Ödəmə qabiliyyətli stimullaşdırıcı qumar kimi bir cədvəlin xroniki məruz qalması sıçanlarda amfetaminə qarşı həssaslığın artırılmasına kömək edə bilər (2014)

Martin Zack1*, Robert E. Featherstone2, Sarah Mathewson3Paul J. Fletcher3
  • 1Kognitif Psikofarmakoloji Laboratoriyası, Nörobilim Bölümü, Bağımlılık ve Ruh Sağlığı Merkezi, Toronto, ON, Kanada
  • 2Pensilvaniya Psixiatriya Bölümü, Pensilvaniya Universiteti, Philadelphia, PA, ABŞ-ın Translational Neuroscience Programı
  • 3Biyopsixologiya Bölümü, Nöroloji Bölümü, Bağımlılık ve Ruh Sağlığı Merkezi, Toronto, ON, Kanada

Bağımlılık, dərmanlara xroniki maruz qalma səbəb olduğu bir beyin xəstəliyi hesab edilir. Beyin dopamin (DA) sistemlərinin həssaslaşması qismən bu təsirə vasitəçilik edir. Patoloji qumar (PG) davranış asılılığı hesab edilir. Buna görə, PG qumar xroniki ifşa səbəb ola bilər. DA sistemlərinin qumar oynaya bilən həssaslığını müəyyənləşdirmək bu imkanları dəstəkləyəcəkdir. Qumar mükafatları DA azadlığına səbəb olur. Slot maşınının bir epizodu, müvəqqəti fərq öyrənmə prinsiplərinə uyğun olaraq mükafatlandırmaq üçün mükafatın başlamasına (iplik makaraları) başlamasına DA cavabını silinir. Beləliklə, kondisyonlu stimullar (CS) qumarlara DA cavablarında əsas rol oynayır. Primatlarda mükafat ehtimalının 50% olduğu zaman, CS-ə cavab verilir. Bu cədvəl üzrə CS bir mükafat gözləmək qabiliyyətini verir, lakin müəyyən bir sınaqda baş verə biləcəyi barədə məlumat vermir. Qumar oyunları zamanı bir 50% cədvəli maksimal DA azad edilməlidir. Bu, mükafat tezliyini (46%) kommersiya bir slot maşınla yaxından təqib edir. DA azadlığı xüsusilə amfetamin üçün həssaslaşdırmaya kömək edə bilər. Zamanın 50% -ni mükafatlandırdığı bir CS-ə xroniki təsir, bu təsiri taklit edə bilər. Bu hipotezi siçovullarla üç araşdırmada test etdik. Heyvanlar 15, 45, 0, 25 və ya 50% ehtimalı ilə mükafatlandırılmış bir CS üçün 75 × 100-min exposures aldı. CS bir yüngül idi; mükafat bir 10% sukroz həllidir. Təlimdən sonra siçovulların beş ayrı dozada (1 mg / kq) d-amfetaminin həssaslaşdırma rejimi alındı. Son olaraq, bir 0.5-min lokomotor fəaliyyət testindən əvvəl bir 1 və ya 90 mg / kq amfetamin problemi aldılar. Hər üç araşdırmada 50% qrupu həm də hər iki çağırış dozasına cavab olaraq digər qruplara nisbətən daha çox fəaliyyət göstərmişdir. Effekt ölçüləri təvazökar, lakin ardıcıl idi, çünki əhəmiyyətli qrup qrupları (φ = 0.986, p = 0.025). Ödəmə predmeti stimulların qumar kimi bir cədvəlinə xroniki məruz qalma amfetaminin özünə çox təsir kimi amfetaminə həssaslaşmasını təşviq edə bilər.

giriş

Bağımlılıq sui-istifadə edən xroniki xəstəliklərə səbəb olan beyin xəstəliyi kimi xarakterizə edilmişdirLeshner, 1997). Nöroplastisitenin bu cür təsirlərin təsirinə vasitəçilik etməsi düşünülür (Nestler, 2001). Beyin dopaminin (DA) sistemlərinin həssaslaşması dərman preparatları üçün kliniki stimullara (CS) hiper-reaktivlikdə təsirli olan nöroplastisiyanın bir formasıdır və kompulsif narkotik axtarmaq (Robinson və Berridge, 2001). Həssaslaşdırma mükafat üçün CS-ə cavab olaraq artan DA sərbəstliyi və farmakoloji DA probleminin artması ilə lokomotor cavabla əməliyyatla müəyyən edilmişdirRobinson və Berridge, 1993; Pierce və Kalivas, 1997; Vanderschuren və Kalivas, 2000). Həssaslaşma asılılıqla əlaqəli bir çox beyin dəyişməsindən yalnız biridir (bax. Robbins və Everitt, 1999; Koob və Le Moal, 2008), presinaptik dopamin sərbəstliyindəki dəyişikliklər, opiat (məsələn, morfin) və ya stimulant problemi (məsələn, amfetamin) lokomotor həssaslaşmasına gətirib çıxaran narkotiklərdə asılılıq əsaslı narkotik axtarışında (məsələn, relaps) , həmçinin eroin və ya kokain özünü idarə etməsi üçün söndürilmiş operativ cavabların bərpasına səbəb olur -Vanderschuren et al., 1999). Təşviqat həssaslığının (dərman mükafatının artmasının dəyəri) ilkin addictiv dərmanlara məruz qaldıqdan sonra ən çox ifadə edildiyi sübutlar, həssaslığın addictiğin erkən mərhələlərində də iştirak edə biləcəyini göstərir (Vanderschuren və Pierce, 2010).

Patoloji qumar (PG) davranışa asılılıq kimi təsvir edilmişdir və yaxınlarda Psixi Bozuklukların Diaqnostik və Statistik Təlimatının 5 nəşrində maddə asılılığı pozuntuları ilə eyni kateqoriyaya yenidən təsnif edilmişdir (Frascella və digərləri, 2010; APA, 2013). Bu, PG-nin qumar kimi fəaliyyətə məruz qalması ilə bağlı ola biləcəyini nəzərdə tutur ki, ümumi mexanizmlər qumar və narkotikə məruz qalmanın təsirinə vasitəçilik edə bilər (Zack və Poulos, 2009; Leeman və Potenza, 2012); və beyin DA yollarının həssaslaşması bu prosesin mühüm elementi ola bilər.

Kliniki sübut dolayı olaraq bu imkanı dəstəkləyir: Pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) Boileau və iş yoldaşları istifadə edərək, kişi PG subyektlərinin amfetamine (0.4 mg / kg) sağlam kişilərə nisbətən daha çox striatal DA sərbəst buraxdığınıBoileau və digərləri, 2013). Birlik və somatosensory striatumda ümumi qrup fərqlilikləri əhəmiyyətli idi. Nüvəli akumbensləri olan limbic striatumda qruplar fərqlənmədi. Lakin, PG subyektləri, limbic striatum DA buraxma PG simptomlarının şiddəti ilə birbaşa bağlıdır. Bu tapıntılar PG-də beyin DA yollarının həssaslaşması ilə uyğundur, eyni zamanda insan maddə asılı şəxslər və amfetamin sensitizasiyasının klassik heyvan modeli ilə bir sıra əhəmiyyətli fərqlər də təklif edir. Aşağı dozalarda amfetaminə məruz qalan PG subyektləri və heyvanlardan fərqli olaraq (cf. Robinson et al., 1982), maddə asılılığına malik olan insanlar daim stimulant çağırışa DA salığını azaldırVolkow və digərləri, 1997; Martinez və digərləri, 2007) və heyvanlardan sübutlar bu maddənin sui-istifadə etmə nümunələrindən sonra baş verməmənin başlanğıc mərhələlərində DA funksiyasında çatışmazlıqları əks etdirə biləcəyini göstərir (Mateo və digərləri, 2005). Heyvanlarda uyarıcı həssaslaşmanın göstərildiyi tədqiqatlarda, inkişaf etmiş DA sərbəstliyi, dorsal (associativ, somatosensory) striatumdan daha çox limbik striatumda müşahidə olunur (Vezina, 2004). Ancaq kokainə dəfələrlə məruz qalan heyvanlara istinadən (yəni şərtli) dərman vasitələrinin axtarışı dorsal striatumda təkmilləşdirilmiş DA sərbəstliyi ilə əlaqədardır, nəticədə motivasiya davranışının daha adi bir formasınıIto və digərləri, 2002). Beləliklə, PG subyektlərindəki dorsal bölgələrdə DA sərbəstliyində ümumi yüksəliş "ventraldan striatumun daha dorsal sahələrinə qədər bir inkişafa" ("striatumun dorsal sahələrinə qədər gedişat") cəlb etmək üçün vərdiş (esnek, rutinləşdirilmiş) mükafatla əlaqələndirilə bilərEveritt və Robbins, 2005, s. 1481) isə, bu mövzularda limbik striatumdakı şiddətə bağlı DA azadlığı tipik olaraq heyvanlarda modellenen həvəsləndirmə həssaslığına daha yaxından uyğun ola bilər. PET tapıntıları DA hiper-reaktivliyinin PG subyektlərinin əvvəlcədən mövcud xüsusiyyətlərindən, qumar təsiri nəticəsində və ya tamamilə başqa bir prosesin nəticəsidir. Bu suala cavab vermək üçün, ifşa olunmadan əvvəl normal olan mövzularda xroniki qumar maruz qalması ilə həssaslığın göstərilməsini göstərmək lazımdır. Bu qumar xüsusiyyətlərinin həssaslığa gətirib çıxaracağı ehtimalı ilə bağlı sual yaradır.

Skinner dəyişən möhkəmləndirmə cədvəlinin qumar cazibəsi (və ya heç olmasa davamlılığı) üçün əsas olduğunu qeyd etdi (Skinner, 1953). Bir slot maşın oyununda bahis davranışı, instrumental kondisyonun əsas prinsiplərinə yaxşı uyğun gəlir, çünki paralel pay və bahis ölçüsü arasında ardıcıl spinlərlə perspektiv bir korrelyasiya (Tremblay et al., 2011). Beləliklə, dəyişən nisbəti operant cavab verən bir xarici oyuncaq qumar oyun modeli təmin görünür.

Heyvanlarla edilən son tədqiqat, qumar maruziyetinin həssaslaşmaya səbəb olmağının güclü ilkin dəstəyini təmin edir. Singer və həmkarları sağlam kişilərdə (55 mg / kq) amfetaminə aşağıdakı növbəti lokomotor reaksiyalar üzrə operativ lever-press paradiqmasında 1 20-h gündəlik seanslarının (FR20) və ya dəyişən (VR0.5) saxarin takviyesinin təsirlərini müayinə etdi Sprague Dawley) siçovulların (Singer və digərləri, 2012). Qumarın həssaslaşmaya gətirdikləri təqdirdə, qumar oyunu təqlid edən dəyişkən cədvəllərə məruz qalan sümüklər amfetaminə daha çox cavab verməlidirlər ki, sətirlər sabit cədvələ məruz qalır. Proqnozlaşdırıldığı kimi, VR20 qrupu, FRxNUMX qrupundan daha çox amphetamine xNUMX% daha yüksək lokomotor cavab göstərmişdir. Əksinə, qruplar salin enjeksiyonundan sonra bərabər lokomosma nümayiş etdirdilər. Bu tapıntılar dəyişkən gücləndirilməyə xroniki məruz qalmanın sağlam planlaşdırılan heyvanlarda DA-lərin hiper-reaktivliyini müvafiq cədvəllərə uyğunlaşdırmaq üçün kifayət edir.

Bu nəticədən bir sıra suallar yaranır: Birincisi, operativ reaksiyanın və nəticəsinin bu təsirlərə vasitəçilik etdiyi ehtimal olunan ehtimalı və ya olmaması nə qədərdir? Öyrənmə baxımından, bu təsirin bir "reaksiya nəticəsi gözləməsi" daxildir və ya bir əməliyyat müdaxiləsi olmadığı halda, yəni "Pavlovian paradiqmasında bir stimul-nəticə beklentisi" (bkz. Bolles, 1972) İkincisi, əvvəlcədən baş verən hadisə (cavab və ya stimul) və nəticəsi arasında ehtiyat dərəcəsi həssaslığın dərəcəsinə təsir edirmi?

İkinci sual, həssaslaşmada qeyri-müəyyənlik roluna aiddir. Məsələn, nəticəsi həqiqətən təsadüfi olan tamamilə öngörülənməz oyunların olması - mükəmməl mükafat dərəcəsi az olsa da, qazanma ehtimallarının dəqiq müəyyənləşdirilmiş, lakin təsadüfi deyil olduğu oyunlara qarşı həssaslığa səbəb olmaq üçün daha çox potensialı varmı? Bu araşdırmalar bu suallara cavab verdi.

Eksperimental dizayn, mükafat gözləməsi və maymunlarda DA nöron reaksiyası ilə bağlı bir seminal tədqiqatla məlumatlandırıldı (Fiorillo və digərləri, 2003). Bu işdə heyvanlar 0, 25, 50, 75 və ya 100% dəyişən nisbət cədvəlləri altında bir şirəsi mükafatını aldılar. Cədvəllər 1 fərqli CS (ikonlar) ilə 4 tərəfindən təyin edildi. 0% cədvəli, 100% cədvəli kimi tez-tez mükafatlandırdı, lakin CS-i buraxmadı. CS başlanğıcı və ABŞ-ın çatdırılması və ya ötürülməsi arasında olan intervalda DA nöronların atış dərəcəsi əsas asılı tədbirdir. Tədqiqat nəticəsində DA cavabının mükafatın çatdırılmasının qeyri-müəyyənlik funksiyası kimi artıb. Beləliklə, 100% cədvəlində, CS, 25 və 75% cədvəlləri çərçivəsində kiçik fəaliyyətə uyğundur, CS orta və oxşar səviyyəli fəaliyyətlərə uyğundur və 50% cədvəli əsasında CS maksimum fəaliyyətə uyğundur. Hər halda CS-ABŞ intervalı zamanı, məsələn, gözləmənin meyvəyə yaxınlaşması kimi atəş dərəcəsi artıb.

