Opioid Sistemi və Qida Alma: Homeostatik və Hedonik Mexanizmlər (2012)

mücərrəd

Opioidlər, nikotin və spirt daxil olmaqla, opioidlərin və digər sui-istifadə dərmanlarının özünü idarəetmə kimi asılılıq davranışına səbəb olan mükafat proseslərində vacibdir. Opioidlər eyni zamanda yemək davranışını tənzimləyən, həm homeostatik, həm də hedonik mexanizmləri təsir edən geniş yayılmış bir sinir şəbəkəsində iştirak edir. Bu mənada, opioidlər, çox ləzzətli qidaların modulyasiyasına təsir edir və opioid antaqonistləri həm asılılıq dərmanı qəbul edir, həm də ləzzətli yemək üçün iştahı artırır. Beləliklə, ləzzətli yeməyə həvəs, opioidlə bağlı asılılığın bir növü hesab edilə bilər. Opioid reseptorlarının üç əsas ailəsi var (µ, ĸ və δ), bunlardan µ-reseptorları mükafata ən çox təsir edir. Selektiv μ-agonistlərin NAcc kemiricilər qrupuna daxil edilməsi, hətta doymuş heyvanlarda da qidalanmanı təmin edir, µ-antaqonistlərin qəbulu isə qida qəbulunu azaldır. Farmakoloji tədqiqatlar da ĸ- və δ-opioid reseptorları üçün bir rol təklif edir. Transgenik nokaut modellərinin ilkin məlumatları bu reseptorlardan bəzilərinə sahib olmayan siçanların yüksək yağlı pəhriz piylənməsinə qarşı davamlı olduğunu göstərir.

giriş

Opioidlər əsrlər boyu analjeziklər kimi istifadə olunur və tiryəkin trankvilizator kimi istifadə edilməsi ən azı 5,000 illik tarixə malikdir. 1970-lərdə heyvanların endogen opioidləri sintez etdiyi məlum oldu [1]. Endogen opioid peptidlərinə endorfinlər, enkefalinlər, dynorfinlər və endomorfinlər daxildir və G protein birləşən super ailənin üzvləri olan üç fərqli reseptor, µ-, δ- və ĸ-opioid reseptorları (MOR, DOR və KOR) vasitəsilə hərəkət edirlər. reseptorları. β-Endorfin hipotalamusun arcuate nüvəsindəki və beyin sistemindəki hüceyrələrdə ifadə edilir. MOR ilə hərəkət edir və iştaha və cinsi davranışa təsir göstərir. Enkephalin beynin hər yerində geniş yayılmışdır və MOR və DOR vasitəsilə hərəkət edir. Dynorphin KOR ilə hərəkət edir və onurğa beynində və hipotalamus da daxil olmaqla beynin bir çox yerində tapılır [1].

Yemək sadə, stereotipik davranış deyil. Yemək dövrünün başlamasını, yeməyin alınmasını, satın alınan yeməyin istehlakını və yeməyin dayandırılmasını əlaqələndirmək üçün mərkəzi və periferik sinir sistemlərinin yerinə yetirməli olduğu bir sıra vəzifələri tələb edir.2]. Bu vəzifələrin çoxu, süddən kəsildikdən sonra öyrənilən davranışlardır. Buna görə, artıq CSS-nin eksklüziv mərkəz deyil, bütövlükdə, yəni hipotalamusun yemək davranışının idarə olunmasında iştirak etdiyi universal bir şəkildə tanınmışdır. Çox sayda bioloji hərəkət arasında, opioid sistemi, birbaşa opioid agonistlərinin özünü idarə etməsi və nikotin və alkoqol kimi digər sui-istifadə dərmanları kimi asılılıq davranışına səbəb olan sinir mükafat proseslərində əhəmiyyətli bir rol oynadı. Asılılıq hissi ilə əlaqəli bir çox sinir quruluşu da qida mükafatında iştirak edir. Opioid reseptor antaqonistləri həm asılılıq dərmanı qəbul edir, həm də ləzzətli yemək üçün iştahanı artırır. Son illərdə yığılmış məlumatlar göstərir ki, nalokson və ya naltrekson kimi opioid antaqonistləri ləzzətli qidaların qəbulunu azaldır, halbuki morfin və ya sintetik enkephalin analoqları kimi opioid reseptor agonistləri qida istehlakını artırır. Morfin və digər ümumi opioid agonist dərmanların kəskin tətbiqi, naloksonla geri qaytarılan bir şəkildə qida qəbulunu və çəki artımını artırır. Bunun əksinə olaraq, xroniki morfin müalicəsi qida qəbulunu və bədən çəkisini azaldır. Xüsusilə, xroniki morfin administrasiyasının qidalanma rejiminin pozulmasına səbəb olduğu halda, bu agonistlərin bəzilərinin nüvələrin böyüdülməsinə enjeksiyonu, aşağı yağlı pəhriz və ya karbohidratla zəngin diyetlər ilə müqayisədə yüksək yağlı bir pəhriz qidalanmasının daha çox artmasına səbəb olmuşdur. MOR və ligand preproenkephalin ifadəsi, yüksək yağlı pəhriz istehlak edən bəndlərdən gələn nüvələrin böyüməsində, prefrontal korteksdə və siçanların hipotalamusunda artmışdır. Birlikdə götürülərək, bu məlumatlar, tiryək yolları, bədən çəkisi homeostazı və qidalanma, xüsusən də təltif edənlər arasında güclü bir qarşılıqlı əlaqəni ifadə edir.3]. Bu qarşılıqlı əlaqə, opioidergik beynin disfunksiyasının, obezlik və dəyişdirilmiş bədən çəkisi ilə əlaqəli digər xəstəlik hallarının patofizyolojisində rol oynaya biləcəyi anlayışına səbəb olmuşdur.

