Dopamin Agonistləri Orbitofrontal Korteksin dəyər həssaslığını azaldır: Parkinson xəstəliyində patoloji qumar üçün bir tetikleyici? (2009)

Nöropsikofarmakologiya. Müəllif əlyazması; PMC 2010 Dek 1-da mövcuddur.

Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:

PMCID: PMC2972251

KAMSİD: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 və Antonio P Strafella1,2,3, *

Yayımcının bu məqalənin son redaktə edilmiş versiyası pulsuz olaraq əldə edilə bilər Neuropsychopharmacology
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
 

mücərrəd

Patoloji qumar oyunlarının nevroloji qabiliyyətli əsasları yaxşı başa düşülmür. Anksiyete Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə mükafat sisteminə farmakoloji təsirləri anlayaraq əldə edilə bilər. Dopamin agonistləri (DA) ilə müalicə PD xəstələrində patoloji qumarla əlaqələndirilmişdir. Bununla belə, bu asılılığın bu cür inkişafının necə aparıldığı bilinmir. Dopamin reseptorlarının tonik stimullaşdırılması, mənfi rəy ilə baş verən dopaminergik ötürülmənin azaldılmasını maneə törətməklə, dopaminergik mükafat sistemini xüsusilə dərinləşdirən fərziyyəni test etdik. Funktsional maqnit rezonans görüntüləməsindən istifadə edərək PD xəstələrinə üç seansda probabilistic mükafat vəzifəsi təsadüfi qaydada: levodopa (LD) müalicəsindən sonra və DA-nin (pramipexole) bərabər dozu sonra dərman preparatlarını tədqiq etdik. Hər bir sınaq üçün, nəticə, pay və ehtimal istifadə edərək, bir mükafat proqnozu səhv dəyəri hesablanmışdır. Pramipeksol xüsusən orbitofrontal korteks (OFC) fəaliyyətini iki istiqamətdə dəyişdirmişdir ki, bu da həm də mıknatısdan kənar bir işdə risklərin artması ilə əlaqələndirilmişdir. Nəticə səbəbli aktivasiyalar ümumiyyətlə LD və ya dərman vasitəsi ilə müqayisədə pramipeksol ilə daha yüksək idi. Bundan başqa, pramipeksol yalnız mükafat proqnozu səhvləri ilə sınaq müddəti nisbətini azaldıb. Əlavə təhlillər nəticəyə gəlindi ki, bunun nəticəsi olaraq mükafat proqnozlarında mənfi səhvlər olan sınaqlarda pozuntuların pozulması ilə nəticələndi. Biz DA'ların dopamin ötürülməsində fasilələrə mane olmasını təklif edirik və bununla da itirmənin mənfi möhkəmləndirici təsirini pozur. Bizim tapıntılar patoloji qumarın bir qismini mənfi nəticələrlə qarşılaşdıqda davranışa yönəltmək üçün OFC-nin dəyərsizləşmə potensialından yarana biləcəyi məsələsini qaldırır.

Keywords: fMRI, impuls nəzarət sindromu, dopamin agonisti, mükafat, asılılıq, möhkəmlətmə

GİRİŞ

Qumar - çoxu üçün təhlükəli bir əyləncə - patoloji qumar (PG) bir asılılıq və zərərli davranış ola bilər. Narkotik asılılığına bənzər PG tolerantlıq, çəkilmə və ya peşə xüsusiyyətlərinə malikdir () və tez-tez 'davranış asılılığı' adlandırılır (). PG, narkotik asılılığına bənzər olsa da, dopaminergik mükafat sistemində dəyişikliklərə, dəyər təmsilçiliyinə və geribildirim prosesinə (), PG-nin nevroloji qabiliyyətli əsasları zəif başa düşülür. PG anlayış yol xəritəsində, Parkinson xəstəliyi (PD) olan xəstələrdə mükafat sisteminə farmakoloji təsirlərin daha dəqiq qiymətləndirilməsi mühüm bir sahə ola bilər. PD-da striatal dopaminergik ötürülmənin itirilməsi aşağıda göstərilən risk-davranış davranışı ilə əlaqələndirilir (). Lakin, dopamin əvəzetmə müalicəsinin təşəbbüsü PG (). Baxmayaraq ki, indiyədək müəyyən bir terapevtik yanaşma təklif etmək üçün kifayət qədər uzunmüddətli məlumatlar mövcuddur (nəzərdən keçirmək üçün ) son tədqiqatlar göstərir ki, PG-nin inkişaf riski dopamin agonistləri ilə müalicə olunduqda xüsusi olaraq artmışdır (DA)). Paradoksal olaraq, xəstə populyasiyaları arasında bir doz təsiri tapılmadı, PG'li fərdi xəstədə isə bir doza eşikası aydın ola bilər (;). Nedensellik hələ müəyyən edilməməsinə baxmayaraq, fərdi xəstədə fərdi bir xüsusiyyət ilə qarşılıqlı ümumi farmakoloji tirajı PG inkişaf etdirmək üçün fərz edəcəyik. Bu iş PD xəstələrində mükafatlandırma prosesində DA-idarə edilmiş anomaliyaları öyrənməklə potensial ümumi farmakoloji tetiklemeye diqqət yetirir.