Bu tapıntılar göstərir ki, DA fəaliyyəti yalnız mükafatın müəyyən olunmaması (Fixed Ratio) və ya qeyri-müəyyən (dəyişkən nisbət) olub-olmaması ilə deyil, həm də CS tərəfindən çatdırılan mükafatların çatdırılmasına dair məlumat miqdarına tərs dərəcədə dəyişir. 100% şəraitində, CS mükafatın gözlənilən səviyyəsinə uyğundur və mükəmməl şəkildə çatdırılmasını nəzərdə tutur. 25 və 75% şəraitində, CS gözlənilənliyi təxmin edir və mükafatın çatdırılmasını dörd dəfə həyata keçirir. 50% -dəki vəziyyətdə CS gözləniləni uyğundur, lakin mükafatın çatdırılmasının təsadüfdən kənara çıxmaması barədə heç bir məlumat verilmir. Onların tapıntılarına əsasən, Fiorillo et al. "Dopamin bu qeyri-müəyyənlik səbəbli artım qumarın mükafatlandırıcı xassələrinə kömək edə bilər" (s.1901).

Tək bir seansda% 50 dəyişkən mükafatın təsiri birdən çox seans ərzində dəyişməməlidir, çünki mükafat ehtimalı hər sınaqda tamamilə gözlənilməz olaraq qalır. Beləliklə, DA neyronlarının təkrarlanan qumar epizodlarında xroniki aktivasiyasını maksimum dərəcədə artıracaq şərtləri nəzərdən keçirərkən 50% cədvəl ən davamlı və eyni zamanda ən güclü təsiri yaratmalıdır. Ticarət oyun avtomatında minlərlə döngədə müşahidə olunan uzunmüddətli mükafat nisbətinin (ödəniş> 0) 45.8% olduğu nəzərə çarpır.Tremblay et al., 2011). Beləliklə, 50% dəyişən mükafat faktiki qumar cihazları tərəfindən idarə olunan ödəmə cədvəlini düzgün əks etdirir.

Bu iş, Fiorillo və digərləri ilə eyni kondisioner cədvəllərindən istifadə etmişdir. xroniki bir məruz qalma, siçovullarla qruplar arasında dizayn. Heyvanlar, CS (işıq) ilə ABŞ (az miqdarda saxaroza) cütləşdirildiyi gündəlik 3 həftəlik kondisioner seanslarından keçdilər. Təlim mərhələsindən sonra heyvanlar amfetaminə lokomotor reaksiya ilə indeksləşdirilmiş həssaslığın qiymətləndirilməsindən əvvəl istirahət etdilər. Ədəbiyyata əsaslanaraq, fərqli mükafat cədvəllərinə məruz qalan siçovulların dərmansız lokomotor davranışlarında fərqlənməyəcəyi, ancaq amfetamindən sonra əhəmiyyətli dərəcədə fərqli hərəkət göstərəcəyi proqnozlaşdırıldı, 50% qrupu dərmana nisbətən daha çox lokomotor reaksiya göstərdi. doza ərzində digər qruplar,% 50 heyvanların əvvəllər əlavə amfetamin dozalarına məruz qalması (yəni çarpaz həssaslaşma) olacağı təqdirdə gözlənilən bir nümunədir.

1 sınağı

Material və metodlar

Mövzu

Dörd qrup (n (8-300) qrupu (350-20 g) kişi Sprague-Dawley sıçanları (Charles River, St-Constant, Quebec, Kanada) ayrı 43 altında aydın polikarbonat qutularında (22 × 12 × 12 sm) yerləşdi: XNUMX işıqlı qaranlıq dövrü. Onlar qəbul etdilər ad libitum tədqiqata 2 həftə əvvəl bir təcrübə tərəfindən gündəmə gələn qida və suya çıxış. Hər bir qrup dörd dəyişən mükafat cədvəlindən birinə uyğunlaşdırılmışdır: 0, 25, 50 və ya 100%. 75% qrupu, bu ilkin tədqiqatda ittiham olundu Fiorillo et al. (2003) 25 və 75% mükafat cədvəlləri altında ekvivalent CS-DA sürüşməsini tapdılar, belə ki hər iki vəziyyət 100% CS-US şərtindən daha çox DA azadlığına gətirib çıxardı, lakin 50% -dən az vəziyyətdə idi.

Aparat

Sükroz prezentasiyalarına və CS-yə çıxış imkanları, operativ kondisioner qutularında fərdi şəkildə təmin edildi (33 × 31 × 29 sm). Hər qutu ön divarın içərisində yerləşən reinforcer jurnalı ilə təchiz olundu. Jurnalın üstündəki işıq CS olaraq xidmət etdi. Daşınan, solenoid nəzarətli maye dipper jurnalın zəminə qədər yüksəldilə bilər. Qutuda olan hadisələr MED-PC-də yazılmış daxili proqramdan istifadə edərək, Med Associates avadanlıq və proqram təminatı tərəfindən idarə olundu. Lokomotor test fərdi şəkildə Plexiglas kafeslərində aparıldı (27 × 48 × 20 sm). Hər bir qəfəs üfüqi hərəkəti aşkar etmək üçün altı fotoşəkilli kameradan ibarət bir monitorinq sistemi ilə təchiz edilmişdir.

Qaydası

təlim. Tədqiqat Canadian Animal Care üzrə Şuranın etik qaydalarına uyğun olaraq aparılmışdır. Siçovulların iş müddətinə görə bədən çəkisi 90% -ə qədər qidalanıb və fərdi olaraq yerləşdirilib. Hər siçovul 15 gün sukroz mükafat təlimini aldı (xNUMX% suyu hər bir mükafat üçün 10 ml səviyyəsində): 0.06 ardıcıl gün × 5 həftə, həftə sonları ilə. Təlim mərhələsindən əvvəl və sonra heyvanlar standart şouda saxlanıldı; sukrozun ifşa edilməsi on beş ~ 3-min təlim sessiyası ilə məhdudlaşdı. Hər bir gündəlik iclas 40-lərin aralararası intervalı ilə ayrılan 15 stimul təqdimatlardan (bir işıq, CS) ibarət idi. İşıq jurnalın üst panelində yerləşdirilib və 120 s üçün saxlanılır, son 25 s sarkozu mövcuddur. 5 qrupunda sucrose dipper hər 0 s (140 s) üçün qaldırıldı, lakin stimul işığı işıqlandırılmadı. Bu, qrup 5-də və digər qruplarda (0 + 120 s) dipperin təqdimatlarının intervalını bərabərləşdirdi. Hər müalicə sessiyası ~ 25 dəqiqə davam etdi. Orta 40 qrupu hər dörd CS təqdimatına bir dəfə sukroz qəbul etmişdir; 25 qrupu hər iki CS forması üçün bir dəfə sukroz qəbul etdi və 50 qrupu hər CS təqdimatından sonra sukroz qəbul etdi.

Test. Son sukroz çıxışından iki həftə sonra (və ya "kondisioner") iclasda d-amfetamin (AMPH, ip) üçün lokomotor reaksiya qiymətləndirilmişdir. Sıçanlara LNM-lərə alışmaq üçün üç 2-h sessiyası verildi, sonra altı AMPH test iclası keçirildi. AMPH test günləri 1-wk intervalı ilə meydana gəldi. 30 test günlərində 0.5 test günlərində beş 1.0 mg / kq dozada (gündə bir doza) ayrı həftəlik sessiyalarda tək 1 mg / kq AMPH dozasında qəbul edilən test günlərində siçovullara 5 min verildi. . Post-AMF lokomoziyası hər bir sessiyada 90 dəqiqə üçün qiymətləndirilir.

Məlumat analitik yanaşma

Statistik analizlər SPSS (v. 16 və v. 21; SPSS Inc, Chicago IL) ilə aparılıb. CS-ə dərhal davranış reaksiyası sükrozun yayıldığı diyaframa burun boşluqları baxımından qiymətləndirilmişdir. Bu aralıq dövrdə burun boşluğunun ortalama sayı (sınaq başına 5 s), CS'nin olmadığı müddət ərzində ortalama eyni müddət (5 s) üçün burun boşluğunun ortalama sayı ilə müqayisə edilmişdir. Qrup Xe Sessiyası CS ilə burun boşluqlarının ANOVA'ları mövcud və mövcud deyildir. 15 sukroz təlimlərinin gedişatı zamanı fərqli cədvəllərdən istifadə edərək, təzyiqə və buraxmadan burun soxulmasına cavab verən ayrı-seçkilik reaksiya əldə etməyi izləyir.

Tədqiqatın lokomotor reaksiyalara təsirləri qrupsuz Səviyyə ANOVA'lar ilə narkotik dərinləşmə mərhələsi (üç seans), əvvəlcədən həssaslaşdırma 0.5 mg / kg AMPH problemi (bir seans) və beş oturuşlu 1 mg / kg AMPH həssaslaşdırma rejimi, qrupların təkrarlanan AMP dozalarına cavab olaraq fərqlənəcəyi gözlənilirdi. Qrup X Sessiyası ANOVA'ları həmçinin hər AMPH test seansından 30-min əvvəlcədən inyeksiya mərhələsi zamanı dərman vasitəsi olmayan lokomotor cavabları qiymətləndirmişdir. Planlaşdırılan müqayisə qrup 50 qrupuna qarşı 0 (gözlənilən yoxlama) və qrup 100 (qeyri-müəyyənlik nəzarəti) üçün ortalama performans fərqini qiymətləndirdi. t-testlər (Howell, 1992ANOVA-dan (məsələn, qrup və ya qrup x sessiya qarşılıqlılığı) MS səhv və df səhvlərinin şərtlərini istifadə edərək,Winer, 1971). Polinom meyli analizləri sessiyaların gedişində dəyişikliklərin profilini test etdi.

15 sükroz təlim sessiyası zamanı CS-nin iştirakı və ya olmaması ilə bağlı yanaşma reaksiyalarının AMPH-yə lokomotor reaksiyanın dəyişməsi və ya AMPH cavabında vasitəçiliyin qrup fərqliliyinə səbəb olub-olmadığını müəyyən etmək üçün kovaryansın (ANCOVA) təqib analizləri AMF CS'nin covariate olmadığında ümumi burun pokes (15 seansları üçün məbləğ) daxil olmaqla lokomotor məlumatları. Kovaryantın əhəmiyyətli təsiri göstərir ki, narkotikdən azad yanaşma cavabları qrupun və ya sessiyanın təsirini idarə edir (təsirini gücləndirir). Qrupun və ya iclasın təsirinin əhəmiyyətli bir vəziyyətdə olması baxımından əhəmiyyətinin azalması yanlış cavabların qrupun və ya sessiyanın təsirinə aid olduğunu göstərir. Qrupun və ya iclasın təsirinin əhəmiyyətli dərəcədə əhəmiyyətli dərəcədə azalması, əhəmiyyətli bir dəyişiklik təsiri olmadığı təqdirdə, DF-nin səhvəndən covariata qədər yenidən bölünməsi nəticəsində statistik gücün itirilməsini əks etdirir və qrupun və ya sessiyanın təsirləri.

Nəticələr

Burun sukroz kondisioner oturma zamanı saxlayır

CS təqdim edir. Şəkil 1A 25 sukroz kondisionerləşdirmə sessiyalarında CS buraxıldığı müddətdə burun xNUMX, 50 və 100 qrupları üçün burun boşluğunu göstərir (burun boşluğu heç bir CS qəbul etməyən qrup 15 üçün kodlaşdırılmış deyil). 0 Group × 3 Sessiyası ANOVA Qrupun əhəmiyyətli əsas təsirlərini, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 və Oturum, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, əhəmiyyətli bir Qrup × Sessiya qarşılıqlı əlaqəsi ilə, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Şəkil 1A Sessiyanın əsas təsiri bütün üç qrupda sessiyalarda sessiyaların artmasını əks etdirdiyini və qrupun əsas təsiri qrup 100-də qrup 25-da qrup 50-da orta hesabla ümumi ümumilikdə daha yüksək ümumi skorları əks etdirdiyini göstərir. Kub meyli üçün əhəmiyyətli Qrup X Sessiya qarşılığı, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, 100 qrupunda sessiyalarda linear bir artım və qrup 50-da sessiyalara nisbətən daha yüksək bir artıma qarşı olaraq, qrupun 25-da sessiyalarda sürətlə yüksəlməsi, daldırma və burun boşluğunun pozulmasını göstərdi.

Şəkil 1
www.frontiersin.org 

Şəkil 1. Sprague Dawley siçovulların qruplarında 15 sükroz təlim sessiyasında ortalama (SE) yanaşma reaksiyaları (burun boşluğu)n = 8 / qrup) 10, 0, 25 və ya 50% dəyişən proqramları üzrə saqqız mükafatına məruz qalmışdır (100% həll). Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı. (A) CS olduqda skorlar (5 s × 15 sınaqları). (B) CS olmadığı zaman (5 × 15 s üçün işıq yandırıldıqda orta).

CS yoxdur. Şəkil 1B CS buraxılmayan zaman orta hesabla ortalama burun bütün dörd qruplar üçün bərabər müddət (5 s × 15 sınaqları) üçün təmizlənməsini göstərir. 4 Group × 15 Sessiyası ANOVA Qrupun əhəmiyyətli əsas təsirlərini, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 və Sessiya F(14, 392) = 2.84, p <0.001, əhəmiyyətli bir Qrup × Sessiya qarşılıqlı əlaqəsi ilə, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Kvadratik trend üçün əhəmiyyətli bir Qrup × Sessiya qarşılıqlı əlaqəsi, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, kub meyli üçün qarşılıqlı əlaqə olmadan, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, digər qruplardakı seanslar üzərində ümumiyyətlə sabit bir profilin əksinə olduğu kimi, 0 qrupundakı seansların üstündə bir "tərs-U" burun profilini əks etdirir.

