möhkəmləndirici davranışın daha güclü tetikleridir. Beləliklə, bir dəfə söndürüldükdə, dərmanla əlaqəli davranışlar, qidalanma ilə əlaqəli davranışlara nisbətən stresdən qaynaqlanan bərpa vəziyyətlərinə daha çox həssasdır (56). Yenə də stres, ləzzətli qidaların istehlakının artması və çəki artımı və qida mükafatlarına təsirli bir OFC aktivləşdirilməsi ilə əlaqələndirilir (57).
Sanki striatumun istəklərlə (narkotiklə əlaqəli kontekstlərdə) DA aktivləşdirilməsi, istədiyi mükafatı sərf etməyə yönəlmiş davranışların tetikçisi kimi istəklə (istənən) iştirak edir. Həqiqətən, DA motivasiya və əzmkarlığı modulyasiya edir (58). Narkotik maddələrin qəbulu asılılığın əsas motivasiya hissəsinə çevrildiyi üçün, asılı insanlar subyektləri dərmanı əldə etmə prosesi ilə oyadır və stimullaşdırır, lakin narkotiklə əlaqəli olmayan fəaliyyətlərə məruz qaldıqda geri çəkilirlər. Bu sürüşmə, dərman istəklərinin olması və ya olmaması ilə beyin aktivləşdirilməsini müqayisə edərək öyrənilmişdir. Narkotik və ya dərman istəkləri ilə stimullaşdırılmadığı zaman detoksifikasiya edilmiş kokain sui-istifadə edənlərdə bildirilən prefrontal fəaliyyətin azalmasından fərqli olaraq.59)], ventral və medial prefrontal bölgələr (OFC və ventral ACC daxil olmaqla) istək oyandıran stimullara (dərmanlar və ya istəklər) məruz qaldıqda aktivləşir (60,61). Ayrıca, kokain asılılığı olan subyektlər dərman istəklərinə məruz qaldıqda məqsədyönlü şəkildə maneə törədildikdə, müvəffəqiyyətli olanlar medial OFC (möhkəmləndiricinin motivasion dəyərini inkişaf etdirir) və NAc (mükafat verəcəyini proqnozlaşdırır) maddələr mübadiləsini azaldıblar (55asılılıq olaraq görülən dərmanı almaq üçün inkişaf etmiş bir motivasiyada OFC, ACC və striatumun iştirakı ilə uyğun gəlir. OFC eyni dərəcədə qida nisbətinin dəyərləndirilməsində iştirak edir (62), gözlənilən xoşluğu və ləzzətini kontekstinin bir funksiyası kimi qiymətləndirməyə kömək edir. Qida istəklərinə məruz qalan normal çəki subyektləri qida istəyi ilə əlaqəli olan OFC-də artan aktivliyi göstərdi (63). OFC'nin də şərtli replikaya bəslənən qidalanmanı dəstəklədiyinə dair sübutlar var (64) və aclıq siqnallarından asılı olmayaraq həddindən artıq kökəlməyə kömək etdiyini bildirmişdir (65). Həqiqətən, bir neçə tədqiqat xətti OFC dəyərsizləşməsi və pozulmuş yemək arasındakı funksional bir əlaqəni, obez yeniyetmələrdə məhdudlaşdırılmış yemək və OFC həcminin azaldılması arasında bildirilən birləşməni də əhatə edir (66). Bunun əksinə olaraq, medial OFC'nin daha böyük həcmləri həm bulimia sinirozunda, həm də binge yeyən pozğunluq xəstələrində görüldü (67) və rezus meymunlarındakı OFC-yə zərərin hiperfagiya ilə nəticələndiyi bildirildi (68).
İstehsal şərtli əyrilərin meydana gəlməsi və mükafat üçün həvəsləndirmə motivasiyası, həddindən artıq yeməyən sağlam insanlarda da olur.69), beynin zərərli davranışlarını maneə törətmə qabiliyyətindəki artan çatışmazlıqlar ilə əlaqələndirilməsəydi, dağıdıcı olmazdı.