Ödüllendirme işleminin hesaplama modellerinde, mükafat tahmin hatası (RPE), beklenen ve gerçekte elde edilen mükafatların (). Mesolimbik nöronların dopamin salınması RPE dəyərlərini olduqca yaxşı əks etdirir. Ödül tahmininde (yani 'beklenenden daha iyi') olumlu yanlışlıklar, dopamin nöron ateşlemesinin fasik patlamalarıyla). Əksinə, mükafat proqnozlarında mənfi səhvlər (yəni "gözləniləndən daha pisdir") dopamin neyron atəşində fasik dayandırmalara səbəb olur (). DA'lar, levodopanın (LD) fərqli olaraq tonik olaraq dopamin reseptorlarını stimullaşdırdıqları üçün DA'ların dopaminin ötürülməsində fasilələrə mane ola biləcəyini və bununla da itirmənin mənfi möhkəmləndirici təsirini azaltmasını təklif edirik. Bu nöro-davranış təsirləri PG-nin inkişaf riski ilə yaxşı olsa da, bu əlaqələr üçün birbaşa sübut yoxdur.

Burada funksional maqnetik rezonans görüntüləmə (fMRI) zamanı "rulet" oyununu yerinə yetirərkən, LD-dən sonra dopamin əvəzi müalicəsi (KAPALI) olmayan və DA müalicəsindən sonra PD xəstələrini tədqiq etdik. Bənzər vəzifələri istifadə edərək, əvvəllər fMRI tədqiqatları bir regressor kimi RPE dəyərlərindən istifadə edərək dopaminergik mükafat sistemində fəaliyyətini müvəffəqiyyətlə modelləşdirmişdir (). Biz (i) geribildirim sonrası fəaliyyət dəyişikliyini və (ii) RPE dəyərləri ilə məhkəmə-məhkəmə əlaqəli əlaqəni yerli mükafat emal göstəricisi kimi qiymətləndiririk. FİMİ zamanı qarışıqlıq davranış təsirlərindən qaçınmaqla, risk-davranış davranışını offline olaraq qiymətləndirdik.

DA'ların mənfi RPE dəyərləri ilə dopaminergik ötürülmənin azaldılmasına mane olan fərziyyələrə əsasən, OFF və LD-dən fərqli olaraq DA-lər orta hesabla əlaqəli aktivləşdirməni artıracaq və mükafat sistemini RPE-ə nisbətən desensitize edəcəyini proqnozlaşdırdıq. Bundan əlavə, mükafat desensisizasiyasının offline tapşırıqda artan risk alma davranışı ilə əlaqəli olacağını fərz etdik.

MATERİALLAR VƏ METODLAR

İştirakçılar

Çalışmaya erkən mərhələdə PD (xəstəliyin müddəti, ortalama ± SD: 56 ± 9 il) olan 8 sağ əlli xəstə (yaş, ort. ± SD: 4 ± 3 il) daxil edildi. Onların anti-Parkinsoniyalı dərman preparatları LD (gündəlik doz, ortalama ± SD: 594 ± 290 mq) və pramipeksol (gündəlik doz, ortalama ± SD: 2.3 ± 1.1 mq) birləşməsini əhatə etmişdir. Biz nöropsikiyatrik açıq vəziyyətlər (depressiya, demans və ya hər hansı bir impuls nəzarəti pozuqluğu daxil olmaqla) keçmişi olmayan xəstələri seçdik. Beck Depresyon Ölçeği II (ort. ± SD: 7 ± 5), Montreal Bilişsel Değerlendirmesi (ort. ± SD: 27 ± 2) ve Barratt Dürtüsellik Ölçeği-11 (ortalama ± SD: 71 ± 10) depresyon, bilişsel dəyərsizləşmə və fərdi dürtüsellik. Bütün mövzular yazılı şəkildə iştirak etmək üçün razılıq verdilər. Tədqiqat Toronto Universiteti Sağlamlıq Şəbəkəsi üçün Araşdırma Etik Komitəsi tərəfindən təsdiqləndi.

Xəstələr müxtəlif axşamlarda üç sessiyada (1-3 həftəlik ayrı) tədqiq edilmişdir. Dopamin əvəzi müalicəsi hər seansdan əvvəl ən az 12 h üçün keçirildi. Müqayisə edilən qaydada xəstələr LD (100mg LD + 25mg benserazid) və ya DA (1mg pramipexole) (bərabər doza) dozasından sonra dərman vasitələrindən (OFF)Şəkil 1a). Xəstələr 37 ± 7 dəqiqə sonra 21 ± 5 dəqiqə, 13 ± 2 dəqiqə sonra birləşdirilmiş PD Qiymətləndirmə Ölçeğinin mühərrik bölməsində hərəkət xəsarətləri və XNUMX ± XNUMX dəqiqəlik bir nevroloq tərəfindən qiymətləndirilmişdir, ehtimal olunan maliyyə mükafatı Tədbirlə əlaqəli fMRI zamanı tapşırıq verildi.

Şəkil 1 

Çalışma dizaynı. (a) Parkinson xəstəliyinə qarşı dərman preparatlarının gecə-gündüz çəkilməsindən sonra parkinson xəstəliyi olan xəstələr (PD) təsadüfi qaydada tədqiq edilmişdir: levodopanın (LD) müalicəsindən sonra dərman preparatlarından (OFF), və pramipeksol ...

Risklərin alınması vəzifəsi

Balloon Analogue Risk-Task vəzifəsi, iştirakçıların pul qazanmaq və ya itirə biləcəyi fərdi risk alma davranışının nəzəri empirik bir ölçüsüdür (). İştirakçılar bir kompüter siçan tıklayarak bir ekranda təqdim bir balon qədər nasos. Hər nasos üçün ekranda bir sayğac 5 sent ilə artır. Əvvəllər gözlənilməz pompa sayından sonra balon partlaya biləcək, nəticədə sayğacda yığılmış pulun itkisi ilə nəticələnə bilər. Daha çox nasos çıxardığı iştirakçılar (orta düzəliş edilmiş nasoslar) riskləri daha çox meylli hesab etdilər (). Biz Windows 6.0 üçün STATISTICA istifadə edərək, varyans analizində (ANOVA) dərmanların təsirləri üçün test etdik.www.statsoft.com).