Lokomotor kameralara alışmaq

4 Qrupu × 3 Sessiyası ANOVA, Oturumun əsas təsirini verdi, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006 və digər əhəmiyyətli təsirlər, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Lokomotor qutulardakı 2 saatda ortalama (SE) şüa fasilələri 1681-ci sessiyada 123 (1), 1525-ci sessiyada 140 (2) və 1269-cü sessiyada 96 (3) idi. Planlaşdırılan müqayisələr qrup 50 ilə qrup arasında əhəmiyyətli bir fərq tapmadı. İlk və ya son vərdiş seansında 0 və ya qrup 100, t(84) <1.69, p > 0.05. Beləliklə, AMPH olmadığı təqdirdə, test qutularına təkrar məruz qalma, dörd qrupda spontan lokomotor aktivliyin ardıcıl azalması ilə əlaqələndirildi (yəni, Sessiya təsiri) və saxaroza təlim cədvəlinin bir funksiyası olaraq diferensial reaksiya verilmədi (qarşılıqlı əlaqə yoxdur) .

Test iclasları

Əvvəlcədən həssaslaşmanın 0.5 mg / kq AMPH meylinə təsiri.

Ön enjeksiyon lokomoziyası. 4 qrupu, 30-min əvvəlcədən inyeksiya habituation mərhələsi zamanı lokomotor cavab mübadiləsi bir-yol ANOVA əhəmiyyətli təsiri vermədi, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Planlaşdırılmış müqayisələr qrup 50 ilə qrup 0 və ya qrup 100 arasında əhəmiyyətli bir fərq tapmadı, t(32) <0.87, p > 0.40. Buna görə də, inyeksiya öncəsi lokomotivdəki ilkin fərqlər AMPH-yə lokomotor reaksiya qrup fərqlərini hesaba gətirmədi. Nümunə üçün orta (SE) şüa fasilələri 559 (77) idi.

Post-müalicə lokomoziyası son narkotika-free habituation sessiyasına qarşı. 4 Qrup × 2 Sessiya ANOVA, qrupların son vərdiş seansındakı lokomotor reaksiyalarını və əvvəlcədən həssaslaşmadan dərhal sonra 0.5 mq / kq AMPH problemini müqayisə etdi. Vərdiş seansının balları (120 dəq) AMPH test seansının müddətinə (90 dəq) uyğun olaraq ölçüləndir (xam vərdişmə xalı × 90/120). Təhlil Sessiyanın əhəmiyyətli bir əsas effektini verdi, F(1, 28) = 34.16, p <0.001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Sessiya təsiri, doza cavab olaraq orta (SE) şüa fasilələrinin 952 (72) -dən 1859-a (151) qədər artmasını əks etdirdi. Planlaşdırılmış müqayisələr, dozaya cavab olaraq qrup 50 ilə qrup 0 və ya qrup 100 arasında əhəmiyyətli bir fərq tapmadı, t(56) <1.72, p > 0.10. Bununla birlikdə, şüa qırılma skorlarının sıralaması (M; SE) hipotezə uyğunlaşdırılır: qrup 50 (2205; 264)> qrup 0 (2025; 203)> qrup 100 (1909; 407)> qrup 25 (1296; 299) .

1 mg / kq AMPH təsirləri.

Ön enjeksiyon lokomoziyası. 4 qrupu × 5 Siqnal 30-in 1-min əvvəlcədən inyeksiya mərhələsi zamanı XNUMX məcburi AMP test sessiyaları zamanı lokomotor cavab cavab ANOVA Sessiyanın əsas təsirini verdi, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Planlaşdırılan müqayisələrdə ilk və ya son test sessiyasında qrup 50 ilə qrup 0 və ya qrup 100 arasında ciddi bir fərq olmadığı, t(140) <0.84, p > 0.30. Bu səbəbdən hərəkətdəki ilkin fərqlər AMPH-yə lokomotor reaksiya qrup fərqlərini hesaba gətirmədi. 1-5 seanslarında dozadan əvvəl vərdiş mərhələsi üçün orta (SE) şüa fasiləsi skorları: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Post-injection lokomoziyası. Şəkil 2 dörd qrupdakı lokomotor fəaliyyəti skorlarında 1 mg / kq AMP (həftədə bir) olan beş enjeksiyonun təsirlərini göstərir. 4 Qrupu × 5 Sessiyası ANOVA, Oturumun əsas təsirini verdi, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, Qrupun marjinal əsas təsiri, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085 və heç bir əhəmiyyətli qarşılıqlı, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

Şəkil 2
www.frontiersin.org 

Şəkil 2. Spin Dawley siçovulların qruplarında 90 həftəlik iclaslarında 1 mg / kq d-amfetamin (ip) üçün ortalama (SE) lokomotor reaksiya (5 min başına elektron arraydə şüalanma sayıları)n 8, 15, 10 və ya 0% dəyişən cədvəlləri ilə təslim edilən sukroz mükafatı (25% həll) ilə əvvəlcədən 50 gündəlik kondisioner seanslarına məruz qalmışdır. Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı. *p Planlaşdırılmış müqayisələrə əsaslanaraq qrup 0.05 ilə qrup 50 və qrup 0 arasındakı orta fərq üçün <100.

Planlaşdırılan müqayisə qrup 50 skorlarının qrup 0, t(14) = 2.19, p = 0.037 və qrup 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [və qrup 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Beləliklə, 50 qrupunda, 1 mg / kq AMP-yə lokomotor cavab bütün beş test seansları arasında digər üç qrupun hamısını etibarlı şəkildə aşdı. Polinom meyli təhlili sessiyalarda əhəmiyyətli bir kvadrat meyl aşkar etdi, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001 və digər əhəmiyyətli tendensiyalar yoxdur, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Şəkil 2 bu nəticə sessiyalarda "ters çevrilmiş U" nümunəsini əks etdirdiyini göstərir.

Saqqız təhsili zamanı burundakı dəyişikliklərin əmələ gəlməsinə nəzarət

1 mg / kq AMP-lə lokomotor reaksiyaların təqibi ANCOVA, burun boşluğuyla (CS gündəmə) covariate olaraq, CS qəbul edən üç qrupda qrupun marginal əsas təsirini təmin etdi, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069 və əhəmiyyətli covariate ilə bağlı təsiri, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Beləliklə, təlim zamanı cavab verməyə hazırlanan yanaşma, 1, 25 və ya 50 qruplarında lokomotor reaksiyanın 100 mq / kq AMPH-ə qədər dəyişməsini izah etmədi.

1 mg / kq AMP-lə lokomotor reaksiyaların təqibi ANCOVA, burun boşluğunda (CS olmayan) bir covariate kimi, covariate-in əhəmiyyətli təsirini təmin etdi, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, Qrupun əhəmiyyətli əsas təsiri, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, marjinal bir sessiya × Kovaryant etkileşim, p = 0.080 və digər əhəmiyyətli təsirlər, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Beləliklə, təlim əsnasında reaksiya verən qeyri-müəyyən (ayrımsız) yanaşma lokomotor reaksiyanın 1 mq / kq AMPH-yə qədər dəyişməsini izah etdi. Bununla birlikdə, bu dəyişiklik qrupla əlaqəli varyansla üst-üstə düşməmişdir, çünki kovaryatın analizə daxil edilməsi qrup təsirinin əhəmiyyətini azaltmaq əvəzinə artmışdır.

Müzakirə

CS buraxılışında burun soxma məlumatları qrupların CS ilə sukroz çatdırması arasında birləşməni əldə etdiyini göstərir ki, təlim sessiyalarından daha çox cavab verən cavabların artması ilə əks olunmalıdır. Cs iştirak edərkən sessiyalara cavab vermək profili 100 və 50% CS-US cədvəlləri yanaşma yolunda eyni dərəcədə effektiv olduğundan, 25% cədvəli, replika səbəbli yanaşmada daha mütərəqqi bir artım ortaya qoydu. CS buraxıldığı zaman burun soxma məlumatları CS-sükrozun üç təlim proqramından (qrup 25, 50, 100) hər hansı birini qəbul edən qruplar 0 qrupunda olan heyvanlar CS'nin yoxluğunda burunları təmizləmək üçün sürətlə öyrənilmişdir heç bir CS almayan, geniş təlimdən sonra yalnız yanaşma davranışlarını məhdud dərəcədə azaltmağı öyrənmişdir.

Habitasiya məlumatları göstərir ki, qruplar AMPH-dən əvvəl fərqlənməmiş və test qutularına təkrar şəkildə məruz qalması dərman vasitəsi olmayan lokomotor reaksiya ilə bağlı olmuşdur. Buna görə qrup arasındakı fərqlər və təkrarlanan AMP dozalarına cavab verən artım lokomotor davranışdakı əvvəlcədən mövcud olan fərqlərə aid edilə bilməz.

0.5 mg / kq AMPH ilə əvvəlcədən həssaslaşdırma probleminin nəticələri dərman preparatının son günlərə nisbətən nisbətən nisbətən lokomotor fəaliyyətini artırdığını təsdiqlədi. Hipotezə əsasən, qrup 50 qruplar arasında ortalama fərqlər olmadığı halda, dozaya orta reaksiya baxımından 0 və ya 100 (qrup 25) qruplarından daha yüksəkdir.

Həssaslaşma seansları üçün qruplar arasında planlaşdırılmış müqayisələr göstərmişdir ki, əvvəlcədən% 50 kondisioner saxaroza mükafatına məruz qalma digər üç proqramla müqayisədə 1.0 mq / kq amfetamin dozasına lokomotor reaksiya baxımından əhəmiyyətli bir artıma səbəb olmuşdur. Bu təsir ilk dozadan aydın oldu və təkrarlanan dozalarda nəzərəçarpacaq dərəcədə dəyişmədi. Trend təhlili AMPH-nin təkrarlanan dozalarına iki fazalı reaksiyanı (tam nümunə üçün) göstərdi, üçüncü doza qədər artdı və bundan sonra azaldı. Kovariat olduğu üçün burun boşluqları ilə aparılan ANCOVA-nın (CS olmadığı) təqib nəticələri dörd qrupun 1 mq / kq AMFH-yə aid lokomotor reaksiyalarındakı fərqlərin sükroz hazırlığı seansları zamanı reaksiya verməməsi ilə əlaqələndirilmədiyini təsdiqlədi.

Həssaslaşdırma sessiyalarında qrup təsirimiz hipotezimizlə uyğun gəlir. Bi-fasik seans təsiri, təkrarlanan AMP dozaları ilə lokomotor reaksiyalarda gözlənilən davamlı artımla uyğun gəlmir. Bu, dozaj aralığına aid ola bilər. Bu problemi həll etmək üçün 1.0 mg / kq AMP dozalarına (məsələn, davranış həssaslığına) lokomotor cavabda ardıcıl artım göstərməyi göstərən prosedur (alternativ gündəlik dozalar) tətbiq edilməlidir. İkinci bir 0.5 mg / kq probleminə cavab verən AMPH-in həssaslaşdırıcı rejiminin təsiri bu təsirin ümumilığını daha da dəstəkləyəcəkdir. AMPH-dən əvvəl bir şoran problemin əlavə olunması AMİP-yə lokomotor reaksiyaya dair gözləntinin və ya enjeksiyonla bağlı (məsələn, stress) təsirlərin rolunu müəyyənləşdirəcəkdir. 75% şərtli sukroz qrupunun daxil edilməsi, 50 və qrup 25 qrupları üçün cavab nümunəsi üzrə mükafat qeyri-müəyyənliyinə qarşı mükafat sövdələşməsinin rolunu aydınlaşdırmağa kömək edəcəkdir. Bundan əlavə, AMPH (burun CS ilə mövcud olan CS ilə mövcud olan CS istifadə edərək) ilə lokomozaya dərman vasitəsi olmayan cued yanaşma cavablarının qiymətləndirilməsinə (ANCOVA tərəfindən) icazə vermək üçün, CS digər dörd qrupda mövcud idi (yəni, burun bütün beş qrupdan - 0 qrupu da daxil olmaqla, heç bir CS təqdim etməmişdi), bu covaryate kimi mövcud CS ilə kovaryansın təhlili daxil edilə bilər. Bu düzəlişlər 0 sınaqdan keçirildi.

2 sınağı

Material və metodlar

2 eksperimentinin metodikası 1 eksperimentinə bənzəyir, amma AMPH həssaslığını (və ya həssaslaşdırma)Fletcher et al., 2005). Dəyişikliklər aşağıdakı kimi olmuşdur: (a) 75% CS-sukroz qrupu (n = 8) daxil edildi; (b) Sükroz təlimində siçovullar (0 qrupu istisna olmaqla) 20 CS (yüngül) təqdimatlar (15-da 1-ə fərqli olaraq); (c) CS təqdimatları hər bir 90 s orta ölçülü intervalın aralığına bölündü; 30-180 s. (120-ə qarşı sınaq 1-də), hər bir təlim sessiyasının müddəti 1-un sınaq müddətinə bərabər tutmaq üçün təlim sınaqlarının artımını bərpa edir; (d) üç sessiyanın hər birinin müddəti test saylarının müddəti ilə uyğunlaşmaq üçün 120-dan 90-dək azalmışdır; (e) İnfeksiyonun lokomotor təsirlərini qiymətləndirmək üçün salin (ip, 1 ml / kq) problemi (90 min) əlavə edildi (sukroz sonrası təlim günü 8) per se (məsələn, gözləntiniz, stress); (f) 1 mg / kq sensitizasiya iclasları 12-da olduğu kimi həftəlik aralıklarla deyil, alternativ həftə içərisində (post-təlim günləri 21-1) keçirilmişdir; (g) 0.5 mg / kq AMPH-dən əvvəlki həssaslaşdırma ilə (post-təlim günü 9) post-sensitization 0.5 mg / kq AMPH problemi ilə yanaşı (28 sonrası sukroz təlim günü) əlavə edildi. doza qarşı həssaslaşdırma təsiri; (h) CS mövcud olduqda burun boşluqları bütün qruplar üçün kodlaşdırılmışdı (qrup 0 daxil olmaqla); CS'nin olmaması halında (i) burun boşlukları CS'nin başlanmasından hemen önce 5-nin aralığından xüsusi olaraq qeyd edildi.