Öz-özünə nəzarət və hiyləyə qarşı durmaq bacarığı
Fərqli cavabları maneə törətmək və özünə nəzarəti həyata keçirmək qabiliyyəti, insanın narkotik qəbul etmək və ya doyma nöqtəsindən keçmiş yemək kimi uyğun olmayan davranışları aradan qaldırmaq qabiliyyətinə kömək edir, beləliklə asılılığı və ya piylənməyə olan həssaslığı dəyişdirir (70,71). Preklinik və kliniki tədqiqatlar, striatal DA siqnalındakı dəyərsizləşmələrin aşağıda göstərildiyi kimi özünə nəzarəti poza biləcəyini irəli sürdü.
Görüntü araşdırmaları, striatal D2R reseptorlarının azaldılmasının müxtəlif narkotik asılılıqları və detoksifikasiyasından sonra aylar davam edə bilən bir ardıcıl anormallıq olduğunu göstərdi.59)]. Eynilə, preklinik tədqiqatlar təkrar dərman məruz qalmalarının striatal D2R səviyyələrində uzun müddət azalma və siqnal ilə əlaqəli olduğunu göstərdi (72,73). Striatumda, D2 reseptorları frontokortikal bölgələri modulyasiya edən dolayı yoldan siqnal verir və onun aşağı tənzimlənməsi heyvan modellərində dərman həssaslığını artırır (74), bunun tənzimlənməsi dərman istehlakına mane olur (75). Bundan əlavə, striatal D2R inhibe edilməsi və ya D1 reseptoru ifadə edən striatal neyronların aktivləşdirilməsi (striatal birbaşa yolda vasitəçi siqnal) dərman mükafatlarına həssaslığı artırır (74). Piylənmə zamanı striatal D2R siqnalının disregulyasiyası da təsir etmişdir (76,77) və obez gəmiricilərdə məcburi qida qəbulunda (78). Bununla birlikdə, piylənmədə birbaşa (azalmış) və dolayı (artan) yolların oxşar təzadlı tənzimləmə proseslərinin nə dərəcədə olduğu bəlli deyil.
Asılılıq və piylənmə halında striatal D2R-in azalması, səliqə atributu (OFC), səhvlərin aşkarlanması və inhibe (ACC) və qərar qəbul etmə (dorsolateral prefrontal korteks) ilə əlaqəli prefrontal bölgələrdə aktivliyin azalması ilə əlaqədardır (73,79,80). Beləliklə, D2R vasitəçiliyi ilə tətbiq olunan DA siqnalının bu cəbhə bölgələrini asılılıq və piylənmə subyektlərində düzgün tənzimləməməsi dərmanların və ya qidanın artan həvəsləndirici həvəsləndirici dəyərinin və onlara qarşı durmağın çətinliyinin əsasını təşkil edə bilər (70,71). Bundan əlavə, OFC və ACC dəyərsizləşmələri kompulsif davranış və impulsivlik ilə əlaqəli olduğundan, bu bölgələrdə dopaminin dəyərsizləşmiş modulyasiyasının narkotik (asılılıq) və ya qida (piylənmə) qəbulunun kompulsiv və impulsiv formalarına töhfə verəcəyi ehtimal olunur.
Eynilə, prefrontal bölgələrin əvvəllər mövcud olan disfunksiyası, həddindən artıq çox dərman və ya qida istehlakına olan həssaslığı da əsas götürə bilər, bu da striatal D2R-in azalması ilə daha da güclənəcəkdir (ya narkotik, ya da stresdən qaynaqlanan; obezogen pəhrizlərin striatal D2R-in azalması bəlli deyil) ). Həqiqətən, alkoqolizm üçün yüksək bir genetik riskinə (alkoqolizmin müsbət ailə tarixi) baxmayaraq subyektlərin alkoqol olmadığını, normal prefrontal metabolizmlə əlaqəli olan normal striatal D2R-dən daha yüksək olduğunu göstərdik (81) onları alkoqolizmdən qoruya bilərdi. Maraqlıdır ki, stimullaşdırıcı dərmanlara asılılığı üçün uyğun olmayan bacı-qardaşların son araşdırması bağımlı bacıların OFC nisbətinin asılı olmayan bacı və ya nəzarət subyektlərinə nisbətən daha kiçik olduğunu müəyyən etdi (82).