Probabilistic mükafat vəzifəsi

Bu kompüter problemi bir rulet oyununa bənzəyir (Şəkil 1b). Bir stolüstü rulet çarxının ətrafında qaçdıqdan sonra bir top yavaşladı və 1 rəngli ciblərdə (hər birindən 16: sarı, qırmızı, mavi, yaşıl) 4-da dayandı. İştirakçı, dörd seçimdən birini seçərək topun cibinin rəngini təxmin etməyi bacardı: Yarışların yarısında o, dörd tək qalib rənglər arasında seçməli idi (ehtimalı qazanmaq, 0.25); digər yarısında o, qalib gələn rənglərdən dördüncüsü (qazanma ehtimalı, 0.75) arasında seçmək məcburiyyətində qaldı. Verilən bir sınaqda iştirak payı 1 və ya 5 Kanada dolları idi. Kompüter proqramı, bu sınaq qruplarının bir psevdo-randomizə edilmiş ardıcıllığı (üç müxtəlif preprogramed sequences təsadüfi qaydada istifadə edilmişdir) istehsal etmişdir. İştirakçının yalnız məhkəmə qərarı seçmək imkanı idi. Top qalib rənglərdən birinə boyanmış bir cibdə dayandıqda, pay qazandı. Əks halda, itdi. Şans səbəbindən dəyişkənliyi istisna etmək üçün, qazanma və itirmənin ardıcıllığı da əvvəlcədən proqramlaşdırılmış və bu sessiya üçün skriptə daxil edilmişdir (proqram xüsusi bir cibdə topu dayandırmışdır). İlkin balans $ 20 idi. Bir sınaq imtahanının ilk çərçivəsi (bir $ 1 sikkə və ya $ 5 hesabı) və 2 s (Şəkil 1b, üst). Qərar aşağıdakı 3 s (bir countdown bar ilə göstərilən) çərçivəsində edilməlidir. Həmin müddətdə heç bir düymə basılmadıqda, proqram təsadüfi bir variant seçdi. Proqram üç dəfə üst-üstə baş verərsə, dayandırıldı. Bir sınaq mühitinin ikinci çərçivəsi rulet təkəriniŞəkil 1b, Üstdən 2nd). Top ətrafında qaçarkən (8 s), hissə təkərin mərkəzində göstərildi; seçilən variant və balans çarxın altındakı və 0.5 s siqnalın sonunda durduqdan sonra, təkərin mərkəzində nəticələr (3 s) (cəbr əlaməti və miqdarı, qalib gəlmək üçün yaşıl mürəkkəb, qırmızı mürəkkəb itkisi) və balans müvafiq olaraq dəyişdi (Rəqəmlər 1b, Üstdən 3rd). Son balans nağd şəkildə ödənilmişdir.

FMRİ video gözlüklərini taxaraq və hər tərəfdən yerləşdirilmiş cavab kutularında düymələrə basaraq qərarları göstərən (qutular və gözlüklər, Rezonans Texnologiyası, Los Anceles, CA, ABŞ). 2 sınaqdan əvvəlki proqramlaşdırılmış ardıcıllığı ilə, $ balansı heç vaxt 5.0-ın altına keçməmişdir və son balans $ 280, $ 0 və ya $ 8 (sessiyaların üzərində balanslaşdırılmış) idi. Yorğunluğun qarşısını almaq üçün, hər oyunu davamlı olaraq 10 dəq. Duyarlılıq, cavab müddətlərinin və cavabların olmaması ilə qiymətləndirilmişdir.

RPE Model

FMRI tədqiqatlarında mükafat emalında RPE dəyərləri fMRI məlumatlarını modelləşdirmək üçün istifadə edilmişdirRPE dəyərləri və beynin mükafat işlənmə sahələrində yerli qan oksigen səviyyəsinə asılı olan (BOLD) siqnal arasında xətti əlaqə yaradır. Sabit, dəqiq ehtimallar və paylar olan bir vəzifəni istifadə edərək, mükafat proqnozlaşdırma dəyərini hissənin aritmetik məhsulu və qazanma ehtimalı kimi ifadə edə bilərik. RPE dəyəri nəticə dəyəri və mükafat proqnozlaşdırılması dəyəri (nəticə dəyəri-mükafat proqnozlaşdırılması dəyəri = nəticə dəyəri - qazanma ehtimalı × ehtimalı) arasındakı fərqini əks etdirir ()Şəkil 1c).

fMRI Scanning və Data Analizləri

3 T GE MRI skannerindən istifadə edərək, 2 həcmli doqquz qaçışda 2.23 s hər birində BOLD kontrastlı yankı düzlemli T245 * -weighted şəkillər əldə edildi. Görünüş sahəsi frontal beyin, striatum və midbrain üçün nəzərdə tutulmuşdur. 30 oblik dilimləri olan həcmlər (3 mm, boşluq), in-plane voxel ölçüləri 2mm × 2 mm idi. Şəkillər SPM5 proqramı istifadə edərək işlənmiş və təhlil edilmişdir (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Hər bir runın ilk iki taraması sabit dövlət mıknatıslaşmasına imkan vermək üçün atıldı. Qalan şəkillər ilk təsvirə reallaşdırılmış və standart şablona (MNI 305) uyğunlaşdırılmışdır. Normalize edilmiş görüntülər anatomiyada intersubject fərqlərinin azaldılması və Gauss təsadüfi sahə nəzəriyyəsinin tətbiqini təmin etmək üçün tam genişlik yarım maksimumda bir Gauss çekirdeği ilə spatially düzəldilmişdir.