Nəticələr

Burun sukroz kondisioner oturma zamanı saxlayır

5 qrupu × 15 Sessiyası × 2 Faz (CS təqdimatı, CS yoxdur) Burun boşluqlarının ANOVA qrupu əhəmiyyətli əsas təsirlər yaradır, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Sessiya F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 və Faza, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, həmçinin əhəmiyyətli üç yollu qarşılıqlı əlaqə, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Panellər (A, B) Şəkil 3 Qrupların CS mövcud və CS olmadığı mərhələlər üçün sırasıyla ortalama burun poke skorlarını qurun. İki panelin müqayisəsi, Fazın əsas təsirinin, CS mövcud olduqda və olmadıqda daha çox ümumi burun poke cavablarını əks etdirdiyini göstərir. Buna görə də, həssas cavablar vaxtından əvvəl göstərilməmiş cavablardan daha tez-tez baş verdi. Qrup və Sessiyanın əsas təsirləri, daha yüksək sifariş qarşılıqlı təsirindən asanlıqla şərh olunmadı. Bu son nəticə, CS olmadıqda sessiyalar boyunca nisbətən sabit aşağı səviyyədə olan beş qrup üçün balların yaxınlaşmasını əks etdirdi (şəkil 3B), skorları yüksək səviyyədə (75, qrup 100), aralıq (qrup 50) və aşağı (qrup 0, qrup 25) səviyyələrində divergensiya ilə yanaşı CS buraxıldığı zaman sessiyalara cavab verən burun səviyyəsi (Şəkil 3A). Aşağı səviyyəli polinom meyllərindən (doğrusal, kvadratik, kub) xətti trend üçün yalnız üç tərəfli qarşılıqlı əhəmiyyətə yaxınlaşdı, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, burundakı ümumi monotonik artımı 75 qrupunda sessiyalarda əks etdirir və CS olduqda digər qruplarda yüksək, orta və aşağı səviyyədə respondentlərin nisbətən daha sürətli stabilləşdirilməsini əks etdirir.

Şəkil 3
www.frontiersin.org 

Şəkil 3. Sprague Dawley siçovulların qruplarında 15 sükroz təlim sessiyasında ortalama (SE) yanaşma reaksiyaları (burun boşluğu)n 8, 10, 0, 25 və ya 50% dəyişən proqramları əsasında təsnif edilən sukroz mükafatına məruz qalmış (75 / qrup). Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı. (A) CS olduqda skorlar (5 s × 20 sınaqları). (B) CS olmadığı zaman (5 × 20 s üçün işıq yandırıldıqda orta).

Lokomotor qutulara alışmaq

5 qrupu × 3 Sessiyası antiviruslu lokomotor cavabların ANOVA'sı Sessiyanın əhəmiyyətli bir əsas təsirini, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. İlk və son vərdiş seanslarında qrup 50 ilə qrup 0 və qrup 100 ilə planlaşdırılmış müqayisələr əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir, t<0.84, p > 0.40. Bu səbəbdən, əsas qruplardakı ortalama dərmansız lokomotor reaksiya testdən əvvəl fərqlənmədi. 90 dəqiqədə ortalama (SE) şüa fasilələri 2162-ci sessiyada 118 (1), 1470-ci sessiyada 116 (2), 1250-cü sessiyada 98 (3) idi.

Test iclasları

Salin. 5 qrupu × 2 Sessiyası ANOVA, son habitati sessiyasında və salin meydançası sessiyasında lokomotor reaksiyanı müqayisə etdi. ANOVA, Oturumun əsas təsirini verdi, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Şəkil 4 qruplar qrupu deməkdir və Sessiya effekti son narkotik maddələrdən istifadə etməmiş habitü sessiyasından şoran seansa qədər lokomotor reaksiyada ümumi azalma əks etdirdiyini göstərir və bu qrupla fərqlənmir. Beləliklə, üç habitats sessiyasında görülən lokomotor cavabın azalması test qutularına dördüncü dərmana məruz qalmadan davam etdi.

Şəkil 4
www.frontiersin.org 

Şəkil 4. 90-nun dərman vasitəsi olmayan habitasiya seanslarının sonunadək orta sinif yoluxucu (SE) lokomotor reaksiyası (3 min daxilində bir elektron arraydə şüalanma sayıları) və Sprague Dawley qruplarında salin enjeksiyonundan sonra (ip, 1 ml / kq) sonra sonrakı iclasda sıçanlar (n 8, 15, 10, 0 və ya 25% dəyişən cədvəlləri ilə təslim edilən sukroz mükafatı (50% həll) ilə əvvəlcədən 75 gündəlik kondisioner oturumlarına məruz qalmışdır. Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı.

0.5 mg / kq AMPH təsirləri.

Ön enjeksiyon lokomoziyası. 5 qrupu × 2 Seksiyanın əvvəlcədən və sonrası həssaslaşması olan 30 mg / kq AMPH test günlərində 0.5 Seksiyanın pre-enjeksiyon lokomozu (XNUMX-min) Sessiyanın əhəmiyyətli əsas təsirini təmin etdi, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001 və digər əhəmiyyətli təsirlər, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Planlaşdırılan müqayisələrdə ilk seansda qrup 50 ilə qrup 0 və ya qrup 100 arasında heç bir fərq olmadığı, t(70) <1.00, p > 0.30. Bununla birlikdə, ikinci (həssaslaşma sonrası) seans qrupu 50 (1203; 121), qrup 100 (756; 103) ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha çox enjeksiyondan əvvəl şüa fasilələrini (M; SE) göstərdi, t(70) = 5.11, p <0.001, lakin 0 qrupundan fərqlənmədi (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Bu səbəbdən, hərəkətdəki başlanğıc fərqləri, ilk 0.5 mq / kq AMPH dozasına lokomotor reaksiya qrup fərqlərini hesaba gətirmədi, lakin ikinci 50 mq / kq AMPH dozasına lokomotor reaksiya ilə qrup 100 və qrup 0.5 arasındakı fərqlərə səbəb ola bilər. . Birinci və ikinci 0.5 mq / kq AMPH test seanslarında enjeksiyon əvvəli mərhələ üçün orta (SE) şüa fasilələri 757 (41) və 974 (59) idi.

Post-injection lokomoziyası. 5 qrupu × 2-doz sensitizing rejimindən əvvəl və sonra 0.5 mg / kq AMPH-yə lokomotor cavabın 5 Sessiya ANOVA'si Oturumun əsas təsirini təmin etdi, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Şəkil 5 hər bir qrup və iclas üçün ortalama skorları göstərir.

Şəkil 5
www.frontiersin.org 

Şəkil 5. 90-oturumunda d-amfetamin (0.5 mg / kq / ip) sensitivləşdirmə rejimindən əvvəl və sonra ayrı-ayrı sessiyalarda 5 mg / kq d-amfetamine orta (SE) lokomotor cavab (1.0 dəqiqə elektron arraydə şüa kəsilməsinin sayı) Sprague Dawley sıçanlarının qruplarından 8, 15, 10, 0 və ya 25% dəyişən cədvəlləri ilə təslim edilən sukroz mükafatı (50% həll) ilə əvvəlcədən 75 gündəlik kondisioner oturumlarına məruz qalmışdır. Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı. *p Planlaşdırılmış müqayisələrə əsaslanaraq qrup 0.05 ilə qrup 50 və qrup 0 arasındakı orta fərq üçün <100.

Şəkil, 90, 0.5 (1) xNUMX (3674) dan 216 dəq 0.5, 2 (6123) xNUMX-dək 275 min başına ümumi (SE) işıq kəsilmələrində əhəmiyyətli artım göstərdiyini göstərir. Qarışıqlıq və ya qrup təsirinin olmaması AMP-ə qarşı həssaslaşmanın qruplar arasında etibarlı olaraq dəyişməməsini təklif etdi. ANOVA-da qrupla əlaqəli təsirlərin olmamasına baxmayaraq, rəqəmin yoxlanılması göstərir ki, 50 qrupu həm birinci, həm də ikinci 0.5 mg / kq dozada ən böyük cavabı göstərmişdir. 0.5 qrupu və qrup 50 arasında ilk 0 mg / kq dozada planlaşdırılmış müqayisələr qrup arasında əhəmiyyətli fərq olmadığını, t's(35) <0.48, p > 0.50. Bununla birlikdə, ikinci (həssaslaşmadan sonra) 0.5 mq / kq dozaya cavab olaraq, qrup 50, qrup 0-a nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox hərəkət göstərdi, t(35) = 2.00, p <0.05, həmçinin qrup 100, t(35) = 3.29, p <0.01.

Yuxarıda bildirilmiş olan ikinci 0.5 mg / kg AMPH sessiyasında əvvəlcədən inyeksiya lokomozunda əhəmiyyətli qrup fərqi nəzərə alınmaqla, 5 mg / kg AMPH-lə lokomotor cavabdan ibarət olan bir təqib 2 Group × 0.5 Session ANCOVA aparılıb, ikinci seansda enjeksiyon lokomosiyası. Bu analiz covariate, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, Oturumun əsas təsiri F(1, 34) = 10.83, p = 0.002 və digər əhəmiyyətli təsirlər, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Vacibdir ki, ANCOVA-dan MS səhvinə və df səhvinə əsaslanan planlaşdırılmış müqayisələr, ikinci 0.5 mq / kq AMPH dozasına orta lokomotor reaksiyanın 50 qrupdan 100 qrupda əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu təsdiqlədi, t(34) = 3.09, p <0.01 və qrup 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (tək quyruqlu), sessiya 2-dən əvvəl inyeksiya dəyişikliyinə nəzarət edildikdə. Beləliklə, qrup 50, qrup 0.5 və ya qrup 100-a nisbətən 0 mq / kq AMPH-ə nisbətən daha yüksək həssaslaşma sonrası lokomotor reaksiya göstərdi və bu qrup fərqləri test günlərində inyeksiya öncəsi lokomosiya ilə vasitəçiliyə məruz qalmadı.

1.0 mg / kq AMPH təsirləri.

Ön enjeksiyon lokomoziyası. 5 Group 5-30-in 1-min ön enjeksiyon skorlarının XNUMX mg / kg AMPH həssaslaşdırma sessiyaları üçün XNUMX Səviyyə ANOVA Sessiyanın əsas təsirini təmin etdi, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Planlaşdırılan müqayisələr ilk seansda qrup 50 ilə qrup 0 və ya qrup 100 arasında enjeksiyon öncəsi hərəkətdə əhəmiyyətli bir fərq tapmadı, t(175) <1.66, p > 0.10. Bununla birlikdə, son seansda qrup 50 (1167; 140) qrup 100 (1000; 99) ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha çox şüa fasiləsi (M; SE) göstərdi, t(175) = 2.35, p <0.05, lakin 0 qrupundan fərqlənmədi (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Buna görə də, inyeksiya öncəsi lokomosiyadakı fərqlər, son 50 mq / kq AMPH dozasına lokomotor reaksiya ilə 100 və 1 qrupları arasındakı fərqlərə kömək etdi. Sessiyalar 1 ilə 5 arasında enjeksiyondan əvvəl mərhələdə nümunə üçün orta (SE) ümumi şüa fasilələri bunlardır: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Post-injection lokomoziyası. 5 qrupu × 5 Session ANOVA 1 mg / kq AMPH cavablarına Sessiya əhəmiyyətli əsas təsir göstərmişdir, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, marginal bir Qrup × Sessiya qarşılıqlı əlaqəsi, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085 və Qrupun əsas təsiri yoxdur, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Polinom tendensiya analizləri əhəmiyyətli bir xətti tendensiya ortaya qoydu, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 və kub meyli, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, 1-dən 5-dək seanslar ərzində 6 hər bir qrup və iclas üçün ortalama lokomotor skorlarını göstərir.

Şəkil 6
www.frontiersin.org 

Şəkil 6. Spin Dawley siçovulların qruplarında 90 həftəlik iclaslarında 1 mg / kq d-amfetamin (ip) üçün ortalama (SE) lokomotor reaksiya (5 min başına elektron arraydə şüalanma sayıları)n 8, 15, 10, 0 və ya 25% dəyişən cədvəlləri ilə təslim edilən sukroz mükafatı (50% həll) ilə əvvəlcədən 75 gündəlik kondisioner oturumlarına məruz qalmışdır. Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı.

Şəkil göstərir ki, sessiya effekti 1, 4624 (213) sessiyasından 5, 5736 (272) sessiyasına tam nümunə üçün ümumi orta (SE) şüaları pozmalarının əhəmiyyətli artımını əks etdirir və AMPH-ə qarşı həssaslığın yaranmasını təsdiqləyir. Kübik trend, 1, 3 və 5 sessiyalarında 2 və 4 sessiyalarında, xüsusən 0 və 50 qrupları üçün nisbətən maksimuma bərabərdir. Bu rəqəm də əhəmiyyətli təsir göstərməməsinə baxmayaraq, qrup 25 sessiyalarda tədricən daha çox lokomotor cavab nümayiş etdirdi və digər qruplardan 4 və 5 (növbəti ən yüksək qrupa nisbətən daha çox 9 və 22%) sessiyalarında xeyli fərqləndi. Planlaşdırılan müqayisə qrup 50 qrupları 0 və ya 100 qruplarından əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədiyini, t(175) <0.89, p İlk və ya son 0.40 mq / kq AMPH test seansında> 1.

Saqqız təhsili zamanı burundakı dəyişikliklərin əmələ gəlməsinə nəzarət

İki 5 qrupu × 2 Sessiyası 0.5 mg / kq AMNP-ə qarşı həssaslaşdırma rejimindən əvvəl və sonra AMP'ye qarşı lokomotor cavabın ANCOVA'ları, mövcud CS ilə səkroz təhsili zamanı total burn burunları və ayrı covariates kimi olmayan CS ilə birlikdə covariate, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Bu səbəbdən, təlim zamanı cavab verən yanaşma 0.5 mq / kq AMPH-yə cavab olaraq qrup fərqlərinə vasitəçilik etməmişdir.