Beyin görüntüləmə məlumatları, eyni zamanda sağlam (sağlam olmayan) funksiya ilə əlaqəli beyin bölgələrindəki struktur və funksional dəyişikliklərin yüksək BMI ilə əlaqəli olması anlayışını dəstəkləyir. Məsələn, yaşlı qadınların maqnetik rezonans görüntüləmə işində BMİ ilə boz maddə həcmləri arasında (frontal bölgələr də daxil olmaqla), OFC-də pozulmuş icra funksiyası ilə əlaqəli olan mənfi əlaqə aşkar edilmişdir (83). Digər tədqiqatlar sağlam nəzarət mövzularında daha yüksək çəki ilə əlaqəli prefrontal korteksdə qan axınının əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını aşkar etdi (84,85) və funksional bir maqnetik rezonans görüntüləmə işində obez qadınlarda icraedici funksiyanın pozulduğunu bildirildi (86). Eynilə, sağlam nəzarət mövzularında, BMI, fəaliyyətin icraedici testlərindəki balları proqnozlaşdırdığı prefrontal bölgələrdə metabolik aktivliklə mənfi əlaqələndirildi (87). Maraqlıdır ki, uğurlu dieterlər yemək zamanı inhibitor nəzarəti ilə məşğul olan prefrontal bölgələri aktivləşdirirlər (dorsolateral prefrontal korteks və OFC) (88). Bu və digər tədqiqatlar icra funksiyası ilə bağımlılık və piylənmə riski / fenotiplər arasındakı əlaqəni sübut edir və sonrakı araşdırmalar bu fenotiplər arasındakı fərqləri və təfərrüatları aydınlaşdırmağa kömək edəcəkdir.
Aydındır ki, icra funksiyasındakı fərdi fərqlər bəzi şəxslərdə sonrakı piylənmə üçün prodromal risk yarada bilər (89). Maraqlıdır ki, uşaqların özünü tənzimləmə, problemləri həll etmək və məqsədyönlü sağlamlıq davranışları ilə məşğul olmaq qabiliyyətinin bir bölmə araşdırması icra funksiyası bacarıqlarının təkcə maddə istifadəsi ilə deyil, həm də yüksək kalorili qəlyanaltı qidaların istehlakı ilə mənfi əlaqəli olduğunu ortaya qoydu. və oturaq davranışlarla (90).
İnteroseptiv siqnallardan xəbərdarlıq
Orta insula qida, kokain və siqaret üçün xəyallarda vacib rol oynayır (91-93). Bağımlılığın əhəmiyyəti bir araşdırmada insula zədələnmiş bir insult keçirən siqaret çəkənlərin asanlıqla və istəksiz və ya təkrar düşmədən çıxmağı bacardıqları zaman vurğulandı (94). İnsula, daha da ön bölgələr, bir neçə limbik bölgələrə qarşılıqlı şəkildə bağlıdır və otonomik və viseral məlumatları emosiya və motivasiya ilə birləşdirən və bu çağırışların şüurlu şüurunu təmin edən (interoseptiv) funksiyaları dəstəkləyir (95). Bu fərziyyəyə uyğundur, bir çox görüntüləmə işləri, istək zamanı insulanın differensial aktivləşməsini göstərir (95). Buna görə insulanın reaktivliyi residivi proqnozlaşdırmağa kömək edən biomarker olaraq təklif edilmişdir (96).