Birinci səviyyəli analizlər hər bir mövzu üçün ayrı-ayrılıqda və hər bir dərman dövləti ümumi xətti model əsasında). Yerli nisbi BOLD-siqnal dəyişməsi aşağıdakı hadisələrin hər birinin forması (ayrı-ayrı hemodinamik cavab funksiyası ilə zidd) üçün ayrı regressorlar istifadə edərək modelləşdirilmişdir: payı və variantları təqdim etmək; düyməni basmaq; topun başlaması; nəticə. Dizayn matrisindəki əlavə bir sütun olaraq, düzəldilmiş RPE dəyərləri nəticədə BOLD-siqnal dəyişikliyini izah etmək üçün ayrı bir regressor kimi təqdim edilmişdir. Düzgün nəticələrə səbəb olan BOLD dəyişikliklərini (bir hadisənin regressorunda) əks etdirən lineer contrasts üçün vahid kontrast şəkilləri (mövzu, dərman vəziyyəti və sessiya) və bu dəyişmənin RPE dəyərinə (RPE regressorunda bir) qarşılıqlı təkrarlanan tədbirlər ANOVA'ları Yerli BOLD-sinyal dəyişikliyinin voksellə müqayisə edilməsi məqsədilə "mövzu" (8 səviyyələri) və "dərman" (3 səviyyələri, OFF, LD, DA) faktorları. Statistik bir eşik hesab etdikp<0.05 (yalançı kəşf nisbəti düzəldildikdən sonra) əhəmiyyətli ().

Üstəlik, yuxarıda göstərilən təhlillərdə görülən təsirlərin potensial davranışla əlaqəli olduğunu araşdırdıq. Xüsusilə, biz, təxmin edilən DA effektləri Balloon analoq riski alma məsələsində artan mıknatıslı risk alma davranışı ilə əlaqəli olub olmadığını görmək istəyirik. Bu məqsədlə, hər iki ANOVA-da aktivləşdirmə covariatı olaraq (məcburi bir analiz, faktor 'müalicə ilə qarşılıqlı əlaqə') bir-birindən mıknatıslı risk alaraq (orta düzəldilmiş pompalar) fərdi hesab təqdim etdik.

NƏTİCƏLƏR

Motor Skorlari və Davranışları

Gözlənildiyi kimi, Birləşdirilmiş PD Qiymətləndirmə Ölçüsünün motor skorları LD (19.6 ± 7.9) və DA (21.5 ± 9.2) ilə təkmilləşdirilmişdir (27.5 ± 9.9) tTƏKLİFLƏR: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Dərmanlama fMRI vəzifəsində siqnal tədbirlərinə təsir göstərməmişdir. Cavab müddəti (ortalama ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) və cavabların olmaması (ortalama ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) şərtlər arasında fərq olmadı (cavab müddətləri F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; cavabsızlıq: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Medication həmçinin Balon analoq risk alaraq F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; ortalama düzəldilmiş pompalar ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Geribildirim səbəbli Aktivasiya

Nəticələrin təqdimatı per se BOLD siqnalında bir neçə şəbəkədə dəyişikliklər edilib. İkili vizual motor şəbəkəsində artım müşahidə edildi (görmə korteks: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; serebellum: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulate motor sahəsi: piklər: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventral premotor korteks: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Korpus kallosumun genisində anterior sindrom korteksində azalma (x= 0,y= 39, z= 0 mm) və medial prefrontal korteks (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

İlaçların təsirinə baxarkən, geri bildirilən səbəb olan BOLD-sinyal dəyişikliyinə əhəmiyyətli bir təsir yalnız sol lateral orbitofrontal korteks (OFC)Cədvəl 1). T- testlər nəticələrdən sonra orta BOLD siqnalının DA vəziyyətində LD və ya OFF vəziyyətinə nisbətən daha yüksək olduğunu göstərdi (Cədvəl 1). Kovaryans analizində DA şərti tənzimlənmiş nasosların orta sayını və sol yanal OFC-də düz nəticədən asılı BOLD-sinyal dəyişiklikləri arasında müsbət korrelyanı əhəmiyyətli dərəcədə gücləndirdi (Cədvəl 1).

Cədvəl 1 

Pramipeksolun (DA) Geribildirimlə səbəbli Aktivləşdirmə təsiri

Mükəmməl işləmə

Mezolimbik dopaminergik sistemin əsas hədəf sahələrinin ərazilərində məhkəmə prosesində RPE dəyərləri ilə güclü müsbət korrelyasiya (Şəkil 2a və bCədvəl 2). Ventral striatumda həm də dopaminergik preparatlar (LD / DA) OFF (Şəkil 3a və bCədvəl 2). OFC-də yalnız DA-lər yerli mükafatların emalınıŞəkil 3c və dCədvəl 2). Offline risk alma skorları ilə kovaryansın təhlili göstərir ki, DA şərti tənzimlənmiş pompaların orta sayını və sol lateral OFC-də yerli mükafat emalı ilə mənfi korrelyanı gücləndirdiCədvəl 2).