Bu baxış, opioid reseptorlarının enerji balansındakı farmakoloji və endogen roluna və onların hərəkətlərini vasitəçilik edən mexanizmə yönəldiləcəkdir. 1). Bundan əlavə, obez xəstələrdə ümidverici nəticələr göstərən son klinik tədqiqat işlərini ümumiləşdirəcəyik. Opioid reseptorlarının dəqiq rolunu və mexanizmlərini dərk etmək həm gəmiricilərdə, həm də insanlarda xüsusi hedonik yollara yönəlmiş yeni potensial hədəflərin müəyyənləşdirilməsinə səbəb ola bilər.

Opioid reseptorları və qidalanma davranışı: Homeostatik və Hedonik hərəkətlər

Opioid reseptorları mərkəzi sinir sistemi boyunca geniş yayılmışdır və enerji homeostazının tənzimlənməsi ilə əlaqəli bir neçə beyin bölgəsində yerləşirlər. Opioid reseptorlarının enerji balansındakı rolu bir neçə onilliklər əvvəl nümayiş olunmuşdur (nəzərdən [1,4]). Opioid reseptorlarının blokadası, ümumi bir opioid reseptor antaqonisti olan naloksonun qida qəbulunu azaldır.5]. O vaxtdan bəri, çoxsaylı araşdırmalar, ümumi opioid reseptor antaqonistlərinin həm sistemli, həm də intracerebroventrikulyar administrasiyası gəmirici modellərdə qida qəbulunu və bədən çəkisini azaldır, o cümlədən genetik obez Zucker və diyetə bağlı obez siçovullar [6,7,8,9,10]. Buna görə, opioid reseptorlarının agonistləri qida qəbulunu artırır [11]. Bundan əlavə, MOR gen, xüsusən rs1799971-in genotipləri, exon 1 və rs514980 və rs7773995 intron 1-də BMI və piylənmə ilə müsbət əlaqələndirildi [12].

Opioidlərin qida qəbulunu azaltmasının dəqiq molekulyar mexanizmi dəqiq başa düşülməsə də, mərkəzi opioid və melanokortin sistemləri bir-biri ilə qarşılıqlı təsir bağışlayır. Melanokortinlər iştahı azaltan zülallar ailəsidir və pro-opiomelanokortin (POMC) adlandırılan öncül, həm alfa-melanosit stimullaşdırıcı hormonu kodlayır, həm də digər şeylər arasında əhval-ruhiyyəni və qida qəbulunu təsir edir.. Maraqlıdır ki, POMC neyronları POMC neyronlarını hiperpolyarlaşdıran və fəaliyyət potensialını atəşə mane olan selektiv agonistlərə reaksiya göstərən postsinaptik MORları ifadə edir. Bundan əlavə, GABAergic terminallarında olan üç opioid reseptor alt növünün aktivləşdirilməsi presinaptik POMC neyronlarını inhibə edir. Opioid agonistlərinin bu post- və presinaptik təsiri, POMC neyronlarının endogen bir opioid sintez etməsi və sərbəst buraxması, hər iki sistem arasındakı əhəmiyyətli qarşılıqlı əlaqəni nümunə göstərdi və bu qarşılıqlı əlaqənin mahiyyətinin qiymətləndirilməsinə səbəb oldu.13]. Qida qəbulunu azaltmaq üçün melanokortinlər əsasən iki reseptordan, melanokortin reseptoru 3 və 4 (MC3R və MC4R) vasitəsilə hərəkət edirlər. MC3R və MC4R-in endogen antaqonisti olan agouti ilə əlaqəli peptid (AgRP) tərəfindən gətirilən qida qəbulunun stimullaşdırılması naloksonla müalicə nəticəsində azalır [14,15]. Bu qarşılıqlı əlaqə üçün cavabdeh olan opioid reseptorları MOR və KOR kimi görünür, çünki hər iki reseptorun blokadası birlikdə AgRP-nin təsirli qida qəbulunu dayandırdı [16]. Bununla birlikdə hər bir opioid reseptorunun blokadası AgRP-nin oreksigen təsirini dəyişdirmədi [16]. Opioid və melanokortin sistemi arasındakı sıx qarşılıqlı təsir, beta-endorfinin (MOR ligand) oksigenik təsirinin MC3R və MC4R üçün bir agonist tərəfindən uçurulduğunu müşahidə etməklə daha da təsdiqləndi.17]. Müvafiq olaraq, seçilmiş MOR antaqonisti ilə müalicə bir MC3R / MC4R antaqonistinin oreksigen təsirini dayandırdı [17].