İki 5 qrupu × 5 Sessiyası 1 mq / kq-lıq lokomotor reaksiyanın ANCOVA'ları, burun boşluğunun (CS sunumu, CS yoxdur) ayrı-ayrı kovaryatlarla həssaslaşdırma iclaslarında csari mövcud olduqda covariate əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir, F(4, 104) <1.04, p > 0.38 və CS olmadıqda kovariatın marjinal bir əsas təsiri, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Müzakirə

Bu araşdırmanın nəticələrinə görə, 50 qrupunun digər qruplara nisbətən sessiyalarda daha yüksək lokomotor reaksiyanı nümayiş etdirəcəyi hipotezini daim dəstəkləməmişdir. 1 mg / kg AMPH məlumatları alternativ gün dozaj rejimi ilə həssaslığın ortaya çıxmasını təsdiqlədi. 25 qrupunda sonrakı sessiyalar zamanı daha çox həssaslaşdırma üçün qruplar arasında nümunə göstərilmişdir. Əksinə, 50 mq / kq dozunun nəticələri 0.5 qrupunda daha çox həssaslaşdırma meylini göstərdi, eyni zamanda qruplar üzrə lokomotor reaksiyanın əhəmiyyətli artımını ilk 50 mg / kq AMP dozasına qarşı ikinci səviyyəyə çatdırdı. Saline enjeksiyonunun boş təsiri gözləmənin və ya enjeksiyonla əlaqəli stresin AMP təsirinə səbəb olmadığı sübut etdi.

Burun soxulma məlumatları CS-də iştirak edərkən məşq kurslarının gedişatına cavab verən yanaşma səviyyəsinin daha da artmasına gətirib çıxardı. Buna görə də, heyvanlar CS ilə sükroz mükafatı perspektivləri arasındakı əlaqəni əldə etmək üçün ortaya çıxdı. CS buraxılış tezliyində qrup fərqləri müvafiq proqramları çərçivəsində mükafat çatdırılma tezliyinə uyğunlaşdıqda, ən çox burun boşluqlarını göstərən 75 və 100 qrupları, burun boşluqlarının ara nömrələrini göstərən qrup 50 və 0 qrupları və 25 ən az burun boşluğunu nümayiş etdirir. Bu nəticələrə görə, CS mükafatın ümumi ehtimalı ilə uyğun bir şəkildə cavab verməyə nəzarət etmək üçün gəldi. Spekulyativ olsa da, 50-də sınaq 2-da 1-da qrupun 1-da təqdim etdiyi aşağı burun poke dərəcələri üçün mümkün bir izahat XNUMX-də sınaq intervalının qısaltması ola bilər, çünki daha uzun sınaq aralıkları (sınaq XNUMX) tendensiyalar və bu, əvvəlki sinqul, prelimbic və infralimbic kortekslərdə DA-nın artımının artması ilə əlaqədardır (Dalley və digərləri, 2002). Buna görə, 30 (və 2) -nin sınaq aralığındaki 3% azalması kortik DA səviyyələrini dəyişdirə bilər və mükəmməl (mükafat tezliyi) yanaşmaya qarşı yönəldilməklə daha çox seçici (yəni mükafatın nisbi tezliyi ilə idarə olunur) təcrübə 50 ilə müqayisədə 2-da sınaq sınaqlarında 1 qrupunda cavab verin.

ANCOVA'larda CS vəziyyətində burun üçün əhəmiyyətli kovaryant təsirlərin olmaması saqqız təhsili zamanı yanaşma reaksiyası, müxtəlif CS-sukroz proqramlarının AMPH cavablarına təsir etmədiklərini göstərir. 1 mg / kq AMP-lə lokomotor reaksiyaların ANCOVA'sında covaryatın mövcud olmayan vəziyyətinə marginal əhəmiyyətli təsiri, erkən dərmanla müdaxilə etməməyə meyl vermə, həssaslaşdırma sessiyaları zamanı AMPH-nin lokomotor effektlərindəki bəzi dəyişiklikləri açıqladı.

Birlikdə, sübutlar göstərir ki, 0.5 AMPH ilə 1 AMPH ilə daha çox fərqli ola bilər, və digər manipulyasiya olmadıqda həssaslaşdıran bir protokol, ehtimal olunan bir təsirin həssaslaşdırma-təşviq edən davranış manipulyasiyası (yəni xroniki dəyişən mükafat).

AMPH-ə qarşı davranış həssaslığı laboratoriyada möhkəm bir təsirə malikdir. Bununla yanaşı, laboratoriya xaricində, qısa müddətdə patoloji səviyyələrə qədər qumar oynayan şəxslərin azlıqları. Həssaslaşdırma riski xüsusilə psikostimulantlar üçün (xüsusilə də psixotropVezina, 2004; Flagel və digərləri, 2008), həssaslaşdırma riskindən kənara çıxan bir çox amillər birindən asılılığa (məsələn, Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano və digərləri, 2012; Volkow və digərləri, 2012). Buna baxmayaraq, həssaslığa qarşı həssaslıq təmin edən xarakterli faktorlar gözlənilməz mükafatların (yəni, 50% CS-US cədvəli) DA sisteminin reaktivliyinə təsirini vurğulamaq üçün kondensasiya tarixinə təsir edə bilər. Bu ehtimalı araşdırmaq üçün 3 sınaq 2-in sınaq proseduru ilə eyni qaydada işlədilər, lakin Sprague Dawley sintetik siçovulların yerinə Lewis suşundan istifadə etdilər.

Sprague Dawley siçovulları DA daşıyıcılarının ara səviyyələrini göstərir, Wistar sintetik sıçanlardanZamudio və digərləri, 2005), lakin Wistar-Kyoto sıçanlarından ("depresif" bir-birinə qarşı) daha yüksək səviyyələrə malikdirlər, amigdala, ventral tegmental sahə və əsas nigraJiao et al., 2003). Bu profil Sprague Dawley sıçanlarını yalnız DA funksiyasının ekoloji və ya farmakoloji manipulyasiyalarına orta həssas göstərə bilər. Əksinə, Lewis siçovulları digər transvensiyalara (məsələn, F2) nisbətən daha yüksək səviyyədə DA daşıyıcılarının, həmçinin D3 və D344 DA reseptorlarının nüvəli accumbens və dorsal striatumdaFlores et al., 1998). Bu morfoloji fərqlər Lewis siçovullarının DA manipulyasiyalarına fərqli cavab verməsinə kömək edə bilər. Lewis siçovulları, digər suşlarla müqayisədə, təcrübə olunan dərman manipulyasiyalarına bir sıra vurğulanmış cavablar da göstərir (məsələn, F344). Ən əsası, Lewis siçovulları metamfetaminə qarşı daha yüksək həssaslıq göstərir, bu, ilk dozalara aşağı reaksiya, lakin sonrakı dozalara daha yüksək reaksiya ilə xarakterizə olunur (Camp et al., 1994). Lewis siçovulları da bir sıra dozada kokainə daha çox lokomotor həssaslaşdırma nümayiş etdirir (Kosten və s., 1994; Haile və digərləri, 2001). Bu təsirin nümunəsinə əsaslanaraq, Lewis siçovullarının sensitizm üçün həssaslığın AMP-ə qarşı sonrakı cavab tədbirlər planının təsirlərinin gücləndiriləcəyini araşdırmağa imkan verəcəyini düşündük.

3 sınağı

Material və metodlar

Metodologiya, Lewis sıçanlarının (2-200 g, Charles River, Quebec, Kanada) varisindən başqa, 225-da olduğu kimi eyni idi.

Nəticələr

Burun sukroz kondisioner oturma zamanı saxlayır

5 qrupu × 15 Sessiyası × 2 Faz (CS təqdimatı, CS yoxdur) Burun boşluqlarının ANOVA qrupu əhəmiyyətli əsas təsirlər yaradır, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Oturum, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 və Faza, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, həm də əhəmiyyətli üçtərəfli qarşılıqlı əlaqə, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Panellər (A, B) Şəkil 7 Qrupların CS mövcud olduğu və CS olmadığı fazalar üçün qrupların ortalama burun poke skorlarını qurun. İki panelin müqayisəsi, Fazın əsas təsirinin, CS mövcud olduqda və olmadıqda daha çox ümumi burun boşaltma cavablarını əks etdirdiyini göstərir. Buna görə də, həssas cavablar əvvəlcədən verilmiş cavablardan daha tez-tez baş verdi. Qrup və Sessiyanın əsas təsirləri, daha yüksək sifariş qarşılıqlı təsirindən asanlıqla şərh olunmadı. Üç tərəfli qarşılıqlı təsir, CS olmadıqda sessiyalar boyunca nisbətən sabit bir aşağı səviyyədə beş qrup üçün balların yaxınlaşmasını əks etdirdi [Panel (B)CS qrupu hər bir qrup üçün mükəmməllik dərəcəsinin sıralamasına paralel olaraq nisbətən diskret rejimlərə daxil olduqda skorların fərqliliyi ilə: ən yüksək (qrup 100) ən aşağıdan (qrup 25) [Panel (A)]. Qarşılıqlı əlaqənin yalnız xətti meylli idi, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, burundakı ümumiyyətlə ardıcıl artımı əks etdirən, bu mərhələdə digər qruplarda sessiyalarda burun boşluğunun nisbətən uyğunsuz profilinə qarşı CS olduğu halda, qrup 100-da sessiyaların üzərində oturur.

Şəkil 7
www.frontiersin.org 

Şəkil 7. Lewis sıçanlarının qruplarında 15 sükroz təlim sessiyasında ortalama (SE) yanaşma reaksiyaları (burun boşluğu)n 8, 10, 0, 25 və ya 50% dəyişən proqramları əsasında təsnif edilən sukroz mükafatına məruz qalmış (75 / qrup). Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı. (A) CS olduqda skorlar (5 s × 20 sınaqları). (B) CS olmadığı zaman (5 × 20 s üçün işıq yandırıldıqda orta).

Lokomotor qutulara alışmaq

5 Qrupu × 3 Sessiyası ANOVA, Oturumun əsas təsirini verdi, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Orta (SE) lokomotor skorların əyri xəttli bir forması 1, 1076 (74), 2, 644 (48), 3, 762 (59) seanslarına qədər çıxdı. İlk və son vərdiş seanslarında qrup 50 ilə qrup 0 və qrup 100 ilə planlaşdırılmış müqayisələr qrup 50-də xeyli az şüa fasiləsi aşkar etdi (M = 911; SE = 109) qrup 0 (M = 1103; SE = 176) habituation sessiyasında 1, t(105) = 2.02, p <0.05, lakin qrup 50 ilə qrup 100 arasında heç bir fərq yoxdur (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, bu iclasda. Qrup 50, son vərdiş seansında 0 ya da 100 qrupundan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi, t(105) <0.93, p > 0.30. Bu səbəbdən əsas qruplardakı ortalama dərmansız lokomotor reaksiya testdən əvvəl ardıcıl olaraq fərqlənmədi.

Test iclasları

Salin. 5 Group × 2 Sessiyası yekunləşmə sessiyası və salin testi sessiyasında lokomotor reaksiyaların ANOVA sessiyasının əhəmiyyətli əsas təsirini təmin etdi, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Şəkil 8 iki seans üçün qrupun ortalama skorlarını göstərir və Session təsiri habitiyadan salin testinə əhəmiyyətli bir azalma əks etdirdiyini göstərir. Beləliklə, inyeksiyanın alınması per se (məsələn, proqnoz, stres) lokomotorlara cavab vermir.

Şəkil 8
www.frontiersin.org 

Şəkil 8. 90 dərman vasitəsi olmayan habitasiya sessiyalarının sonunadək və Lewis sıçanlarının qruplarında salin enjeksiyonundan sonra (ip, 3 ml / kq) sonrakı iclasda ortalama (SE) lokomotor cevabı (1 minə qədər elektron arraydə şüa kəsilməsinin sayı) (n 8, 15, 10, 0 və ya 25% dəyişən cədvəlləri ilə təslim edilən sukroz mükafatı (50% həll) ilə əvvəlcədən 75 gündəlik kondisioner oturumlarına məruz qalmışdır. Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı.

0.5 mg / kq AMPH təsirləri.

Ön enjeksiyon lokomoziyası. A 5 Group × 2 Session ANOVA əvvəlcədən inyeksiya lokomotiv sessiyanın əhəmiyyətli əsas təsirini verdi, F(1, 35) = 15.04, p <0.001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Planlaşdırılan müqayisələr, hər iki test seansında qrup 50 ilə qrup 0 və ya qrup 100 arasında əhəmiyyətli bir fərq tapmadı, t(70) <0.99, p > 0.30. Bu səbəbdən, inyeksiya öncəsi lokomotivdəki başlanğıc fərqləri, lokomotor reaksiyanın 0.5 mq / kq AMPH-dəki qrup fərqlərini nəzərə almamışdır. Birinci və ikinci (həssaslaşma sonrası) 0.5 mq / kq seanslar üçün enjeksiyon öncəsi faza üçün orta (SE) şüa fasilələri 325 (25) və 473 (36) idi.

Post-injection lokomoziyası. 5 qrupu × 2 Sessiya 0.5 Session ANOVA, 1 mg / kg xroniki xərçəngindən əvvəl və sonra təsnif edilən XNUMX / F(1, 34) = 87.44, p <0.0001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Şəkil 9 hər bir qrup və iclas üçün ortalama lokomotor skorlarını tərtib edir və Sess effekti həssaslaşmaya uyğun olaraq ikinci 0.5 mg / kq doza artan ümumi cavab əks etdirdiyini göstərir. Bu rəqəm göstərir ki, qruplar 1 sessiyasında çox oxşar şəkildə çıxış etdilər, lakin 50 qrupu sessiya 2-da digər qruplara nisbətən daha çox lokomotor fəaliyyəti nümayiş etdirdi. 0.5 qrupu və qrup 50 və 0 qrupu arasında ilk 100 mg / kq doza cavab olaraq planlaşdırılmış müqayisələr, t(35) <1.28, p > 0.20. Bununla birlikdə, qrup 50, ikinci 0.5 mq / kq dozaya qrup 0-a nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox lokomotor reaksiya göstərdi, t(35) = 4.32, p <0.001 və ya qrup 100, t(35) = 2.24, p <0.05.

Şəkil 9
www.frontiersin.org 

Şəkil 9. 90-oturumunda d-amfetamin (0.5 mg / kq / ip) sensitivləşdirmə rejimindən əvvəl və sonra ayrı-ayrı sessiyalarda 5 mg / kq d-amfetamine orta (SE) lokomotor cavab (1.0 dəqiqə elektron arraydə şüa kəsilməsinin sayı) Lewis sıçanlarının qruplarından 8, 15, 10, 0 və ya 25% dəyişən cədvəlləri ilə təslim edilən sukroz mükafatı (50% həll) ilə əvvəlcədən 75 gündəlik kondisioner oturumlarına məruz qalmışdır. Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı. *p Planlaşdırılmış müqayisələrə əsaslanaraq qrup 0.05 ilə qrup 50 və qrup 0 arasındakı orta fərq üçün <100.