Şəkil 2 

Dərman vermədən mükafatlandırılması (OFF). (a) Bir subyektin ventral striatumunda nəticə və mükafat tahmin hatası (RPE) değerlerinde ortalama BOLD cavabının ilişkisi. (b) Qrup təhlili: güclü müsbət korrelyasiya ...
Şəkil 3 

Dopaminerjik dərmanların mükafat emalına təsiri. (a) Ventral striatumda sınaq müddəti ilə müqayisəli proqnozlaşdırma dəyərləri (RPE) ilə kontrastın təxminləri və 90%x= -9,y= 21, z= -6 mm). Dopaminerqisiz KAPALI ...
Cədvəl 2 

Dopaminerjik İlaçların Ödüllendirme İşlemine Etkisi

Hər ikisi OFC-nin tapıntılarını bir araya gətirərək, RPE dəyərləri ilə geribildirim sonrası ortalama cavab artırdılar və RPE dəyərləri ilə ortadan qalxdılar - birincisi, OFC aktivasiyasında DA ilə bağlı artışın RPE dəyərindən asılı olduğu nəticələnə bilər. Mənfi RPE dəyərləri ilə sınaqlarda, DA'lar müsbət RPE dəyərləri ilə müqayisədə daha çox dərəcədə OFC aktivasiya ola bilər. Bu anlayışı təsdiq etmək üçün biz RPE dəyərlərinə nisbətlə kategoriy bir şəkildə ortaq nəticələrə səbəb olan cavabları araşdırdıq. Bununla birlikdə, hər iki müqayisədə ən böyük fərqlərin koordinatları tamamilə üst-üstə düşmürdü (nəticədən asılı aktivasiya: z= -18; mükafat emal: z= -3), biz 10mm sahəsindən ortalama dəyərləri çıxardıq, iki maksimum arasındax= -24, y= 42, z= -10). OFF'e bağlı olaraq DA, mənfi RPE dəyərləri ilə sınaqlarda orbitofrontal aktivasiyanı xüsusilə artırdı (Şəkil 4).

Şəkil 4 

Sol yanal orbitofrontal korteksdə (10mm sahə mərkəzində x= -24,y= 42, z= -10) mükafat proqnozlaşdırma dəyərləri ilə bağlı dərman preparatlarından (OFF) və pramipeksoldan (DA) sonra. Xüsusilə OFF, OFF üçün nisbi ...

MÜZAKİRƏ

Bizim çalışmamızın başlıca məqsədi, PD xəstələrindəki DA ilə tonik dopaminergik stimullaşdırılması, mükafat proqnozunun mənfi səhvləri zamanı nisbətən artan fəaliyyətlə yanal OFC-də mükafat emalının azalmasına səbəb olmuşdur. Bizim biliklərimizə görə, bu, mükafat proqnozunun mənfi səhvləri ilə baş verən sinaptik fəaliyyətdə fasik azaldılmaların qarşısının alınması ilə DA-lar geribildirim əsaslı öyrənmə prosesində mənfi güclənmənin azalmasına səbəb ola biləcək ilk ampirik sübutdur. Tənəffüs edildiyi kimi, bu nəticə dərman preparatı idi, çünki LD administrasiyasından sonra müşahidə olunmayıb - bunun əvəzinə dopaminergik reseptorların pulsatil stimullaşdırılması inkişafına inanır. Bu anlayış DA-də müalicə olunan PD xəstələrində PG-nin inkişafı üçün xüsusilə artmış risk ilə).

Bizim müşahidələrimiz mövcud nəzəri modellərə və dopaminə bağlı möhkəmləndirmənin öyrənilməsinin empirik məlumatlarına). Unmedicated PD xəstələri müxtəlif tapşırıqlarda geribildirim əsaslı öyrənmənin pozulduğunu göstərir (). Bəzi tapıntılar göstərir ki, qeyri-xəstə xəstələrin müsbət rəydən öyrənilməsində xüsusilə zəifləmiş ola bilər (), mənfi geribildirimdə dopamin əvəzetmə müalicəsinin zərərli təsiri üçün empirik dəlillər daha ardıcıl görünür (). Frank və iş yoldaşlarının təklif etdiyi hesablama modelinə görə gözlənilməz mükafatlardan sonra dopaminin fasik partlayışları D1 reseptorlarını stimullaşdırmaqla müsbət gücləndirici təsir göstərir (). Əksinə, gözlənilməz cəzalar və ya saxlanılan mükafatlar, D2 sinyallaşmasında müvəqqəti azalma ilə mənfi gücləndirməyə səbəb olur. Dopamin reseptorlarının davamlı olaraq stimullaşdırılması DA-da olduğu kimi D1 vasitəsi ilə təsirləri artıra bilər (məsələn, müsbət güclənmə). Digər tərəfdən, bu, D2 sinyalizasiyalarında dayandırmaları maneə törədir və nəticə etibarilə mənfi geribildirimi öyrənir. Bizim nəticələri sonuncunun daha böyük bir təsirinə istiqamət verən, pramipeksolun D2 / D3 selektivliyi ilə izah edilə bilər.). Əslində, OFC-də nəticə çıxışı ilə bağlı aktivasiya DA ilə daha yüksək idi və gözlənilməz qazanclardan daha çox gözlənilməz zərərlər üçün gücləndirici təsirə malik idi və bununla da RPE dəyərləri ilə korrelyasiya azaldılıb. Buna baxmayaraq, bizim paradiqmamızın Frank və iş yoldaşları üzərində işlədiləndən fərqli olması vacib bir xəbərdarlıqdır (). Bundan başqa, alternativ nəzəri baxımdan, presinaptik otorozeptorların tonik stimullaşdırılması midbrain dopaminergik nöronların atəş edilməsini basaraq RPE dəyərləri ilə korrelyasiya azalda bilər.

Bizim nəticələr ambulator olmayan PD xəstələrində mükafat emalının nisbi bir şəkildə qorunmasına yönəldir, LD və DA isə ventral striatum və OFC-də mükafat emalını azaldıb. Bu, dopamin əvəzetmə müalicəsi, striatumun (dorsal putamen) motor hissəsində dopamin səviyyəsinin bərpasının daha çox bilişsel (dorso-medial caudate) və limbik (ventral striatum, nüvəli accumbens) hissələrinin zərərli overdoziyası ilə qarşılaşa biləcəyini təsdiq edir ().