Qidalanma davranışının və enerji balansının digər əsas mərkəzi vasitəçisi N (NPY) nöropeptidi. NPY və AgRP hipotalamik arcuate nüvədə birlikdə yerləşir və hər iki nöropeptid də güclü oreksigen amillərdir. NPY-nin oreksigenik təsirinin opioid sistemindən asılı olduğunu göstərən bir neçə xəbər var. Məsələn, naloksonun mərkəzi və periferik tətbiqi NPY ilə əlaqəli qidalanma davranışını azaldır [18,19,20,21]. NPY'nin hərəkətlərini vasitəçilik edən ən əhəmiyyətli opioid reseptorları MOR və KORdur, norBIN (KOR antaqonisti) və β-FNA (MOR antaqonisti) NPY ilə əlaqəli qidalanmanı pozarkən təsirli olduğu, naltrindol (DOR antagonisti) olduğunu sübut etdi. NPY effektlərini dəyişdirməyin [18].

Orexin A, yanal hipotalamusda yerləşən başqa bir oreksigenik nöropeptiddir. Fərqli hesabatlar, orexin təsirli qidalanma davranışının opioidlər tərəfindən modullandığını göstərdi. Oreksinin hipotalamik enjeksiyonu ventral tegramal bölgədə ensefalin geninin artmasını, paraventrikulyar nüvəni və amigdalanın mərkəzi nüvəsini artıraraq, onun oreksigen təsirinə qarışmağı təklif edir.22]. Buna uyğun olaraq, naltrekson orexin A-nin oreksigen təsirini pozdu.23]. Maraqlısı budur ki, naltrekson, orexinin A-nın nüvələrdəki bükülmələrdə birbaşa tətbiq edildiyi zaman təsirini də maneə törətdi, bu da orexinin qidalanma davranışını stimullaşdırmaq üçün qidanın mükafatlandırıcı xüsusiyyətləri ilə əlaqəli sahələrdə hərəkət etməli olduğunu göstərir.23]. Əksinə, opioidlər yanal hipotalamusda yerləşən digər bir nöropeptid olan melanin-konsentrat hormonun oreksigen təsirini təmin etmir.24]. Başqa bir vacib tapıntı, DORMO agonisti olan DAMGO administrasiyasının nüvədəki böyüdücü maddələrdə tətbiq olunan yüksək yağ qəbulunun stimullaşdırılmasının ventral tegramal bölgədə bütöv bir orexin siqnalının tələb olunması idi.25], opioid sistemi ilə orexin arasındakı qarşılıqlı təsirlərin həm homeostatik, həm də hedonik yolları modulyasiya etdiyini irəli sürdü.

Homeostatik siqnallarla qida qəbulunun tənzimlənməsinə əlavə olaraq, opioidlər yemək və mükafat mexanizmlərinin hedonik aspektlərində mühüm rol oynayır, həm ətirli məhlulların, həm də yeməklərin ləzzətini dəyişdirir [26,27,28]. Hedonik bəslənmənin əldə edilməsi, mesolimbik dopamin yolunun aktivləşdirilməsini, ventral tegramal bölgədən dopaminergik proyeksiyanı, ehtimal ki, yeməyin mükafat dövriyyəsinin ən vacib vasitəçisi olan nüvənin böyüdülməsinə daxildir. Endogen opioidlər mesolimbik dopamin yolunu həm ventral tegramal bölgənin səviyyəsində, həm də nüvələrin böyüməsində tənzimləyirlər.29]. Beləliklə, tədqiqatların əksəriyyəti mezolimbik dopamin yolunun bu iki bölgəsinə opioid reseptor agonistləri / antaqonistlərini inyeksiya etməklə aparılmışdır. Bəzi məlumatlara görə, opioidlərin yeməyin təltif xüsusiyyətlərinə təsiri onların homeostatik siqnalların tənzimlənməsinə təsirindən daha güclüdür. Bu baxımdan, nalokson su qəbulundan daha təsirli bir sukroz həllini qəbul edir [30] və saxarin həllinə üstünlük verməyi maneə törədir [31]. Saxaroza üstünlük vermə oxşar azalması naltreksonla müalicədən sonra da müşahidə edildi [32]. Bunun əksinə olaraq, MOR agonisti olan DAMGO-nin, nüvədəki böyüdücü maddələrdə administrasiyası saxarin qəbulunu artırır.33] və ventral tegramal bölgəyə DAMGO enjeksiyonu da tamamilə doymuş heyvanlarda qidalanma cavabını artırır.34]. Opioidlər, bəzi xüsusi diyetlərə üstünlük verərək çow pəhrizinə nisbətən modulyasiya edir, bu, gəmiricilərin naltreksonla müalicəsi saxaroza diyetinin qəbulunu azaldaraq sübut edir.35]. Lakin, digər laboratoriyalar, opioidlər və qida seçimləri arasındakı qarşılıqlı əlaqəni nümayiş etdirə bilmədilər.36,37] və ya saxaroza ilə əlaqəli bir yer əldə etməsi [38]. Bundan əlavə, opioid reseptor antaqonisti naltrekson, mezolimbik mükafat yolunda Ghrelin səbəbli qidalanmanı dəyişdirmədi.39]. Qida qəbulunu artıran mədədən əmələ gələn peptid hormonu olan Ghrelin, Ghrelin reseptoru ilə hərəkət edir və hipotalamusun daxilində, eyni zamanda mezolimbik dopamin sisteminin müxtəlif sahələrində də ifadə edilir. Beləliklə, venrelal tegramal bölgəyə və ya nüvələr böyüdüldükdə, grelin qidalanma davranışını stimullaşdırır.39,40]. Lakin, ventral tegramal bölgədəki naltrekson ilə əvvəlcədən müalicə və ya nüvənin böyüdülməsi grelinin orexigenik hərəkətini pozmadı.39]. TBuna görə də, bu tapıntılar, opioid sisteminin qidanın təltif xüsusiyyətlərinə təsir göstərməməsi üçün opioid sisteminin vacib olmadığını göstərir, baxmayaraq ki, beyində xüsusi hedonic "qaynar nöqtələrdə" təsirləri qiymətləndirən gələcək tədqiqatlar daha möhkəm nəticələr əldə olunmazdan əvvəl lazımdır.