1 mg / kq AMPH təsirləri.

Ön enjeksiyon lokomoziyası. 5 qrupu × 5 Sessiyası 30-min ön enjeksiyon skorları üçün sensitizasiya sessiyalarının əsas təsirini təmin etdi, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004 və digər əhəmiyyətli təsirlər, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Planlaşdırılan müqayisələr, inyeksiya əvvəli mərhələdə şüa fasilələrinin (M; SE) qrup 50 (395; 62) qrup 100 (508; 62) ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olduğunu, t(175) = 2.58, p <0.01, lakin 0 qrupu deyil, t(175) <1.83, p > 0.10, 1 mq / kq AMPH seansında 1. Son 1 mq / kq AMPH seansında, planlaşdırılmış müqayisələr, qrup 50 (378; 60) içərisindəki enjekte lokominasiyasının 100 (650; 75) qrupundan xeyli aşağı olduğunu aşkar etdi. ), t(175) = 6.17, p <0.001, lakin 0 qrupunda deyil, t(175) <1.84, p > 0.10. Bu qrup fərqlərinin istiqaməti (nəzarət qrupu = qrup 50) fərziyyə edilmiş modelin əksinə olduğu üçün, enjeksiyondan sonrakı hərəkətdə hipotezlə uyğunlaşan qrup fərqləri, inyeksiya öncəsi başlanğıc fərqlərinə aid edilə bilməz. 1-dən 5-ə qədər Seanslar üçün enjeksiyondan əvvəlki mərhələdə orta (SE) ümumi şüa fasilələri aşağıdakılardır: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Post-injection lokomoziyası. 5 qrupu × 5 Sessiyaları 1 mg / kq dozalarına cavabların ANOVA'sı Oturumun əhəmiyyətli əsas təsirini təmin etdi, F(4, 140) = 6.15, p <0.001 və başqa əhəmiyyətli təsirlər yoxdur, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Polinom tendensiya analizləri əhəmiyyətli bir xətti tendensiya ortaya qoydu, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 və kub meyli, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, son nəticə 3 və 5 sessiyalarında nisbi maksimumu ifadə edir. Şəkil 10 ANOVA qrupundakı əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlərin olmamasına baxmayaraq, qrup 50 son 1 mg / kq dozada cavab olaraq digər dörd qrupdan daha böyük lokomotiv nümayiş etdirdi. Buna görə, planlaşdırılmış müqayisə 5-da 50-da sessiyanın bütün digər qruplarına nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox orta hesabla nəticələndi, t(35) > 3.68 , XNUMX, p <0.001.

Şəkil 10
www.frontiersin.org 

Şəkil 10. 90 mq / kq d-amfetamine (ip) Lewis siçovulların qruplarında 1 həftəlik iclaslarında orta (SE) lokomotor reaksiyası (5 minə qədər elektron arraydə şüa kəsilməsinin sayı)n 8, 15, 10, 0 və ya 25% dəyişən cədvəlləri ilə təslim edilən sukroz mükafatı (50% həll) ilə əvvəlcədən 75 gündəlik kondisioner oturumlarına məruz qalmışdır. Kondisyonlu stimul bir işıq idi (120 s). 0 qrupu, şərtli stimul olmadıqda qrup 100 kimi eyni sayda mükafat aldı. *p Planlaşdırılmış müqayisələrə əsaslanaraq qrup 0.05 ilə qrup 50 və qrup 0 arasındakı orta fərq üçün <100.

Saqqız təhsili zamanı burundakı dəyişikliklərin əmələ gəlməsinə nəzarət

İki 5 qrupu × 2 Sessiyası 0.5 mg / kq AMNP-ə qarşı həssaslaşdırma rejimindən əvvəl və sonra AMP'ye qarşı lokomotor cavabın ANCOVA'ları, mövcud CS ilə səkroz təhsili zamanı total burn burunları və ayrı covariates kimi olmayan CS ilə birlikdə covariate, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Ayrı-ayrı kovariatlar olduğu üçün ümumi burun ləkələri ilə (CS mövcuddur, CS yoxdur) həssaslaşma seansları zamanı 5 mq / kq AMPH-ə lokomotor reaksiya verən iki 5 Qrup × 1 Sessiya ANCOVA, CS mövcud olduqda və ya olmadıqda, kovaryatın əhəmiyyətli bir təsiri yaratmadı, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Bu səbəbdən dərmansız yanaşmanın reaksiya verməsi AMPH-nin hər iki dozasına lokomotor reaksiyalardakı qrup fərqlərini nəzərə almadı.

Müzakirə

Təkrarlanan 1.0 mq / kq amfetaminin təsirlərinə qarşı həssaslaşma inkişaf etmişdir. Vərdiş və fizioloji məlumatlar bu effektin inyeksiyaya əvvəlcədən mövcud olan fərqlər, gözlənilənlik və ya streslə əlaqəli cavablar səbəbindən olmadığını təsdiqləyir. Burun boşluğu olan ANCOVA'lar, bu təsirlərin dərmansız yanaşma davranışı ilə əlaqəli olmadığını təsdiqləyirlər. Burun soxma məlumatlarının özləri, qrupların CS ilə sükroz mükafatı perspektivi arasındakı əlaqəni əldə etdiklərini göstərdi. Təlimin sonunda cavab verən qrupların burun poke səviyyələri, təcrübədə olduğu kimi ən yüksəkdən (qrup 100) ən aşağıya (qrup 0) qədər fərqli cədvəllər daxilində ümumi mükafat tezliyinə uyğun gəldi. 2 və 1 saylı təcrübələrə nisbətən bu təcrübədəki burun poke səviyyələri, Lewis siçovullarında mükafat istəklərinə cavab olaraq daha seçici yanaşmanı əks etdirə bilər (Kosten və s., 2007).

0.5 mqq / kg doz məlumatları Lewis siçovullarında AMPH-yə ilkin lokomotor cavabın (Şəkil 9) Sprague Dawley siçovullarına nisbətən bir qədər bastırılmışdır (təcrübəsi 2; Şəkil 5), lakin Lewis sıçanlarının ikinci dozuna cavab olaraq qrup içərisində artım 0.5-sessiya AMPH rejimindən sonra əhəmiyyətli dərəcədə (ilk 5 mq / kq doza cavab olaraq ikiqat) cavab verdi. 50 qrupu daha böyük bir lokomotor cavab 25 qrupu istisna olmaqla, 0.5 qrupundan başqa (yəni sonradan sensitizasiya) 25 mg / kq AMP dozası və qrup 1 da daxil olmaqla bütün digər qruplara nisbətən daha yüksək bir lokomotor cavab, son XNUMX mg / kq AMP dozasına (son sensitizasiya seansı) .

Eksperimentlər üzrə qrup sıralamalarının xülasə analizi

Həssaslaşdırmada qrup fərqliliyinin etibarlılığını müəyyən etmək üçün qeyri-parametrik analiz qrup və orta lokomotor cavab dərəcəsi ikinci (post-xronik AMPH) 0.5 mg / kq doza və son 1.0 mg / kq AMPH 3 təcrübələrindən. Təhlil əhəmiyyətli təsir göstərmişdir, φ = 0.986, p = 0.025, 50 qrupunun bütün müqayisə edilənlərdən birincisi ilk sırada yer aldığını əks etdirir. 50 qrupunun ikinci rütbəsi (post-xronik AMPH) 0.5 mg / kq dozuna cavab olaraq digər qruplara nisbətən yüksək rütubət Şəkil 5 (Təcrübə 2) və Şəkil 9 (Təcrübə 3). Son 50 mg / kq dozuna cavab olaraq digər qruplara nisbətən 1.0 qrupunun üstün rütbəsi Şəkil 2 (Təcrübə 1) və Şəkil 10 (Təcrübə 3). Bu nümunəyə tək istisna 1.0-da eksperimentdə Sprague-Dawley sıçanlarında son 2 mq / kq doza cavabdır.

Ümumi müzakirələr

Hazırkı seriyalı testlər, qumar kimi mükafat cədvəlinə xroniki məruz qalma təhlükəsi olan narkotik maddələrə xroniki şəkildə məruz qalma kimi beynin DA yollarını həssaslaşdıra biləcəyi hipotezini sınaqdan keçirdi. Bu cür təsirin sübutudur ki, eyni növün narkomaniyaya kömək etməyi düşündükləri nöroplastiklik, gözlənilməz mükafat cədvəllərinə xroniki məruz qalma ilə səbəb ola bilər. Narkotik maddə asılılığına dair ədəbiyyata uyğun olaraq, 0.5 və 1.0 mg / kq AMP endeksli DA sistem reaksiya qabiliyyətinə lokomotor reaksiya verərək, daha sonra dozalara qarşı operativ şəkildə müəyyənləşdirilmiş sensitizasiya (məs. Robinson və Berridge, 1993; Pierce və Kalivas, 1997; Vanderschuren və Kalivas, 2000).

Ümumiyyətlə, nəticələr hipotezimizə uyğun gəlir. Bununla yanaşı, prosessual təsirlərə görə eksperimental effektlərdə əhəmiyyətli dərəcədə fərqlilik göstərirlər. Kondisioner rejimin təsiri təvazökar, lakin ardıcıl idi. 50 qrupu beş doz rejimindən sonra hər iki dozada digər dörd qrupdan daha çox cavabı göstərib. Ümumi baxmayaraq FDəyişiklik analizində qrupla əlaqəli təsirlər üçün dəyərlər çox vaxt qeyri-əhəmiyyətli idi, əsas qrup fərqləri cüt planlı müqayisələrlə təsdiqləndi. Bu baxımdan qeyd etmək lazımdır ki, "Hal-hazırda düşünmə, ümumi əhəmiyyətdir F ANOVA-da] lazım deyil. Birincisi, ümumi test və çoxtərəfli müqayisə testi ilə sınaqdan keçirilmiş hipotezlər tamamilə fərqlidir və olduqca fərqli güc səviyyələrinə malikdir. Məsələn, ümumi F qruplar arasında azadlıq dərəcələrinin sayına görə fərqlilikləri bölüşdürür. Bu, ümumiyyətlə seyreltilmənin təsirinə malikdir F bir neçə qrup vasitəsi bir-birinə bərabər, lakin başqa bir mənadan fərqli vəziyyətdədir "(Howell, 1992, s. 338). 50 qrupunun qrup 0 və qrup 100-dən fərqlənəcəyi gözlənilir, lakin bu qruplar arasında heç bir fərq 25 qrupu və ya 75 qrupu üçün proqnozlaşdırılmamışdır.

Burun soxulma məlumatları hər təcrübədə heyvanların CS ilə sükroz mükafatı perspektivləri arasındakı əlaqəni əldə etdiyini təsdiqlədi. Müxtəlif qruplar üçün burun soxma tezliyi və onların müvafiq təlim proqramları üzrə mükafatın ümumi tezliyi arasındakı uyğunluq sucrose mükafatının orta dərəcəsi dərman vasitəsi olmayan bir yanaşmaya cavab verdiyini göstərir. Bununla yanaşı, ANCOVA-larda AMP-yə qrupla əlaqəli lokomotor reaksiyalara burun vasitəçilik təsirinin olmaması ayrı-ayrı proseslərin iki davranışın əsasını təşkil etdiyini göstərdi.

Bəzi hallarda, kondisioner dövranının təsiri ilk AMP dozasına cavab olaraq aydın olmuşdur; digər hallarda təkrarlanan dozadan sonra ortaya çıxdı. İlk AMP dozasında lokomotor reaksiyada qrup fərqləri qumar kimi mükafat cədvəllərinə məruz qalma həssaslığa səbəb olmaq üçün kifayətdir. Bir çox AMPH dozası sonrasında lokomulyar hərəkətdə qrup fərqləri əsas sensitizing agentinə (yəni amfetamin) davam edən təsir ilə birləşən zaman ortaya çıxan "həssaslıq" kimi xarakterizə edilə bilən daha incə təsir göstərir.

Təcrübələrdə cavab reaksiyasında fərqliliklər, təlim və ilk AMP meydançası arasında daha uzun bir müddətin kondisioner müalicəsinin xas həssaslaşdırıcı təsirini aşkar etmək imkanını maksimum dərəcədə artıracağını göstərir. Öz növbəsində, şərtli mükafat məruzunun təsiri zamanla inkübe edə bilər, belə ki, stimulant həssaslaşması ilə də görülən bir fenomen (Grimm et al., 2006). İki dozada amfetaminə cavab reaksiyası, 0.5 mq / kq dozunun kondisioner tarixinin təsirlərini aşkar etməsində daha təsirli ola biləcəyini göstərir. Bu, öz növbəsində, hazırkı təlim protokolu üzrə kondisiyalaşdırmanın təsiri bir qədər incədir və AMPH-nin dozaları və əmələ gətirə bilən şərtlər altında tavan effektləri ilə kamuflyaj edilə bilər. de Yeni həssaslaşdırma.

3-də 0.5-da 50 mg / kq dozalarına cavab verən və XNUMX qrupunda mütərəqqi üstünlük əldə edən bifazik model Lewis siçovulları üçün metamfetaminə cavab olaraqCamp et al., 1994). Bu, mövcud tapıntıların etibarlılığına dəstək verir və psikostimulant həssaslaşmaya möhkəm zəiflik və qumar kimi mükafat cədvəlləri arasında bir-birini örtməyə gəlir.