İnsula, yemək kimi davranışların, məsələn, ləzzətin bir çox aspektində iştirak edən birincili gustatory sahəsidir. Bundan əlavə, rostral insula (ilkin zövq korteksinə bağlıdır) OFC-yə daxil olan yeməyin xoş və ya mükafat dəyərinin multimodal təmsil olunmasına təsir göstərən məlumat verir (97). İnsulanın bədənin interoseptiv mənasında, emosional şüurda iştirakı səbəbindən (98) və motivasiya və emosiya (97), obeziteye insul pozğunluğunun bir töhfəsi təəccüblü olmamalıdır. Həqiqətən, mədə pozğunluğu posterior insulanın aktivləşməsi ilə nəticələnir, bədənin vəziyyətinin bilinməsindəki rolunun ehtimal olunan təzahürü (bu vəziyyətdə dolu olduqda) (99). Üstəlik, arıq, lakin obez mövzularda deyil, mədə pozğunluğu amigdalanın aktivləşməsinə və ön insulanın deaktivasiyasına səbəb oldu (100). Şişman subyektlərdə amigdalar reaksiyasının olmaması, doyma (tam mədə) ilə əlaqəli bədən hallarının kəskin bir interoseptiv şüurunu əks etdirə bilər. DA tərəfindən insuler fəaliyyətinin modulyasiyası zəif araşdırılsa da, DA-nın insula vasitəsilə vasitəçilik edilən ləzzətli qidaların dadına cavab olaraq iştirak etdiyi etiraf olunur (101). Həqiqətən, insanlarda ləzzətli yeməklər insula və orta beyin bölgələrini aktivləşdirdi (102,103). Bundan əlavə, DA siqnalının yeməyin kalorili məzmununu hiss etməsi üçün də ehtiyac olduğu görünür. Məsələn, normal çəkidə qadınlar kalori (sukroz) ilə bir dadlandırıcı daddıqda, həm insula, həm də DA orta beyin bölgələri aktivləşdi, halbuki bir kalorili tatlandırıcı (sukraloza) yalnız insulanı aktivləşdirdi (103). Şişman subyektlər, maye yeməyi şəkər və yağ ilə dadarkən normal nəzarət subyektlərinə nisbətən daha çox insulasiya aktivləşdirirlər (102). Bunun əksinə olaraq, anoreksiya sinirosundan qurtulmuş subyektlər saxaroza dadarkən az həssaslıq göstərir və nəzarət subyektlərində müşahidə olunduğu kimi insul aktivləşdirmə ilə xoş hisslər birləşmir (104).
Asılılıq ölçüsünün qaranlıq tərəfi
Bağımlılığın qaranlıq tərəfi əvvəlcə Koob və Le Moal tərəfindən təklif edilmişdir (105) narkotik asılılığı olan şəxslərin dərmanların ilkin, ləzzətli istifadəsi ilə təkrar istifadəsi ilə narkotik maddənin istehlakı ilə nəticələnən mənfi emosional vəziyyətdən azad olması ilə keçidini təsvir etmək. Bu yaxınlarda, Parylak et al. (106) bənzər bir keçidin, obezogen qidalara məruz qalması ilə qida asılılığı halında baş verə biləcəyini təklif etdilər. Həm narkomaniyada, həm də piylənmə və ya yemək pozğunluqlarında, stres və mənfi əhval-ruhiyyədə (depresiya, narahatlıq) insanda məcburi dərman (asılılıq) və ya qida qəbulu (obezlik və yemək pozğunluğu) səbəb ola biləcəyini qeyd etdilər. Onların modeli, dərmanların təkrar məruz qalmasından sonra, həm də ləzzətli qidalara fasiləsiz daxil olandan sonra güclənən stres reaktivliyi və antiteyardı tənzimləyən beyin dövranlarının əhəmiyyətini vurğulayır. Modelləri baxımından mərkəzi, genişlənmiş amiqdala və həssaslığa cavab verən vasitəçilik edən kortikotropin sərbəst buraxan amil və kortikotropin buraxan amil ilə əlaqəli peptidlər vasitəsilə artan siqnaldır.
Buna paralel olaraq, habenula gözlənilən mükafat reallaşmadıqda VTA DA neyron atəşinin qarşısını alır.107) bu bölgəyə belə bir antideward dövrə töhfə verməkdə də iştirak edir. Beləliklə, xabenulanın inkişaf etmiş bir həssaslığı, xroniki dərmanlara məruz qalması nəticəsində, dərman müalicəsinə daha çox reaksiya verə bilər və çəkilmə zamanı dysforik vəziyyətə kömək edə bilər. Həqiqətən, kokain və ya heroin asılılığı olan heyvan modellərində yanal habenulanın aktivləşməsi residivlə əlaqələndirilmişdir (108,109). Xabenula, həmçinin qida mükafatına da aiddir: Yanal habenula, VTA DA neyronlarına böyük bir giriş əldə edən və rostromedial tegramal nüvədəki neyronlar VTA DA neyronlarına istiqamətlənir və qidadan məhrum olduqdan sonra aktivləşdirilir (110). Bu tapıntılar, bədxassəli stimullara və ya pəhriz və ya dərman qəbulu zamanı meydana çıxan vəziyyətlərə cavab verən vasitəçilikdə yanal habenula üçün bir rola uyğundur.