Diqqət yetirilməli olan vacib bir məsələ, opioid antaqonistlərinin əksəriyyətinin qısamüddətli qida qəbulunu azaltdığı bildirildi, ancaq uzun müddətli suqəbuledici azaltdığı ortaya çıxdı. Bununla birlikdə, bəzi sintetik opioid antaqonistləri üzərində işlənmiş 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinlər uzunmüddətli effektivliyini nümayiş etdirdi. Daha dəqiq desək, vivo şəklində MOR və KOR antaqonisti kimi fəaliyyət göstərən LY255582, gündə bir dəfə venadaxili olaraq enjekte edildiyi zaman 7 gün ərzində qida qəbulunu və bədən çəkisini azaltdı.41]. Bu mürəkkəb, həmçinin 30 günlük bir müalicə müddətində obez Zucker siçovullarına subkutan olaraq tətbiq edildikdə qida qəbulunu və bədən çəkisini artırdı.8]. Eynilə, başqa bir hesabatda 255582 gün ərzində LY14 ilə xroniki bir oral müalicə alan yüksək yağlı pəhrizdə bəslənən siçovulların qidalanma azaldılması və lipid istifadəsini stimullaşdıraraq bədən yağının azaldığı aşkar edilmişdir.9]. Bundan əlavə, LY255582, bir 4 günlük müalicədən sonra yüksək ləzzətli bir pəhrizin istehlakını da maneə törətdi və yüksək ləzzətli pəhrizlə əlaqəli nüvədəki mesolimbik dopamin neyronların aktivləşdirilməsini maneə törətdi.10]. Beləliklə, LY255582 güclü və uzun müddət fəaliyyət göstərən anorektik bir dərman kimi görünür.

Opioidlər və yemək xəstəlikləri

Bu yaxınlarda yığılan məlumatlar, anoreksiya sinirosu (AN) və bulimia nervoza (BN) kimi davranış anormallikləri ilə əlaqəli nöropsikiyatrik şəraitdə fərqli nöropeptid və neyrotransmitter yollarının ifadəsində dəyişiklik göstərmişdir. Qeyd edək ki, AN və BN olan xəstələrin əksəriyyətində alfa-melanosit stimullaşdırıcı hormona (α-MSH), qida qəbulunu azaldan və həm əvvəl, həm də fəaliyyət göstərən endogen opioid peptidlərin nəzarəti altında olan melanokortin peptidinə qarşı avtomatik antikor nümayiş etdirilmişdir. postsinaptik reseptorlar [42]. Bununla əlaqədar olaraq, eksperimental modellərdə əldə edilən məlumatlar, opioidlərin, xüsusən də orexigenik olması (xüsusən ləzzətli yeməklər üçün) olması və ya qidaların "daxili" hedonik xüsusiyyətlərini modulyasiya edə bilməsi fərziyyəsini də dəstəkləyir. qida qəbulu və seçimi əsas götürən proseslər [43].

Gözlənilməmiş qısamüddətli qida çatışmazlığının, o cümlədən qısamüddətli enerji balans tənzimləmələrinin vasitəçiliyi və ya qida məhrumluğu ilə əlaqəli mənfi əhval-ruhiyyənin aradan qaldırılması üçün AN-nin ibtidai opioid vasitəçiliyi mexanizminin patoloji nəticəsi olaraq ortaya çıxması təklif edilmişdir. Bu təklifi opioidlərin stresdən qaynaqlanan yeməkdə potensial rolu ilə əlaqələndirmək olar, lakin anoreksiyada opioid sisteminin farmakoloji pozulmasına dair ədəbiyyatın mürəkkəbliyi və uyğunsuzluğu bu modeli tam qiymətləndirməyi çətinləşdirir. Bundan əlavə, insanlarda bulimiya olan xəstələrdə insula korteksində MOR bağlamasının azalması bildirildi və bu, oruc tutma tərzi ilə tərs şəkildə əlaqələndirildi. Bunun orucdan sonrakı reseptorların dövlətlə əlaqəli tənzimlənməsi ilə əlaqəli olub-olmadığı və ya həvəs vəziyyətini əks etdirməsi hələ məlum deyil. Bundan əlavə, opioid antaqonistlərinin bulimik xəstələrin müalicəsində təsiri məlum deyildir.