Təcrübələrdən sonra, qrup 50-in post-sensitization locomotor cavabı ümumiyyətlə müxtəlif amfetamin dozaları altında və digər heyvan növlərindəki digər qrupların üstünə keçdi. Lakin, yüksək qrup içərisində dəyişkənlik və qrup arasında təsirin ölçülməməsi, DA sisteminin şərtli sukroz mükafatının dəyişən proqramlarına məruz qaldıqdan sonra amfetaminə təsir göstərməsində digər amillər üçün rol oynadığını göstərir. DA neyronlarının siqnalları mükəmməlləşdirməsi üçün cavabları qumar oyunlarının qumbaraar formasını təmin edə bilər (baxmayaraq ki,Fiorillo və digərləri, 2003), bütün modellər kimi, sarsıdıcılıq uğrunda məlumatın itirilməsi, yəni əsas prosesi nümayiş etdirməkdir. Nəticədə, orijinal Fiorillo və s. amfetamin üçün lokomotor reaksiyaya tamamilə yekunlaşdırılmır. Modelin daha dəqiqləşdirilməsi DA sistemi funksiyasına təsir göstərən qumarın aspektlərini tamamilə ələ almaq üçün çağırılır.

Birlikdə çəkilən bu təcrübələrin nəticələrinə görə qumar kimi mükafatların xroniki məruz qalması beyin DA sisteminin reaktivliyini psixostimulyasiyaya meylləndirməyə artırdığına dair müvəqqəti dəstək verir. Beləliklə, onlar tapıntıları genişləndirirlər Singer və digərləri. (2012) müəyyən bir qrafikə nisbətən, operativ paradiqmada bir dəyişən gücləndirici cədvələ məruz qaldıqdan sonra amfetaminin növbəti lokomotor reaksiyasını artırdığını nümayiş etdirdi. Daha konkret olaraq, hazırkı tapıntılar mükafatın çatışmazlığının qeyri-müəyyənliyini dəyişən mükafatın təsirinə məruz qalan kritik amil kimi göstərir. Operativ paradiqmada təsirlərin böyüklüyü bu təcrübələrdə olan təsirlərdən daha çox idi. Bu qumar kimi fəaliyyətlərə daha çox xroniki təsir göstərə bilər (55 vs 15 gün); bu işdə olduğu kimi, passiv məruz qalma əvəzinə mükafatın (yəni agentliyin rolunu) ortaya çıxartmaq üçün operativ cavab tələb etməsinin təsirlərini əks etdirə bilər. Hazırkı paradiqmada hazırlıq müddətinin artırılması bu sualları həll etməyə kömək edəcəkdir.

Gambling modelləri kimi dəyişən mükafat və möhkəmləndirmə proqramlarının qüvvəsi bu təcrübələrdən toplana bilməz. Gəmirici qumar vəzifələrində kondisioner tarixinin risk alma davranışına təsiri olan gələcək tədqiqat bu məsələyə baxa bilər. Eynilə, burada patoloji qumarbazlarda tapılan amfetaminlə əlaqəli davranış həssaslaşması və yüksək striatal DA cavabları arasındakı uyğunlaşma daha çox istintaqı gözləyirBoileau və digərləri, 2013). Mikro dializ bu suala cavab verə bilər və insan məlumatlarına əsaslanan proqnoz 50 qrupundakı "qumar fenotipi" içərisində daha çox DA buraxılması ventral (limbic) striatumdan daha çox dorsal (sensorimotor) striatumda ən aydın şəkildə müşahidə ediləcəkdir . Bu digər paradiqmalarda 50% dəyişən CS + mükafat məruz qalmasının təsdiqi PG-in səxavətli təcrübəli model kimi istifadə olunmasına kömək edəcəkdir.

Bəzi qumar formaları aydın şəkildə bir alət cavabını (məsələn, slot maşınları) tələb edirsə, digər qumar formalarında (məsələn, lotereya) aksiya (biletin alınması, yəni mərc qoyulması) arasındakı əlaqə, mükafat üçün işarələr (yəni , lotereya nömrələri) və mükafatın özü (qazanan nömrə və pul nəticəsi) daha çox yayılmışdır. Buna baxmayaraq, CS-US intervalında DA aktivləşdirilməsi yaxşı baş verə bilər. Bu, "qazanan nömrə" elan edildikdə, hər bir lotereya topunun bir-birinin ardınca düşməsi nəticəsində qazanan saydakı rəqəmlərin xüsusi ardıcıllığını tərtib etmək üçün diqqətin artmasının səbəbini izah edə bilər. Müəyyən bir rəqəmin meydana çıxma ehtimalı riyazi olaraq təyin olunsa da, hər bir fərdi lotereya topunun nəticəsi ikili - vuruş (oyunçu nömrəsi ilə uyğunlaşır) və ya qaçırmaq (oyunçu nömrəsinə uyğun gəlmir) və hər hansı bir sınaqda nəticə məlum deyil. Belə bir ssenari mükafatın şərtsiz, eyni zamanda gözlənilməz şəkildə verildiyi və CS-nin yalnız müəyyən bir sınaqda baş verəcəyini açıqlamadan mükafat potensialını göstərdiyi mövcud təcrübələrdə qrup 50 təcrübəsini daha yaxşı xarakterizə edə bilər. Slot maşınları lotereya biletlərindən daha çox PG ilə əlaqəlidir (Cox et al., 2000; Bakken və digərləri, 2009), bu əhali üçün qumarın mükafatlandırıcı aspektlərində instrumental amillər (və dərhal) üçün mühüm rol oynayırLoba et al., 2001). Buna baxmayaraq, mövcud təcrübələrdə (CS + qeyri-müəyyən mükafat) modelləşdirilmiş Pavlovyen prosesi qumar təcrübəsinin kifayət qədər elementi olmadıqda zəruri görünür.

Aydın alət tələbinin olmaması ilə yanaşı, bir sıra digər dizayn xüsusiyyətləri nisbətən təvazökar və dəyişən eksperimental effektlərə təsir göstərə bilərdi. Qruplar ümumi saxaroza məruz qalma ilə yanaşı CS ilə sukroz mükafatı arasında ehtimalla da fərqləndilər. Bu, qruplararası dəyişkənliyə qatqı verə bilər, baxmayaraq ki, ən böyük sükroz təsirinə məruz qalan heyvanlar (100 qrupu) 50 qrupuna nisbətən daha az həssaslıq nümayiş etdirdilər. Bundan əlavə, 0 qrupu hər sınaqda sukroz təsirinə məruz qalmadan əvvəl stimul almadı. Bu, mükafatla bağlı bir gözləntiyə səbəb olmasına baxmayaraq, bütün digər qruplarda mövcud olan mükafatların çatdırılmasından əvvəl stimulun mövcudluğunu yoxlamadı. Bu problemi həll etmək üçün gələcək tədqiqatlar heyvanların neytral stimullara təsadüfən məruz qalmasından sonra hər bir sınaqda mükafat aldığı bir şərti (yəni mövcudluğu mükafat potensialı olmadığını bildirir) içərisində olmalıdır.

Digər bir dizayn məhdudlaşdırılması təlim cədvəlinin təsirlərinə təsir göstərə biləcək əlavə təsirlərin ortaya çıxmasıdır. Belirsizlik qarşısında heyvanlar algılanmış nəzarəti gücləndirmək və qeyri-müəyyənlik ilə bağlı DA-nın aktivləşdirilməsini azaltmaq üçün tərəddüdlü davranışları inkişaf etdirə bilər (cf. Harris və digərləri, 2013). Məhz buna görə də, eksperimental dizaynın nəzarətsiz aspektləri heyvanların kondisioner rejimin təsirlərini əvəz etməyə imkan verdi. Bu cür təsiri CS + sükroz təlimindən sonra qrup 50-da amfetaminə nisbətən təvazökar və dəyişən cavab verməyə kömək edə bilər. Gələcək araşdırma, bu imkanları test etmək üçün məşqlər zamanı burun boşluğundan kənar spontan davranışları qeyd etməlidir və bunun statistik olaraq ortaya çıxması lazımdır. Bu cür davranışın cədvəlin səbəb olduğu qeyri-müəyyənliyin təsirinə qarşı çıxması və ya nəmləndirilməsi gözlənildiyi üçün qrup 50-də amfetaminə lokomotor reaksiyası nəzarət edildikdə (prosessual və ya statistik olaraq) artırılmalıdır. Buna görə də, hazırkı (nəzarətsiz) dizayn 50% CS + mükafatının amfetamin sensitizasiyasına təsiri konservativ bir testdir.

Xarici etibarlılıq baxımından, kişi siçovulların istifadəsi də nəticələrin ümumiləşdirilməsini məhdudlaşdırır. Aydın bir "cəza" vəziyyətinin olmaması da böyük pul itkiləri yayıldığı və mühüm motivasiya təsirləri olan qumarlardan fərqlənir (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh və Xan, 2012). Mükafat toplamaq qabiliyyəti mövcud paradiqmadan də yoxdur və bir slot maşın oyununda kümülatif qazanclarda insanlarda DA manipulyasiya ilə qarşılıqlı tapıldıTremblay et al., 2011; Smart və digərləri, 2013). Eynilə, jackpot üçün fürsət mövcud model və faktiki qumar arasında əhəmiyyətli bir fərqdir.

Bu məhdudiyyətlərə baxmayaraq, mövcud nəticələr 50% dəyişən CS + mükafatının qumarların gücləndirici təsiri ilə əlaqəli DA yollarınıFiorillo və digərləri, 2003; Anselme, 2013). Bu qumar kimi cədvəllərdən sonra AMPH-ə qarşı kəskin həssaslaşma qumar və psixotraktiv maddə təsirləri üçün DA-da mühüm rol oynayır (Zack və Poulos, 2009) və patoloji qumarbazlarda AMPH tərəfindən qumar etmək üçün motivasiyanın qarşılıqlı qorunmasına dair əvvəlki tədqiqatları genişləndirir (Zack və Poulos, 2004). Bu nəticələr də dolayı olaraq yuxarıda göstərilən supra-fizioloji DA azadlığına səbəb olmadığı AMPH-nin mütərəqqi dozalarının yüksək səviyyəli (yəni binge-benzeri) məruz qalma əvəzinə, intervallı mükəmməl siqnallara (məsələn, qumar oyunları zamanı) stimulant dərmanların dozaları (cf. Vanderschuren və Pierce, 2010). Bu yazışmalar üçün birbaşa dəstək 50% dəyişən CS-US proqramı və mikrodializdən istifadə edərək AMPH-in müxtəlif dozalarına cavab olaraq DA sərbəstliyinin qiymətləndirilməsi yolu ilə əldə edilə bilər.

Eksperimental baxımdan, mövcud Pavlovian modeli və dəyişən gücləndirmənin əvvəlki əməliyyat modeli həm insan patoloji kumarbazına bənzər bir fenotip yaradır. Beləliklə, onlar gəmirici qumar vəzifələrinə nümunə qumar davranışı (asılı bir tədbir kimi) üçün dəyərli bir tamamlayıcı təmin edirlər, lakin indiyə qədər yalnız sağlam insanları, insan sosial qumarbazlara bərabər istifadə etmişlər. Ədəbiyyata əsasən, kronik olaraq dəyişən mükafata məruz qalan heyvanlar bu vəzifələrdə, xüsusilə DA-ergic dərmanlarına cavab olaraq fərqlənə bilər. Siçovul qumar fenotipini kumar vəzifələri ilə birləşdirərək PG-nin müalicəsi üçün dərmanların sistematik inkişafına icazə verilə bilər, bu da tək başına sağlam heyvanlarla tamamlana bilməz. Eksperimental dizayn və təlim rejimində yuxarıda göstərildiyi kimi, bu paradiqmada öyrədilən heyvanlar və faktiki patoloji qumarbazlar arasında yazışmaları yaxşılaşdırmalıdır.

Klinik-sosioloji baxımdan, 50% dəyişən CS + mükafatına məruz qaldığına dair tapıntı, kommersiya slot maşınında mükafat planına yaxından uyğun gəlir (Tremblay et al., 2011), beyin DA sisteminin etibarlı və davamlı yollarla dəyişməsini göstərir ki, bəzi hallarda qoruma fəaliyyəti, istismar kimi narkotiklər, asılılığa səbəb ola bilən "patogen" ola bilər. Bununla belə, 50% CS + mükafatına cavab olaraq təvazökar təsirin ölçüsü və yüksək dəyişkənliyi, sui-istifadəsi kimi qumar kimi mükafat cədvəllərindən asılılığı inkişaf etdirmək meyli qumarbazın əvvəlcədən mövcud olan risk profilindən çox asılı olacaqdır. Buna baxmayaraq, yüksək riskli fərdlərin potensial qumarla bağlı təsirlərə məruz qalması üçün istifadənin qarşısını almaq və istismardan çəkilən narkotik maddələrin zərərini minimuma endirmək üçün tətbiq olunan siyasət qumarla bağlı da genişləndirilə bilər.

Maraqların Münaqişəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

Minnətdarlıq

Bu tədqiqat Kanadanın Təbiət Elmləri və Mühəndislik Tədqiqatları Şurasından qrant alan Paul J. Fletcher tərəfindən maliyyələşdirilmişdir. Biz rəqəmləri hazırlamaq üçün xanım Djurdja Djordjevicə səmimi şəkildə təşəkkür edirik.

References

Anselme, P. (2013). Dopamin, motivasiya və qumar kimi davranışın təkamül əhəmiyyəti. Behav. Brain Res. 256, 1-4. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.07.039

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

APA (2013). Psixi Bozuklukların Diaqnostik və Statistik Manual, 5th Edn. Arlington, VA: Amerika Psixiatrik Nəşriyyat.

Bakken, IJ, Gotestam, KG, Grawe, RW, Wenzel, HG və Oren, A. (2009). Norveçdə qumar davranışı və qumar problemləri 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333-339. doi: 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Boileau, I., Payer, D., Chugani, B., Lobo, DS, Houle, S., Wilson, AA, et al. (2013). In vivo patoloji kumarlarda daha çox amfetamin səbəbli dopamin salınması üçün sübut: [C] - (+) - PHNO ilə pozitron emissiya tomoqrafiyası işi. Mol. Psixiatriya doi: 10.1038 / mp.2013.163. [Epub qabaqcadan yazılmışdır].