Nəticədə əvvəl neyronal fəaliyyət RPE dəyərlərinin müxtəlif dərmanlama vəziyyətlərində nöronal emalını təsir edə bilərmi? Gənc sağlam mövzularda, gözlənilən və mükafat proqnozlaşdırma dəyərində ventral striatal aktivliyin bir əlaqəsini gözləmək olardı. Qeyd etmək lazımdır ki, bu təsir RPE ilə əlaqələrdən daha incədir (). Bizim məlumatların ilkin analizində farmakoloji şəraitlərdə (OFF, LD, DA) bu cür əlaqələr tapıla bilmədi. Əslində, bu əlaqənin PD-də saxlanılmasını qəbul edə bilməz. İlaçların, yaşlı və gənc sağlam idarələrin çəkilməsindən sonra PD xəstələrində yeni bir nöro-müayinə işi RPE emalının nisbətən qorunub saxlanıldığı halda, PD xəstələri və yaşlı nəzarət vasitələri əhəmiyyətli dərəcədə pozulmuş mükafat proqnozlaşdırılması siqnalını). Bu əlaqənin gənc iştirakçılarda incə xarakterini nəzərə alaraq, yaşlı və PD xəstələrindəki bu əlaqənin nisbi itkisi və işimizdə belə bir əlaqənin olmadığını nəzərə alırıq ki, təxirə salınan təsir yalnız az sayda miqdarda ola bilər.

Bu araşdırma PD olmadan patoloji qumarbazlara da əhəmiyyətli təsir göstərə bilər. pozitiv sonra ventral striatal aktivləşmə fərqi tapıldı vssağlam idarələrlə müqayisədə patoloji kumarbazlarda mənfi maliyyə rəyləri azalmışdır. Müəlliflər qeyd etdiyimiz kimi, bu məlumata aydınlıq gətirilməkdədir ki, bu məlumata qazandığın mənfəətə cavab verməkdən və ya itkilərin cavablandırılmasından qaynaqlanır. Bizim tapıntılar PG-nin mənfi nəticələrlə qarşılaşdıqda davranışa yol verməsi üçün OFC-nin zəifləmiş potensialı ilə əlaqəli olub-olmadığı məsələsini qaldırır.

Təqdimatda qeyd edildiyi kimi, tapıntıları narkotik maddələrlə bağlı olanlarla müqayisə etmək üçün iki əsas səbəb var. Birincisi, PG və narkotik asılılığının mövcud diaqnostik meyarları üst-üstə düşür (). İkincisi, maddə asılılığı ilə bağlı bir neçə yeni funksional görüntüləmə işi mezolimbik dopaminerjik yolların kritik rolunu vurğuladı (). Bağımlılıkta, müəyyən hadisələrə və ya maraqlara aid olan dəyər dəyişdirilə bilər (). OFC'nin subyektiv dəyərlərin əlaqələndirilməsinə vasitəçilik etdiyini və adaptiv qərarların qəbul edilməsində ayrılmaz bir hissəsidir.;). Həqiqətən, kokain istifadəçilərinə yaxın bir aktivasiya tədqiqatı, yanal OFC-nin geribildirim dəyərlərinin olmaması ilə bağlı olduğunu təsdiqlədi (). Nəzarət subyektləri aşağı qalibiyyətdən daha yüksək qazanmışlar, kokain asılılığına məruz qalan subyektlərin yarısından çoxu eyni dərəcədə qazanır. Bu nəticə yanal OFC-də pul üçün yüksək, dəyişilməmiş aktivasiyalarla əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirildi. Bizim nəticələr göstərir ki, PD xəstələrində DA-lər lateral OFC-ni maliyyə rəylərindən sonra yüksək, dəyişilməmiş aktivasiyalara yönəldir - kokain asılılığına zidd olaraq bənzəyir.

Yanal OFC funksiyasına DA-mediasiya təsirləri offline vəzifədə risklərin nisbətən dəyişməsi ilə əlaqəli olmasına baxmayaraq, pramipexol administrasiyası davranışa birbaşa təsir göstərə bilmədi və gənc sağlam könüllülərdə əvvəllər tapıntıları). Başqa sözlə, DA-ların nöronal təsiri faktiki olaraq hər bir fərdin davranışını dəyişdirmək üçün kifayət qədər güclü ola bilməz. Lakin bu farmakoloji tetikleyici fərdi zəiflik ilə qarşılıqlı olduqda nə olur? Striatal D2 reseptorlarının mövcudluğunun azaldılması narkotik asılılığı ilə əlaqəli bir xarakterdir (). Maraqlıdır ki, son vaxtlarda striatal D2 reseptorlarının mövcudluğunun azaldılması PD-in PG-lə PG-lə xəstələri PG-lə). D2 reseptor sıxlığı azalmış fərdlərdə DA'ların D2 vasitəsi ilə mənfi geribildirimlə müdaxiləsi gücləndirilə bilər. Lakin, davranışçı addictions inkişaf fərdi zəiflik də mesolimbic dopamin ilə bağlı olmayan neurobevrainal mexanizmlər gəlir ki, istisna edə bilməz. Xarici bir tapşırıq olmadan (yəni sərbəst şəkildə dəyişən beyin fəaliyyəti) PD peyvəndi xəstələrində ağır PG simptomları yaşanırsa, dopaminergik mezolimbik strukturlarda artmış beyin perfüzyonu, həmçinin insula, hipokampus və amigdala). Bu sahədə PG bir davranış kimi birləşdirildikdən sonra inkişaf edə biləcək anormal nöro-keçid davranış modelindən zəifliyi öngörən xüsusiyyətləri ayırmaq üçün daha çox işə ehtiyac var.