AN-də opioidlərin rolu üçün dava hələ də açıq qalmasa da, şirniyyat, piylər və ya hər ikisi məhdud bir müddətdə zəngin olan yüksək ləzzətli, yüksək kalorili qidalardan ibarət zərərli qidalanma davranışı olaraq təyin olunan binge yeməkdəki rolu. zamanın daha cəlbedicidir. Bu, xüsusilə aktualdır, çünki normal əhalinin 6.6% -i binge yemək davranışı ilə məşğuldur. Bundan əlavə, yemək yemək davranışı da piylənmənin əsas tərkib hissəsidir. Əslində, piylənmə zamanla artan irəliləməsi olan və binge yeməyə davam edən binge yemək pozğunluğu olan xəstələrin 65% -ində görülür. Binge yemək davranışı və maddə asılılığı arasındakı paralellər Waller və həmkarları tərəfindən vurğulanmışdır [44], binge yeməyin aspektlərinin maddə asılılığı üçün DSMIII diaqnostik meyarlarına cavab verə biləcəyini vurğulayan və opioid disfunksiyasının asılılıq yaradan binge yeməyin əsas səbəbi olduğunu müzakirə edənlər. Heyvan modellərində əldə edilən məlumatlar, MOR və KOR antagonisti olan nalmefenin yalnız pozulmuş binge davranışını deyil, daha az üstünlük verilən diyetdən qida qəbulunu artırdığını göstərdi. Bu təsirlər, GAPAergic interneuronların disinhibisiyasına və daha sonra nüvənin böyüdülməsində dopamin ifrazının azalmasına səbəb olan ventral tegramal bölgədəki MOR-ları maneə törətməklə vasitəçilik olunur.

Opioid reseptor antaqonistləri ilə müalicə olunan bulimik xəstələrdə aparılan tədqiqatlar naltrekson tətbiqindən sonra bükülmə ölçüsündə və tezliyində azalma və xəstələrin əksəriyyətinin binge ilə əlaqəli indekslərində yaxşılaşma göstərmişdir. Buraya həm binges, həm də təmizlənmələrin sayı, bingenin normal yeməyə nisbəti də daxil edilmişdir.45]. Bu antaqonistlər, bulimik xəstələrdə və obez binge yeyənlərdə binge müddətini azaltmaqda da təsirli olduqlarını sübut etdilər, baxmayaraq ki, bəzi uyğunsuz nəticələr də bildirildi. Bu uyğunsuzluqların səbəbləri açıq qalmasa da, son bir araşdırmada, obez xəstələrdə MOR'un A118G vahid nukleotid polimorfizminin 'işləməsi' G-allelinin artan tezliyinin sənədləşdirildiyi qeyd edilməlidir. Bu xəstələr eyni zamanda hedonik yeməyin öz hesabat ölçüləri haqqında daha çox məlumat verdilər.46]. Opioid sistemini hədəf alan dərmanlarla müalicədən faydalanacaq xəstələrin daha yaxşı müəyyən edilməsi və aşkar edilməsi üçün sağlam bir fenotip və genotip xarakteristikası olan gələcək tədqiqatlar lazımdır.

İnsanlarda opioidlər və qida qəbulu

İnsanlarda qidalanma davranışını tənzimləyən opioidlərin rolunun farmakoloji tədqiqatları əsasən nalokson (venadaxili), naltrekson və nalmefen (şifahi) kimi ümumi opioid reseptor antaqonistləri ilə məhdudlaşdırılmışdır [4,47]). Bütün bu tədqiqatlar az çəkili normal xəstələrdə aparılmış, lakin əksəriyyəti qısamüddətli qida qəbulunda azalma aşkar etmiş, aclığa heç bir ciddi təsir göstərilməmişdir [4]. Qida qəbulunun azalması çox ardıcıl idi, bir sıra 11 - 29% arasında idi və bu, insanın qidalanma davranışında opioid reseptorlarının aydın rolunu göstərir. Bununla birlikdə, bəzi [48,49,] amma hamısı deyil [50,] naltreksonun ürək bulanmasına səbəb olduğunu göstərdi. Təxminən 19% subyekt, naltreksonun qəbulundan sonra ürəkbulanma olduğunu, 9% plasebo qəbul edənlərlə müqayisədə [49,51]. Bu tədqiqatlar qida qəbulunun azaldılması və ürək bulanması arasında bir əlaqə tapa bilməməsinə baxmayaraq, bu yan təsirin qida qəbulunda naltreksonun təsirli təzyiqə səbəb ola biləcəyi təqdirdə aydın şəkildə izah etmək üçün əlavə tədqiqatlar aparmaq lazımdır. Nalokson və naltreksonun qidalanma davranışına təsirləri obez xəstələrdə də öyrənilmişdir. Hər iki opioid reseptor antaqonisti qida qəbulunu dayandıra bildilər və bəzi obez subyektlər də aclığın azaldığını bildirdi. Bununla birlikdə, dərman qəbul etdikdən sonra bir neçə xəstədə bulantı da müşahidə edildi4,52].