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Bolles, RC (1972). Gücləndirilməsi, gözləməsi və öyrənilməsi. Psychol. Rev. 79, 394-409. doi: 10.1037 / h0033120

CrossRef Tam Mətn

Camp, DM, Browman, KE və Robinson, TE (1994). Metamfetamin və kokainin Lewisin ventral striatumunda, Fischer 344 sıçanlarına qarşı motor davranışına və ekstrasellüler dopaminə təsiri. Brain Res. 668, 180–193. doi: 10.1016/0006-8993(94)90523-1

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Conversano, C., Marazziti, D., Carmassi, C., Baldini, S., Barnabei, G., and Dell'Osso, L. (2012). Patoloji qumar: biyokimyəvi, neyro görüntüləmə və nöropsikoloji tapıntıların sistematik olaraq nəzərdən keçirilməsi. Harv. Rev. Psixiatriya 20, 130-148. doi: 10.3109 / 10673229.2012.694318

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Cox, BJ, Kwong, J., Michaud, V. və Enns, MW (2000). Problem və ehtimal patoloji qumar: bir icma sorğusundan fikirlər. Bacarmaq. J. Psixiatriya 45, 548-553.

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn

Dalley, JW, Theobald, DE, Eagle, DM, Passetti, F. və Robbins, TW (2002). Sıçan prefrontal korteksində tonik yüksəlmiş serotonerjik funksiya ilə bağlı impuls nəzarətində çatışmazlıqlar. Neuropsychopharmacology 26, 716–728. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00412-2

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Everitt, BJ və Robbins, TW (2005). Narkomaniya üçün möhkəmləndirici sinir sistemləri: hərəkətlərdən vərdişlərə məcbur etməyə. Nat. Neurosci. 8, 1481-1489. doi: 10.1038 / nn1579

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Fiorillo, CD, Tobler, PN və Schultz, W. (2003). Dopamin nöronların mükafat ehtimalı və qeyri-müəyyənliyini diskret kodlaşdırma. Elm 299, 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Flagel, SB, Watson, SJ, Akil, H. və Robinson, TE (2008). Təşəbbüskarlıqla əlaqədar bir mükafatla əlaqəli tapşırıqa aid fərdi fərqlər: kokain həssaslığına təsir. Behav. Brain Res. 186, 48-56. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.07.022

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Fletcher, PJ, Tenn, CC, Rizos, Z., Lovic, V., və Kapur, S. (2005). Amfetaminə qarşı həssaslaşdırma, amma PCP deyil, diqqətli set dəyişməsini pozur: medial prefrontal korteksə enjekte edilmiş bir D1 reseptor agonisti tərəfindən geri çevrilir. Psixofarmakologiya (Berl.) 183, 190–200. doi: 10.1007/s00213-005-0157-6

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Flores, G., Wood, GK, Barbeau, D., Quirion, R. və Srivastava, LK (1998). Lewis və Fischer siçovulları: dopamin nəqletici və reseptor səviyyələrini müqayisə. Brain Res. 814, 34–40. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01011-7

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Frascella, J., Potenza, MN, Brown, LL və Childress, AR (2010). Paylaşılan beyin zəiflikləri qeyri-maddi addictions üçün yol açmaq: yeni birləşmə ilə qarışıqlıq oyma? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294-315. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Grimm, JW, Buse, C., Manaois, M., Osincup, D., Fyall, A. və Wells B. (2006). Sukroz istəklərinə və lokomosiyasına kokain dozasında cavab təsirlərinin vaxtına asılı olaraq ayrılması. Behav. Pharmacol. 17, 143-149. doi: 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Haile, CN, Hiroi, N., Nestler, EJ və Kosten, TA (2001). Kokainə fərqli davranış reaksiyaları, Lewis və Fischer 344 sıçanlarında mezolimbik dopamin proteinlərinin dinamikası ilə əlaqələndirilir. Synapse 41, 179-190. doi: 10.1002 / syn.1073

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Harris, JA, Andrew, BJ və Kwok, DW (2013). Ərzaq üçün siqnal zamanı jurnalın yanaşması Pavloviandan asılı deyil, instrumental, kondisyon deyil. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Proses. 39, 107-116. doi: 10.1037 / a0031315

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Howell, DC (1992). Psixologiya üçün statistik metodlar. Boston, MA: Duxbury.

Ito, R., Dalley, JW, Robbins, TW və Everitt, BJ (2002). Dərmanla əlaqəli bir kukanın nəzarəti altında kokain axtarış davranışı zamanı dorsal striatumda dopamin salınması. J. Neurosci. 22, 6247-6253.

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn

Jiao, X., Pare, WP və Tejani-Butt, S. (2003). Sümük beyinində dopamin nəql edən yerlərin paylanmasında ziddiyyət fərqləri. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psixiatriya 27, 913–919. doi: 10.1016/S0278-5846(03)00150-7

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Koob, GF və Le Moal, M. (2008). Baxış-icmal. Bağımlılıkta rəqib motivasion proseslər üçün neyrobioloji mexanizmlər. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113-3123. doi: 10.1098 / rstb.2008.0094

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Kosten, TA, Miserendino, MJ, Chi, S. və Nestler, EJ (1994). Fischer və Lewis rat suşları kondisyonlu yer üstünlüyü və davranış həssaslaşması ilə fərqli kokain effektlərini göstərirlər, lakin lokomotor fəaliyyətdə və ya şəraitə uyğun olmayan zövqdən yayınırlar. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 137-144.

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn

Kosten, TA, Zhang, XY və Haile, CN (2007). Kokainin özünü idarə etməsinin saxlanılması və onların yenilik fəaliyyəti reaksiyalarına olan qarşılıqlı fərqləri. Behav. Neurosci. 121, 380-388. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.2.380

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Leeman, RF və Potenza, MN (2012). Patoloji qumar və maddə istifadəsi pozuntuları arasında oxşarlıqlar və fərqlər: dürtüselliyə və kompulsivliyə diqqət. Psixofarmakologiya (Berl.) 219, 469–490. doi: 10.1007/s00213-011-2550-7

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Leshner, AI (1997). Bağımlılıq beyin xəstəliyidir və bu vacibdir. Elm 278, 45-47. doi: 10.1126 / science.278.5335.45

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Loba, P., Stewart, SH, Klein, RM və Blackburn, JR (2001). Standart video lotereya terminalı (VLT) oyunlarının xüsusiyyətlərinin manipulyasiyası: patoloji və qeyri-patoloji qumarbazlarda təsirlər. J. Qəmbər. Stud. 17, 297-320. doi: 10.1023 / A: 1013639729908

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Martinez, D., Narendran, R., Foltin, RW, Slifstein, M., Hwang, DR, Broft, A. və digərləri. (2007). Amfetamin səbəbli dopamin azadlığı: kokain asılılığından və kokain özünü idarə etmək üçün seçimin təxminini əhəmiyyətli dərəcədə blunted. Am. J. Psixiatriya 164, 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Mateo, Y., Lack, CM, Morgan, D., Roberts, DC və Jones, SR (2005). Kokain binge özünü idarə etmə və məhrum etmədən sonra dopamin terminal fəaliyyətini azaldır və kokainə qarşı laqeydlik. Neuropsychopharmacology 30, 1455-1463. doi: 10.1038 / sj.npp.1300687

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Nestler, EJ (2001). Bağımlılığa əsaslanan uzun müddətli plastisiyanın molekulyar əsasları. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Nieuwenhuis, S., Heslenfeld, DJ, von Geusau, NJ, Mars, RB, Holroyd, CB və Yeung, N. (2005). İnsan mükafatına həssas olan beyin sahələrində fəaliyyət göstərənlər çox asılıdır. Neuroimage 25, 1302-1309. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Pierce, RC və Kalivas, PW (1997). Amfetamin kimi psixostimulyatorlara davranış həssaslığının ifadəsinin bir circuit modelidir. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 192. doi: 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Robbins, TW və Everitt, BJ (1999). Narkomaniya: pis vərdişlər əlavə edin. təbiət 398, 567-570. doi: 10.1038 / 19208

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Robinson, TE, Becker, JB və Presty, SK (1982). Amfetaminlə əmələ gələn rotasiya davranışının uzun müddətli asanlaşdırılması və amfetaminə məruz qalması nəticəsində yaranan striatal dopamin azadlığı: cinsi fərqliliklər. Brain Res. 253, 231–241. doi: 10.1016/0006-8993(82)90690-4

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Robinson, TE və Berridge, KC (1993). Dərman intizamının neyro əsasları: asılılığın stimullaşdırıcı sensitizasiya nəzəriyyəsi. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Robinson, TE və Berridge, KC (2001). Təşviq həssaslığı və asılılıq. Narkomaniya 96, 103-114. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Singer, BF, Scott-Railton, J. və Vezina, P. (2012). Unpredictable sakarinin möhkəmləndirilməsi amfetaminə cavab verən lokomotoru artırır. Behav. Brain Res. 226, 340-344. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.09.003

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Singh, V. və Han, A. (2012). Iowa qumar məsələsinin mükafat və cəza variantlarında qərar qəbul edilməsi: "fədakarlıq" və ya "çərçivələşdirmə" sübutudur? Cəbhə. Neurosci. 6: 107. doi: 10.3389 / fnins.2012.00107

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Skinner, BF (1953). Elm və insan davranışı. New York, NY: Pulsuz Press.

Smart, K., Desmond, RC, Poulos, CX və Zack, M. (2013). Modafinil aşağı və yüksək impulsivlik patoloji qumarbazlarda bir slot maşın oyununda mükafat sərtliyini artırır. Neurofarmakoloji 73, 66-74. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Tremblay, AM, Desmond, RC, Poulos, CX və Zack, M. (2011). Haloperidol, patoloji kumarbazlarda və sağlam idarələrdə slot maşın qumarının instrumental aspektlərini dəyişdirir. Addict. Biol. 16, 467-484. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Vanderschuren, LJ və Kalivas, PW (2000). Davamlı duyarlılaşmanın indüksiyon ve ekspresyonunda dopaminerjik ve glutamaterjik transmisyonda yapılan değişiklikler: preklinik çalışmaların kritik bir incelemesi. Psixofarmakologiya (Berl.) 151, 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Vanderschuren, LJ və Pierce, RC (2010). Narkotik asılılığında həssaslaşdırma prosesləri. Curr. Top. Behav. Neurosci. 3, 179-195. doi: 10.1007 / 7854_2009_21

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Vanderschuren, LJ, Schoffelmeer, AN, Mulder, AH və De Vries, TJ (1999). Morfin və ya amfetaminə qarşı əvvəlki məruz qalmamasından sonra lokomotor həssaslaşmanın uzunmüddətli ifadəinə vasitəçilik edən dopaminergik mexanizmlər. Psixofarmakologiya (Berl.) 143, 244-253. doi: 10.1007 / s002130050943

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Verdejo-Garcia, A., Lawrence, AJ və Clark, L. (2008). Maddələrin istifadəsi pozuqluqları üçün zəiflik göstəricisi kimi dürtüsellik: Yüksək riskli tədqiqatlardan, problemli qumarbazlardan və genetik dərnək tədqiqatlarından alınan nəticələrin nəzərdən keçirilməsi. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 777-810. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Vezina, P. (2004). Midbrain dopamin nöron reaktivliyinin həssaslaşdırılması və psixomotor stimulant preparatların özünü idarə edilməsi. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827-839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Gatley, SJ, Hitzemann, R., et al. (1997). Detokslaşdırılmış kokainə bağlı subyektlərdə striatal dopaminergik reaksiyanın azalması. təbiət 386, 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, və Tomasi, D. (2012). İnsan beynində asılılıq dövrü. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 52, 321-336. doi: 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Winer, B. (ed.). (1971). Eksperimental Dizayndakı Statistik Prinsiplər. New York, NY: McGraw-Hill.

Zack, M. və Poulos, CX (2004). Amfetamin problemli kumarbazlarda qumar və qumarla əlaqəli semantik şəbəkələrə motivasiya edir. Neuropsychopharmacology 29, 195-207. doi: 10.1038 / sj.npp.1300333

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Zack, M. və Poulos, CX (2009). Patoloji qumar və psixostimulyar addımda dopaminin paralel rolu. Curr. Drug Abuse Rev. 2, 11-25. doi: 10.2174 / 1874473710902010011

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Zamudio, S., Fregoso, T., Miranda, A., De La Cruz, F. və Flores G. (2005). Sıçanda dopamin qəbuledici səviyyələrinin və dopamin ilə əlaqəli davranışların şişkinliyi. Brain Res. Bull. 65, 339-347. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009

Pubmed Abstract | Pubmed Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn

Açar sözlər: patoloji qumar, həssaslaşdırma, amfetamin, dopamin, qeyri-müəyyənlik

Sitat: Zack M, Featherstone RE, Mathewson S və Fletcher PJ (2014) Ödüllü öngörücü stimulların qumar kimi bir cədvəlinə xroniki ifşa siçovullarda amfetaminə həssaslaşdırıla bilər. Cəbhə. Behav. Neurosci. 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036

Alındı: 01 Noyabr 2013; Kabul edildi: 23 Yanvar 2014;
Onlayn nəşr: 11 Fevral 2014.

Düzenleyen:

Bryan F. Singer, Miçiqan Universiteti, ABŞ

Tərəfindən nəzərdən:

Louk Vanderschuren, Utrext Universiteti, Hollandiya
Ruud Van Den Bos, Radboud Universiteti Nijmegen, Hollandiya
Patrick Anselme, Liege Universiteti, Belçika

Copyright © 2014 Zack, Featherstone, Mathewson və Fletcher. Bu şərtlərə görə paylanmış açıq bir məqalədir Creative Commons Attribution Lisenziyası (CC BY). Müəllif (lər) və ya lisenziya verən şəxsin qeydiyyata alındığı və bu jurnaldakı əsərin qəbul edilmiş akademik təcrübəyə uyğun olaraq göstərildiyi halda, digər forumlarda istifadəsi, bölüşdürülməsi və ya bərpasına icazə verilir. Bu şərtlərə uyğun gəlməyən istifadəsi, paylanması və ya təkrar istifadəsinə icazə verilmir.

* Yazışma: Martin Zack, Kognitif Psikofarmakoloji Laboratuvarı, Nörobilim Bölümü, Bağımlılık ve Ruh Sağlığı Merkezi, 33 Russell Street, Toronto, ON M5S 2S1, Kanada e-poçt: [e-poçt qorunur]