Məlum olduğu kimi, frontal dopamin qəbuledicilərinin tonik stimullaşdırılması mənfi rəy ilə baş verən kortikal sinaptik fəaliyyətin azalmasının qarşısını alaraq fizioloji (xüsusilə mənfi) güclənmənin gücləndirilməsinə maneə törədə bilər. Bizim tapıntılar PG-nin mənfi nəticələrlə qarşılaşdıqda davranışa istiqamətləndirmək üçün OFC-nin əlilliyi olan bir qabiliyyətdən yarana biləcəyi sualını qaldırır.

Ancaq bizim nəticəmizə etiraz edə biləcək bir neçə məhdudiyyət var. Əvvəlcə, işdə tapdığımız tapıntılar ümumi farmakoloji mexanizmini əks etdirdiyini nəzərə alsaq, PD ilə həssas olan xəstələrdə PG üçün tək tetikleyici ola bilməz. İkincisi, fMRI ilə qan oksigenasiyasının dəyişməsini ölçdük. Bu sinaptik aktivliyin göstəricisi olmasına baxmayaraq, bu tədqiqat frontal dopamin reseptorlarını birbaşa araşdırmır (məsələn, dopamin reseptorlarını hədəf alan radioligandların istifadəsi ilə) və buna görə də biz nörotransmitterlərə dair hər hansı bir xüsusi nəticə əldə edə bilmərik. Üçüncüsü, biz performans-müstəqil Əlaqə emal tədqiq. Baxmayaraq ki, biz bilavasitə təhlükəli nəticələrlə bağlı məlumatları bağlaya bildik, baxmayaraq ki, DA-induced lateral OFC disfunksiyasının davranış əhəmiyyətini daha birbaşa sübuta yetirdik. Əlavə məhdudiyyətlər nisbətən kiçik nümunə ölçüsü və potensial olaraq qeyri-bağımlı tədbirlər ilə dairəvi əlaqələrin riski (). Gələcək tədqiqatlar mənfi geribildirimdə frontal dopaminerjik ötürülmə rolunu birbaşa aydınlaşdırmaq və patoloji qumarbazlarda DA və ya spesifik çatışmazlıqlar ilə farmakoloji müdaxiləni qiymətləndirmək üçün ola bilər.

Minnətdarlıq

Tədqiqatın aparılmasında yardım göstərilməsi üçün Toronto Qərb Xəstəxanasının tibbi görüntüləmə şöbəsinin (xüsusilə Adrian Crawley) və Hərəkat Bozuklukları mərkəzinin (xüsusilə Rosalind Chuang, MD və Thomas Steeves, MD) heyətinə təşəkkür edirik. Bu iş, Kanada Sağlamlıq İnstitutu (MOP-64423-APS) və Safra Fondu tərəfindən qrantla qismən dəstəklənmişdir. APS, Kanada Sağlamlıq Araşdırmaları İnstitutunun Yeni Araşdırıcı Araşdırmaları İnstitutu tərəfindən dəstəklənir.

Dəyişikliklər

 

AÇIQLAMA:

Müəlliflər heç bir maraq doğurmur.

 