Naltreksonun qısamüddətli qida qəbuluna təsiri aydın olsa da, yüksək dozalarda da (yəni 300 mq / gün) ardıcıl arıqlamağa imkan vermir [53,54,55]. Bununla birlikdə, naltrekson və bupropion (dopamin daşıyıcısını seçici şəkildə bağlayan bir antidepresan) ilə kombinasiya edilmiş terapiya çox təsirli görünür və hazırda III mərhələ mərhələsindədir. Qarışıq naltrekson / bupropion, POMC neyron atəşində sinergik bir artım, kemiricilərdə qida qəbulunun sinerqistik azalması və obez insan mövzularında daha çox kilo itkisi yaradır.56]. Bir neçə müstəqil klinik tədqiqat son illər bu birləşməni sınaqdan keçirmişdir. Bu hesabatların birində, 419 olmayan piylənmə olan xəstələrə, 400 həftəyə qədər 48 mq / gün davamlı sərbəst buraxılma bupropionu ilə birlikdə platsebo və ya üç doza dərhal sərbəst buraxılan naltreksonla müalicə edildi. Bu mərhələdə obez mövzularda aparılan araşdırmada, kombinasiya terapiyası plasebo, naltrekson monoterapiyası və ya bupropion monoterapiya ilə müqayisədə xeyli arıqlamağa səbəb oldu.56]. Digər bir son bir klinik araşdırma, intensiv davranış modifikasiyasına (BMOD) əlavə olaraq naltrekson üstəgəl bupropionun effektivliyini və təhlükəsizliyini araşdıran bir 56 həftəlik, randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli bir sınaq keçirdi. 793 obez iştirakçıları ya plasebo plus BMOD, ya da davamlı sərbəst buraxılan naltrekson (32 mq / gün) davamlı sərbəst buraxılan bupropion (360 mq / gün) üstəgəl BMOD ilə müalicə edildi. 56 həftədən sonra birləşdirilmiş naltrekson / bupropion müalicəsi bədən çəkisinin daha yüksək azalmasını və kardiometabolik xəstəlik riskinin markerlərində yaxşılaşmanı göstərdi.57]. Ancaq bu dərmanlarla müalicə plasebo ilə müqayisədə daha çox ürəkbulanma ilə əlaqəli idi. Bu günə qədər ən böyük əhali ölçüsü olan klinik hesabat, 1,742 kilolu və obez iştirakçılarda naltrekson / bupropion müalicəsinin bədən çəkisinə təsirini qiymətləndirən Contrave Obezite Araşdırma I (COR-I) tədqiqatı idi.58]. Bu xəstələr ABŞ-dakı 34 saytlarında keçirilən randomizə edilmiş, cüt kor, plasebo nəzarətli III mərhələdə paylandı. İştirakçılara təsadüfi bir 1: 1: 1 nisbətində davamlı sərbəst buraxılan naltrekson (32 mq / gün) və davamlı sərbəst buraxılan bupropion (360 mq / gün), davamlı sərbəst naltrekson (16 mq / gün) və davamlı buraxılma alındı. bupropion (360 mq / gün) və ya gündə iki dəfə 56 həftə ərzində şifahi olaraq verilən plasebo. Əvvəlki tədqiqatlar kimi, naltrekson / bupropionun birləşməsi ilə müalicə olunan xəstələr bədən çəkisinin daha yüksək azalmasını göstərdilər [58]. Bununla birlikdə, yenə də müalicə olunan subyektlərin əhəmiyyətli bir hissəsi (28% ətrafında), platsebo ilə müalicə olunan şəxslərin 5% -i ilə müqayisədə bulantı bildirdi. Baş ağrısı, qəbizlik, başgicəllənmə, qusma və quru ağız da plasebo qrupuna nisbətən naltrekson və bupropion qruplarında daha tez-tez rast gəlinirdi [58]. Birlikdə götürülən bu məlumatlar, tədqiqat dizayn problemlərini aradan qaldırmaq üçün opioid sisteminin bir dərman hədəfi kimi daha da inkişaf etdirilməsinin və qiymətləndirilməsinin zəruriliyini göstərir: seçilməyən opioid antaqonistlərinin istifadəsi, plasebo nəzarət edən qrupun daxil edilməməsi, nisbətən az sayda subyektlərin istifadəsi və / və ya bine obez xəstələr kimi təbəqələşmiş xəstələrin daxil olmaması.

Opioid sisteminin metabolik öyrənilməsi üçün genetik manipulyasiya olunmuş modellər

Genetik cəhətdən idarə olunan siçanlardan istifadə edərək farmakoloji nəticələr gücləndirilmişdir. Daha dəqiq desək, MOR və KOR çatışmazlığı olan siçanlarda metabolik dəyişikliklər müxtəlif diyetlərdən istifadə edilməklə öyrənilmişdir. MOR çatışmazlığının enerji balansına təsirini öyrənən ilk hesabat 2005-dan başlayır və siçanlar standart pəhrizdə bəsləndikdə MOR enerji balansının tənzimlənməsi üçün vacib deyildi [59]. Bununla birlikdə, MOR çatışmazlığı olan siçanlar vəhşi tip siçanlara nisbətən stimullaşdırılmış yağ turşusu oksidləşməsini təklif edərək, skelet əzələsində CPT-1-nin daha yüksək ifadəsi səbəbindən pəhriz səbəbli piylənməyə davamlı idi.59]. Bədən çəkisinə bu faydalı təsirdən əlavə, MOR olmaması yüksək yağlı pəhrizdən sonra qlükoza dözümlülüyünü də artırdı [59]. Əhəmiyyətli olan bu təsirlərin hamısı qida qəbulundan asılı deyildi, çünki MOR çatışmazlığı olan siçanlar qidalanma davranışında heç bir dəyişiklik göstərmirlər. Eynilə, müstəqil bir qrup, yüksək kalorili ləzzətli diyetə məruz qalan MOR çatışmazlığı olan siçanların vəhşi tip siçanlara nisbətən daha az çəki və yağ kütləsi qazandığını göstərdi.60]. Üstəlik, MOR olmaması siçanlar bu diyetdə bəsləndikdə qlükoza tolerantlığını yaxşılaşdırdı. Əvvəlki araşdırmaya uyğun olaraq, bütün bu tədbirlər qida qəbulundan asılı deyildi. Lakin, bu iş standart pəhrizdə MOR çatışmazlığı olan siçanların daha çox chow yeyərkən daha çox bədən çəkisi və piylənmə qazandığını göstərdi [60]. Nəhayət, başqa bir hesabatda MOR çatışmazlığının qida qəbulunun motivativ xüsusiyyətlərinə və qidalanma davranışının hedonic emalına təsiri öyrənilmişdir.61]. Bu müəlliflər müəyyən bir möhkəmləndirmə cədvəlinə əsasən, MOR çatışmazlığı olan siçanların həm normal pəhriz, həm də saxaroza qranullarını yeməyə bir azalma göstərdiyini tapdılar61]. Bununla birlikdə, MOR olmayan siçanlar, dəyişdirilməmiş bilişsel qabiliyyətlər göstərdilər ki, bu da endogen MOR yolunun yemək motivasiyasına vasitəçilik etdiyini, lakin yemin hedonik xüsusiyyətləri üçün vacib olmadığını göstərir.61].