Xülasə və təsirlər
İnsan beyni interaktiv şəbəkələrin laylı arxitekturasında qurulmuş, bəzən bowtie adlanan kompleks bir bioloji sistemdir (111), bununla da bir çox potensial girişin daralmış bir hunisi, çıxışın müxtəlifliyinə dönməzdən əvvəl nisbətən az sayda prosesə çevrilir. Yemək davranışları, hipotalamusun metabolik bağçanın mərkəzi düyün olduğu bu memarlığın böyük bir nümunəsini təqdim edir (Şəkil 2A) və orta beyin DA nüvələri (VTA və substantia nigra) və onların proyeksiya bölgələri (NAc; amigdala; hipokampus; dorsal striatum; və prefrontal, motor və müvəqqəti kortekslər), xarici xarici stimullara (dərman daxil olmaqla) cavab verən bir sistem üçün mərkəzi bir düyündür. və qida), həmçinin müvafiq daxili siqnalları (yəni, aclıq, susuzluq) (Şəkil 2B). Bu iki sistemi iç-içə düzülmüş arxitektura nümunələri kimi nəzərdən keçirmək olar (111), bu DA bowtie hipotalamik siqnal ilə vasitəçilik edilən daxili siqnalları təmin edir (Şəkil 2C). Bu model, obezlik və bağımlılık arasındakı əlaqə nöqtələrinin yayılması nümunələrini izah etməyə kömək edir, bəziləri bu araşdırmada vurğulanmışdır.
Beləliklə, bağımlılık mövzusunda uğurlu profilaktikadan və müalicə strategiyasından borc götürən strategiyalar piylənmədə faydalı ola bilər. Bu sahədə gələcək araşdırmalara obezogen qidaların mövcudluğunu azaltmaq (satışını məhdudlaşdırmaq, xərclərini artırmaq), alternativ gücləndiricilərə (yüksək kalorili qidalar üçün qiymətdə rəqabət edə biləcək sağlam qida məhsulları və fiziki məhsullara çıxış) artırmaq üçün sosial və siyasət strategiyaları daxil edilməlidir. fəaliyyət) və təhsili inkişaf etdirmək (məktəblərdən, ailələrdən və icmalardan faydalanmaqla). Eynilə, müalicə tədqiqatları, yeməyin gücləndirici xüsusiyyətlərini azaltmaq və alternativ gücləndiricilərin (sosial mükafat, fiziki fəaliyyət, şəraiti daxil etmək) mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini yenidən qurmaq / artırmaq, şərtlənmiş öyrənilmiş dərnəkləri maneə törətmək (şərtli cavabları söndürmək, yeni birliklər öyrənmək), stres reaktivliyini azaltmaq və əhval-ruhiyyəni yaxşılaşdırmaq (fiziki fəaliyyət, bilişsel terapiya) və ümumi məqsədli özünü idarəetmə (bilişsel və davranış müalicələri) gücləndirmək. Bu xəstəliklərin üst-üstə düşən təbiətini tanımaqdan irəli gələn translational aspektlər bu nəzərdən müəyyən edilmiş bir neçə mümkün gələcək tədqiqat istiqamətlərindən yalnız birini təmsil edir (Cədvəl 1).
Cəmiyyət sağlamlığına qarşı ən böyük iki təhlükənin (siqaret çəkmə və piylənmə) qarşısının alınmasının, sağlamlıqlarına zərərli olmasına baxmayaraq, fərdlərin mükafat istehlak etməsinə səbəb olan mükafat dövranının olduğunu söyləyir. Bu epidemiyaların hər ikisinin həlli, fərdi uyğun yanaşmalardan əlavə, ətraf mühitdə ağıllı dəyişiklikləri təşviq edən geniş ictimai səhiyyə təşəbbüslərini də tələb edəcəkdir.
Minnətdarlıq
Bu tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutları tərəfindən dəstəkləndi (Alkoqolizm və Alkoqolizm üzrə Milli İnstitutun İntramural Tədqiqat Proqramı).
Dəyişikliklər
Müəlliflər biyomedikal maliyyə maraqlarını və ya potensial münaqişələrin olmadığını bildirirlər.
References