References

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Güclənən kokain istifadəsi ilə əlaqəli hedonik allostaz üçün neyrobioloji dəlil. Nat Neurosci.2002; 5: 625-626. [PubMed]
  • Amerika Psixiatriya Dərnəyi. Ruhi Bozuklukların Diaqnostik və Statistik Təlimatı. Amerika Psixiatriya Dərnəyi; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Orta beyin dopamin nöron sünbülünün statistikası oyaq primatda hazırlanır. J Neyrofiziol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Gözlənmə və pul mənfəətləri və zərərləri təcrübəsinə sinir reaksiyalarının funksional görüntüsü. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Parkinson xəstəliyində patoloji qumarın əsasını təşkil edən funksional anormallıqlar. Arch Neurol. 2008; 65: 1604-1611. [PubMed]
  • Parkinson xəstəliyində L-DOPA müalicəsi üçün idrak funksional təsirlərinin R. Dopaminerjik modulyasiyasını soyudur. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1-23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Parkinson xəstəliyində geri çevrilmənin öyrənilməsi dərman vəziyyətinə və nəticə valentliyinə bağlıdır. Nöropsikoloji.2006; 44: 1663-1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Parkinson xəstəliyində dopaminerjik dərman və vəzifə tələblərinin bir funksiyası olaraq inkişaf etmiş və ya zəif bilişsel funksiya. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Parkinson xəstəliyində dopamin agonist terapiyası ilə əlaqəli patoloji qumar. Nevrologiya. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. İnsanlardakı maddi mükafata striatum və orbitofrontal korteksdəki fərqli cavab nümunələri: parametrik bir funksional maqnetik rezonans görüntüləmə işi. J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Atlarınızı tutun: impulsivlik, dərin beyin stimulyasiyası və Parkinsonizmdə dərman. Elm. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Havuç və ya çubuqla: Parkinsonizmdə bilişsel möhkəmləndirmə öyrənməsi. Elm. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Uyarılmış hemodinamikanı fMRI ilə xarakterizə etmək. Neyroimaj. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Parkinson xəstəliyində impuls nəzarət pozuqluqlarının idarə edilməsi. Curr Müalicə Seçimləri Neurol. 2007; 9: 189-197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. İşarə ilə əlaqəli kokain istəyi: narkotik istifadəçiləri və dərman stimulları üçün neyroanatomik spesifiklik. Am J Psixiatriya. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Saxta kəşf sürətindən istifadə edərək funksional neyro görüntüləmə zamanı statistik xəritələrin eşik tutulması. Neyroimaj. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Pul qradiyentlərinə qarşı subyektiv həssaslıq, kokain istismarçılarında mükafatlandırmaq üçün frontolimbik aktivasiya ilə əlaqələndirilir. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 2007; 87: 233-240. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Sakarin qəbulunun kokain səbəb olduğu yatırılması: təbii mükafatların dərman vasitəsi ilə devalvasiya modeli. Behav Neurosci.2002; 116: 321-333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Pramipeksolun aşağı və orta dərəcədə kəskin dozalarının sağlam könüllülərdə impulsivliyə və idraka təsiri. J Clin Psixofarmakol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Mükafat gözləməsinin primat striatumdakı davranışla əlaqəli nöronal fəaliyyətə təsiri. J Neurofhysiol.1998; 80: 947-963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Mükafat gözləməsinin və hadisə ilə əlaqəli fMRI ilə nəticənin ayrılması. Nöroreport. 2001; 12: 3683-3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Pul stimulu gecikdirmə tapşırığı zamanı beyin fəaliyyətinin FMRI görüntüsü. Neyroimaj. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Sistem nevrologiyasında dairəvi analiz: ikiqat daldırma təhlükəsi. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Risk alma davranış ölçüsünün qiymətləndirilməsi: Balon Analoq Risk Tapşırığı (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. İnsan beynindəki müvəqqəti fərq modelləri və mükafatla əlaqəli öyrənmə. Neyron. 2003; 38: 329-337. [PubMed]
  • Potenza MN. Baxış-icmal. Patoloji qumar və narkotik asılılığının nörobiologiyası: ümumi və yeni tapıntılar. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Parkinson xəstəliyində impuls nəzarət pozğunluqları ilə əlaqəli klinik xüsusiyyətlər. Nevrologiya. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Parkinson xəstəliyindən əvvəl siqaret, alkoqol və qəhvə istehlakı ilə əlaqəli bir vəziyyət araşdırması. Neyroepidemiologiya. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patoloji qumar mezolimbik mükafat sisteminin azaldılmış aktivləşdirilməsi ilə əlaqələndirilir. Nat Neurosci. 2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Yaşlanma və erkən mərhələdə Parkinson xəstəliyi, mezolimbik mükafat işlənməsinin ayrılan sinir mexanizmlərini təsir edir. Beyin. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
  • Schultz W. Dopamin və mükafatla rəsmiləşmək. Neyron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patoloji qumar davranışı: Parkinson xəstəliyinin dopaminerjik maddələrlə müalicəsində ikinci dərəcəli ortaya çıxma. Depresif Anksiyete. 2000; 11: 185-186. [PubMed]
  • Seeman P. Anti-Parkinson terapevtik qüvvələri, dopamin D2 (Yüksək) reseptorlarındakı yaxınlıqları ilə əlaqələndirilir. Sinaps. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Geribildirim əsaslı öyrənməyə kortiko-striatal töhfələr: neyro görüntüləmə və nöropsikoloji məlumatlarını birləşdirmək. Beyin. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Patoloji qumarı olan Parkinson xəstəliyində ventral striatal dopamin salınmasının artması: a [11C] raclopride PET tədqiqatı. Beyin. 2009; 132: 1376-1385. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Gücləndirmə Təlimi: Giriş. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Parkinson xəstəliyi və ya frontal və ya temporal lob lezyonları olan xəstələrdə ehtimal olunan öyrənmə və bərpa çatışmazlığı: dopaminerjik dərmanın mümkün mənfi təsirləri. Nöropsikoloji. 2000; 38: 596-612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Parkinson xəstəliyində yenilik axtarma və zərərdən qaçınma: asimmetrik dopamin çatışmazlığının təsiri. J Neurol Neurosurg Psixiatriya. 2004; 75: 972-975. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Primat orbitofrontal korteksdə nisbi mükafat seçimi. Təbiət. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. İnsan beynində məqsədyönlü təlimin sinir substratlarının müəyyənləşdirilməsi. J Neurosci. 2007; 27: 4019-4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Asılı insan beyni, görüntüləmə işləri işığında baxıldı: beyin dövrələri və müalicə strategiyaları. Neyrofarmakologiya.2004; 47 (Əlavə 1): 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Görüntüləmə dopamininin narkotik maddə asılılığı və asılılığındakı rolu. Neyrofarmakologiya. 2009; 56 (Əlavə 1): 3-8. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Detoksifikasiya olunmuş kokainə bağlı subyektlərdə striatal dopaminerjik reaksiya azalmışdır. Təbiət. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Parkinson xəstəliyində patoloji qumar və dərman dərnəyinin perspektiv yayılması. Nevrologiya. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamin reaksiyaları rəsmi öyrənmə nəzəriyyəsinin əsas fərziyyələrinə uyğundur. Təbiət. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, və s. DOMINION Study Group üçün. Parkinson Dissəsindəki Domapinerjik Tedavisi və Impuls İdarə Edilməsi Bozukluğu: 3,000 Xəstələri üzərində Xaç Kesitli Bir Araşdırmanın Üst Xətti nəticələri. 12 Beynəlxalq Parkinson Xəstəliyi və Hərəkat Bozukluğu Konqresi; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Balon Analoq Risk Tapşırığının (BART) Exp Clin Psychopharmacol'un test-yenidən test xüsusiyyətləri. 2008; 16: 565-570. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. İnsan beynindəki mənfəət və itki ilə əlaqəli dəyər proqnozları və proqnoz səhvləri üçün ayrılan sistemlər. J Neurosci. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]