Digər tərəfdən, son zamanlarda siçanlarda KOR-un genetik ablasiyasının yüksək yağlı bir pəhrizə cavab olaraq enerjini, qlükoza və lipid metabolizmasını dəyişdirdiyi göstərilmişdir. KOR çatışmazlığı olan siçanlar yüksək yağlı bir pəhrizə uzun müddət məruz qaldıqdan sonra da kilo almağa davamlı idilər və buna enerji xərcləri və lokomotor fəaliyyət səviyyəsinin saxlanılması səbəb olmuşdur.62]. Bundan əlavə, KOR olmayan və yüksək yağlı bir pəhrizlə qidalanan siçanlar trigliserid meydana gəlməsinin azalması və qaraciyərdə yağ turşusunun β oksidləşməsinin artması səbəbindən qaraciyər yağının saxlanmasını azaltmışdır.62]. Ümumiyyətlə, standart yağsız çow pəhrizi ilə qidalandırıldıqda, hər üç opioid reseptoru olan MOR, DOR və KOR olmayan bütün KOR çatışmazlığı olan siçanlarda və kombinatorial mutant siçanlarda olmadıqlarına dair nəticəyə gəlmək olar. Bununla birlikdə, yüksək yağlı diyetlərin uzun müddət istehlak edilməsi şəraitində, opioid reseptor antaqonistləri diyetə əsaslanan piylənmə nəticəsində yaranan metabolik zərərin azaldılmasında faydalı ola bilər.

KOR çatışmazlığının təsirlərindən əlavə KOR-un endogen ligandı olan dynorfinin çatışmazlığından yaranan metabolik dəyişikliklər də nəzərə alınmışdır. KOR çatışmazlığı olan siçanlardan fərqli olaraq, dynorfinin genetik ablasiyası olan siçanlar yüksək yağlı pəhrizlə qidalanarkən bədən çəkisində heç bir dəyişiklik göstərməmişdir.63]. Bununla birlikdə, yüksək yağlı bir pəhrizdə bəslənən dynorfin çatışmazlığı olan siçanlarda serum səviyyəsində sərbəst yağ turşularının miqdarı azaldı və bu, dövriyyədə yağ turşusunun azalmasının və ya yağ turşusunun oksidləşməsinin artdığını göstərir.63]. Yağ turşusu oksidləşməsindəki dəyişikliklərin dəyişdirilə biləcəyi toxumaların öyrənilməməsinə baxmayaraq ümumilikdə endogen dynorfin-KOR yolunun yağ turşusu metabolizmasının modulyasiyasında mühüm rol oynadığı fərz edilə bilər. Dinorfinin pozulduğu siçanlarda ən uyğun tapıntılar oruc zamanı müşahidə edildi. Əslində, dynorfinin çatışmazlığı 24 saatlıq bir oruc zamanı yağ kütləsini və bədən çəkisini azaldır [63]. Bu təsirlər enerji xərclənməsində və ya lokomotor fəaliyyətdə baş verən dəyişikliklər nəticəsində deyil, simpatik sinir sisteminin artması nəticəsində meydana gəlmişdir. Bundan əlavə, dynorphin çatışmazlığı olan kişilərdə, lakin qadınlarda deyil, lipid səfərbərliyinin üstünlük verildiyi bir vəziyyəti ifadə edən tənəffüs mübadiləsi nisbətinin azaldığı aşkar edilmişdir.63]. KOR çatışmazlığı olan siçanların oruca cavab verməsi ilə bağlı ədəbiyyatda heç bir araşdırmanın olmadığını, lakin KOR antaqonistlərinin siçovullarda oruc tutan hiperfagiyanı azaltdığını nəzərə alsaq.64] və KOR mutant siçanların yağ turşusu mübadiləsində dəyişikliklər olduğunu da nəzərə alsaq, KOR olmayan siçanların dynorfin çatışmazlığı olan siçanlar kimi eyni cavab verə biləcəyini ehtimal etmək doğru görünür.

Yekun qeydlər

Energiya balansının tənzimlənməsi üçün vacib olan qidalanma davranışını və digər parametrləri tənzimləyən endogen opioid sisteminin əhəmiyyəti çoxsaylı klinik və klinik hesabatlar tərəfindən təsdiq edilmişdir (əncirdə ümumiləşdirilmişdir). 1). Bununla birlikdə, opioidlə əlaqəli bir neçə məsələni əhatə edən bilgilərimizdə hələ də bir sıra vacib boşluqlar var. Məsələn, MOR və KOR-un tam olmaması, xüsusən siçanlar yağla zənginləşdirilmiş diyetlərdə qidalananda enerji balansında mühüm dəyişikliklərə səbəb olduğu aydın görünür. Lakin, DOR çatışmazlığının potensial rolu öyrənilməmişdir və farmakoloji məlumatlara görə, DOR pozulduqdan sonra bəzi vacib metabolik dəyişikliklər tapmaq mümkündür. Onu da vurğulamaq lazımdır ki, opioid reseptorlarının qida / alkoqol mükafatlarında əsas oyunçu kimi iştirak etməsi ilə bağlı son bir neçə ildə çoxlu məlumat yığılmasına baxmayaraq, tiryəklə aparılan araşdırmaların nəticəsinin nə dərəcədə olması ilə bağlı ciddi narahatlıqlar var. antaqonistlər, opioidlərin birbaşa rolu və ya bu dərmanların qəbulu ilə əlaqəli yan təsirlərin bir nəticəsi olub olmadığını sübut edə bilər. Dəlil tarazlığı, opioid antaqonistlərinin davranış təsirlərinin yan təsirlərdən asılı olmayaraq nümayiş olunduğunu söyləsə də, spesifik heyvanlarda, fərqli neyron qruplarında (nüvələrdə) fərqli opioid reseptorlarının xüsusi genetik ablasiyası ilə əlaqədar tədqiqatlar standart farmakoloji ilə müqayisədə təcrübi heyvanlarda aparılmalıdır. yaradılan məlumatların düzgün şərh olunmasını təmin etmək üçün yanaşmalar. Xüsusi aktuallıq, opioid reseptorlarının mesolimbik dopamin sisteminin ventral tegramal bölgə və nüvə böyüməsi bölgələrində olmasıdır. Yeməyin hedonik xüsusiyyətlərinə görə endogen opioid sisteminin hərəkətlərini modulyasiya edən molekulyar əsasları daha dəqiq başa düşmək üçün bu xüsusi beyin bölgələrində MOR, KOR və ya DOR olmayan siçanların əmələ gəlməsi və xarakterizə edilməsi böyük maraq doğuracaqdır. Həm də cins məsələsinə də diqqət yetirilməlidir, çünki KOR agonistlərinin kişilərdə qadınlara nisbətən qida qəbulunu daha çox basdırdıqları məlumdur. Eynilə, insanlarda qarışıq KOR / MOR ligandlarında kişilərə nisbətən qadınlarda daha çox analjeziya meydana gətirdiyi aşkar edilmişdir. Bunun əksinə olaraq, heyvanlarda selektiv KOR agonistlərində kişilərdə qadınlara nisbətən kişilərdə daha çox antinoseptiv effekt yaradanlar aşkar edilmişdir. Birgə olaraq, tədqiqatlar, opioid reseptoru vasitəçili bioloji təsirlərdə qeyd olunan cins və növlər fərqlərinin mövcudluğunu göstərir65].

Nəhayət, klinik məlumatlar, laboratoriya heyvanlarında əldə edilən nəticələri gücləndirir ki, opioid reseptorlarının blokadası həm arıq, həm də obez xəstələrdə qida qəbulunu azaldır. Daha əhəmiyyətlisi, son tapıntılar naltrekson və bupropionun birləşməsinin obez xəstələrdə kilo itkisini artırma xüsusiyyətinə sahib olduğunu göstərdi. Artıq III mərhələdə olan bu yanaşma, piylənmənin müalicəsi üçün yeni ümidləri artırdı. Həqiqətən, əvvəlcədən düşünülən əsas problem, ürək bulanması ilə əlaqəli digər xəstələrə daha çox rast gəlinən narahatlıqları bildirən xəstələrin yüzdə birində aşkar olunan yan təsirlərə aiddir. Bu, daha yaxşı təhlükəsizlik və dözümlülük profilinə səbəb olmalı olan aşağı reseptorlarda terapevtik effektivliyə nail ola biləcək yeni birləşmələrin, məsələn, tərs agonistlərin inkişafına ehtiyac olduğunu vurğulayır. Terapiyanın inkişafı zamanı bu arzuolunmaz təsirlərin əhəmiyyətini aydınlaşdırmaq üçün əlavə tədqiqatların aparılmasına ehtiyac olsa da, bu müalicənin yalnız müəyyən şişman xəstələrdə deyil, müəyyən bir klinik tarixi olan digərlərdə olması tövsiyə olunarsa, analiz etmək vacib ola bilər.

Təşəkkürlər

Bu iş Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 və SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06XXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX - 208063); / 2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14) və Avropa Birliyinin Yeddinci Çərçivə Proqramı (FP061700 / 7-2007), ° 2013 (CD: 'Neurofast)"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, ISCIII'nin təşəbbüsüdür, Madrid, İspaniya.

Məlumat açıqlaması

Müəlliflər heç bir maraq doğurmur.

References